Barbiturate

Strukturformel der Barbitur­säure: Stamm­verbindung der Barbiturate ⓘ

Barbiturate sind Salze und Derivate der Barbitursäure. Im pharmazeutischen Sinne sind sie Barbitursäureabkömmlinge mit einer nennenswerten Wirkung an GABA_A-Rezeptoren und damit Angehörige der Gruppe der GABAergika. In der Regel haben sie eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem. ⓘ

Barbiturate waren ab dem frühen 20. Jahrhundert für viele Jahrzehnte der Inbegriff des Schlafmittels. Aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen sind sie in Deutschland und der Schweiz seit 1992 als Schlafmittel nicht mehr zugelassen und in der modernen psychopharmakologischen Verschreibungspraxis vor allem durch Benzodiazepine, Z-Drugs und Neuroleptika verdrängt worden. Von wenigen Ausnahmen abgesehen, unterliegen sie in Deutschland der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV). Thiopental und Methohexital stehen als Kurzzeit-Injektionsnarkotika zur Verfügung. Barbital dient in der Biochemie als Puffer in Form des Veronal-Acetat-Puffers. ⓘ

Barbitursäure (Malonylharnstoff) wurde erstmals 1864 von Adolf von Baeyer hergestellt. Das erste Barbiturat mit schlafanstoßender Wirkung, Barbital, wurde 1902 von Emil Fischer synthetisiert und als Veronal bekannt. Als Mononarkotika und Einschlafmittel bei Kombinationsnarkosen fanden N-alkylierte und Thiobarbiturate dann größte Verbreitung. Mehr als 2500 Derivate sind heute bekannt. Nicht-GABAerge Barbiturate werden in ihrer Wirkung auf Enzyme und in ihren antioxidativen Eigenschaften erforscht. ⓘ

Barbitursäure, die Grundstruktur aller Barbiturate ⓘ

Ein Barbiturat ist eine Droge, die als Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem wirkt. Barbiturate sind als Anxiolytika, Hypnotika und Antikonvulsiva wirksam, haben jedoch ein physisches und psychologisches Abhängigkeitspotenzial sowie ein Überdosierungspotenzial neben anderen möglichen unerwünschten Wirkungen. In der medizinischen Routinepraxis sind sie weitgehend durch Benzodiazepine und Nicht-Benzodiazepine ("Z-Drogen") ersetzt worden, insbesondere bei der Behandlung von Angstzuständen und Schlaflosigkeit, da das Risiko einer Abhängigkeit und Überdosierung deutlich geringer ist und es kein Gegenmittel für eine Barbiturat-Überdosierung gibt. Dennoch werden Barbiturate nach wie vor zu verschiedenen Zwecken eingesetzt: in der Allgemeinanästhesie, bei Epilepsie, zur Behandlung von akuter Migräne oder Clusterkopfschmerzen, bei akuten Spannungskopfschmerzen, zur Euthanasie, zur Vollstreckung der Todesstrafe und zur Beihilfe zum Selbstmord. ⓘ

Der Name Barbiturate rührt daher, dass sie alle chemische Derivate der Barbitursäure sind. ⓘ

Verwendungen

Indikation

Da die meisten Präparate aus dem Verkauf genommen wurden, werden im Wesentlichen nur noch drei medizinisch verwendet:

• Das langwirksame (10 bis 18 Stunden) Phenobarbital wird als Antikonvulsivum 2. und 3. Wahl in der Behandlung der Epilepsie eingesetzt. Es kann als funktioneller Antagonist bei konvulsiv wirkenden Substanzen wie DDT, Strychnin, Aminophenazon, Pentetrazol und Bemegrid eingesetzt werden, jedoch nicht bei der Tetanusintoxikation.
• Die kurzwirksamen (10 bis 14 Minuten) Barbiturate Thiopental und Methohexital sind als intravenöse Anästhetika zur Narkoseeinleitung zugelassen, wurden jedoch von der barbituratfreien Substanz Propofol weitgehend verdrängt. ⓘ

Im Vergleich zu Benzodiazepinen wirken Barbiturate nicht nur schlafanstoßend, sondern, in höherer Dosierung, schlaferzwingend, so dass sie in sehr seltenen Ausnahmesituationen im zulassungsüberschreitenden Einsatz bei ansonsten nicht beherrschbaren Schlafstörungen eingesetzt werden können. Barbiturate wurden in den meisten Anwendungsbereichen von den Benzodiazepinen verdrängt. ⓘ

Barbiturate, wie z. B. Phenobarbital, wurden lange Zeit als Anxiolytika und Hypnotika verwendet. Barbiturate mit mittlerer Wirkung verkürzen die Zeit bis zum Einschlafen, erhöhen die Gesamtschlafzeit und verringern die REM-Schlafzeit. Heute sind sie für diese Zwecke weitgehend durch Benzodiazepine ersetzt worden, da letztere bei Überdosierung weniger toxisch sind. Barbiturate werden jedoch immer noch als Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital und Primidon) und als Narkosemittel (z. B. Natriumthiopental) eingesetzt. ⓘ

Barbiturate werden in hohen Dosen zur medizinischen Sterbehilfe und in Kombination mit einem Muskelrelaxans zur Euthanasie und zur Todesstrafe durch tödliche Injektion eingesetzt. Barbiturate werden häufig als Euthanasiemittel in der Kleintiermedizin eingesetzt. ⓘ

Verhöre

Natriumthiopental ist ein ultrakurz wirksames Barbiturat, das unter dem Namen Natriumpentothal vermarktet wird. Es wird oft mit dem "Wahrheitsserum" oder Natriumamytal verwechselt, einem mittelstark wirkenden Barbiturat, das zur Sedierung und zur Behandlung von Schlaflosigkeit eingesetzt wird, aber auch in so genannten Natriumamytal-"Verhören" verwendet wurde, bei denen die befragte Person unter dem Einfluss dieses Medikaments viel eher die Wahrheit sagen würde. In Wasser aufgelöst, kann Natriumamytal geschluckt oder intravenös injiziert werden. Die Droge selbst zwingt die Menschen nicht dazu, die Wahrheit zu sagen, aber man geht davon aus, dass sie die Hemmungen senkt und das kreative Denken verlangsamt, so dass die Versuchspersonen bei Befragungen eher unvorbereitet sind und die Möglichkeit erhöht wird, dass die Versuchsperson durch emotionale Ausbrüche Informationen preisgibt. Lügen ist etwas komplizierter als die Wahrheit zu sagen, insbesondere unter dem Einfluss einer sedativ-hypnotischen Droge. ⓘ

Es wird angenommen, dass die durch Natriumthiopental hervorgerufenen Gedächtnisstörungen und kognitiven Beeinträchtigungen die Fähigkeit der Versuchspersonen, Lügen zu erfinden und sich daran zu erinnern, verringern. Diese Praxis wird vor Gericht nicht mehr als rechtlich zulässig angesehen, da festgestellt wurde, dass Versuchspersonen, die sich solchen Verhören unterziehen, falsche Erinnerungen entwickeln können, was die Zuverlässigkeit aller durch solche Methoden gewonnenen Informationen in Frage stellt. Dennoch wird sie unter bestimmten Umständen von Verteidigungs- und Strafverfolgungsbehörden immer noch als "humane" Alternative zu Folterverhören eingesetzt, wenn man glaubt, dass die Zielperson über Informationen verfügt, die für die Sicherheit des Staates oder der Behörde, die diese Taktik anwendet, entscheidend sind. ⓘ

Chemie

1988 wurde die Synthese und Bindungsstudie eines künstlichen Rezeptors veröffentlicht, der Barbiturate über sechs komplementäre Wasserstoffbrücken bindet. Seit diesem ersten Artikel wurden verschiedene Arten von Rezeptoren sowie verschiedene Barbiturate und Cyanurate entwickelt, nicht wegen ihrer Wirksamkeit als Arzneimittel, sondern für Anwendungen in der supramolekularen Chemie, bei der Entwicklung von Materialien und molekularen Geräten. ⓘ

Der bevorzugte IUPAC-Name der Basisverbindung, der Barbitursäure, ist 1,3-Diazinan-2,4,6-trion. Die verschiedenen Barbiturate weisen unterschiedliche Substituenten in der Grundstruktur auf, hauptsächlich in Position 5 des Rings. ⓘ

Natriumbarbiturat und Barbiturat werden auch als pH-Puffer in der biologischen Forschung verwendet, z. B. in der Immuno-Elektrophorese oder in Fixierlösungen. ⓘ

Einteilung

Die Barbiturate werden nach ihrer Wirkungsdauer eingeteilt. Beispiele für jede Klasse sind:

• Ultrakurze Wirkungsdauer (30 Minuten): Thiopenton, Methohexiton
• Kurz wirkend (2 Stunden): Hexobarbiton, Cyclobarbiton, Pentobarbiton, Secobarbiton
• Mittelstarke Wirkung (3-6 Stunden): Amobarbiton, Butabarbiton
• Langwirkend (6 Stunden): Phenobarbiton ⓘ

Indikationen

Zu den Indikationen für den Einsatz von Barbituraten gehören:

• Krampfanfälle
• Neonatales Entzugssyndrom
• Schlaflosigkeit
• Angstzustände
• Einleitung einer Anästhesie ⓘ

Nebeneffekte

Suchtexperten aus den Bereichen Psychiatrie, Chemie, Pharmakologie, Forensik, Epidemiologie, Polizei und Justiz untersuchten 20 beliebte Freizeitdrogen auf Herz und Nieren. Barbiturate stehen bei den körperlichen Schäden an dritter, bei den sozialen Schäden an vierter und bei der Abhängigkeit an fünfter Stelle. ⓘ

Für ältere Erwachsene und schwangere Frauen sind besondere Risiken zu beachten. Mit zunehmendem Alter ist der Körper weniger in der Lage, Barbiturate selbst auszuscheiden. Infolgedessen sind Leute über dem Alter von fünfundsechzig an der höheren Gefahr des Erlebens der schädlichen Effekte der Barbitursäurepräparate, einschließlich Drogeabhängigkeit und versehentliche Überdosis. Wenn Barbiturate während der Schwangerschaft eingenommen werden, geht die Droge über die Plazenta auf den Fötus über. Nach der Geburt kann das Baby Entzugserscheinungen und Atemprobleme haben. Außerdem können stillende Mütter, die Barbiturate einnehmen, die Droge über die Muttermilch auf ihr Kind übertragen. Eine seltene unerwünschte Reaktion auf Barbiturate ist das Stevens-Johnson-Syndrom, das vor allem die Schleimhäute betrifft. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen

Übelkeit ⓘ

Blutdruckabfall ⓘ

Kopfschmerzen ⓘ

Schläfrigkeit ⓘ

Hautausschlag ⓘ

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Verwirrung ⓘ

Koma ⓘ

Halluzinationen ⓘ

Ohnmacht ⓘ

Langsame Atmung ⓘ

Seltene Nebenwirkungen

Agranulozytose ⓘ

Stevens-Johnson-Syndrom ⓘ

Leberschädigung ⓘ

Megaloblastische Anämie ⓘ

Toleranz und Abhängigkeit

Bei regelmäßigem Gebrauch entwickelt sich eine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Barbituraten. Die Forschung zeigt, dass sich die Toleranz schon bei einmaliger Einnahme eines Barbiturats entwickeln kann. Wie bei allen GABA-ergischen Drogen führt der Barbiturat-Entzug zu potenziell tödlichen Wirkungen wie Krampfanfällen, die an das Delirium tremens und den Benzodiazepin-Entzug erinnern, obwohl der direktere Mechanismus des GABA-Agonismus den Barbiturat-Entzug noch schwerer macht als den von Alkohol oder Benzodiazepinen (was ihn zu einem der gefährlichsten Entzüge aller bekannten Suchtmittel macht). Ähnlich wie bei den Benzodiazepinen führen die länger wirkenden Barbiturate zu einem weniger schwerwiegenden Entzugssyndrom als die kurz wirkenden und ultrakurz wirkenden Barbiturate. Die Entzugssymptome sind dosisabhängig, wobei schwerere Konsumenten stärker betroffen sind als Süchtige mit niedrigeren Dosen. ⓘ

Die pharmakologische Behandlung des Barbiturat-Entzugs ist ein langwieriger Prozess, der häufig darin besteht, den Patienten auf ein langwirksames Benzodiazepin (z. B. Valium) umzustellen, gefolgt von einem langsamen Absetzen des Benzodiazepins. Das psychische Verlangen nach Barbitursäurepräparaten kann in manchen Fällen Monate oder Jahre andauern, und Beratungsstellen/Selbsthilfegruppen werden von Suchtmedizinern dringend empfohlen. Die Patienten sollten niemals versuchen, Barbitursäurepräparate ohne Rücksprache mit einem Arzt abzusetzen, da der Entzug sehr tödlich ist und relativ schnell einsetzt. Der Versuch eines "kalten Entzugs" kann zu neurologischen Schäden durch Exzitotoxizität, zu schweren körperlichen Verletzungen während der Krämpfe und sogar zum Tod durch Herzrhythmusstörungen während der Grande-Mal-Anfälle führen, die dem Tod durch Delirium tremens ähneln. ⓘ

Überdosierung

Zu den typischen Symptomen einer Überdosierung gehören Trägheit, Koordinationsstörungen, Denkschwierigkeiten, verlangsamtes Sprechen, Urteilsstörungen, Schläfrigkeit, flache Atmung, Taumeln und in schweren Fällen Koma oder Tod. Die tödliche Dosis von Barbitursäurepräparaten variiert stark mit der Toleranz und von einer Person zur anderen. Die tödliche Dosis variiert stark zwischen den verschiedenen Vertretern der Klasse, wobei superpotente Barbiturate wie Pentobarbital in wesentlich niedrigeren Dosen tödlich sein können als die niedrigpotenten Barbiturate wie Butalbital. Auch in stationären Einrichtungen ist die Entwicklung einer Toleranz ein Problem, da gefährliche und unangenehme Entzugserscheinungen auftreten können, wenn die Droge abgesetzt wird, nachdem eine Abhängigkeit entstanden ist. Die Toleranz gegenüber den angstlösenden und sedierenden Wirkungen von Barbituraten entwickelt sich in der Regel schneller als die Toleranz gegenüber ihren Wirkungen auf die glatte Muskulatur, die Atmung und die Herzfrequenz, so dass sie im Allgemeinen nicht für einen langfristigen psychiatrischen Gebrauch geeignet sind. Die Toleranz gegenüber den krampflösenden Wirkungen korreliert jedoch eher mit der Toleranz gegenüber den physiologischen Wirkungen, so dass Barbiturate nach wie vor eine brauchbare Option für die Langzeitbehandlung von Epilepsie darstellen. ⓘ

Barbiturate sind bei Überdosierung mit anderen ZNS (Zentralnervensystem)-Depressiva (z. B. Alkohol, Opiate, Benzodiazepine) aufgrund der additiven ZNS- und atemdepressiven Wirkung noch gefährlicher. Im Falle der Benzodiazepine haben sie nicht nur additive Wirkungen, sondern Barbiturate erhöhen auch die Bindungsaffinität der Benzodiazepin-Bindungsstelle, was zu übertriebenen Benzodiazepin-Wirkungen führt. (z.B. wenn ein Benzodiazepin die Häufigkeit der Kanalöffnung um 300% erhöht und ein Barbiturat die Dauer der Öffnung um 300% erhöht, dann erhöht die kombinierte Wirkung der Medikamente die Gesamtfunktion der Kanäle um 900%, nicht um 600%). ⓘ

Die am längsten wirkenden Barbiturate haben eine Halbwertszeit von einem Tag oder mehr, was zu einer Bioakkumulation der Droge im Körper führt. Die therapeutischen und erholsamen Wirkungen von Barbituraten mit langer Wirkungsdauer lassen wesentlich schneller nach, als die Droge eliminiert werden kann, so dass die Droge nach wiederholter Verabreichung toxische Konzentrationen im Blut erreichen kann (selbst wenn sie in der therapeutischen oder vorgeschriebenen Dosis eingenommen wird), obwohl der Benutzer nur geringe oder gar keine Auswirkungen der plasmagebundenen Konzentrationen der Droge spürt. Konsumenten, die Alkohol oder andere Beruhigungsmittel konsumieren, nachdem die Wirkung der Droge abgeklungen ist, aber bevor sie das System verlassen hat, können eine stark übertriebene Wirkung der anderen Beruhigungsmittel erfahren, die handlungsunfähig oder sogar tödlich sein kann. ⓘ

Barbiturate induzieren eine Reihe von hepatischen CYP-Enzymen (vor allem CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4), was zu einer übertriebenen Wirkung vieler Prodrugs und einer verminderten Wirkung von Arzneimitteln führt, die von diesen Enzymen zu inaktiven Metaboliten metabolisiert werden. Dies kann zu tödlichen Überdosierungen von Arzneimitteln wie Codein, Tramadol und Carisoprodol führen, die nach ihrer Verstoffwechselung durch CYP-Enzyme wesentlich stärker wirken. Obwohl alle bekannten Mitglieder der Klasse über relevante Enzyminduktionsfähigkeiten verfügen, umfassen der Grad der Induktion insgesamt sowie die Auswirkungen auf jedes spezifische Enzym eine große Bandbreite, wobei Phenobarbital und Secobarbital die stärksten Enzyminduktoren sind und Butalbital und Talbutal zu den schwächsten Enzyminduktoren der Klasse gehören. ⓘ

Zu den Personen, die sich bekanntermaßen durch eine Überdosis Barbiturate umgebracht haben, gehören Stefan Zweig, Charles Boyer, Ruan Lingyu, Dalida, Jeannine Deckers, Felix Hausdorff, Abbie Hoffman, Phyllis Hyman, C. P. Ramanujam, George Sanders, Jean Seberg, Lupe Vélez und die Mitglieder der Sekte Heaven's Gate. Andere, die an einer Überdosis Barbiturate gestorben sind, sind Pier Angeli, Brian Epstein, Judy Garland, Jimi Hendrix, Marilyn Monroe, Inger Stevens, Dinah Washington, Ellen Wilkinson und Alan Wilson; in einigen Fällen wurde auch über Selbstmord spekuliert. Zu denjenigen, die an einer Kombination aus Barbituraten und anderen Drogen starben, gehören Rainer Werner Fassbinder, Dorothy Kilgallen, Malcolm Lowry, Edie Sedgwick und Kenneth Williams. Dorothy Dandridge starb entweder an einer Überdosis oder an einer nicht damit zusammenhängenden Embolie. Ingeborg Bachmann starb möglicherweise an den Folgen eines Barbiturat-Entzugs (sie wurde mit Verbrennungen ins Krankenhaus eingeliefert, wobei die behandelnden Ärzte nichts von ihrer Barbituratabhängigkeit wussten). ⓘ

Kontraindikationen

Die Verwendung von Barbituraten ist bei den folgenden Erkrankungen kontraindiziert:

• variegate Porphyrie (wegen der Induktion von Enzymen, die für die Porphyrie-Synthese benötigt werden, durch Barbiturate)
• Status asthmaticus (wegen der durch die Barbiturate verursachten Atemdepression) ⓘ

Mechanismus der Wirkung

Barbiturate wirken als positive allosterische Modulatoren und, in höheren Dosen, als Agonisten von GABAA-Rezeptoren. GABA ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im zentralen Nervensystem (ZNS) von Säugetieren. Barbiturate binden an den GABAA-Rezeptor an mehreren homologen Transmembrantaschen, die sich an den Schnittstellen der Untereinheiten befinden und sich von GABA selbst und auch von der Benzodiazepin-Bindungsstelle unterscheiden. Wie die Benzodiazepine verstärken auch die Barbiturate die Wirkung von GABA an diesem Rezeptor. Zusätzlich zu dieser GABA-ergen Wirkung blockieren Barbiturate auch AMPA- und Kainatrezeptoren, Subtypen des ionotropen Glutamatrezeptors. Glutamat ist der wichtigste erregende Neurotransmitter im ZNS von Säugetieren. Zusammengenommen können die Erkenntnisse, dass Barbiturate hemmende GABAA-Rezeptoren potenzieren und erregende AMPA-Rezeptoren hemmen, die überlegenen ZNS-depressiven Wirkungen dieser Wirkstoffe gegenüber alternativen GABA-potenzierenden Wirkstoffen wie Benzodiazepinen und Chinazolinonen erklären. In höheren Konzentrationen hemmen sie die Ca²⁺-abhängige Freisetzung von Neurotransmittern wie Glutamat über eine Wirkung auf spannungsabhängige Kalziumkanäle vom Typ P/Q. Barbiturate entfalten ihre pharmakologischen Wirkungen, indem sie die Dauer der Chloridionenkanalöffnung am GABAA-Rezeptor erhöhen (Pharmakodynamik: Dies erhöht die Wirksamkeit von GABA), während Benzodiazepine die Frequenz der Chloridionenkanalöffnung am GABAA-Rezeptor erhöhen (Pharmakodynamik: Dies erhöht die Wirksamkeit von GABA). Die direkte Öffnung des Chlorid-Ionenkanals ist der Grund für die erhöhte Toxizität von Barbituraten im Vergleich zu Benzodiazepinen bei Überdosierung. ⓘ

Außerdem sind Barbiturate relativ unselektive Verbindungen, die an eine ganze Superfamilie von ligandengesteuerten Ionenkanälen binden, von denen der GABAA-Rezeptorkanal nur einer von mehreren Vertretern ist. Zu dieser Cys-Schleifen-Rezeptor-Superfamilie von Ionenkanälen gehören auch der neuronale nACh-Rezeptorkanal, der 5-HT₃-Rezeptorkanal und der Glycin-Rezeptorkanal. Während jedoch die GABAA-Rezeptorströme durch Barbiturate (und andere Allgemeinanästhetika) verstärkt werden, werden ligandengesteuerte Ionenkanäle, die vorwiegend für kationische Ionen durchlässig sind, durch diese Verbindungen blockiert. So werden beispielsweise neuronale nAChR-Kanäle durch klinisch relevante Narkosekonzentrationen von Thiopental und Pentobarbital blockiert. Diese Befunde deuten darauf hin, dass (nicht-GABA-erge) ligandengesteuerte Ionenkanäle, z. B. der neuronale nAChR-Kanal, für einige der (Neben-)Wirkungen von Barbituraten verantwortlich sind. Dies ist der Mechanismus, der für die (leichte bis mäßige) anästhetische Wirkung von Barbituraten in hohen Dosen verantwortlich ist, wenn sie in anästhetischer Konzentration verwendet werden. ⓘ

Der Wirkungsmechanismus ist noch nicht in allen Einzelheiten geklärt. Erkannt wurde eine Wirkung an ionotropen Rezeptoren. Die Interaktion vollzieht sich im membranären Rezeptorabschnitt an den Schnittstellen (Interfaces) der Untereinheiten. ⓘ

An Nikotinrezeptoren vom Typ Torpedo α2βγδ wirken Barbiturate am γ⁺α⁻-Interface. ⓘ

Wechselwirkungen

Barbiturate induzieren bei chronischer Anwendung Cytochrom-p₄₅₀-3A-Enzyme in der Leber und beschleunigen dadurch ihren eigenen Abbau – was zu vermehrter Toleranzentwicklung führt – sowie jenen einiger weiterer Medikamente und schwächt somit deren Wirkung ab. Dazu gehören u. a. orale Gerinnungshemmer vom Cumarin-Typ, orale Kontrazeptiva (Anti-Baby-Pille), verschiedene andere Antiepileptika, Glucocorticoide, u. v. m. ⓘ

Daneben interagieren Barbiturate natürlich mit allen anderen sedierenden und atemdepressiven Medikamenten wie Alkohol, Benzodiazepinen, Opiaten u. a. Valproinsäure und Monoaminooxidase-Hemmer jeglicher Art verstärken die Barbituratwirkung. ⓘ

Drogeninteraktionen mit Barbituraten sind:

• Alkohol.
• Alprazolam.
• Antikoagulantien.
• Antihistaminika.
• Atazanavir.
• Antibabypillen.
• Boceprevir.
• Clonazepam. ⓘ

Vorsicht

• Medikamente wie Opioide, Benzodiazepine
• Alkohol
• Asthma
• Nieren- oder Leberprobleme
• Herzkrankheit
• Störung des Substanzkonsums
• Depressionen
• Selbstmordgedanken in der Vorgeschichte ⓘ

Geschichte

Barbitursäure wurde erstmals am 27. November 1864 von dem deutschen Chemiker Adolf von Baeyer synthetisiert. Dies geschah durch die Kondensation von Harnstoff mit Diethylmalonat. Es gibt mehrere Geschichten darüber, wie die Substanz zu ihrem Namen kam. Die wahrscheinlichste Geschichte besagt, dass Baeyer und seine Kollegen ihre Entdeckung in einer Kneipe feierten, in der auch die Artilleriegarnison der Stadt das Fest der Heiligen Barbara - der Schutzpatronin der Artilleristen - feierte. Ein Artillerieoffizier soll die neue Substanz getauft haben, indem er Barbara mit Harnstoff vermengte. Eine andere Geschichte besagt, dass das Barbiturat am Festtag der heiligen Barbara erfunden wurde. Eine andere Geschichte besagt, dass Baeyer die Substanz aus dem gesammelten Urin einer Münchner Kellnerin namens Barbara synthetisiert hat. Eine Substanz von medizinischem Wert wurde jedoch erst 1903 entdeckt, als zwei deutsche Wissenschaftler, die bei Bayer arbeiteten, Emil Fischer und Joseph von Mering, entdeckten, dass Barbital sehr wirksam war, um Hunde in Schlaf zu versetzen. Barbital wurde dann von Bayer unter dem Handelsnamen Veronal vermarktet. Es heißt, Mering habe diesen Namen vorgeschlagen, weil der friedlichste Ort, den er kannte, die italienische Stadt Verona war. ⓘ

Erst in den 1950er Jahren wurden die Verhaltensstörungen und das körperliche Abhängigkeitspotenzial der Barbiturate erkannt. ⓘ

Die Barbitursäure selbst hat keine direkte Wirkung auf das zentrale Nervensystem, und die Chemiker haben daraus mehr als 2 500 Verbindungen abgeleitet, die pharmakologisch aktive Eigenschaften besitzen. Die breite Klasse der Barbiturate wird weiter untergliedert und nach der Geschwindigkeit des Wirkungseintritts und der Wirkungsdauer klassifiziert. Barbiturate mit ultrakurzer Wirkungsdauer werden häufig für die Anästhesie verwendet, da ihre extrem kurze Wirkungsdauer eine bessere Kontrolle ermöglicht. Diese Eigenschaften ermöglichen es den Ärzten, einen Patienten in einer Notoperation schnell zu betäuben. Ebenso schnell können die Ärzte einen Patienten wieder aus der Narkose holen, wenn während der Operation Komplikationen auftreten. Die beiden mittleren Klassen von Barbituraten werden häufig unter der Bezeichnung "kurz/mittelwirkend" zusammengefasst. Diese Barbiturate werden ebenfalls zu Narkosezwecken eingesetzt und manchmal auch bei Angstzuständen oder Schlaflosigkeit verschrieben. Dies ist jedoch aufgrund der Gefahren einer Langzeiteinnahme von Barbituraten nicht mehr üblich; sie wurden durch die Benzodiazepine und Z-Drogen wie Zolpidem, Zaleplon und Eszopiclon für den Schlaf ersetzt. Die letzte Klasse der Barbiturate sind die so genannten lang wirkenden Barbiturate (das bekannteste ist Phenobarbital mit einer Halbwertszeit von etwa 92 Stunden). Diese Klasse von Barbituraten wird fast ausschließlich als Antikonvulsiva eingesetzt, obwohl sie in seltenen Fällen auch zur Sedierung am Tag verschrieben werden. Barbiturate dieser Klasse werden nicht zur Behandlung von Schlaflosigkeit eingesetzt, da die Patienten aufgrund ihrer extrem langen Halbwertszeit mit einem "Kater"-Effekt aufwachen und sich groggy fühlen würden. ⓘ

Barbiturate können in den meisten Fällen entweder als freie Säure oder als Salze von Natrium, Kalzium, Kalium, Magnesium, Lithium usw. verwendet werden. Es wurden Salze der Barbitursäure auf Codein- und Dioninbasis entwickelt. Im Jahr 1912 führte Bayer ein weiteres Barbitursäurederivat, Phenobarbital, unter dem Handelsnamen Luminal als Sedativum-Hypnotikum ein. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Rechtlicher Status

Während des Zweiten Weltkriegs erhielten Militärangehörige im Pazifikraum "Goofballs", damit sie die Hitze und Feuchtigkeit des Arbeitsalltags besser ertragen konnten. Goofballs wurden verteilt, um die Belastung des Atemsystems zu verringern und den Blutdruck aufrechtzuerhalten, um die extremen Bedingungen zu bekämpfen. Viele Soldaten kehrten mit Suchtproblemen zurück, die vor ihrer Entlassung eine mehrmonatige Rehabilitation erforderten. Dies führte zu wachsenden Abhängigkeitsproblemen, die oft dadurch verschärft wurden, dass gleichgültige Ärzte unwissenden Patienten in den 1950er und 1960er Jahren hohe Dosen verschrieben. ⓘ

In den späten 1950er und 1960er Jahren veranlasste eine zunehmende Zahl von veröffentlichten Berichten über Barbiturat-Überdosierungen und Abhängigkeitsprobleme die Ärzte dazu, ihre Verschreibung zu reduzieren, insbesondere bei unberechtigten Anfragen. Dies führte schließlich dazu, dass Barbiturate als kontrollierte Drogen eingestuft wurden. ⓘ

In den Niederlanden stuft das Opiumgesetz alle Barbiturate als Drogen der Liste II ein, mit Ausnahme von Secobarbital, das auf der Liste I steht. ⓘ

Es gibt eine kleine Gruppe von Arzneimitteln der Liste II, für die Ärzte die Rezepte nach den gleichen, strengeren Richtlinien ausstellen müssen wie für Arzneimittel der Liste I (das Rezept muss vollständig in Buchstaben geschrieben sein, den Namen des Patienten enthalten und den Namen und die Initialen, die Adresse, die Stadt und die Telefonnummer des zugelassenen Verschreibers, der das Rezept ausstellt, sowie den Namen und die Initialen, die Adresse und die Stadt der Person, der das Rezept ausgestellt wird, enthalten). Zu dieser Gruppe von Drogen gehören die Barbiturate Amobarbital, Butalbital, Cyclobarbital und Pentobarbital. ⓘ

In den Vereinigten Staaten wurden die meisten Barbiturate mit dem Controlled Substances Act von 1970 als kontrollierte Substanzen eingestuft - und das werden sie auch ab September 2020 bleiben. Barbital, Methylphenobarbital (auch bekannt als Mephobarbital) und Phenobarbital werden als Drogen der Liste IV eingestuft, und "jede Substanz, die eine beliebige Menge eines Derivats der Barbitursäure oder eines Salzes eines Derivats der Barbitursäure enthält" (alle anderen Barbiturate) wurde als Liste III eingestuft. Nach dem ursprünglichen CSA wurden keine Barbitursäurepräparate in die Liste I, II oder V aufgenommen; Amobarbital, Pentobarbital und Secobarbital sind jedoch kontrollierte Substanzen der Liste II, es sei denn, sie sind in einer Zäpfchendosierungsform. ⓘ

Im Jahr 1971 wurde in Wien das Übereinkommen über psychotrope Stoffe unterzeichnet. In der 34. Fassung des Übereinkommens (Stand: 25. Januar 2014) wird Secobarbital in Liste II, Amobarbital, Butalbital, Cyclobarbital und Pentobarbital in Liste III und Allobarbital, Barbital, Butobarbital, Mephobarbital, Phenobarbital, Butabarbital und Vinylbital in Liste IV der "Grünen Liste" geführt. Das Kombinationspräparat Fioricet, das aus Butalbital, Koffein und Paracetamol (Paracetamol) besteht, ist jedoch ausdrücklich vom Status als kontrollierte Substanz ausgenommen, während sein Geschwisterpräparat Fiorinal, das Aspirin anstelle von Paracetamol enthält und Codeinphosphat enthalten kann, nach wie vor eine Droge der Liste III ist. ⓘ

Konsum in der Freizeit

Freizeitkonsumenten berichten, dass ein Barbiturat-High ihnen ein Gefühl von entspannter Zufriedenheit und Euphorie vermittelt. Bei wiederholtem Konsum kann sich auch eine physische und psychische Abhängigkeit entwickeln. Chronischer Missbrauch von Barbituraten ist mit einer erheblichen Morbidität verbunden. In einer Studie wurde festgestellt, dass 11 % der Männer und 23 % der Frauen mit einem Sedativum-Hypnotikum-Missbrauch durch Selbstmord sterben. Zu den weiteren Auswirkungen einer Barbituratvergiftung gehören Schläfrigkeit, lateraler und vertikaler Nystagmus, undeutliche Sprache und Ataxie, verminderte Ängstlichkeit und Verlust der Hemmungen. Barbiturate werden auch verwendet, um die unerwünschten Wirkungen oder Entzugserscheinungen des Konsums illegaler Drogen zu lindern, ähnlich wie lang wirksame Benzodiazepine wie Diazepam und Clonazepam. Häufig werden Barbitursäurepräparate zusammen mit anderen verfügbaren Substanzen, vor allem Alkohol, konsumiert oder durch andere Substanzen ersetzt. ⓘ

Menschen, die Substanzen konsumieren, bevorzugen in der Regel kurz- und mittelwirkende Barbiturate. Die am häufigsten verwendeten sind Amobarbital (Amytal), Pentobarbital (Nembutal) und Secobarbital (Seconal). Auch eine Kombination aus Amobarbital und Secobarbital (Tuinal genannt) wird häufig verwendet. Kurz- und mittelwirkende Barbiturate werden in der Regel als Beruhigungs- und Schlafmittel verschrieben. Die Wirkung dieser Tabletten setzt fünfzehn bis vierzig Minuten nach dem Verschlucken ein und hält fünf bis sechs Stunden an. ⓘ

Zu den umgangssprachlichen Begriffen für Barbiturate gehören Barbs, Barbies, Bluebirds, Dolls, Wallbangers, Yellows, Downers, Goofballs, Sleepers, Reds & Blues und Tooties. ⓘ

Vertreter

Den GABAergen Barbituraten ist gemein, dass sie am fünften Ringatom des Barbitursäurerings mit organischen Resten zweifach substituiert sind (R¹, R²). Das Sauerstoffatom am zweiten Ringglied ist bei Thio-Barbituraten durch Schwefel ersetzt. ⓘ

Name		Struktur	R1	R2 ⓘ
Barbitursäure1)	Barbiturate		–H	–H
Allobarbital			–CH2–CH=CH2	–CH2–CH=CH2
Amobarbital			–C2H5	–(CH2)2–CH(CH3)2
Barbital			–C2H5	–C2H5
Butabarbital			–C2H5	–CH(CH3)–C2H5
Butalbital			–CH2–CH=CH2	–CH2–CH(CH3)2
Cyclobarbital			–C2H5	–C6H9 (Cyclohexenyl-1)
Heptabarbital			–C2H5	–C7H11 (Cycloheptenyl-1)
Methohexital1)
Pentobarbital			–C2H5	–CH(CH3)–C3H7
Phenobarbital1)2)			–C2H5	–C6H5 (Phenyl)
Secobarbital			–CH2–CH=CH2	–CH(CH3)–C3H7
Vinylbital			–CH=CH2	–CH(CH3)–C3H7
Thialbarbital	Thio-Barbiturate		–CH2–CH=CH2	–C6H9 (Cyclohexenyl-1)
Thiobarbital			–C2H5	–C2H5
Thiopental1)			–C2H5	–CH(CH3)–C3H7

¹⁾ Noch als Arzneistoff im Handel
²⁾ Das reine R(+)-Isomer wirkt prokonvulsiv. Siehe Distomer. ⓘ

Weitere Derivate sind nicht mehr als Medikament erhältlich: Aprobarbital, Alphenal, Barbexaclon, Brallobarbital, Butobarbital, Butallylonal, Crotylbarbital, Cyclopal, Ethallobarbital, Hexethal, Hexobarbital, Mephobarbital, Metharbital, Methylphenobarbital, Narcobarbital, Probarbital, Propallylonal, Proxibarbal, Proxibarbital, Reposal, Secbutabarbital, Talbutal, Thiamylal, Thiobutabarbital und Vinbarbital. ⓘ

Primidon wirkt teils als Prodrug. ⓘ

Allgemeine Struktur eines Barbiturats, einschließlich Nummerierungsschema ⓘ

Thiopental ist ein Barbiturat, bei dem eine der C-O-Doppelbindungen (der Kohlenstoff ist in der nebenstehenden Abbildung mit 2 gekennzeichnet) durch eine C-S-Doppelbindung ersetzt wurde, wobei R¹ CH₂CH₃ und R² CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃ ist. Thiopental ist in den Vereinigten Staaten nicht mehr erhältlich. ⓘ

Siehe auch

• Benzodiazepin
• Psycholeptisch
• Dille-Koppanyi-Reagenz, Zwikker-Reagenz und andere Stichprobentests für Barbiturate ⓘ

Externe Links und weiterführende Literatur

• U.S. Drug Enforcement Administration Quelle für einen Teil des auf dieser Seite verwendeten gemeinfreien Textes.
• López-Muñoz, F.; Ucha-Udabe, R.; Alamo, C. (2005). "Die Geschichte der Barbiturate ein Jahrhundert nach ihrer klinischen Einführung". Neuropsychiatrische Erkrankungen und Behandlung. 1 (4): 329-343. PMC 2424120. PMID 18568113.
• Nationales Institut für Drogenmissbrauch: "NIDA for Teens: Verschreibungspflichtige depressive Medikamente". ⓘ

Pharmakokinetik

Die Natur der Substituenten prägt die Pharmakokinetik der Verbindungen, indem sie den Grad der Lipophilie bestimmt. Innerhalb gewisser Grenzen wird die Lipophilie begünstigt durch den Einbezug eines Aromaten, eine hohe Anzahl an Kohlenstoffatomen in den Seitenketten und den Ersatz eines Carbonyl-Sauerstoffatoms gegen Schwefel. Je lipophiler das Derivat ist, desto effizienter überquert es die Blut-Hirn-Schranke, desto schneller ist sein Wirkungseintritt, und desto kürzer wirkt es insgesamt, weil es sich schneller umverteilt (verschiedene Kompartimente). Ein mehr lipophiles Derivat wird mehr hepatisch metabolisiert, ein mehr hydrophiles wird eher unverändert renal ausgeschieden. Die Metabolisierungsrate ist stereoselektiv. ⓘ

Wirkungen

Aus der Affinität zu verschiedenen Rezeptortypen ergibt sich auch ein breites Wirkspektrum. Sie wirken dosisabhängig, von sedierend über hypnotisch (Schlaf) bis zu narkotisch. Daneben wirken sie auch antikonvulsiv (gegen Epilepsie) und hyperalgetisch (schmerzfördernd). ⓘ

Nebenwirkungen

In hypnotischer Dosierung („Schlafmittel“)

Morgendlicher Hangover, paradoxe Erregung (vor allem bei Kindern und Senioren; eine Hemmung kann in Form einer Hemmung der Hemmung unter Umständen auch erregend wirken), allergische Reaktion, Gefahr der Porphyrie mit akutem Anfall. Die durch Barbiturate in den ersten Nächten der Einnahme verlängerte Gesamtschlafdauer wird durch Toleranzentwicklung binnen kurzer Zeit – meist 8 bis 10 Tagen – wieder auf den Ausgangswert und sogar darunter reduziert. Darüber hinaus von Bedeutung ist das hohe Abhängigkeitspotential mit schwieriger, im Extremfall lebensgefährlicher Entzugssymptomatik beim Absetzen, vergleichbar mit Alkohol (siehe alkoholinduziertes Delirium tremens).

In narkotischer Dosierung

Atemdepression und Abnahme des Herzzeitvolumens. ⓘ

Eines der größten Probleme bei der Therapie mit Barbituraten ist die Tatsache, dass sie eine sehr geringe therapeutische Breite besitzen, das heißt, es kann leicht überdosiert werden. Dabei besteht die Gefahr einer zentralen Atemlähmung (siehe Intoxikation). Eine versehentliche paravenöse oder arterielle Injektion von stark basischen Barbituratsalzen kann Gewebsschäden verursachen. ⓘ

Anwendung außerhalb der Humanmedizin

Schnell wirksame Barbiturate werden in den Vereinigten Staaten in Kombination mit anderen Wirkstoffen auch zur Hinrichtung mittels Injektion verwendet. Im Rahmen der Sterbehilfe in der Schweiz wird beispielsweise Pentobarbital von den Sterbehilfeorganisationen EXIT und Dignitas verwendet. In der Tiermedizin wird es zum Einschläfern von Tieren verwendet. ⓘ

Intoxikation

Akute Vergiftung

Zuerst stellen sich Bewusstseinsstörungen bis zum tiefen Koma ein. Kritisch ist die zentrale Atemlähmung, welche mittelfristig zur Sauerstoffunterversorgung des Gehirns führt. Sie ist entscheidend für die Letalität der Barbituratvergiftung.

Therapie der Vergiftung

An erster Stelle steht die Sicherstellung einer ausreichenden Sauerstoffversorgung. Der Patient muss gegebenenfalls beatmet werden. Bei Kreislaufstillstand ist die Herz-Lungen-Wiederbelebung durchzuführen.

Die Eliminierung wird durch Alkalisierung des Blutes mit Natriumhydrogencarbonat gefördert. Bei langwirkenden Barbituraten ist die forcierte Diurese empfehlenswert. Darüber hinaus können verschiedene Maßnahmen getroffen werden, das Gift aus dem Körper zu entfernen: Magenspülung unter Intubationsschutz, Aktivkohle, osmotische Laxantien, Dialyse bei voraussichtlich langer Narkose. ⓘ

Die Suizidgefahr war ein großes Problem bei der Therapie mit Barbituraten. Ende der 1960er Jahre starben in Großbritannien durchschnittlich 3 Menschen im Jahr durch einen Suizid mit dem Schlafmittel. Dies war auch ein Grund für den großen Erfolg der weniger toxischen Benzodiazepine. ⓘ

Herstellung

Barbiturate lassen sich aus (di)substituierten Malonsäureestern durch Kondensation mit Harnstoff oder Dicyandiamid synthetisieren. Bei Verwendung von Thioharnstoff werden analog Thiobarbiturate erhalten. ⓘ

Chemischer Nachweis

Mittels Zwikker-Reaktion werden mit jenen Barbituraten, die am Stickstoff nicht substituiert sind, farbige Komplexe gebildet. Zur Analyse angewendet werden des Weiteren chromatographische Methoden (Dünnschicht- und Gaschromatographie), Massenspektrometrie und Radioimmunassays. ⓘ