Clonazepam

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Clonazepam
Andere Namen	5-(2-Chlorphenyl)-7-nitro-1,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-2-on (IUPAC); Clonazepamum (Latein);
Summenformel	C15H10ClN3O3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	216-596-2
ECHA-InfoCard	100.015.088
PubChem	2802
ChemSpider	2700
DrugBank	DB01068
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N03AE01
Wirkstoffklasse	Benzodiazepin; Antiepileptikum;
Wirkmechanismus	krampfunterdrückende Wirkung
Eigenschaften
Molare Masse	315,71 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	236,5–238,5 °C
pKS-Wert	1,57; 10,50
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung	keine GHS-Piktogramme
	keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze	H: keine H-Sätze
	P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten	2000 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Clonazepam ⓘ
Klinische Daten
Aussprache	kləˈnazɪpam
Handelsnamen	Klonopin, Rivotril, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a682279
Lizenz-Daten	US DailyMed: Clonazepam; US FDA: Clonazepam;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: B3; ;
Abhängigkeit; Haftung	Körperlich: Mäßig bis hoch; Psychologisch: Mäßig bis hoch
Sucht; Haftung	Mäßig bis hoch
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund, intramuskulär, intravenös, sublingual
Wirkstoffklasse	Benzodiazepin
ATC-Code	N03AE01 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); BR: Klasse B1 (Psychoaktive Drogen); CA: Anlage IV; DE: Verschreibungspflichtig (Anlage III für höhere Dosen); NZ: Klasse C; UK: Kontrollierte Droge (Benz) POM; US: Schedule IV; UN: Psychotrope Liste IV; Im Allgemeinen: ℞ (Verschreibungspflichtig);
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	90%
Proteinbindung	≈85%
Verstoffwechselung	Leber (CYP3A)
Stoffwechselprodukte	7-Aminoclonazepam; 7-Acetaminoclonazepam; 3-Hydroxyclonazepam
Beginn der Wirkung	Innerhalb einer Stunde
Eliminationshalbwertszeit	19-60 Stunden
Dauer der Wirkung	6-12 Stunden
Ausscheidung	Niere
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung 5-(2-Chlorophenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one;
CAS-Nummer	1622-61-3 ;
PubChem CID	2802;
IUPHAR/BPS	6963;
DrugBank	DB01068 ;
ChemSpider	2700 ;
UNII	5PE9FDE8GB;
KEGG	D00280 ;
ChEBI	CHEBI:3756 ;
ChEMBL	ChEMBL452 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C15H10ClN3O3
Molekulare Masse	315,71 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES O=C1CN=C(c2ccccc2Cl)c2cc([N+](=O)[O-])ccc2N1;
	InChI InChI=1S/C15H10ClN3O3/c16-12-4-2-1-3-10(12)15-11-7-9(19(21)22)5-6-13(11)18-14(20)8-17-15/h1-7H,8H2,(H,18,20) ; Schlüssel:DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Clonazepam, das unter anderem unter dem Markennamen Klonopin verkauft wird, ist ein Medikament, das zur Vorbeugung und Behandlung von Krampfanfällen, Panikstörungen, Angstzuständen und der als Akathisie bekannten Bewegungsstörung eingesetzt wird. Es handelt sich um ein Beruhigungsmittel aus der Klasse der Benzodiazepine. Es wird normalerweise durch den Mund eingenommen. Die Wirkung setzt innerhalb einer Stunde ein und hält zwischen sechs und zwölf Stunden an. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Koordinationsstörungen und Unruhe. Langfristiger Konsum kann zu Toleranz, Abhängigkeit und Entzugserscheinungen führen, wenn er abrupt beendet wird. Eine Abhängigkeit tritt bei einem Drittel der Personen auf, die Clonazepam länger als vier Wochen einnehmen. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Selbstmord, insbesondere bei Menschen, die bereits depressiv sind. Bei Einnahme während der Schwangerschaft kann es zu einer Schädigung des Fötus kommen. Clonazepam bindet an GABAA-Rezeptoren und verstärkt so die Wirkung des wichtigsten hemmenden Neurotransmitters γ-Aminobuttersäure (GABA). ⓘ

Clonazepam wurde 1960 patentiert und kam 1975 in den Vereinigten Staaten von Roche auf den Markt. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 15 Millionen Verschreibungen das 46. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. In vielen Regionen der Welt wird es häufig als Freizeitdroge verwendet. ⓘ

Clonazepam (Handelsname: Rivotril, Hersteller: Roche) ist ein Antikonvulsivum zur medikamentösen Behandlung zerebraler Krampfanfälle aus der Wirkstoffgruppe der Benzodiazepine. Clonazepam wird angewendet bei allen Formen der Epilepsie, auch jener des Kindesalters. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Clonazepam wird zur kurzfristigen Behandlung von Epilepsie, Angstzuständen und Panikzuständen mit oder ohne Agoraphobie verschrieben. ⓘ

Krampfanfälle

In Deutschland ist Clonazepam in erster Linie als Antiepileptikum zugelassen. Aufgrund seiner krampfunterdrückenden Wirkung wird Clonazepam zur Behandlung von Epilepsien auch bei Kindern angewendet. Clonazepam wird zudem für die Behandlung der REM-Schlaf-Verhaltensstörung, die auch als „REM sleep behavior disorder“ (RBD) oder als „Schenck-Syndrom“ bezeichnet wird, als ein Mittel der ersten Wahl empfohlen. Vor dem Schlafengehen eingenommen wird die Muskelaktivität im REM-Schlaf reduziert. In diesem Zusammenhang tritt auch bei langjähriger Einnahme kaum Toleranzbildung und Wirkungsverlust (trotz bestehendem Suchtpotential) auf, was bei dem oft chronischen Verlauf der Erkrankung wichtig ist. ⓘ

Clonazepam spielt eine Rolle als Ausweichmedikament beim Restless-Legs-Syndrom sowie als Mittel der zweiten Wahl bei therapierefraktärem Tourette-Syndrom. In Deutschland wird es vor allem in der Akutbehandlung, zumeist intravenös oder intramuskulär eingesetzt. Es ist aber auch in Tropfenform und als Tablette verfügbar. Neben der krampflösenden Wirkung wirkt Clonazepam wie alle Benzodiazepine angstlösend und schlafanstoßend. Somit kann Clonazepam auch beim Somnambulismus (Nachtwandeln) angewendet werden. Zudem wird es in vielen Ländern als Mittel der ersten Wahl bei Panikattacken als Anxiolytikum verwendet. Außerdem soll es Derealisations-/Depersonalisationszustände erträglicher machen. Für diese psychiatrischen Indikationen besteht in Deutschland jedoch keine behördliche Zulassung, sodass eine entsprechende Anwendung des Mittels nur im Einzelfall durch einen Facharzt abgewogen werden kann. ⓘ

Weitere Anwendungsgebiete sind die medikamentöse Begleitung des stationären Alkoholentzugs und die seltene konnatale Hyperekplexie. ⓘ

Clonazepam hat sich bei der Behandlung von Epilepsie bei Kindern als wirksam erwiesen, und die Hemmung der Anfallsaktivität scheint bei niedrigen Plasmaspiegeln von Clonazepam erreicht zu werden. Infolgedessen wird Clonazepam manchmal bei bestimmten seltenen Epilepsien im Kindesalter eingesetzt; es hat sich jedoch als unwirksam bei der Kontrolle von kindlichen Krämpfen erwiesen. Clonazepam wird hauptsächlich für die akute Behandlung von Epilepsien verschrieben. Clonazepam hat sich als wirksam bei der akuten Kontrolle des nicht-konvulsiven Status epilepticus erwiesen; allerdings war der Nutzen bei vielen Patienten eher vorübergehend, so dass für eine dauerhafte Kontrolle die zusätzliche Gabe von Phenytoin erforderlich war. ⓘ

Es ist auch für die Behandlung von typischen und atypischen Absencen (Anfällen), infantilen myoklonischen, myoklonischen und akinetischen Anfällen zugelassen. Eine Untergruppe von Patienten mit behandlungsresistenter Epilepsie kann von einer Langzeiteinnahme von Clonazepam profitieren; das Benzodiazepin Clorazepat kann aufgrund seines langsamen Toleranzbeginns eine Alternative sein. ⓘ

Ängstliche Störungen

Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie.
Clonazepam hat sich auch bei der Behandlung anderer Angststörungen, wie z. B. der sozialen Phobie, als wirksam erwiesen, doch handelt es sich hierbei um eine Off-Label-Anwendung. ⓘ

Die Wirksamkeit von Clonazepam bei der Kurzzeitbehandlung von Panikstörungen wurde in kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen. Einige Langzeitstudien deuten auf einen Nutzen von Clonazepam über einen Zeitraum von bis zu drei Jahren hin, ohne dass es zu einer Toleranzentwicklung kommt, aber diese Studien waren nicht placebokontrolliert. Clonazepam ist auch bei der Behandlung von akuter Manie wirksam. ⓘ

Störungen der Muskulatur

Das Syndrom der unruhigen Beine kann mit Clonazepam als drittklassige Behandlungsoption behandelt werden, da die Anwendung von Clonazepam noch erprobt wird. Bruxismus spricht ebenfalls kurzfristig auf Clonazepam an. Die Rapid-Eye-Movement-Schlafverhaltensstörung spricht gut auf niedrige Dosen von Clonazepam an.

Die Behandlung von akuter und chronischer Akathisie, die durch Neuroleptika, auch Antipsychotika genannt, ausgelöst wird.
Spastik im Zusammenhang mit amyotropher Lateralsklerose.
Alkoholentzugssyndrom ⓘ

Andere

Benzodiazepine, wie z. B. Clonazepam, werden manchmal zur Behandlung von Manie oder akuter, durch Psychosen ausgelöster Aggression eingesetzt. In diesem Zusammenhang werden Benzodiazepine entweder allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten der ersten Wahl wie Lithium, Haloperidol oder Risperidon verabreicht. Die Wirksamkeit von Benzodiazepinen in Kombination mit antipsychotischen Medikamenten ist nicht bekannt, und es bedarf weiterer Forschung, um festzustellen, ob Benzodiazepine effektiver sind als Antipsychotika, wenn eine dringende Sedierung erforderlich ist.
Hyperekplexie
Viele Formen von Parasomnie und andere Schlafstörungen werden mit Clonazepam behandelt.
Zur Vorbeugung von Migräne ist es nicht wirksam. ⓘ

Kontraindikationen

Koma
Aktueller Alkoholkonsum
Aktueller Substanzkonsum
Depression der Atemwege.
ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Im September 2020 verlangte die US Food and Drug Administration (FDA) eine Aktualisierung der Warnhinweise für alle Benzodiazepin-Arzneimittel, um die Risiken des Missbrauchs, der Abhängigkeit, der körperlichen Abhängigkeit und der Entzugsreaktionen einheitlich für alle Arzneimittel der Klasse zu beschreiben. ⓘ

Clonazepam kann wie alle Benzodiazepine zu einer körperlichen und psychischen Abhängigkeit mit entsprechender Entzugssymptomatik führen. ⓘ

Allgemein

Beruhigung
Motorische Beeinträchtigung ⓘ

Weniger häufig

Verwirrung
Reizbarkeit und Aggression
Psychomotorische Unruhe
Mangelnde Motivation
Verlust der Libido
Beeinträchtigte motorische Funktion
- Beeinträchtigte Koordination
- Beeinträchtigtes Gleichgewicht
- Schwindel
Kognitive Beeinträchtigungen
- Halluzinationen.
- Verlust des Kurzzeitgedächtnisses
- Anterograde Amnesie (häufig bei höheren Dosen)
Einige Anwender berichten über katerähnliche Symptome wie Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Trägheit und Reizbarkeit nach dem Aufwachen, wenn das Medikament vor dem Schlafengehen eingenommen wurde. Dies ist wahrscheinlich auf die lange Halbwertszeit des Medikaments zurückzuführen, die den Anwender auch nach dem Aufwachen noch beeinflusst. Benzodiazepine induzieren zwar den Schlaf, neigen aber dazu, die Qualität des Schlafes zu verringern, indem sie den REM-Schlaf unterdrücken oder stören. Nach regelmäßiger Einnahme kann beim Absetzen von Clonazepam eine Rebound-Schlafstörung auftreten.
Benzodiazepine können Depressionen verursachen oder verschlimmern. ⓘ

Gelegentlich

Dysphorie
Auslösung von Krampfanfällen oder erhöhte Häufigkeit von Krampfanfällen
Persönlichkeitsveränderungen
Verhaltensauffälligkeiten
Ataxie ⓘ

Selten

Kognitive Euphorie
Selbstmord durch Enthemmung
Psychose
Inkontinenz
Schädigung der Leber
Paradoxe Verhaltensenthemmung (am häufigsten bei Kindern, älteren Menschen und Personen mit Entwicklungsstörungen)
- Wut
- Erregung
- Impulsivität ⓘ

Zu den Langzeitwirkungen von Clonazepam können Depression, Enthemmung und sexuelle Funktionsstörungen gehören. ⓘ

Schläfrigkeit

Wie andere Benzodiazepine kann Clonazepam die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Die das zentrale Nervensystem dämpfenden Wirkungen des Medikaments können durch Alkoholkonsum verstärkt werden, weshalb Alkohol während der Einnahme dieses Medikaments vermieden werden sollte. Es hat sich gezeigt, dass Benzodiazepine abhängig machen können. Patienten, die von Clonazepam abhängig sind, sollten unter Aufsicht einer qualifizierten medizinischen Fachkraft langsam abgesetzt werden, um die Intensität der Entzugs- oder Rebound-Symptome zu verringern. ⓘ

Entzugssymptome

Angstzustände
Reizbarkeit
Schlaflosigkeit
Zittern
Kopfschmerzen
Magenschmerzen
Übelkeit
Halluzinationen
Selbstmordgedanken oder -absichten
Depressionen
Müdigkeit
Schwindel
Schwitzen
Verwirrung
Potenzielle Verschlimmerung einer bestehenden Panikstörung nach Absetzen des Medikaments
Krampfanfälle ähnlich dem Delirium tremens (bei langfristiger Anwendung überhöhter Dosen) ⓘ

Benzodiazepine wie Clonazepam können bei der Kontrolle des Status epilepticus sehr wirksam sein, aber bei längerer Einnahme können einige potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten, wie z. B. die Beeinträchtigung kognitiver Funktionen und des Verhaltens. Viele Personen, die über einen längeren Zeitraum behandelt werden, entwickeln eine Abhängigkeit. Die physiologische Abhängigkeit wurde durch einen Flumazenil-bedingten Entzug nachgewiesen. Der Konsum von Alkohol oder anderen ZNS-Depressiva während der Einnahme von Clonazepam verstärkt die Wirkungen (und Nebenwirkungen) des Arzneimittels erheblich. ⓘ

Ein Wiederauftreten der Symptome der Grunderkrankung sollte von den Entzugssymptomen getrennt werden. ⓘ

Verträglichkeit und Entzug

Wie alle Benzodiazepine ist Clonazepam ein GABA-positiver allosterischer Modulator. Ein Drittel der Personen, die länger als vier Wochen mit Benzodiazepinen behandelt werden, entwickeln eine Abhängigkeit von der Droge und erleben bei einer Dosisreduktion ein Entzugssyndrom. Eine hohe Dosierung und ein langfristiger Konsum erhöhen das Risiko und den Schweregrad von Abhängigkeit und Entzugssymptomen. In schweren Fällen des Entzugs können Entzugsanfälle und Psychosen auftreten, in weniger schweren Fällen Angstzustände und Schlaflosigkeit. Eine allmähliche Dosisreduzierung verringert den Schweregrad des Benzodiazepin-Entzugssyndroms. Aufgrund des Risikos von Toleranz und Entzugskrämpfen wird Clonazepam im Allgemeinen nicht für die Langzeitbehandlung von Epilepsien empfohlen. Eine Erhöhung der Dosis kann die Auswirkungen der Toleranz überwinden, doch kann eine Toleranz gegenüber der höheren Dosis auftreten und die unerwünschten Wirkungen können sich verstärken. Der Mechanismus der Toleranz umfasst eine Desensibilisierung der Rezeptoren, eine Herunterregulierung, eine Entkopplung der Rezeptoren sowie Veränderungen in der Zusammensetzung der Untereinheiten und in der Codierung der Gentranskription. ⓘ

Toleranz gegenüber den antikonvulsiven Wirkungen von Clonazepam tritt sowohl bei Tieren als auch bei Menschen auf. Beim Menschen tritt die Toleranz gegenüber den krampflösenden Wirkungen von Clonazepam häufig auf. Die chronische Einnahme von Benzodiazepinen kann zur Entwicklung einer Toleranz mit einer Abnahme der Benzodiazepin-Bindungsstellen führen. Das Ausmaß der Toleranz ist bei Clonazepam stärker ausgeprägt als bei Chlordiazepoxid. Im Allgemeinen ist eine Kurzzeittherapie wirksamer als eine Langzeittherapie mit Clonazepam zur Behandlung von Epilepsie. In vielen Studien wurde festgestellt, dass sich bei chronischer Einnahme eine Toleranz gegenüber den krampflösenden Eigenschaften von Clonazepam entwickelt, was seine langfristige Wirksamkeit als Antikonvulsivum einschränkt. ⓘ

Ein abrupter oder zu schneller Entzug von Clonazepam kann zur Entwicklung eines Benzodiazepin-Entzugssyndroms führen, das eine Psychose verursacht, die durch dysphorische Erscheinungen, Reizbarkeit, Aggressivität, Angstzustände und Halluzinationen gekennzeichnet ist. Ein plötzlicher Entzug kann auch den potenziell lebensbedrohlichen Zustand eines Status epilepticus auslösen. Antiepileptika, insbesondere Benzodiazepine wie Clonazepam, sollten beim Absetzen des Medikaments langsam und schrittweise reduziert werden, um die Entzugserscheinungen abzumildern. Carbamazepin wurde zur Behandlung des Clonazepam-Entzugs getestet, erwies sich jedoch als unwirksam bei der Verhinderung des Auftretens eines durch Clonazepam-Entzug induzierten Status epilepticus. ⓘ

Überdosierung

Überhöhte Dosen können zu folgenden Symptomen führen:

Schwierigkeiten, wach zu bleiben
Geistige Verwirrung
Übelkeit
Beeinträchtigte motorische Funktionen
- Beeinträchtigte Reflexe
- Beeinträchtigte Koordination
- Beeinträchtigtes Gleichgewicht
- Schwindel
Depression der Atmung
Niedriger Blutdruck
Koma ⓘ

Das Koma kann zyklisch verlaufen, wobei die Person zwischen einem komatösen Zustand und einem hyperaktiven Bewusstseinszustand wechselt, wie dies bei einem vierjährigen Jungen mit einer Überdosis Clonazepam der Fall war. Die Kombination von Clonazepam und bestimmten Barbituraten (z. B. Amobarbital) in den vorgeschriebenen Dosen hat zu einer synergistischen Potenzierung der Wirkungen der einzelnen Arzneimittel geführt, was zu einer schweren Atemdepression führen kann. ⓘ

Zu den Symptomen einer Überdosierung können extreme Schläfrigkeit, Verwirrung, Muskelschwäche und Ohnmacht gehören. ⓘ

Nachweis in biologischen Flüssigkeiten

Clonazepam und 7-Aminoclonazepam können im Plasma, im Serum oder im Vollblut quantifiziert werden, um die Compliance derjenigen zu überwachen, die die Droge therapeutisch erhalten. Die Ergebnisse solcher Tests können zur Bestätigung der Diagnose bei potenziellen Vergiftungsopfern oder zur Unterstützung der gerichtsmedizinischen Untersuchung im Falle einer tödlichen Überdosierung verwendet werden. Sowohl die Stammdroge als auch 7-Aminoclonazepam sind in Bioflüssigkeiten instabil, daher sollten die Proben mit Natriumfluorid konserviert, bei möglichst niedriger Temperatur gelagert und schnell analysiert werden, um Verluste zu minimieren. ⓘ

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

Ältere Menschen verstoffwechseln Benzodiazepine langsamer als jüngere Menschen und sind auch empfindlicher gegenüber den Wirkungen von Benzodiazepinen, selbst bei ähnlichen Blutplasmaspiegeln. Die empfohlene Dosis für ältere Menschen beträgt etwa die Hälfte der Dosis für jüngere Erwachsene und sollte nicht länger als zwei Wochen verabreicht werden. Langwirksame Benzodiazepine wie Clonazepam werden aufgrund des Risikos einer Arzneimittelakkumulation für ältere Menschen nicht empfohlen. ⓘ

Ältere Menschen sind besonders anfällig für ein erhöhtes Risiko einer Schädigung durch motorische Beeinträchtigungen und die Nebenwirkungen der Medikamentenakkumulation. Benzodiazepine erfordern auch besondere Vorsicht, wenn sie von Personen eingenommen werden, die schwanger, alkohol- oder drogenabhängig sind oder unter komorbiden psychiatrischen Störungen leiden. Clonazepam wird aufgrund seiner im Vergleich zu anderen Benzodiazepinen hohen Potenz im Allgemeinen nicht für die Anwendung bei älteren Menschen zur Behandlung von Schlaflosigkeit empfohlen. ⓘ

Clonazepam wird nicht zur Anwendung bei Personen unter 18 Jahren empfohlen. Die Anwendung bei sehr jungen Kindern kann besonders gefährlich sein. Von den Antikonvulsiva treten Verhaltensstörungen am häufigsten bei Clonazepam und Phenobarbital auf. ⓘ

Dosen von mehr als 0,5-1 mg pro Tag sind mit einer erheblichen Sedierung verbunden. ⓘ

Clonazepam kann eine hepatische Porphyrie verschlimmern. ⓘ

Clonazepam wird für Patienten mit chronischer Schizophrenie nicht empfohlen. Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie aus dem Jahr 1982 ergab, dass Clonazepam das gewalttätige Verhalten bei Personen mit chronischer Schizophrenie verstärkt. ⓘ

Clonazepam hat eine ähnliche Wirksamkeit wie andere Benzodiazepine, allerdings oft in einer niedrigeren Dosis. ⓘ

Wechselwirkungen

Clonazepam senkt den Spiegel von Carbamazepin, und umgekehrt wird der Spiegel von Clonazepam durch Carbamazepin verringert. Azol-Antimykotika, wie z. B. Ketoconazol, können den Metabolismus von Clonazepam hemmen. Clonazepam kann den Spiegel von Phenytoin (Diphenylhydantoin) beeinflussen. Phenytoin wiederum kann die Clonazepam-Plasmaspiegel senken, indem es die Geschwindigkeit der Clonazepam-Clearance um etwa 50 % erhöht und seine Halbwertszeit um 31 % verringert. Clonazepam erhöht die Spiegel von Primidon und Phenobarbital. ⓘ

Die kombinierte Anwendung von Clonazepam mit bestimmten Antidepressiva, Antikonvulsiva (wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin), sedierenden Antihistaminika, Opiaten und Antipsychotika, Nicht-Benzodiazepinen (wie Zolpidem) und Alkohol kann zu einer verstärkten sedierenden Wirkung führen. ⓘ

Schwangerschaft

Es gibt einige medizinische Hinweise auf verschiedene Missbildungen (z. B. Herz- oder Gesichtsdeformationen bei Einnahme in der Frühschwangerschaft); die Daten sind jedoch nicht schlüssig. Die Daten sind auch nicht schlüssig, ob Benzodiazepine wie Clonazepam Entwicklungsdefizite oder eine Verringerung des IQ beim sich entwickelnden Fötus verursachen, wenn sie von der Mutter während der Schwangerschaft eingenommen werden. Clonazepam kann, wenn es spät in der Schwangerschaft eingenommen wird, zur Entwicklung eines schweren Benzodiazepin-Entzugssyndroms beim Neugeborenen führen. Zu den Entzugssymptomen von Benzodiazepinen beim Neugeborenen können Hypotonie, apnoische Anfälle, Zyanose und eine beeinträchtigte metabolische Reaktion auf Kältestress gehören. ⓘ

Das Sicherheitsprofil von Clonazepam während der Schwangerschaft ist weniger klar als das anderer Benzodiazepine, und wenn Benzodiazepine während der Schwangerschaft indiziert sind, sind Chlordiazepoxid und Diazepam möglicherweise eine sicherere Wahl. Die Anwendung von Clonazepam während der Schwangerschaft sollte nur erfolgen, wenn der klinische Nutzen die klinischen Risiken für den Fötus überwiegt. Vorsicht ist auch geboten, wenn Clonazepam während der Stillzeit angewendet wird. Zu den möglichen unerwünschten Wirkungen der Einnahme von Benzodiazepinen wie Clonazepam während der Schwangerschaft gehören: Fehlgeburt, Missbildungen, intrauterine Wachstumsverzögerung, funktionelle Defizite, Karzinogenese und Mutagenese. Zum neonatalen Entzugssyndrom, das mit Benzodiazepinen assoziiert ist, gehören Hypertonie, Hyperreflexie, Unruhe, Reizbarkeit, abnormale Schlafmuster, untröstliches Weinen, Zittern oder Zucken der Extremitäten, Bradykardie, Zyanose, Schwierigkeiten beim Stillen, Apnoe, das Risiko der Aspiration von Nahrung, Durchfall und Erbrechen sowie Wachstumsverzögerung. Dieses Syndrom kann sich zwischen drei Tagen und drei Wochen nach der Geburt entwickeln und kann bis zu mehreren Monaten andauern. Der Stoffwechselweg, über den Clonazepam verstoffwechselt wird, ist bei Neugeborenen normalerweise beeinträchtigt. Wenn Clonazepam während der Schwangerschaft oder Stillzeit eingenommen wird, wird empfohlen, die Serumspiegel von Clonazepam zu überwachen und auch auf Anzeichen einer Depression des zentralen Nervensystems und Apnoe zu achten. In vielen Fällen können nicht-pharmakologische Behandlungen, wie z.B. Entspannungstherapie, Psychotherapie und der Verzicht auf Koffein, eine wirksame und sicherere Alternative zur Anwendung von Benzodiazepinen bei Angstzuständen bei Schwangeren sein. ⓘ

Pharmakologie

Mechanismus der Wirkung

Clonazepam verstärkt die Aktivität des hemmenden Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure (GABA) im Zentralnervensystem, um seine krampflösenden, die Skelettmuskulatur entspannenden und angstlösenden Wirkungen zu entfalten. Es wirkt durch Bindung an die Benzodiazepin-Stelle der GABA-Rezeptoren, wodurch die elektrische Wirkung der GABA-Bindung an Neuronen verstärkt wird, was zu einem verstärkten Einstrom von Chlorid-Ionen in die Neuronen führt. Dies führt zu einer weiteren Hemmung der synaptischen Übertragung im zentralen Nervensystem. ⓘ

Benzodiazepine haben keinen Einfluss auf den GABA-Spiegel im Gehirn. Clonazepam hat keinen Einfluss auf den GABA-Spiegel und wirkt sich nicht auf die Gamma-Aminobuttersäure-Transaminase aus. Clonazepam beeinflusst jedoch die Glutamat-Decarboxylase-Aktivität. Es unterscheidet sich von anderen krampflösenden Arzneimitteln, mit denen es in einer Studie verglichen wurde. ⓘ

Der primäre Wirkmechanismus von Clonazepam ist die Modulation der GABA-Funktion im Gehirn durch den Benzodiazepin-Rezeptor, der sich auf den GABAA-Rezeptoren befindet, was wiederum zu einer verstärkten GABAergen Hemmung der neuronalen Zündung führt. Benzodiazepine ersetzen GABA nicht, sondern verstärken die Wirkung von GABA am GABAA-Rezeptor, indem sie die Öffnungsfrequenz von Chloridionenkanälen erhöhen, was zu einer Verstärkung der hemmenden Wirkung von GABA und einer daraus resultierenden Depression des zentralen Nervensystems führt. Darüber hinaus vermindert Clonazepam die Verwertung von 5-HT (Serotonin) durch Neuronen und bindet nachweislich eng an Benzodiazepin-Rezeptoren vom zentralen Typ. Da Clonazepam in niedrigen Milligramm-Dosen wirksam ist (0,5 mg Clonazepam = 10 mg Diazepam), wird es zur Klasse der "hochpotenten" Benzodiazepine gezählt. Die krampflösenden Eigenschaften der Benzodiazepine beruhen auf der Verstärkung der synaptischen GABA-Reaktionen und der Hemmung von anhaltenden, hochfrequenten, sich wiederholenden Zündungen. ⓘ

Benzodiazepine, einschließlich Clonazepam, binden mit hoher Affinität an die Membranen von Mäuse-Gliazellen. Clonazepam vermindert die Freisetzung von Acetylcholin im Katzenhirn und verringert die Prolaktinfreisetzung bei Ratten. Benzodiazepine hemmen die kälteinduzierte Freisetzung von schilddrüsenstimulierendem Hormon (auch bekannt als TSH oder Thyreotropin). Benzodiazepine wirken über mikromolare Benzodiazepin-Bindungsstellen als Ca²⁺-Kanal-Blocker und hemmen signifikant die depolarisations-sensitive Kalzium-Aufnahme in Experimenten an Ratten-Gehirnzellen-Komponenten. Dies wurde als Mechanismus für die hochdosierten Effekte auf Krampfanfälle in der Studie vermutet. ⓘ

Clonazepam ist ein 2'-chloriertes Derivat von Nitrazepam, das seine Potenz aufgrund der elektronenanziehenden Wirkung des Halogens in der ortho-Position erhöht. ⓘ

Pharmakokinetik

Clonazepam ist fettlöslich, überwindet rasch die Blut-Hirn-Schranke und durchdringt die Plazenta. Es wird weitgehend in pharmakologisch inaktive Metaboliten umgewandelt, wobei nur 2 % des unveränderten Wirkstoffs mit dem Urin ausgeschieden werden. Clonazepam wird weitgehend über Nitroreduktion durch Cytochrom-P450-Enzyme, einschließlich CYP3A4, metabolisiert. Erythromycin, Clarithromycin, Ritonavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Cimetidin und Grapefruitsaft sind Inhibitoren von CYP3A4 und können den Metabolismus von Benzodiazepinen beeinflussen. Es hat eine Eliminationshalbwertszeit von 19-60 Stunden. Spitzenblutkonzentrationen von 6,5-13,5 ng/ml wurden bei gesunden Erwachsenen normalerweise innerhalb von 1-2 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 2 mg mikronisiertem Clonazepam erreicht. Bei einigen Personen wurden die Spitzenkonzentrationen im Blut jedoch erst nach 4-8 Stunden erreicht. ⓘ

Clonazepam gelangt schnell in das zentrale Nervensystem, wobei die Konzentrationen im Gehirn den Konzentrationen von ungebundenem Clonazepam im Blutserum entsprechen. Die Clonazepam-Plasmaspiegel sind bei den Patienten sehr unzuverlässig. Die Plasmaspiegel von Clonazepam können zwischen verschiedenen Patienten um das Zehnfache schwanken. ⓘ

Clonazepam hat eine Plasmaproteinbindung von 85 %. Clonazepam passiert problemlos die Blut-Hirn-Schranke, wobei die Blut- und Gehirnspiegel einander entsprechen. Zu den Metaboliten von Clonazepam gehören 7-Aminoclonazepam, 7-Acetaminoclonazepam und 3-Hydroxy-Clonazepam. Diese Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden. ⓘ

Die Wirkdauer beträgt bei Kindern 6-8 Stunden und bei Erwachsenen 6-12 Stunden. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Freizeitkonsum

Eine 2006 von der US-Regierung durchgeführte Studie über Besuche in Notaufnahmen von Krankenhäusern ergab, dass Beruhigungsmittel (Hypnotika) die am häufigsten konsumierte pharmazeutische Droge waren, wobei Benzodiazepine den größten Anteil ausmachten. Clonazepam war das zweithäufigste Benzodiazepin, das in der Notaufnahme konsultiert wurde. Alkohol allein war in der gleichen Studie für mehr als doppelt so viele ED-Besuche verantwortlich wie Clonazepam. In der Studie wurde untersucht, wie oft der nicht-medizinische Gebrauch bestimmter Drogen bei einem ED-Besuch eine Rolle spielte. Die Kriterien für den nicht-medizinischen Gebrauch in dieser Studie waren absichtlich breit gefasst und umfassen beispielsweise Drogenmissbrauch, versehentliche oder absichtliche Überdosierung oder unerwünschte Wirkungen, die sich aus dem rechtmäßigen Gebrauch des Medikaments ergeben. ⓘ

Formulierungen

Clonazepam wurde 1997 in den Vereinigten Staaten als Generikum zugelassen und wird heute von mehreren Unternehmen hergestellt und vermarktet. ⓘ

Clonazepam ist als Tabletten und oral zerfallende Tabletten (Wafers), als orale Lösung (Tropfen) und als Lösung zur Injektion oder intravenösen Infusion erhältlich. ⓘ

Markennamen

Markenname Clonazepam-Tabletten ⓘ

Es wird unter dem Handelsnamen Rivotril von Roche in Argentinien, Australien, Österreich, Bangladesch, Belgien, Brasilien, Bulgarien, Kanada, Kolumbien, Costa Rica, Kroatien, der Tschechischen Republik, Dänemark, Estland, Deutschland, Ungarn, Island, Irland, Italien, China, Mexiko, den Niederlanden, Norwegen, Portugal, Peru, Pakistan, Rumänien, Serbien, Südafrika, Südkorea, Spanien, der Türkei und den Vereinigten Staaten vertrieben; Emcloz, Linotril und Clonotril in Indien und anderen Teilen Europas; unter dem Namen Riklona in Indonesien und Malaysia; und unter dem Handelsnamen Klonopin von Roche in den Vereinigten Staaten. Andere Namen wie Clonoten, Ravotril, Rivotril, Iktorivil, Clonex (Israel), Paxam, Petril, Naze, Zilepam und Kriadex sind in der ganzen Welt bekannt. ⓘ

Klonopin 0,5 mg Tablette
Klonopin 1 mg Tablette
Klonopin 2 mg Tablette
Clonazepam Schmelztablette, 0,25 mg ⓘ

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit

Tierversuche haben unerwünschte Effekte auf den Fetus gezeigt. Deswegen sollte das Arzneimittel während der Schwangerschaft nur bei dringender Notwendigkeit angewendet werden. Clonazepam sollte jedoch nicht plötzlich abgesetzt werden, ohne dies mit einem Arzt abgesprochen zu haben. In der Stillzeit sollte Clonazepam nicht angewendet werden, da es in die Muttermilch übertritt. Bei zwingender Indikation sollte abgestillt werden. ⓘ

Nebenwirkungen

Entsprechend der Krampfunterdrückung wirkt Clonazepam allgemein dämpfend auf das Zentralnervensystem, so dass es zu Müdigkeit, Schläfrigkeit, Mattigkeit, verminderter Muskelspannung, Muskelschwäche, Schwindelgefühl, Benommenheit, Gleichgewichtsstörungen und verlängerter Reaktionszeit kommen kann. Bei einer Dauertherapie gehen diese Nebenwirkungen durch einen Gewöhnungseffekt meist zurück. Durch einen einschleichenden Behandlungsbeginn lassen sie sich teilweise vermeiden. Weitere häufigere Nebenwirkungen am Zentralnervensystem sind Konzentrationsstörungen, Unruhe, Verwirrtheit und Gedächtnisstörungen, die auch mit unangemessenem Verhalten einhergehen können. Als paradoxe Reaktionen wurden Erregbarkeit, Reizbarkeit, aggressives Verhalten, Nervosität, Feindseligkeit, Angstzustände, Schlafstörungen, Albträume und lebhafte Träume beobachtet. Selten treten allergische Symptome wie Nesselsucht, Juckreiz, Hautausschläge, Schwellung von Gesicht und Mundschleimhaut sowie des Kehlkopfes auf. Ebenfalls selten sind vorübergehender Haarausfall, Pigmentverschiebungen, Übelkeit und Oberbauchbeschwerden, Kopfschmerzen, Brustschmerzen, Abfall der Blutplättchen, Störung der sexuellen Appetenz, Impotenz und Harninkontinenz. Bei Kindern wurde in Einzelfällen von einem vorzeitigen Einsetzen der Entwicklung der Geschlechtsorgane berichtet. Ebenfalls in Einzelfällen kann Clonazepam das Atemzentrum dämpfen und zu einem verminderten Atemantrieb führen. Bei Säuglingen und Kleinkindern kann es außerdem zu vermehrtem Speichelfluss und einer vermehrten Schleimproduktion in den Atemwegen mit Behinderung der Atmung kommen. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate ⓘ

Rivotril (D, CH), Antelepsin (D), und unter dem Substanznamen vertriebene Generika ⓘ