Quetiapin

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Quetiapin ⓘ
Quetiapine.svg
Quetiapine-from-xtal-3D-balls.png
Klinische Daten
Aussprache/kwɪˈtaɪ.əpiːn/ kwi-TY-ə-peen
HandelsnamenSeroquel, Seroquel XR, Temprolide, andere
AHFS/Drugs.comMonographie
MedlinePlusa698019
Lizenz-Daten
  • US DailyMed: Quetiapin
  • US FDA: Quetiapin
Schwangerschaft
Kategorie
  • AU: B3
Wege der
Verabreichung		Durch den Mund
ATC-Code
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status
  • AU: S4 (Verschreibungspflichtig)
  • CA: ℞ausschließlich
  • UK: POM (Verschreibungspflichtig)
  • US: ℞-only
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit100%
Proteinbindung83%
StoffwechselLeber über CYP3A4-katalysierte Sulfoxidation zu seinem aktiven Metaboliten Norquetiapin (N-Desalkylquetiapin)
Eliminationshalbwertszeit7 Stunden (Ausgangsverbindung); 9-12 Stunden (aktiver Metabolit, Norquetiapin)
AusscheidungNiere (73%), Fäkalien (20%)
Bezeichnungen
IUPAC-Bezeichnung
  • 2-(2-(4-Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy)ethanol
CAS-Nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Chemische und physikalische Daten
FormelC21H25N3O2S
Molare Masse383,51 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)
Löslichkeit in Wasser3,29 mg/ml (20 °C)
SMILES
  • N\1=C(\c3c(Sc2c/1cccc2)cccc3)N4CCN(CCOCCO)CC4
InChI
  • InChI=1S/C21H25N3O2S/c25-14-16-26-15-13-23-9-11-24(12-10-23)21-17-5-1-3-7-19(17)27-20-8-4-2-6-18(20)22-21/h1-8,25H,9-16H2 check
  • Schlüssel:URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N check
  (Überprüfen)

Quetiapin, das unter anderem unter dem Markennamen Seroquel vertrieben wird, ist ein atypisches antipsychotisches Medikament zur Behandlung von Schizophrenie, bipolarer Störung und schwerer depressiver Störung. Obwohl es aufgrund seiner beruhigenden Wirkung häufig als Schlafmittel verwendet wird, scheinen die Vorteile einer solchen Verwendung die Nebenwirkungen nicht generell aufzuwiegen. Es wird mündlich eingenommen. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Verstopfung, Gewichtszunahme und Mundtrockenheit. Weitere Nebenwirkungen sind niedriger Blutdruck im Stehen, Krampfanfälle, eine verlängerte Erektion, hoher Blutzucker, tardive Dyskinesie und das neuroleptische maligne Syndrom. Bei älteren Menschen mit Demenz erhöht sich durch die Einnahme das Sterberisiko. Die Einnahme im dritten Schwangerschaftsdrittel kann beim Kind für einige Zeit nach der Geburt zu einer Bewegungsstörung führen. Die Wirkung von Quetiapin beruht vermutlich auf der Blockierung einer Reihe von Rezeptoren, darunter Serotonin und Dopamin. ⓘ

Quetiapin wurde 1985 entwickelt und 1997 in den Vereinigten Staaten zur medizinischen Verwendung zugelassen. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 13 Millionen Verschreibungen das 56. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ

Strukturformel ⓘ
Struktur von Quetiapin
Allgemeines
Freiname Quetiapin
Andere Namen
  • Seroquel
  • IUPAC: 2-{2-[4-(Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl)-piperazin-1-yl]ethoxy}ethanol
  • Latein: Quetiapinum
Summenformel
  • C21H25N3O2S (Quetiapin)
  • (C21H25N3O2S)2·C4H4O4 (Quetiapin·Hemifumarat)
Kurzbeschreibung

weißes, kristallines Pulver

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
EG-Nummer 601-143-7
ECHA-InfoCard 100.131.193
PubChem 5002
ChemSpider 4827
DrugBank DB01224
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N05AH04

Wirkstoffklasse
  • Atypisches Neuroleptikum
Wirkmechanismus
  • D2-Rezeptor-Antagonist
  • 5-HT1A-Rezeptor-Partialagonist
  • 5-HT2A-Rezeptor-Antagonist
  • 5-HT2C-Rezeptor-Antagonist
  • H1-Rezeptorantagonist
  • Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NAT) (Norquetiapin)
Eigenschaften
Molare Masse
  • 383,51 g·mol−1 (Quetiapin)
  • 883,09 g·mol−1 (Quetiapin·Hemifumarat)
Schmelzpunkt
  • 172–173 °C (Quetiapin·Hemifumarat)
  • 218–219 °C (Hydrochlorid)
pKS-Wert

6,83 in Phosphatpuffer bei 22 °C (Quetiapin·Hemifumarat)

Löslichkeit
  • Sehr schwer löslich in Diethylether (Quetiapin)
  • schwer löslich in Wasser (Quetiapin)
  • löslich in 0,1 N Salzsäure (Quetiapin·Hemifumarat)
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung

Gefahr

H- und P-Sätze H: 302​‐​318​‐​335​‐​412
P: ?
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Das den Wirkstoff Quetiapin enthaltende Präparat Seroquel gehört zu den sogenannten Blockbuster-Medikamenten (2013 über 2 Mrd. Dollar Umsatz). ⓘ

Medizinische Anwendungen

Quetiapin (Seroquel) 25 mg Tabletten, zum Vergleich neben einer US-Ein-Cent-Münze ⓘ
Seroquel XR 150 mg Tablettenpackung ⓘ

Quetiapin wird hauptsächlich zur Behandlung von Schizophrenie und bipolaren Störungen eingesetzt. Quetiapin bekämpft sowohl positive als auch negative Symptome der Schizophrenie. ⓘ

Schizophrenie

In einem Cochrane-Review von 2013 wurde Quetiapin mit typischen Antipsychotika verglichen: ⓘ

Quetiapin im Vergleich zu typischen Antipsychotika bei Schizophrenie ⓘ
Zusammenfassung
Quetiapin unterscheidet sich bei der Behandlung von Positivsymptomen, allgemeiner Psychopathologie und Negativsymptomen möglicherweise nicht von typischen Antipsychotika. Es verursacht jedoch weniger unerwünschte Wirkungen in Form von EKG-Anomalien, extrapyramidalen Wirkungen, abnormen Prolaktinwerten und Gewichtszunahme.

In einem 2013 durchgeführten Vergleich von 15 Antipsychotika hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bei der Behandlung von Schizophrenie zeigte Quetiapin eine Standardwirksamkeit. Es war 13-16 % wirksamer als Ziprasidon, Chlorpromazin und Asenapin und ungefähr so wirksam wie Haloperidol und Aripiprazol. ⓘ

Es gibt vorläufige Belege für den Nutzen von Quetiapin im Vergleich zu Placebo bei Schizophrenie; endgültige Schlussfolgerungen sind jedoch aufgrund der hohen Abbruchrate in den Studien (mehr als 50 %) und des Fehlens von Daten zu wirtschaftlichen Ergebnissen, sozialer Funktion oder Lebensqualität nicht möglich. ⓘ

Es ist umstritten, ob die typischen oder die atypischen Antipsychotika als Klasse wirksamer sind. Beide haben die gleichen Abbruch- und Symptomrückfallraten, wenn die typischen Antipsychotika in niedriger bis mittlerer Dosierung eingesetzt werden. Während Quetiapin eine geringere Rate an extrapyramidalen Nebenwirkungen aufweist, ist die Schläfrigkeit und Mundtrockenheit stärker ausgeprägt. ⓘ

Ein Cochrane-Review, in dem Quetiapin mit anderen atypischen Antipsychotika verglichen wurde, kam zu dem vorläufigen Schluss, dass Quetiapin möglicherweise weniger wirksam ist als Olanzapin und Risperidon, weniger bewegungsbedingte Nebenwirkungen hat als Paliperidon, Aripiprazol, Ziprasidon, Risperidon und Olanzapin und eine ähnliche Gewichtszunahme verursacht wie Risperidon, Clozapin und Aripipiprazol. Sie kamen zu dem Schluss, dass es ähnlich häufig wie die Antipsychotika der ersten Generation zu Selbstmordversuchen, Selbstmord, Tod, QTc-Verlängerung, niedrigem Blutdruck, Tachykardie, Sedierung, Gynäkomastie, Galaktorrhö, Menstruationsunregelmäßigkeiten und der Anzahl der weißen Blutkörperchen führt. ⓘ

Bipolare Störung

Bei bipolaren Störungen wird Quetiapin zur Behandlung von depressiven Episoden, akuten manischen Episoden im Zusammenhang mit der Bipolar-I-Störung (als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu Lithium, Valproat oder Lamotrigin), akuten gemischten Episoden und zur Erhaltungstherapie der Bipolar-I-Störung (als Zusatztherapie zu Lithium oder Divalproex) eingesetzt. ⓘ

Major depressive Störung

Quetiapin ist sowohl allein als auch in Kombination mit anderen Medikamenten bei einer schweren depressiven Störung (MDD) wirksam. Allerdings ist die Sedierung häufig eine unerwünschte Nebenwirkung. ⓘ

In den Vereinigten Staaten, im Vereinigten Königreich und in Australien ist Quetiapin als Zusatztherapie zur Behandlung von MDD zugelassen (auch wenn es vom Australian Pharmaceutical Benefits Scheme nicht subventioniert wird). ⓘ

Alzheimer-Krankheit

Quetiapin verringert die Unruhe bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit nicht. Quetiapin verschlechtert die intellektuelle Leistungsfähigkeit von älteren Menschen mit Demenz und wird daher nicht empfohlen. ⓘ

Andere

Die Anwendung von Quetiapin in niedrigen Dosen zur Behandlung von Schlaflosigkeit ist zwar üblich, wird aber nicht empfohlen; es gibt kaum Belege für einen Nutzen und Bedenken hinsichtlich unerwünschter Wirkungen. Die zur Behandlung von Schlaflosigkeit verwendeten Quetiapin-Dosen reichen von 12,5 bis 800 mg, wobei niedrige Dosen von 25 bis 200 mg am häufigsten eingesetzt werden. ⓘ

Quetiapin wird gelegentlich außerhalb der zugelassenen Indikationen eingesetzt, häufig als Ergänzungsmittel zur Behandlung von Erkrankungen wie dem Tourette-Syndrom, musikalischen Halluzinationen und Angstzuständen. ⓘ

Quetiapin und Clozapin sind aufgrund ihrer sehr geringen extrapyramidalen Nebenwirkungen die am häufigsten verwendeten Medikamente zur Behandlung von Psychosen bei der Parkinson-Krankheit. Aufgrund der mit Clozapin verbundenen Risiken (z. B. Agranulozytose, Diabetes mellitus usw.) versuchen Kliniker häufig zunächst eine Behandlung mit Quetiapin, obwohl die Belege für den Einsatz von Quetiapin in dieser Indikation deutlich schwächer sind als die von Clozapin. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Quellen für Inzidenzlisten:

Sehr häufige (>10% Inzidenz) unerwünschte Wirkungen
  • Trockener Mund
  • Schwindel
  • Kopfschmerzen
  • Somnolenz (Schläfrigkeit; von 15 Antipsychotika verursacht Quetiapin die fünftgrößte Sedierung. Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (XR) führen in der Regel bei jeder Dosis zu einer geringeren Sedierung als Formulierungen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung). ⓘ
Häufige (1-10% Inzidenz) unerwünschte Wirkungen
  • Hoher Blutdruck
  • Orthostatische Hypotension
  • Hoher Pulsschlag
  • Hoher Blutcholesterinspiegel
  • Erhöhte Serumtriglyceride
  • Unterleibsschmerzen
  • Verstopfung
  • Erhöhter Appetit
  • Erbrechen
  • Erhöhte Leberenzyme
  • Rückenschmerzen
  • Asthenie
  • Schlaflosigkeit
  • Lethargie
  • Zittern
  • Unruhe
  • Nasenverstopfung
  • Pharyngitis
  • Müdigkeit
  • Schmerzen
  • Dyspepsie (Verdauungsstörung)
  • Periphere Ödeme
  • Dysphagie
  • Extrapyramidale Erkrankungen: Quetiapin und Clozapin zeichnen sich durch ein relativ geringes Auftreten extrapyramidaler Nebenwirkungen aus.
  • Gewichtszunahme: SMD 0,43 kg im Vergleich zu Placebo. Verursacht ungefähr die gleiche Gewichtszunahme wie Risperidon, eine geringere Gewichtszunahme als Clozapin, Olanzapin und Zotepin und eine größere Gewichtszunahme als Ziprasidon, Lurasidon, Aripiprazol und Asenapin. Wie bei vielen anderen atypischen Antipsychotika ist diese Wirkung wahrscheinlich auf seine Wirkung am H1-Histaminrezeptor und 5-HT2C-Rezeptor zurückzuführen. ⓘ
Seltene (<1% Inzidenz) unerwünschte Wirkungen
  • Verlängertes QT-Intervall (Odds Ratio für eine Verlängerung des QT-Intervalls im Vergleich zu Placebo: 0,17)
  • Plötzlicher Herztod
  • Synkope
  • Diabetische Ketoazidose
  • Syndrom der ruhelosen Beine
  • Hyponatriämie, niedriger Natriumspiegel im Blut.
  • Gelbsucht, Gelbfärbung der Augen, der Haut und der Schleimhäute aufgrund einer gestörten Fähigkeit des Körpers, Bilirubin, ein Nebenprodukt des Hämabbaus, auszuscheiden.
  • Pankreatitis, Schwellung der Bauchspeicheldrüse.
  • Agranulozytose, ein potenziell tödlicher Abfall der Zahl der weißen Blutkörperchen.
  • Leukopenie, ein Abfall der weißen Blutkörperchen, der nicht so schwerwiegend ist wie die Agranulozytose.
  • Neutropenie, ein Rückgang der neutrophilen Granulozyten, der Zellen des Immunsystems, die den Körper gegen bakterielle Infektionen verteidigen.
  • Eosinophilie
  • Anaphylaxie, eine potenziell tödliche allergische Reaktion.
  • Krampfanfall
  • Hypothyreose, Unterfunktion der Schilddrüse.
  • Myokarditis, Schwellung des Herzmuskels.
  • Kardiomyopathie
  • Hepatitis, Anschwellen der Leber.
  • Selbstmordgedanken
  • Priapismus. Eine verlängerte und schmerzhafte Erektion.
  • Stevens-Johnson-Syndrom. Eine potenziell tödliche Hautreaktion.
  • Neuroleptisches malignes Syndrom - eine seltene und potenziell tödliche Komplikation der Behandlung mit Antipsychotika. Es ist durch folgende Symptome gekennzeichnet: Tremor, Steifheit, Hyperthermie, Tachykardie, Veränderungen des mentalen Status (z. B. Verwirrung) usw.
  • Tardive Dyskinesie. Eine seltene und oft irreversible neurologische Erkrankung, die durch unwillkürliche Bewegungen des Gesichts, der Zunge, der Lippen und des übrigen Körpers gekennzeichnet ist. Tritt am häufigsten nach längerer Behandlung mit Antipsychotika auf. Es wird angenommen, dass sie bei atypischen Antipsychotika, insbesondere Quetiapin und Clozapin, besonders selten auftritt. ⓘ

Sowohl typische als auch atypische Antipsychotika können tardive Dyskinesien verursachen. Einer Studie zufolge ist die Rate bei den atypischen Antipsychotika mit 3,9 % niedriger als bei den typischen Antipsychotika mit 5,5 %. Obwohl es sich bei Quetiapin und Clozapin um atypische Antipsychotika handelt, ist die Umstellung auf diese Atypika eine Option, um die durch andere Atypika verursachten Symptome der Spätdyskinesie zu minimieren. ⓘ

Die Gewichtszunahme kann für einige ein Problem darstellen, wobei Quetiapin eine stärkere Gewichtszunahme verursacht als Fluphenazin, Haloperidol, Loxapin, Molindon, Olanzapin, Pimozid, Risperidon, Thioridazin, Thiothixen, Trifluoperazin und Ziprasidon, aber weniger als Chlorpromazin, Clozapin, Perphenazin und Sertindol. ⓘ

Wie bei einigen anderen Antipsychotika kann Quetiapin die Anfallsschwelle herabsetzen und sollte mit Vorsicht in Kombination mit Medikamenten wie Bupropion eingenommen werden. ⓘ

Häufigste Nebenwirkungen sind Benommenheit, Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und Gewichtszunahme insbesondere in der ersten Behandlungswoche. Auch durch orthostatische Dysregulation bedingte Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe (Ödem), erhöhter Puls, Blutdruckabfall (Hypotonie) vor allem beim Aufstehen und Stehen, Verdauungsstörungen und Verstopfung (Obstipation), Mundtrockenheit (Xerostomie) sowie eine reversible Verringerung der Anzahl weißer Blutkörperchen (Leukopenie) und eine veränderte Leberfunktion (Leberenzymanstieg ALT, AST) wurden häufig beobachtet. Gelegentlich tritt unter Quetiapin ein Restless-Legs-Syndrom auf. Selten tritt ein malignes neuroleptisches Syndrom, sehr selten eine Leberentzündung oder schwerwiegende Hauterkrankungen mit Fieber und Blasenbildung an den Schleimhäuten (Stevens-Johnson-Syndrom) auf. Teilweise wird auch eine Verlängerung des QTc-Intervalls und bedingt dadurch ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Rhythmusstörungen beobachtet. ⓘ

Absetzen

Die British National Formulary empfiehlt beim Absetzen von Antipsychotika einen schrittweisen Entzug, um ein akutes Entzugssyndrom oder einen schnellen Rückfall zu vermeiden. Zu den Entzugssymptomen gehören in der Regel Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit. Weitere Symptome können Unruhe, vermehrtes Schwitzen und Schlafstörungen sein. Seltener kommt es zu einem Gefühl, dass sich die Welt dreht, Taubheit oder Muskelschmerzen. Die Symptome klingen im Allgemeinen nach kurzer Zeit wieder ab. ⓘ

Es gibt vorläufige Hinweise darauf, dass das Absetzen von Antipsychotika zu einer Psychose führen kann. Es kann auch zu einem erneuten Auftreten der behandelten Erkrankung führen. Selten kann eine Spätdyskinesie auftreten, wenn das Medikament abgesetzt wird. ⓘ

Schwangerschaft und Stillzeit

Die plazentare Exposition ist für Quetiapin im Vergleich zu anderen atypischen Antipsychotika am geringsten. Die Datenlage ist unzureichend, um ein Risiko für den Fötus auszuschließen, aber die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Quetiapin zu größeren fötalen Missbildungen führt. Quetiapin geht in die Muttermilch über, daher wird Müttern, die mit Quetiapin behandelt werden, vom Stillen abgeraten. ⓘ

Missbrauchspotenzial

Im Gegensatz zu den meisten anderen Antipsychotika, die in der Regel eher aversiv wirken und bei denen häufig Probleme bei der Einhaltung der verordneten Medikation durch die Patienten auftreten, wird Quetiapin aufgrund seiner hypnotischen und sedierenden Wirkung gelegentlich mit Drogenmissbrauch und Missbrauchspotenzial in Verbindung gebracht. Es hat ein begrenztes Missbrauchspotenzial, in der Regel nur bei Personen mit einer Vorgeschichte von polyvalentem Drogenmissbrauch und/oder psychischen Erkrankungen und insbesondere bei Personen, die in Gefängnissen oder gesicherten psychiatrischen Einrichtungen inhaftiert sind, wo der Zugang zu alternativen Rauschmitteln eingeschränkt ist. Es wurde festgestellt, dass Quetiapin in wesentlich stärkerem Maße als andere atypische Antipsychotika mit drogensüchtigem Verhalten in Verbindung gebracht wird und dass für Quetiapin als solches oder in Kombination mit anderen Drogen standardisierte Straßenpreise und Slangbezeichnungen existieren (z. B. "Q-Ball" für die intravenöse Injektion von Quetiapin in Kombination mit Kokain). Die pharmakologische Grundlage für diese Unterscheidung von anderen Antipsychotika der zweiten Generation ist unklar, obwohl vorgeschlagen wurde, dass Quetiapin aufgrund seiner vergleichsweise geringeren Affinität zu Dopaminrezeptoren und seiner starken antihistaminischen Wirkung in diesem Zusammenhang eher den sedierenden Antihistaminika zugerechnet werden könnte. Obwohl diese Probleme nicht als ausreichender Grund dafür angesehen wurden, Quetiapin einer verstärkten gesetzlichen Kontrolle zu unterwerfen, wurden die verschreibenden Ärzte aufgefordert, bei der Verschreibung von Quetiapin an Personen mit Merkmalen, die ein erhöhtes Risiko für Drogenmissbrauch darstellen könnten, Vorsicht walten zu lassen. ⓘ

Überdosierung

Die meisten Fälle einer akuten Überdosierung führen nur zu Sedierung, Hypotonie und Tachykardie, aber bei Erwachsenen sind Herzrhythmusstörungen, Koma und Tod aufgetreten. Die Serum- oder Plasmakonzentrationen von Quetiapin liegen bei Überlebenden einer Überdosierung in der Regel im Bereich von 1-10 mg/l, während bei tödlichen Fällen im Allgemeinen postmortale Blutspiegel von 10-25 mg/l beobachtet werden. Nicht-toxische Konzentrationen im postmortalen Blut reichen bis etwa 0,8 mg/kg, toxische Konzentrationen im postmortalen Blut können jedoch bei 0,35 mg/kg beginnen. ⓘ

Pharmakologie

Quetiapin beeinflusst biochemische Signalprozesse im Nervensystem. ⓘ

Pharmakodynamik

Quetiapin (und Metaboliten) ⓘ
Website QTP NQTP Wirkung Ref
SERT >10,000 927 Blocker
NET >10,000 58 Blocker
DAT >10,000 >10,000 ND
5-HT1A 320–432 45 Teilweiser Agonist
5-HT1B 1,109–2,050 1,117 ND
5-HT1D >10,000 249 ND
5-HT1E 1,250–2,402 97 ND
5-HT1F 2,240 ND ND
5-HT2A 96–101 48 Antagonist
5-HT2B ND 14 Antagonist
5-HT2C 2,502 107 Antagonist
5-HT3 >10,000 394 Antagonist
5-HT4 ND ND ND ND
5-HT5A 3,120 768 ND
5-HT6 1,865 503 Antagonist
5-HT7 307 76 Antagonist
α1A 22 144 Antagonist
α1B 39 95 Antagonist
α2A 2,230–3,630 237 Antagonist
α2B 90–747 378 Antagonist
α2C 28.7–350 736 Antagonist
β1 >10,000 >10,000 ND
β2 >10,000 >10,000 ND
D1 712 214 Antagonist
D2 245 196 Antagonist
D2L 700 ND Antagonist
D2S 390 ND Antagonist
D3 340–483 567 Antagonist
D4 1,202 1,297 Antagonist
D4.2 1,600 ND Antagonist
D5 1,738 1,419 Antagonist
H1 2.2–11 3.5 Antagonist
H2 >10,000 298 Antagonist
H3 >10,000 >10,000 ND
H4 >10,000 1,660 ND
M1 858 39 Antagonist
M2 1,339 453 ND
M3 >10,000 23 Antagonist
M4 542 110 ND
M5 1,942 23 Antagonist
σ1 220–3,651 >10,000 ND
σ2 1,344 1,050 ND
NMDA
(PCP)		 >10,000 ND Antagonist
VDCC >10,000 ND ND
hERG ND >10,000
(IC50)		 ND
Die Werte sind Ki (nM), sofern nicht anders angegeben. Je kleiner der Wert, desto stärker bindet das Medikament an die Stelle. Alle Daten beziehen sich auf menschliche klonierte Proteine, außer σ1 (Meerschweinchen), σ2 (Ratte) und VDCC (Ratte).

Quetiapin hat die folgenden pharmakologischen Wirkungen:

  • Dopamin D1, D2, D3, D4 und D5-Rezeptor-Antagonist
  • Partieller Agonist des Serotoninrezeptors 5-HT1A, Antagonist der Rezeptoren 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 und 5-HT7 sowie Ligand der Rezeptoren 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E und 5-HT1F
  • α1- und α2-Adrenorezeptor-Antagonist
  • Histamin-H1-Rezeptor-Antagonist
  • Muscarin-Acetylcholin-Rezeptor-Antagonist ⓘ

Das bedeutet, dass Quetiapin ein Dopamin-, Serotonin- und adrenerger Antagonist und ein starkes Antihistaminikum mit einigen anticholinergen Eigenschaften ist. Quetiapin bindet stark an Serotoninrezeptoren; das Medikament wirkt als partieller Agonist an 5-HT1A-Rezeptoren. Serielle PET-Scans zur Bewertung der D2-Rezeptor-Besetzung von Quetiapin haben gezeigt, dass Quetiapin sehr schnell vom D2-Rezeptor dissoziiert. Theoretisch ist es dadurch möglich, dass normale physiologische Dopaminschübe normale Wirkungen in Bereichen wie den nigrostriatalen und tuberoinfundibulären Bahnen hervorrufen, wodurch das Risiko von Nebenwirkungen wie Pseudoparkinsonismus und Prolaktinerhöhungen minimiert wird. Einige der antagonisierten Rezeptoren (Serotonin, Noradrenalin) sind eigentlich Autorezeptoren, deren Blockade die Freisetzung von Neurotransmittern tendenziell erhöht. ⓘ

In sehr niedrigen Dosen wirkt Quetiapin in erster Linie als Histaminrezeptorblocker (Antihistaminikum) und α1-adrenerger Blocker. Wenn die Dosis erhöht wird, aktiviert Quetiapin das adrenerge System und bindet stark an Serotoninrezeptoren und Autorezeptoren. Bei hohen Dosen beginnt Quetiapin, erhebliche Mengen an Dopaminrezeptoren zu blockieren. Aufgrund der sedierenden H1-Wirkung des Medikaments wird es häufig in niedrigen Dosen zur Behandlung von Schlaflosigkeit verschrieben. Während einige der Meinung sind, dass niedrige Dosen von Arzneimitteln mit Antihistaminwirkung wie Quetiapin und Mirtazapin sicherer sind als Arzneimittel, die mit körperlicher Abhängigkeit oder anderen Risikofaktoren in Verbindung gebracht werden, wurde von einigen Fachleuten die Besorgnis geäußert, dass Off-Label-Verschreibungen aufgrund unterschätzter Gefahren zu weit verbreitet sind. ⓘ

Bei der Behandlung der Schizophrenie lindert der Antagonismus des D2-Rezeptors durch Quetiapin in der mesolimbischen Bahn die positiven Symptome, und der Antagonismus des 5HT2A-Rezeptors im frontalen Kortex des Gehirns kann die negativen Symptome lindern und die Schwere der psychotischen Episoden verringern. Quetiapin hat weniger extrapyramidale Nebenwirkungen und verursacht im Vergleich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Schizophrenie seltener eine Hyperprolaktinämie, weshalb es als Erstlinientherapie eingesetzt wird. ⓘ

Durch den Agonisten Serotonin an 5-HT2A-Rezeptoren wird die Dopaminfreisetzung gehemmt; negative affektive und kognitive Symptome der Schizophrenie gelten als Hinweis auf einen Dopaminmangel im präfrontalen Kortex. Gleichzeitig soll Serotonin am 5-HT2A-Rezeptor im dorsolateralen präfrontalen Kortex mitverantwortlich für Depressionen und Ängste sein. ⓘ

Durch den 5-HT2A-Rezeptor-Antagonismus von Quetiapin wird also Dopamin freigesetzt; im präfrontalen Kortex befinden sich vergleichsweise wenige D2-Rezeptoren und viele D1-Rezeptoren, welche dadurch angeregt werden. Im limbischen System hingegen soll die Serotonin-2A-Regulation bei der Dopaminfreisetzung nur eine untergeordnete Rolle spielen, so dass in dieser Gehirnregion nur eine geringfügig erhöhte D2-Rezeptorbesetzung durch freigesetztes Dopamin vorliegt, welche jedoch durch den D2-antagonistischen Effekt von Quetiapin kompensiert wird. ⓘ

Die Blockade der D2-Rezeptoren in nigrostriatalen Strukturen ist so genanntes loose binding („lockere Bindung“), ähnlich dem Clozapin, d. h., der Komplex Antipsychotikum-D2low (niedrigaffiner Dopamin-2-Rezeptor) wird leicht durch den physiologischen Liganden (Dopamin) gelöst, wodurch für Quetiapin (wie auch Clozapin) ein sehr niedriges EPMS-induzierendes Potenzial postuliert wird; Quetiapin scheint nach Clozapin das zweitniedrigste EPMS-Potenzial von allen Atypika zu haben. Außerdem hat Quetiapin eine σ-Rezeptor-antagonistische Wirkung, deren Bedeutung jedoch noch nicht geklärt ist. ⓘ

Der aktive Metabolit Norquetiapin (N-Desalkylquetiapin) hemmt durch eine Bindung am Noradrenalin-Transporter (NAT) die Wiederaufnahme von Noradrenalin, er zeigt ferner schwache partialagonistische Effekte an 5-HT1A-Rezeptoren und antagonistische Effekte an 5-HT2C-Rezeptoren. Die agonistischen Effekte an 5-HT1A-Rezeptoren gelten als ein Grund für die verbesserten kognitiven und affektiven Fähigkeiten, da sie zur Dopaminfreisetzung im präfrontalen Kortex beitragen. ⓘ

Da durch Quetiapin Histamin-H1-Rezeptoren bereits in niedriger Dosierung blockiert werden, können vorübergehende Somnolenz tagsüber und eine Besserung des gestörten Tag-Nacht-Rhythmus auftreten. ⓘ

Pharmakokinetik

Der Spitzenwert von Quetiapin wird 1,5 Stunden nach einer Dosis erreicht. Die Plasmaproteinbindung von Quetiapin beträgt 83 %. Der wichtigste aktive Metabolit von Quetiapin ist Norquetiapin (N-Desalkylquetiapin). Quetiapin hat eine Eliminationshalbwertszeit von 6 bis 7 Stunden. Sein Metabolit, Norquetiapin, hat eine Halbwertszeit von 9 bis 12 Stunden. Quetiapin wird nach dem hepatischen Metabolismus hauptsächlich über die Nieren (73 %) und mit den Fäkalien (20 %) ausgeschieden, der Rest (1 %) wird als nicht metabolisierte Form des Medikaments ausgeschieden. ⓘ

Skelettformel von Norquetiapin ⓘ

Chemie

Quetiapin ist eine tetrazyklische Verbindung und strukturell eng verwandt mit Clozapin, Olanzapin, Loxapin und anderen tetrazyklischen Antipsychotika. ⓘ

Synthese

Die Synthese von Quetiapin beginnt mit einem Dibenzothiazepinon. Das Lactam wird zunächst mit Phosphorylchlorid behandelt, um ein Dibenzothiazepin herzustellen. Durch eine nukleophile Substitution wird die Seitenkette eingeführt. ⓘ

Quetiapine syn.png
Synthese von Quetiapin ⓘ

Geschichte

Verzögerte Freisetzung

AstraZeneca reichte in der zweiten Jahreshälfte 2006 in den Vereinigten Staaten, Kanada und der Europäischen Union einen Antrag auf ein neues Arzneimittel für eine Version mit verzögerter Wirkstofffreisetzung von Quetiapin zur Behandlung von Schizophrenie ein. AstraZeneca sollte das Exklusivrecht zur Vermarktung von Quetiapin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bis 2017 behalten. Quetiapin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wird hauptsächlich als Seroquel XR vermarktet. Andere Vermarktungsnamen sind Seroquel Prolong, Seroquel Depot und Seroquel XL. ⓘ

Am 18. Mai 2007 gab AstraZeneca bekannt, dass die US-Zulassungsbehörde FDA Seroquel XR für die Akutbehandlung von Schizophrenie zugelassen hat. Während ihrer Konferenz zum 2. Quartal 2007 kündigte AstraZeneca Pläne an, Seroquel XR im August 2007 in den USA auf den Markt zu bringen. Seroquel XR ist jedoch erst in US-Apotheken erhältlich, nachdem die FDA am 16. November 2007 Seroquel XR zusätzlich zur Akutbehandlung der Krankheit auch für die Erhaltungstherapie von Schizophrenie zugelassen hat. Das Unternehmen hat keinen Grund für die Verzögerung der Markteinführung von Seroquel XR genannt. ⓘ

Health Canada genehmigte den Verkauf von Seroquel XR am 27. September 2007. ⓘ

Anfang Oktober 2008 erteilte die FDA die Zulassung von Seroquel XR für die Behandlung von bipolarer Depression und bipolarer Manie. Laut AstraZeneca ist Seroquel XR "das erste Medikament, das von der FDA für die einmal tägliche akute Behandlung von depressiven und manischen Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Erkrankungen zugelassen wurde". ⓘ

Am 31. Juli 2008 gab Handa Pharmaceuticals mit Sitz in Fremont, Kalifornien, bekannt, dass sein abgekürzter Zulassungsantrag ("ANDA") für Quetiapinfumarat-Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, die generische Version von AstraZenecas SEROQUEL XR, von der FDA akzeptiert wurde. ⓘ

Am 1. Dezember 2008 gab Biovail bekannt, dass die FDA die ANDA des Unternehmens zur Vermarktung seiner eigenen Version von Quetiapin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung akzeptiert hat. Die Retardtabletten von Biovail werden mit dem Seroquel XR von AstraZeneca konkurrieren. ⓘ

Am 24. Dezember 2008 teilte AstraZeneca den Aktionären mit, dass die FDA zusätzliche Informationen über den Antrag des Unternehmens zur Erweiterung der Verwendung von Quetiapin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zur Behandlung von Depressionen angefordert hat. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Regulatorischer Status

In den Vereinigten Staaten hat die Food and Drug Administration (FDA) Quetiapin für die Behandlung von Schizophrenie und akuten manischen Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen (bipolare Manie) sowie für die Behandlung von bipolaren Depressionen zugelassen. Im Jahr 2009 wurde Quetiapin XR als Zusatztherapie für die Behandlung einer schweren depressiven Störung zugelassen. ⓘ

Die erste Indikation für Quetiapin wurde 1997 von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA für die Behandlung von Schizophrenie erteilt. Im Jahr 2004 erhielt es seine zweite Indikation für die Behandlung der bipolaren Störung, die mit Manie einhergeht. In den Jahren 2007 und 2008 wurden Studien zur Wirksamkeit von Quetiapin bei der Behandlung der generalisierten Angststörung und der Major Depression durchgeführt. ⓘ

Der Patentschutz für das Produkt endete 2012; in einigen Regionen blieb die lang wirksame Version jedoch bis 2017 patentiert. ⓘ

Rechtsstreitigkeiten

Im April 2010 verhängte das US-Justizministerium eine Geldstrafe in Höhe von 520 Millionen US-Dollar gegen Astra-Zeneca wegen der aggressiven Vermarktung von Seroquel für Off-Label-Anwendungen. Nach Angaben des Justizministeriums "hat das Unternehmen Ärzte als Autoren von Artikeln angeworben, die von Unternehmen für medizinische Fachliteratur verfasst wurden und sich auf Studien bezogen, die die betreffenden Ärzte nicht durchgeführt haben. AstraZeneca nutzte diese Studien und Artikel dann als Grundlage für Werbebotschaften über nicht zugelassene Anwendungen von Seroquel." ⓘ

Im Zusammenhang mit den Nebenwirkungen von Quetiapin, insbesondere Diabetes, sind zahlreiche Klagen eingereicht worden. ⓘ

Etwa 10.000 Klagen wurden gegen AstraZeneca eingereicht, in denen behauptet wird, dass Quetiapin Probleme verursacht, die von undeutlicher Sprache und chronischer Schlaflosigkeit bis hin zu Todesfällen reichen. ⓘ

Kontroverse

Im Jahr 2004 beging ein junger Mann namens Dan Markingson im Rahmen einer umstrittenen klinischen Seroquel-Studie an der Universität von Minnesota Selbstmord, während er zwangsweise eingewiesen wurde. Eine Gruppe von Bioethikern der Universität Minnesota erhob den Vorwurf, dass die Studie eine alarmierende Anzahl von ethischen Verstößen enthielt. ⓘ

Fall von Manipulationen bei Nurofen Plus

Im August 2011 gab die britische Arzneimittelbehörde MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) eine Arzneimittelwarnung der Klasse 4 heraus, nachdem berichtet worden war, dass einige Chargen von Nurofen plus stattdessen Seroquel XL-Tabletten enthielten. ⓘ

Nach der Veröffentlichung des Klasse-4-Arzneimittelalarms erhielt Reckitt Benckiser (UK) Ltd weitere Berichte über falsche Blisterstreifen in Kartons von zwei weiteren Chargen von Nurofen Plus Tabletten. Eine der neuen Chargen enthielt Seroquel XL 50 mg Tabletten und eine das Pfizer-Produkt Neurontin 100 mg Kapseln. ⓘ

Nach Gesprächen mit dem Defective Medicines Report Centre (DMRC) der MHRA beschloss Reckitt Benckiser (UK) Ltd, alle verbleibenden, noch nicht abgelaufenen Bestände von Nurofen Plus-Tabletten in allen Packungsgrößen zurückzurufen, was zu einem Arzneimittelalarm der Klasse 1 führte. Die Verunreinigung wurde später auf eine Manipulation im Geschäft durch einen Kunden zurückgeführt. ⓘ

Chemische Eigenschaften

Quetiapin ist eine weiße, kristalline, wenig wasserlösliche Substanz. Das Dibenzothiazepin-Derivat ist strukturell Clozapin, Olanzapin und Zotepin ähnlich. Pharmazeutisch verwendet wird das wesentlich besser wasserlösliche Salz der Fumarsäure, das Fumarat. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate
  • Unretardierte Formulierung: Seroquel (D, A, CH, EU), Sequase (CH), Quetialan (A) und verschiedene Generika
  • Retardpräparate: Seroquel Prolong (D), Seroquel XR (A, CH), Quetialan XR (A) und verschiedene Generika ⓘ
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