Nifedipin
 | |||
| |||
| Klinische Daten | |||
|---|---|---|---|
| Handelsnamen | Adalat, Procardia, andere | ||
| AHFS/Drugs.com | Monographie | ||
| MedlinePlus | a684028 | ||
| Lizenz-Daten |
| ||
| Schwangerschaft Kategorie |
| ||
| Wege der Verabreichung | Durch den Mund, äußerlich | ||
| Wirkstoffklasse | Kalziumkanalblocker (Dihydropyridin) | ||
| ATC-Code |
| ||
| Pharmakokinetische Daten | |||
| Bioverfügbarkeit | 45-56% | ||
| Proteinbindung | 92-98% | ||
| Stoffwechsel | Gastrointestinal, Leber | ||
| Eliminationshalbwertszeit | 2 Stunden | ||
| Ausscheidung | Nieren: >50%, Galle: 5-15% | ||
| Bezeichner | |||
IUPAC-Bezeichnung
| |||
| CAS-Nummer | |||
| PubChem CID | |||
| IUPHAR/BPS | |||
| DrugBank | |||
| ChemSpider | |||
| UNII | |||
| KEGG | |||
| ChEBI | |||
| ChEMBL | |||
| Chemische und physikalische Daten | |||
| Formel | C17H18N2O6 | ||
| Molare Masse | 346.339 g-mol-1 | ||
| 3D-Modell (JSmol) | |||
| Schmelzpunkt | 173 °C (343 °F) | ||
SMILES
| |||
InChI
| |||
| (Überprüfen) | |||
Nifedipin (3,5-Dimethyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat), das unter anderem unter den Markennamen Adalat und Procardia verkauft wird, ist ein Kalziumkanalblocker zur Behandlung von Angina pectoris, Bluthochdruck, Raynaud-Phänomen und vorzeitigen Wehen. Es ist eines der Mittel der Wahl zur Behandlung der Prinzmetal-Angina. Es kann zur Behandlung von schwerem Bluthochdruck in der Schwangerschaft eingesetzt werden. Bei vorzeitigen Wehen kann die Einnahme von Steroiden die Lungenfunktion des Babys verbessern und der Mutter Zeit verschaffen, sich vor der Entbindung in eine gut qualifizierte medizinische Einrichtung zu begeben. Nifedipin ist ein Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ. Nifedipin wird durch den Mund eingenommen und ist in schnell und langsam freisetzenden Formulierungen erhältlich. ⓘ
Häufige Nebenwirkungen sind Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwellungen der Beine, Husten und Kurzatmigkeit. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen können niedriger Blutdruck und Herzversagen gehören. Es gibt vorläufige Beweise dafür, dass die Anwendung in der Schwangerschaft sicher ist; während der Stillzeit wird sie jedoch nicht empfohlen. ⓘ
Nifedipin wurde 1967 patentiert und 1981 für die Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es das 118. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten, mit mehr als 5 Millionen Verschreibungen. ⓘ
Medizinische Anwendungen
Nifedipin ist zugelassen zur Therapie der essentiellen Hypertonie, des hypertensiven Notfalls, des Raynaud-Syndroms sowie der stabilen Angina Pectoris. Zusätzlich hat es sich bei der Behandlung vorzeitiger Wehentätigkeit bewährt (off label). Zur Behandlung von Analfissuren kann Nifedipin als 0,2%ige Creme verwendet werden. ⓘ
Bluthochdruck
Zugelassen ist es für die Langzeitbehandlung von Bluthochdruck und Angina pectoris. Bei Bluthochdruck werden in den jüngsten klinischen Leitlinien im Allgemeinen Diuretika und ACE-Hemmer bevorzugt, obwohl Kalziumkanalantagonisten zusammen mit Thiaziddiuretika immer noch als Erstbehandlung für Patienten über 55 und für schwarze Patienten bevorzugt werden. ⓘ
Nifedipin, das sublingual verabreicht wird, wurde früher bei hypertensiven Notfällen eingesetzt. Früher wurde es Patienten, die MAOIs einnahmen, bei tatsächlichen oder vermeintlichen hypertensiven Krisen häufig nach Bedarf verschrieben. Dies hat sich als gefährlich erwiesen und wurde daher aufgegeben. Die sublinguale Verabreichung von Nifedipin fördert eine blutdrucksenkende Wirkung durch periphere Vasodilatation. Es kann einen unkontrollierbaren Blutdruckabfall, Reflex-Tachykardie und ein Steal-Phänomen in bestimmten Gefäßbetten verursachen. In der medizinischen Fachliteratur wurde mehrfach über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen von sublingualem Nifedipin berichtet, darunter zerebrale Ischämie/Infarkt, Myokardinfarkt, vollständiger Herzblock und Tod. Infolgedessen überprüfte die FDA 1985 alle Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von sublingualem Nifedipin für die Behandlung hypertensiver Notfälle und kam zu dem Schluss, dass diese Praxis aufgegeben werden sollte, da sie weder sicher noch wirksam sei. Eine Ausnahme von dieser Praxis ist die Verwendung von Nifedipin zur Behandlung von Bluthochdruck in Verbindung mit autonomer Dysreflexie bei Rückenmarksverletzungen. ⓘ
Wehenhemmung
Nifedipin kann außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete (Off-Label-Use) auch als Wehenhemmer eingesetzt werden. Bei vorzeitigen muttermundwirksamen Wehen vermag die tokolytische Therapie mit Nifedipin die Geburt in 75–93 % der Fälle um 48 Stunden und in 62–78 % der Fälle um 7 Tage zu verzögern. Mehrere Untersuchungen haben Verträglichkeit und Wirksamkeit dieser Mittel im Vergleich mit anderen Wehenhemmern, wie β2-Sympathomimetika und Prostaglandinantagonisten bestätigt. Bei bestehendem Hypertonus oder Diabetes mellitus besitzen die Calciumantagonisten Vorteile gegenüber den β2-Sympathomimetika. Sie haben seltenere und weniger schwere Nebenwirkungen als diese. ⓘ
Nifedipin wurde häufig als Tokolytikum (Mittel zur Verzögerung vorzeitiger Wehen) eingesetzt. Ein Cochrane-Review kam zu dem Schluss, dass Nifedipin bei der Verlängerung der Schwangerschaft Vorteile gegenüber Placebo oder keiner Behandlung hat. Es hat auch Vorteile gegenüber Beta-Agonisten und möglicherweise auch einige Vorteile gegenüber Atosiban und Magnesiumsulfat, obwohl Atosiban zu weniger unerwünschten Wirkungen bei der Mutter führt. Es wurde kein Unterschied bei der Sterblichkeitsrate von Säuglingen zum Zeitpunkt der Geburt festgestellt, während Daten zu längerfristigen Ergebnissen fehlen. ⓘ
Andere
Das Raynaud-Phänomen wird häufig mit Nifedipin behandelt. Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2005 ergab einen bescheidenen Nutzen (33 % Rückgang der Schwere der Anfälle, 2,8 bis 5 % Rückgang der absoluten Zahl der Anfälle pro Woche); sie kommt jedoch zu dem Schluss, dass in den meisten einbezogenen Studien niedrige Nifedipin-Dosen verwendet wurden. ⓘ
Topisches Nifedipin hat sich bei Analfissuren als ebenso wirksam erwiesen wie topische Nitrate. ⓘ
Nifedipin wird auch in der Höhenmedizin zur Behandlung von Lungenödemen in großen Höhen eingesetzt. ⓘ
Aufgrund seiner gefäßerweiternden Wirkung auf die Herzkranzgefäße ist Nifedipin eines der wichtigsten Mittel der Wahl zur Behandlung der Prinzmetal-Angina. ⓘ
Weitere Anwendungsgebiete sind schmerzhafte Krämpfe der Speiseröhre, z. B. bei Krebs oder Tetanus. Nifedipin wird auch bei einer kleinen Gruppe von Menschen mit pulmonaler Hypertonie eingesetzt. ⓘ
Schließlich kann Nifedipin bei der Behandlung von Nierensteinen eingesetzt werden, die allgemein als Nierensteine bezeichnet werden. Studien haben gezeigt, dass Nifedipin zur Linderung von Nierenkoliken beiträgt. Alphablocker (wie z. B. Tamsulosin) wurden jedoch als deutlich besser beschrieben. ⓘ
Glaukom
Nifedipin hat bei Patienten mit Offenwinkelglaukom zu einer deutlichen Reduktion des retinalen Zentralvenendrucks geführt (ein erhöhter Druck in der zentralen Vene der Netzhaut gilt, ähnlich wie ein zu hoher Augeninnendruck, als ein Risikofaktor des Glaukoms). Der Effekt war vor allem bei Glaukompatienten mit Flammer-Syndrom besonders ausgeprägt: bei ihnen sank der retinale Zentralvenendruck nach drei Wochen mit niedrig dosierter Nifedipin-Therapie im Durchschnitt um 16,07 mm Hg, bei Glaukompatienten ohne Flammer-Syndrom um 7,28 mm Hg. ⓘ
Nebenwirkungen
Nifedipin senkt den Blutdruck rasch, und die Patienten werden häufig gewarnt, dass sie sich nach den ersten Dosen schwindlig oder ohnmächtig fühlen könnten. Tachykardie (schneller Herzschlag) kann als Reaktion darauf auftreten. Diese Probleme treten bei den Nifedipin-Präparaten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wesentlich seltener auf. ⓘ
Nifedipin-Präparate mit verzögerter Wirkstofffreisetzung sollten auf nüchternen Magen eingenommen werden, und die Patienten werden gewarnt, keine Grapefruit oder Grapefruitsaft zu sich zu nehmen, da diese den Nifedipinspiegel im Blut erhöhen. Es gibt mehrere mögliche Mechanismen, darunter die Hemmung des CYP3A4-vermittelten Stoffwechsels. ⓘ
Als Kalziumkanalblocker birgt Nifedipin das Risiko einer Gingivahyperplasie ⓘ
Überdosierung
Bei einer Reihe von Personen ist es aufgrund einer akuten Überdosierung mit Nifedipin zu Vergiftungserscheinungen gekommen, entweder versehentlich oder absichtlich und entweder durch orale oder parenterale Verabreichung. Zu den unerwünschten Wirkungen gehören Lethargie, Bradykardie, ausgeprägte Hypotonie und Bewusstlosigkeit. Die Droge kann in Blut oder Plasma quantifiziert werden, um eine Vergiftungsdiagnose zu bestätigen oder um bei einer gerichtsmedizinischen Untersuchung nach einem Todesfall zu helfen. Die Analysemethoden umfassen in der Regel Gas- oder Flüssigkeitschromatographie, und die Probenkonzentrationen liegen in der Regel im Bereich von 100-1000 μg/L.[1] ⓘ
Wirkmechanismus
Nifedipin ist ein Kalziumkanalblocker. Obwohl Nifedipin und andere Dihydropyridine gemeinhin als spezifisch für den L-Typ-Calciumkanal angesehen werden, besitzen sie auch eine unspezifische Aktivität gegenüber anderen spannungsabhängigen Calciumkanälen. ⓘ
Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Nifedipin als Antagonist des Mineralokortikoidrezeptors oder als Antimineralokortikoid wirkt. ⓘ
Nifedipin blockiert den Calciumionen-Einstrom in die Zellen der glatten Gefäßmuskulatur, was eine gefäßerweiternde Wirkung zur Folge hat. Unter therapeutischen Dosen hat Nifedipin ebenso wie die anderen Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ keine relevante Wirkung auf die Herzmuskelzellen. ⓘ
Geschichte
Nifedipin (ursprünglich BAY a1040, dann Adalat) wurde von dem deutschen Pharmaunternehmen Bayer entwickelt, wobei die meisten ersten Studien in den frühen 1970er Jahren durchgeführt wurden. ⓘ
Die Verwendung von Nifedipin und verwandten Kalziumkanalantagonisten wurde als Reaktion auf Studien aus dem Jahr 1995, die eine erhöhte Sterblichkeitsrate bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die Nifedipin einnahmen, zeigten, stark eingeschränkt. Bei dieser Studie handelte es sich um eine Meta-Analyse, die vor allem bei kurz wirkenden Nifedipin-Präparaten (die starke Blutdruckschwankungen verursachen können) und bei hohen Dosen von 80 mg pro Tag und mehr eine Schädigung nachwies. ⓘ
Adalat war das erste deutsche Arzneimittel, das 1980 mit dem hoch angesehenen Prix Galien ausgezeichnet wurde. Im gleichen Jahr reichte Ahmed Hegazy (in Zusammenarbeit mit Klaus-Dieter Rämsch) seine Erfindung einer festen Arzneimittelzubereitung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung von Nifedipin beim Deutschen Patentamt in München ein und patentierte die "Verwendung von Nifedipin-Kristallen mit einer spezifischen Oberfläche von 1-4 m2/g zur Herstellung fester Arzneimittelzubereitungen zur Erzielung lang anhaltender Blutspiegel für die orale Behandlung von Bluthochdruck bei 1- bis 2-maliger Verabreichung", eine Erfindung, die als Adalat retard von Bayer bekannt wurde (siehe Brief Dr. Schauerte). In dieser Formulierung wird der Wirkstoff über einen Zeitraum von bis zu 36 Stunden freigesetzt. Mit der zunehmenden Häufigkeit von Herzerkrankungen in dieser Zeit - Herzversagen wurde zur häufigsten Todesursache in Westdeutschland - und der neuen Formulierung löste das Medikament in den 1990er Jahren Aspirin als größtes Einzelprodukt von Bayer ab. Wie Alexander Mey feststellte, "[d]iese Maßnahmen führten dazu, dass der Umsatz im Jahr 2000 auf 1,7 Mrd. US-$ stieg, obwohl das Präparat bereits ein Vierteljahrhundert am Markt war." Am 14. Oktober 1991 wurde Hegazy für seine Arbeiten zur Solubilisierung schwerlöslicher Wirkstoffe wie Nifedipin mit der Otto-Bayer-Medaille ausgezeichnet, mit der der Bayer-Konzern seit 1984 exzellente Forschung würdigt. Bis 2020 hatten 528 Forscher die Auszeichnung erhalten. In einem 1995 in den USA angestrengten Gerichtsverfahren, in dem Hegazy sein Patent verteidigte, wurde festgestellt, dass das Produkt Procardia XL von Pfizer auch auf seinem europäischen Patent Nr. 0047899, dem US-Patent 5264446, basiert. ⓘ
Nifedipin (der Wirkstoff von Adalat) wurde Ende der 1960er Jahre von dem Chemiker Friedrich Bossert das erste Mal synthetisiert und von dem Pharmakologen Wulf Vater biologisch und medizinisch getestet. Im Jahr 1969 wurde Albrecht Fleckenstein von der Firma Bayer AG beauftragt, den Wirkmechanismus des Arzneimittels zu untersuchen. Das Herzmittel Adalat wurde das erste deutsche Medikament, das 1980 den „Prix Galien“ erhielt. ⓘ
Zum Beginn der 1970er Jahre wurde Nifedipin in die Kategorie der Calciumantagonisten eingeordnet. Von diesem ausgehend wurden weitere 1,4-Dihydropyridine, wie z. B. Nimodipin, Nisoldipin und Nicardipin entwickelt und auf den Markt gebracht, die sog. Dihydropyridine der 2. Generation. ⓘ
Gesellschaft und Kultur
Markennamen
In Indien wird Nifedipin von JB Chemicals hergestellt und ist unter den Markennamen Nicardia Retard (Nifedipin 10 mg, 20 mg Tabletten) sowie Nicardia XL 30/60 erhältlich, bei denen es sich um Nifedipin-Tabletten mit verlängerter Freisetzung handelt. ⓘ
Herstellung und Gewinnung
Die Herstellung von Nifedipin erfolgt entsprechend einer Hantzschschen Dihydropyridinsynthese durch die Umsetzung von 2-Nitrobenzaldehyd mit Methylacetoacetat (Acetessigsäuremethylester) in Gegenwart von Ammoniak:
Unerwünschte Wirkungen
Die bedeutendste Nebenwirkung von Nifedipin ist ein (zu) starker Blutdruckabfall. Insbesondere zu Therapiebeginn können Kopfschmerzen auftreten. Eine weitere häufige Nebenwirkung ist ein allgemeines Schwächegefühl. Seltene Nebenwirkungen sind: Dyspepsie (Verdauungsstörungen), Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen, Aufstoßen, Erbrechen, Mundtrockenheit, Anorexie (Appetitlosigkeit), Unwohlsein, Dyspnoe (Luftnot), Nervosität, Schlafstörungen, Schläfrigkeit, Hypästhesien, Erregungszustände, Gelbsucht, Schwitzen, Arthralgien (Gelenkbeschwerden), Muskelkrämpfe, Fieber, Schwachsichtigkeit, vermehrter Harndrang und Reflextachykardie. ⓘ
Im Jahr 2007 ergaben sich Hinweise, dass Nifedipin entgegen der Lehrmeinung nicht nur auf die Gefäße wirkt, sondern zumindest im Tierversuch auch auf das hochdruckgeschädigte Herz. Im Tierversuch verändert Nifedipin die genetischen Informationen zur Bildung von Transportproteinen. Ein Vergleich der Muster dieser an- und abgeschalteten Gene mit solchen, die in erkrankten menschlichen Herzen gefunden wurden, lassen vermuten, dass Nifedipin eine unerwünschte Wirkung zumindest auch am erkrankten menschlichen Herzen entfalten kann. ⓘ
Kontraindikationen
Bei folgenden Erkrankungen ist die Gabe von Nifedipin kontraindiziert: kardiogener Schock, instabile Angina Pectoris, akuter Myokardinfarkt (Herzinfarkt) (innerhalb der ersten 4 Wochen), höhergradige Aortenklappenstenose, gleichzeitige Gabe von Rifampicin. ⓘ
Aufgrund der Gefahr der Auslösung von Verengungen der Herzkranzgefäße wird Nifedipin in der Notfallmedizin bei gleichzeitigem Verdacht auf Vorhandensein einer koronaren Herzerkrankung nur noch sehr zurückhaltend eingesetzt. ⓘ
Aufgrund der vorliegenden klinischen Studien ist es bislang nicht möglich, das Risiko der Nifedipin-Anwendung in der Schwangerschaft abschließend zu beurteilen. Dies gilt insbesondere für den Zeitraum vor der 20. Schwangerschaftswoche. Da sich Nifedipin im Tierversuch als nachweislich embryo-/fetotoxisch darstellt, bleibt die Therapie mit Nifedipin vor Abschluss der 20. Schwangerschaftswoche kontraindiziert. ⓘ
Handelsnamen
Monopräparate
Adalat (D, A, CH), Aprical (D), Buconif (A), Cardipin (CH), Cisday (D), Corinfar (D), Corotrend (CH), Ecodipin (CH), Fedip (A), Jutadilat (D), Nifeclair (D), Nifedicor (CH), Nifecor (D), Nifelat (D), Nifical (D), Ospocard (A), zahlreiche Generika (D, A, CH) ⓘ
Kombinationspräparate
- mit Metoprolol: Belnif (D),
- mit Atenolol: Bresben (D), Nif-Ten (D). ⓘ