Phenobarbital

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Phenobarbital ⓘ
2D chemical structure of phenobarbital
3D ball-and-stick model of phenobarbital
Klinische Daten
HandelsnamenLuminal
AHFS/Drugs.comMonographie
MedlinePlusa682007
Schwangerschaft
Kategorie
  • AU: D
Abhängigkeit
Haftung		Niedrig
Wege der
Verabreichung		durch den Mund (PO), rektal (PR), parenteral (intramuskulär und intravenös)
ATC-Code
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status
  • AU: S4 (Verschreibungspflichtig)
  • CA: Liste IV
  • DE: Verschreibungspflichtig (Anlage III für höhere Dosen)
  • UK: Klasse B
  • US: Liste IV
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit>95%
Proteinbindung20 bis 45%
VerstoffwechselungLeber (hauptsächlich CYP2C19)
Beginn der Wirkunginnerhalb von 5 Minuten (IV) und 30 Minuten (PO)
Eliminationshalbwertszeit53 bis 118 Stunden
Dauer der Wirkung4 Stunden bis 2 Tage
AusscheidungNiere und Fäkalien
Bezeichner
IUPAC-Bezeichnung
  • 5-Ethyl-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione
CAS-Nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Chemische und physikalische Daten
FormelC12H12N2O3
Molekulare Masse232.239 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)
SMILES
  • O=C1NC(=O)NC(=O)C1(c2ccccc2)CC
InChI
  • InChI=1S/C12H12N2O3/c1-2-12(8-6-4-3-5-7-8)9(15)13-11(17)14-10(12)16/h3-7H,2H2,1H3,(H2,13,14,15,16,17) check
  • Schlüssel:DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N check
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Phenobarbital, auch bekannt als Phenobarbiton oder Phenobarb, oder unter dem Handelsnamen Luminal, ist ein Medikament vom Typ der Barbiturate. Es wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für die Behandlung bestimmter Arten von Epilepsie in Entwicklungsländern empfohlen. In den Industrieländern wird es in der Regel zur Behandlung von Krampfanfällen bei Kleinkindern eingesetzt, während bei älteren Kindern und Erwachsenen in der Regel andere Medikamente verwendet werden. Es kann intravenös verabreicht, in einen Muskel injiziert oder durch den Mund eingenommen werden. Die injizierbare Form kann zur Behandlung des Status epilepticus verwendet werden. Phenobarbital wird gelegentlich zur Behandlung von Schlafstörungen, Angstzuständen und Drogenentzug sowie zur Unterstützung bei Operationen eingesetzt. Bei intravenöser Verabreichung beginnt es in der Regel innerhalb von fünf Minuten zu wirken, bei oraler Verabreichung innerhalb einer halben Stunde. Die Wirkung hält zwischen vier Stunden und zwei Tagen an. ⓘ

Zu den Nebenwirkungen gehören eine verringerte Bewusstseinslage und eine verminderte Atemanstrengung. Es gibt Bedenken hinsichtlich des Missbrauchs und des Entzugs bei Langzeitkonsum. Es kann auch das Risiko eines Selbstmordes erhöhen. In den Vereinigten Staaten ist es in die Schwangerschaftskategorie B oder D eingestuft (je nachdem, wie es eingenommen wird), in Australien in die Kategorie D, was bedeutet, dass es bei der Einnahme durch Schwangere zu Schäden führen kann. Bei Einnahme während der Stillzeit kann es zu Schläfrigkeit beim Baby führen. Bei Personen mit schlechter Leber- oder Nierenfunktion sowie bei älteren Menschen wird eine niedrigere Dosis empfohlen. Phenobarbital wirkt wie andere Barbiturate, indem es die Aktivität des hemmenden Neurotransmitters GABA erhöht. ⓘ

Phenobarbital wurde 1912 entdeckt und ist das älteste noch gebräuchliche Medikament gegen Krampfanfälle. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. ⓘ

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname Phenobarbital
Andere Namen
  • 5-Ethyl-5-phenylbarbitursäure (IUPAC)
  • Phenobarbitalum (Latein)
Summenformel C12H12N2O3
Kurzbeschreibung

Weißes, kristallines Pulver oder farblose Kristalle

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 50-06-6
EG-Nummer 200-007-0
ECHA-InfoCard 100.000.007
PubChem 4763
DrugBank DB01174
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N03AA02

Wirkstoffklasse
Eigenschaften
Molare Masse 232,24 g·mol−1
Schmelzpunkt
  • 156 °C (Polymorph 1)
  • 167 °C (Polymorph 2)
  • 178 °C (Polymorph 3)
pKS-Wert

7,3

Löslichkeit

wenig in Wasser (1110 mg·l−1 bei 25 °C)

  • leicht löslich in Ethanol
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301​‐​317​‐​351​‐​360D
P: 201​‐​280​‐​301+310​‐​308+313
Toxikologische Daten
  • 162 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)
  • 88 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.p.)
  • 185 mg·kg−1 (LD50, Kaninchen, i.v.)
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Phenobarbital (ursprünglicher Handelsname: Luminal; Hersteller: anfänglich Bayer, seit den 1990er Jahren Desitin) ist ein 1912 eingeführter Arzneistoff aus der Gruppe der Barbiturate und wird in der Epilepsiebehandlung sowie zur Narkosevorbereitung eingesetzt. Es war ein vielgenutztes Schlafmittel bis weit in die zweite Hälfte des 20. Jahrhunderts hinein. Phenobarbital ist ein verkehrsfähiges und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel nach deutschem Betäubungsmittelrecht. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Phenobarbital wird zur Behandlung aller Arten von Anfällen eingesetzt, mit Ausnahme von Absence-Anfällen. Es ist bei der Anfallskontrolle nicht weniger wirksam als Phenytoin, allerdings ist Phenobarbital nicht so gut verträglich. Phenobarbital kann bei der Behandlung partiell einsetzender Anfälle einen klinischen Vorteil gegenüber Carbamazepin bieten. Carbamazepin kann bei generalisierten tonisch-klonischen Anfällen einen klinischen Vorteil gegenüber Phenobarbital bieten. Seine sehr lange aktive Halbwertszeit (53-118 Stunden) bedeutet für manche Menschen, dass die Dosis nicht täglich eingenommen werden muss, insbesondere wenn die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten stabilisiert wurde und die Anfälle wirksam kontrolliert werden. ⓘ

Die Medikamente der ersten Wahl zur Behandlung des Status epilepticus sind Benzodiazepine, wie Lorazepam oder Diazepam. Wenn diese Mittel versagen, kann Phenytoin eingesetzt werden, wobei Phenobarbital in den USA eine Alternative darstellt, im Vereinigten Königreich jedoch nur als dritte Wahl eingesetzt wird. Gelingt dies nicht, ist die einzige Behandlung die Narkose auf der Intensivstation. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt Phenobarbital als Mittel der ersten Wahl in den Entwicklungsländern, und es wird dort auch häufig eingesetzt. ⓘ

Phenobarbital ist das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung von Krampfanfällen bei Neugeborenen. Aus Sorge, dass neonatale Anfälle an sich schädlich sein könnten, behandeln die meisten Ärzte sie aggressiv. Es gibt jedoch keine zuverlässigen Beweise, die diesen Ansatz unterstützen. ⓘ

Phenobarbital wird manchmal zur Alkoholentgiftung und zur Entgiftung von Benzodiazepinen wegen seiner sedierenden und krampflösenden Eigenschaften eingesetzt. Die Benzodiazepine Chlordiazepoxid (Librium) und Oxazepam (Serax) haben Phenobarbital für die Entgiftung weitgehend ersetzt. ⓘ

Phenobarbital ist nützlich bei Schlaflosigkeit und Angstzuständen. ⓘ

Überdosen des Wirkstoffs werden bei Hinrichtungen mit der Giftspritze, beispielsweise in den Vereinigten Staaten von Amerika, eingesetzt. In den USA soll ab 2019 der Wirkstoff auch wieder bei Exekutionen auf bundesstaatlicher Ebene von zur Todesstrafe Verurteilten eingesetzt werden. ⓘ

Der Wirkstoff wird häufig bei Suiziden verwendet, so auch beim Massensuizid der religiösen Gruppierung Heaven’s Gate. Das über 100 Jahre alte Warenzeichen Luminal ist der Titel:

  • eines Songs der schwedischen Elektro-Gruppe Covenant (Album „Sequencer“ 1996/97)
  • eines 1998 beim Mailänder Verlag Feltrinelli erschienenen Romans von Isabella Santacroce
  • eines 2004 erschienenen Albums des britischen Elektro-Duos Sounds From The Ground
  • eines 2003 erschienenen Films des italienischen Regisseurs Andrea Vecchiato („Bester Film“ beim Roma Independent Film Festival)

und der Name eines postpunk-Schallplattenlabels aus Providence (Rhode Island). ⓘ

Andere Verwendungen

Die Eigenschaften von Phenobarbital können Zittern und Krampfanfälle, die mit einem abrupten Entzug von Benzodiazepinen einhergehen, wirksam reduzieren. ⓘ

Phenobarbital ist ein Cytochrom-P450-Induktor und wird verwendet, um die Toxizität einiger Arzneimittel zu verringern. ⓘ

Phenobarbital wird gelegentlich in niedrigen Dosen verschrieben, um die Konjugation von Bilirubin bei Menschen mit Crigler-Najjar-Syndrom, Typ II, oder bei Menschen mit Gilbert-Syndrom zu unterstützen. Phenobarbital kann auch verwendet werden, um die Symptome des zyklischen Erbrechens zu lindern. ⓘ

Phenobarbital wird in hoher Reinheit und Dosierung häufig für die tödliche Injektion von Straftätern in der Todeszelle verwendet. ⓘ

Bei Säuglingen, bei denen der Verdacht auf eine neonatale Gallenatresie besteht, wird Phenobarbital zur Vorbereitung auf eine hepatobiliäre 99mTc-IDA-Untersuchung (HIDA; hepatobiliäre 99mTc-Iminodiessigsäure) eingesetzt, die eine Atresie von einer Hepatitis oder Cholestase unterscheidet. ⓘ

Phenobarbital wird als sekundäres Mittel zur Behandlung von Neugeborenen mit neonatalem Abstinenzsyndrom eingesetzt, einem Zustand, der durch Entzugserscheinungen aufgrund der Exposition gegenüber Opioiden in der Gebärmutter entsteht. ⓘ

In massiven Dosen wird Phenobarbital unheilbar kranken Menschen verschrieben, um ihnen zu ermöglichen, ihr Leben durch ärztlich assistierten Suizid zu beenden. ⓘ

Wie andere Barbiturate kann auch Phenobarbital zu Freizeitzwecken verwendet werden, doch ist dies Berichten zufolge relativ selten. ⓘ

Nebeneffekte

Sedierung und Hypnose sind die Hauptnebenwirkungen von Phenobarbital (gelegentlich sind sie auch die beabsichtigten Wirkungen). Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem, wie Schwindel, Nystagmus und Ataxie, sind ebenfalls häufig. Bei älteren Patienten kann es zu Erregung und Verwirrung führen, während es bei Kindern zu paradoxer Hyperaktivität führen kann. ⓘ

Phenobarbital ist ein Induktor des hepatischen Cytochrom-P450-Enzyms. Es bindet Transkriptionsfaktor-Rezeptoren, die die Transkription von Cytochrom P450 aktivieren, wodurch dessen Menge und damit seine Aktivität erhöht wird. Aufgrund dieser erhöhten CYP450-Menge haben Arzneimittel, die durch das CYP450-Enzymsystem verstoffwechselt werden, eine geringere Wirksamkeit. Dies liegt daran, dass die erhöhte CYP450-Aktivität die Clearance des Arzneimittels erhöht und die Zeit, in der es wirken kann, verringert. ⓘ

Bei Kindern ist Vorsicht geboten. Unter den Antikonvulsiva treten Verhaltensstörungen am häufigsten bei Clonazepam und Phenobarbital auf. ⓘ

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Phenobarbital darf nicht angewendet werden bei:

  • Überempfindlichkeit gegen Phenobarbital oder andere Barbiturate
  • akuter Alkohol-, Schlafmittel- und Schmerzmittelvergiftung
  • Vergiftung durch Anregungsmittel oder dämpfende Psychopharmaka ⓘ

Phenobarbital darf nur nach sehr sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter strenger Überwachung gegeben werden bei ⓘ

  • akuter hepatischer Porphyrie
  • schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
  • schweren Herzmuskelschäden
  • Abhängigkeitserkrankungen in der Vorgeschichte
  • Atemwegserkrankungen (z. B. bei gleichzeitiger Gabe von Montelukast bei Asthma)
  • Vorgeschichte einer affektiven Störung, auch bei direkten Angehörigen
  • Bewusstseinsstörung ⓘ

Akute intermittierende Porphyrie, Überempfindlichkeit gegen Barbitursäurepräparate, frühere Abhängigkeit von Barbitursäurepräparaten, schwere respiratorische Insuffizienz (wie bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung), schweres Leberversagen, Schwangerschaft und Stillen sind Kontraindikationen für die Anwendung von Phenobarbital. ⓘ

Phenobarbital geht in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch beträgt etwa 10 bis 45 % der mütterlichen Blutkonzentration. Frauen, die mit hohen Dosen Phenobarbital behandelt werden, sollten nicht stillen. ⓘ

Überdosierung

Phenobarbital verursacht eine Depression der Körpersysteme, vor allem des zentralen und peripheren Nervensystems. Daher ist das Hauptmerkmal einer Überdosierung von Phenobarbital eine "Verlangsamung" der Körperfunktionen, einschließlich Bewusstseinsstörungen (bis hin zum Koma), Bradykardie, Bradypnoe, Hypothermie und Hypotonie (bei massiver Überdosierung). Eine Überdosierung kann auch zu einem Lungenödem und akutem Nierenversagen infolge eines Schocks führen und den Tod zur Folge haben. ⓘ

Das Elektroenzephalogramm (EEG) einer Person mit einer Überdosis Phenobarbital kann eine deutliche Abnahme der elektrischen Aktivität zeigen, die den Hirntod vortäuschen kann. Dies ist auf eine tiefgreifende Depression des Zentralnervensystems zurückzuführen und ist in der Regel reversibel. ⓘ

Die Behandlung einer Phenobarbital-Überdosis ist unterstützend und besteht hauptsächlich in der Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit der Atemwege (durch endotracheale Intubation und mechanische Beatmung), der Korrektur von Bradykardie und Hypotonie (erforderlichenfalls mit intravenöser Flüssigkeit und Vasopressoren) und der Entfernung so vieler Arzneimittel wie möglich aus dem Körper. Bei sehr großen Überdosierungen ist Aktivkohle in mehreren Dosen eine Hauptstütze der Behandlung, da die Droge eine enterohepatische Rezirkulation erfährt. Die Alkalisierung des Urins (mit Natriumbicarbonat) verbessert die Ausscheidung über die Nieren. Die Hämodialyse ist ein wirksames Mittel zur Entfernung von Phenobarbital aus dem Körper und kann seine Halbwertszeit um bis zu 90 % verringern. Es gibt kein spezifisches Antidot für Barbituratvergiftungen. ⓘ

Zeichen einer Vergiftung oder Überdosierung mit Phenobarbital können Schwindel, geistig-körperliche Regungslosigkeit (Stupor), Blutdruckabfall, Nierenversagen, Abfall der Körpertemperatur, Hautblasen, Störungen der Augenbewegungen (Nystagmus), Verminderung der Aufmerksamkeit, abgeschwächte Sehnenreflexe, Störungen der Gleichgewichtsregulation und der Bewegungskoordination (Ataxie), Benommenheit (Somnolenz), Schlaf, Koma, unzulängliche Atmung (Atemdepression) und/oder Schock mit anfangs engen und später weit geöffneten Pupillen sein. ⓘ

Die Behandlung einer Phenobarbital-Überdosierung besteht aus Atem- und Kreislaufstabilisierung, Magenspülung (sofern sinnvoll) gefolgt von intensiver Überwachung und gegebenenfalls Behandlung je nach Zustand des Patienten. Phenobarbital kann aus dem Blut ausgewaschen werden (Hämodialyse, Hämoperfusion). ⓘ

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Phenobarbital ist ein starkes Beruhigungs- und Schlafmittel und wirkt gegen Krampfanfälle. Die Wirkung ist stark dosisabhängig und reicht von Beruhigung über leichte Dämpfung und Schlaf bis zur Betäubung. ⓘ

Phenobarbital wirkt – wie auch andere Barbiturate – durch Bindung am GABAA-Rezeptor. GABA ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter des zentralen Nervensystems (ZNS) bei Säugetieren. Die Bindungsstelle für Barbiturate am GABAA-Rezeptor unterscheidet sich von den Bindungsstellen für GABA selbst und auch von der für Benzodiazepine. Wie auch Benzodiazepine, verstärken Barbiturate die GABA-Wirkung am Rezeptor. Im Gegensatz zu Benzodiazepinen erhöhen sie jedoch nicht die Offenwahrscheinlichkeit des GABAA-Rezeptors, sondern bewirken, dass der Kanal nach Bindung von GABA länger geöffnet bleibt. Barbiturate blockieren auch AMPA-Rezeptoren (eine Untergruppe der Glutamat-Rezeptoren). Glutamat ist der wichtigste erregende Neurotransmitter im ZNS. Diese Kombination aus Verstärkung der hemmenden GABA-Wirkung und Blockade der erregenden Glutamat-Wirkung erklärt die dämpfende Wirkung dieser Arzneistoffe gut. ⓘ

Pharmakokinetik

Phenobarbital hat eine orale Bioverfügbarkeit von etwa 90%. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird acht bis 12 Stunden nach der oralen Verabreichung erreicht. Es ist eines der am längsten wirkenden Barbiturate auf dem Markt - es bleibt sehr lange im Körper (Halbwertszeit von zwei bis sieben Tagen) und hat eine sehr geringe Proteinbindung (20 bis 45 %). Phenobarbital wird in der Leber verstoffwechselt, hauptsächlich durch Hydroxylierung und Glucuronidierung, und induziert viele Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems. Cytochrom P450 2B6 (CYP2B6) wird spezifisch durch Phenobarbital über das CAR/RXR-Heterodimer des Kernrezeptors induziert. Es wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. ⓘ

Tiermedizinische Anwendungen

Phenobarbital ist eines der ersten Medikamente der Wahl zur Behandlung von Epilepsie bei Hunden und Katzen. Es wird auch zur Behandlung des felinen Hyperästhesiesyndroms bei Katzen eingesetzt, wenn sich antiepileptische Therapien als unwirksam erweisen. ⓘ

Es kann auch zur Behandlung von Krampfanfällen bei Pferden eingesetzt werden, wenn eine Behandlung mit Benzodiazepinen versagt hat oder kontraindiziert ist. ⓘ

Geschichte

Das erste Barbiturat-Medikament, Barbital, wurde 1902 von den deutschen Chemikern Emil Fischer und Joseph von Mering synthetisiert und als Veronal von Friedr. Bayer et comp. Bis 1904 wurden mehrere verwandte Medikamente, darunter Phenobarbital, von Fischer synthetisiert. Phenobarbital wurde 1912 von der Pharmafirma Bayer unter dem Namen Luminal auf den Markt gebracht. Bis zur Einführung der Benzodiazepine in den 1960er Jahren blieb es ein häufig verschriebenes Beruhigungsmittel und Hypnotikum. ⓘ

Die schlaffördernden, beruhigenden und hypnotischen Eigenschaften von Phenobarbital waren 1912 gut bekannt, aber es war noch nicht bekannt, dass es ein wirksames Antikonvulsivum war. Der junge Arzt Alfred Hauptmann verabreichte es seinen Epilepsiepatienten als Beruhigungsmittel und entdeckte, dass deren Anfälle für das Medikament empfindlich waren. Hauptmann führte über einen längeren Zeitraum eine sorgfältige Studie an seinen Patienten durch. Die meisten dieser Patienten nahmen das einzige wirksame Medikament, das damals zur Verfügung stand, Bromid, das schreckliche Nebenwirkungen hatte und nur begrenzt wirksam war. Unter Phenobarbital verbesserte sich ihre Epilepsie deutlich: Die schlimmsten Patienten hatten weniger und leichtere Anfälle, und einige Patienten wurden anfallsfrei. Darüber hinaus verbesserte sich ihre körperliche und geistige Verfassung, da die Bromide aus ihrer Behandlung entfernt wurden. Patienten, die aufgrund der Schwere ihrer Epilepsie in Heimen untergebracht waren, konnten diese verlassen und in einigen Fällen sogar wieder eine Beschäftigung aufnehmen. Hauptmann wies Befürchtungen zurück, dass die Wirksamkeit des Medikaments beim Abwürgen von Anfällen dazu führen könnte, dass die Patienten eine Anhäufung entwickeln, die "entladen" werden muss. Wie er erwartet hatte, führte das Absetzen des Medikaments zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit - es war kein Heilmittel. Das Medikament wurde schnell als das erste weithin wirksame Antikonvulsivum angenommen, obwohl der Erste Weltkrieg seine Einführung in den USA verzögerte. ⓘ

1939 bat eine deutsche Familie Adolf Hitler, ihren behinderten Sohn töten zu lassen; der fünf Monate alte Junge erhielt eine tödliche Dosis Luminal, nachdem Hitler seinen eigenen Arzt zur Untersuchung geschickt hatte. Einige Tage später wurden 15 Psychiater in Hitlers Kanzleramt einbestellt und angewiesen, ein geheimes Programm zur unfreiwilligen Euthanasie zu starten. ⓘ

Im Jahr 1940 wurden in einer Klinik in Ansbach, Deutschland, etwa 50 geistig behinderte Kinder mit Luminal injiziert und auf diese Weise getötet. Zum Gedenken an sie wurde 1988 im örtlichen Krankenhaus in der Feuchtwanger Straße 38 eine Gedenktafel angebracht, obwohl auf einer neueren Tafel nicht erwähnt wird, dass die Patienten vor Ort mit Barbituraten getötet wurden. Luminal wurde im Rahmen des Euthanasieprogramms der Nazis für Kinder bis mindestens 1943 verwendet. ⓘ

Phenobarbital wurde zur Behandlung der Neugeborenengelbsucht eingesetzt, indem es den Leberstoffwechsel anregte und so den Bilirubinspiegel senkte. In den 1950er Jahren wurde die Phototherapie entdeckt, die zur Standardbehandlung wurde. ⓘ

Phenobarbital wurde über 25 Jahre lang zur Prophylaxe bei der Behandlung von Fieberkrämpfen eingesetzt. Obwohl es sich um eine wirksame Behandlung zur Vorbeugung wiederkehrender Fieberkrämpfe handelte, hatte es keine positiven Auswirkungen auf das Ergebnis oder das Risiko der Patienten, eine Epilepsie zu entwickeln. Die Behandlung einfacher Fieberkrämpfe mit einer antikonvulsiven Prophylaxe wird nicht mehr empfohlen. ⓘ

Das Warenzeichen Luminal wurde in den 1990er Jahren von Bayer an die Desitin Arzneimittel GmbH für Deutschland und einige weitere Länder übertragen. ⓘ

Luminal-Schema im Nationalsozialismus: ⓘ

In der Zeit des Nationalsozialismus wurde Phenobarbital zur gezielten Tötung Kranker und Behinderter eingesetzt. Paul Nitsche entwickelte und erprobte 1940 in der Heilanstalt Leipzig-Dösen unter Assistenz der Oberärzte Georg Renno und Herbert Schulze das Luminal-Schema, bei dem über mehrere Tage dreimal täglich leicht überdosiert Phenobarbital verabreicht wurde. In Verbindung mit der zeitgleich stattfindenden systematischen Unterernährung führte dies in kurzer Zeit zum Tod der Patienten durch Lungenentzündung. Die Tötungsmethode war unauffällig, da die Gabe von Phenobarbital als Beruhigungsmittel übliche Praxis war. Bei dieser ersten Versuchsserie in Dösen wurden 60 Patienten ermordet. Das Luminal-Schema wurde zunächst zur Ermordung von etwa 5.000 behinderten Kindern in der Kinder-„Euthanasie“ eingesetzt. In der zweiten Phase der nationalsozialistischen „Euthanasie“, der Aktion Brandt, wurde Phenobarbital auch zur Ermordung einer weit größeren Zahl Erwachsener eingesetzt. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Bezeichnungen

Phenobarbital ist der INN und Phenobarbiton ist der BAN. ⓘ

Synthese

Barbiturate werden durch Kondensationsreaktionen zwischen einem Derivat von Diethylmalonat und Harnstoff in Anwesenheit einer starken Base gewonnen. Die Synthese von Phenobarbital erfolgt ebenfalls auf diese Weise, unterscheidet sich aber in der Art und Weise, wie dieses Malonat-Derivat gewonnen wird. Der Grund für diesen Unterschied liegt darin, dass Arylhalogenide bei der Malonsäureestersynthese in der Regel keine nukleophile Substitution erfahren, wie dies bei aliphatischen Organosulfaten oder Halogenkohlenwasserstoffen der Fall ist. Um diesen Mangel an chemischer Reaktivität zu überwinden, wurden zwei vorherrschende Syntheseverfahren unter Verwendung von Benzylcyanid als Ausgangsmaterial entwickelt: Die erste dieser Methoden besteht in einer Pinner-Reaktion von Benzylcyanid, wobei Phenylessigsäureethylester entsteht. Anschließend wird dieser Ester durch eine Kreuz-Claisen-Kondensation mit Diethyloxalat zu einem Diethylester der Phenyloxobutandisäure kondensiert. Beim Erhitzen verliert dieses Zwischenprodukt leicht Kohlenmonoxid und ergibt Diethylphenylmalonat. Die Malonsäureestersynthese mit Ethylbromid führt zur Bildung von α-Phenyl-α-ethylmalonsäureester. Durch eine Kondensationsreaktion mit Harnstoff entsteht schließlich Phenobarbital. ⓘ

Phenobarbital synthesis.png

Bei der zweiten Methode wird Diethylcarbonat in Gegenwart einer starken Base verwendet, um α-Phenylcyanessigester zu erhalten. Die Alkylierung dieses Esters mit Ethylbromid erfolgt über ein Nitrilanion-Zwischenprodukt zum α-Phenyl-α-ethylcyanessigsäureester. Dieses Produkt wird dann durch Kondensation mit Harnstoff weiter in das 4-Iminoderivat umgewandelt. Durch saure Hydrolyse des resultierenden Produkts entsteht schließlich Phenobarbital. ⓘ

Phenobarbital synthesis 2.png

Phenobarbital wird durch eine Kondensationsreaktion zwischen Ethyl-phenyl-malonsäurediethylester und Harnstoff hergestellt. ⓘ

Phenobarbital synthesis.svg

Regulierung

Phenobarbital ist in den Vereinigten Staaten nach dem Controlled Substances Act von 1970 als nicht narkotisch (depressiv) eingestuft (ACSCN 2285), aber zusammen mit einigen anderen Barbituraten und mindestens einem Benzodiazepin sowie Codein, Dionin oder Dihydrocodein in niedrigen Konzentrationen ist es auch verschreibungspflichtig und hatte mindestens eine verschreibungsfreie OTC-Kombination, die jetzt wegen ihres Ephedrin-Gehalts strenger geregelt ist. Phenobarbiton/Phenobarbital liegt in subtherapeutischen Dosen vor, die sich zu einer wirksamen Dosis addieren, um der Überstimulation und möglichen Krampfanfällen bei einer absichtlichen Überdosierung in Ephedrin-Tabletten gegen Asthma entgegenzuwirken, die jetzt auf Bundes- und Landesebene als: ein eingeschränktes freiverkäufliches Arzneimittel und/oder eine überwachte Vorstufe, ein unkontrolliertes, aber überwachtes/beschränktes verschreibungspflichtiges Arzneimittel und eine überwachte Vorstufe, eine nur auf Rezept erhältliche kontrollierte Substanz der Liste II, III, IV oder V und eine überwachte Vorstufe oder eine Substanz der Liste V (für die es auch mögliche Regelungen auf Bezirks-, Gemeinde-, Stadt- oder Kreisebene gibt, abgesehen davon, dass der Apotheker auch entscheiden kann, sie nicht zu verkaufen, und dass ein Lichtbildausweis und die Unterzeichnung eines Registers erforderlich sind), ein ausgenommenes, eingeschränktes/überwachtes freiverkäufliches Arzneimittel ohne Betäubungsmittel. ⓘ

Ausgewählte Überdosen

Die japanischen Offiziere an Bord des deutschen U-Boots U-234 töteten sich mit Phenobarbital, während die deutschen Besatzungsmitglieder auf dem Weg in die USA waren, um sich zu ergeben (aber bevor Japan kapitulierte). ⓘ

Eine mysteriöse Frau, die als Isdal-Frau bekannt ist, wurde am 29. November 1970 in Bergen, Norwegen, tot aufgefunden. Ihr Tod wurde durch eine Kombination aus Verbrennungen, Phenobarbital und Kohlenmonoxidvergiftung verursacht; es wurden viele Theorien über ihren Tod aufgestellt, und es wird angenommen, dass sie eine Spionin gewesen sein könnte. ⓘ

Der britische Tierarzt Donald Sinclair, besser bekannt als die Figur Siegfried Farnon in der Buchreihe "All Creatures Great and Small" von James Herriot, beging im Alter von 84 Jahren Selbstmord, indem er sich eine Überdosis Phenobarbital injizierte. Der Aktivist Abbie Hoffman beging ebenfalls Selbstmord, indem er am 12. April 1989 Phenobarbital in Verbindung mit Alkohol einnahm; bei der Autopsie wurden Rückstände von etwa 150 Pillen in seinem Körper gefunden. Ebenfalls an einer Überdosis starben die britische Schauspielerin Phyllis Barry im Jahr 1954 und die Schauspielerin und das Model Margaux Hemingway im Jahr 1996. ⓘ

Neununddreißig Mitglieder der religiösen UFO-Gruppe Heaven's Gate begingen im März 1997 Massenselbstmord, indem sie eine tödliche Dosis Phenobarbital und Wodka tranken "und sich dann zum Sterben hinlegten", in der Hoffnung, in ein außerirdisches Raumschiff zu gelangen. ⓘ

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

  • Epilepsie
    • Grand mal
    • Impulsiv-Petit mal
    • Grand-mal-Schutz bei Petit-mal-Anfällen im Kindesalter
    • Status epilepticus (Injektionslösung)
  • Narkosevorbereitung (Injektionslösung) ⓘ

Phenobarbital ist bei Absencen (obwohl es für die Behandlung zugelassen ist) sowie bei der Vorbeugung und Behandlung von Fieberkrämpfen nicht wirksam. Aufgrund seiner Risiken (Abhängigkeit, Vergiftung) und der Verfügbarkeit von Alternativen (beispielsweise Benzodiazepine) sind seit 1992 keine Phenobarbital-haltigen Fertigarzneimittel mehr als Schlafmittel zugelassen. ⓘ

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten werden i. d. R. auf zwei Dosen über den Tag verteilt eingenommen. Die Behandlung einer Epilepsie ist in der Regel eine Dauerbehandlung. Bei plötzlichem Absetzen können sich die Anfälle mit vermehrter Heftigkeit wieder einstellen; dem entgegen wirkt das Ausschleichen der Dosis. Bei längerer Anwendung von Phenobarbital besteht das Risiko einer Abhängigkeit. ⓘ

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit Leberzirrhose steigt die Halbwertszeit auf 4–8 Tage an. Auch bei eingeschränkter Nierenfunktion verzögert sich die Ausscheidung erheblich, weswegen eine Dosisanpassung erforderlich sein kann. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen liegt bei Erwachsenen insgesamt bei etwa 23 %. Ernste Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung der Behandlung führen, treten in circa 4 % der Fälle auf. Mit folgenden Nebenwirkungen ist sehr häufig (≥10 %) zu rechnen: unerwünscht starke Beruhigung sowie Müdigkeit (Schläfrigkeit, Mattigkeit, Benommenheit, verlängerte Reaktionszeit), Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Störung der Koordination von Bewegungsabläufen (Ataxie), eingeschränktes Urteilsvermögen, Desorientiertheit, Störung der Sexualfunktion (verminderte Libido, erektile Dysfunktion (Impotenz)). Am Morgen nach der abendlichen Verabreichung können Überhangeffekte (Konzentrationsstörung, Restmüdigkeit) die Reaktionszeit beeinträchtigen. Bei Kindern und älteren Patienten können häufig (1–10 %) Erregungszustände auftreten („paradoxe Reaktionen“ mit Unruhe, Aggressivität und Orientierungslosigkeit). Bei längerem Gebrauch in hohen Dosen kann sich eine Abhängigkeit entwickeln. Bei abruptem Absetzen nach Langzeitanwendung können Entzugssymptome auftreten. ⓘ

Pharmakologische Eigenschaften

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)

Die Aufnahme in den Körper nach oraler oder intramuskulärer Gabe ist nahezu vollständig. Maximale Phenobarbital-Konzentrationen im Blut werden bei oraler Gabe nach 6–18 Stunden beobachtet und bei intramuskulärer Gabe nach 3–5 Stunden. Maximale Konzentrationen im Gehirn wurden bei intravenöser Gabe nach 20–60 Minuten gemessen. Für die antikonvulsive Wirksamkeit werden Konzentrationen von 15–25 μg/ml benötigt. Konzentrationen ab 40 μg/ml gelten als toxisch. Die Plasmahalbwertszeit von Phenobarbital ist vom Lebensalter, von der Leberfunktion und vom pH-Wert des Urins abhängig. Sie beträgt bei Neugeborenen 3–7 Tage, bei Kindern 3 Tage und bei Erwachsenen 2–4 Tage. Die Plasmaproteinbindung beträgt 40 bis 60 %. ⓘ

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels wird u. a. von seinen galenischen Eigenschaften bestimmt und ist daher produktabhängig. Luminal hat eine Bioverfügbarkeit zwischen 80 und 100 %. ⓘ

Toxikologie

Die LD50 bei der Maus wurde mit 323 mg/kg (oral) bzw. mit 234 mg/kg bei intraperitonealer Gabe bestimmt. Die entsprechenden Daten für die Ratte lagen bei 660 und 190 mg/kg. Bei der Katze wurde eine LD50 von 125 mg/kg nach oraler Gabe beschrieben und für das Kaninchen 185 mg/kg nach intravenöser Verabreichung. ⓘ

Analytik

Der qualitative und quantitative Nachweis von Phenobarbital gelingt nach adäquater Probenvorbereitung durch Kopplung der HPLC oder Gaschromatographie mit der Massenspektrometrie. Für den Nachweis in Haaren wurde auch die Kopplung der Gaschromatographie mit der Massenspektrometrie beschrieben. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate
Aphenylbarbit (CH), Luminaletten (D), Luminal (D, CH), Generika (D, CH) ⓘ

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