Betablocker

Betablocker ⓘ
Wirkstoffklasse
Skelettformel von Propranolol, dem ersten klinisch erfolgreichen Betablocker
Bezeichner der Klasse
Synonyme	Betablocker, β-Blocker, beta-adrenerge Blocker, Beta-Antagonisten, beta-adrenerge Antagonisten, beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, beta-adrenerge Rezeptor-Antagonisten, BB
Verwendung	Bluthochdruck, Herzrhythmusstörungen, usw.
ATC-Code	C07
Biologisches Ziel	Beta-Rezeptoren
Klinische Daten
Drogen.de	Medikamenten-Klassen
Verbraucherberichte	Best Buy Medikamente
WebMD	MedicineNet RxList
Externe Links
MeSH	D000319

Betablocker, auch β-Blocker genannt, sind eine Klasse von Medikamenten, die vor allem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen und zum Schutz des Herzens vor einem zweiten Herzinfarkt nach einem ersten Herzinfarkt (Sekundärprävention) eingesetzt werden. Sie werden auch häufig zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt, obwohl sie bei den meisten Patienten nicht mehr die erste Wahl für die Erstbehandlung sind. ⓘ

Betablocker sind kompetitive Antagonisten, die die Rezeptorstellen für die endogenen Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin an den adrenergen Betarezeptoren des sympathischen Nervensystems blockieren, das die Kampf-oder-Flucht-Reaktion vermittelt. Einige blockieren die Aktivierung aller Typen von β-adrenergen Rezeptoren, andere sind selektiv für einen der drei bekannten Typen von Betarezeptoren, die als β₁-, β₂- und β₃-Rezeptoren bezeichnet werden. β₁-adrenerge Rezeptoren befinden sich hauptsächlich im Herzen und in den Nieren. β₂-adrenerge Rezeptoren befinden sich vor allem in der Lunge, im Magen-Darm-Trakt, in der Leber, in der Gebärmutter, in der glatten Gefäßmuskulatur und in der Skelettmuskulatur. β₃-adrenerge Rezeptoren befinden sich in Fettzellen. ⓘ

Beta-Rezeptoren befinden sich auf Zellen der Herzmuskulatur, der glatten Muskulatur, der Atemwege, der Arterien, der Nieren und anderer Gewebe, die Teil des sympathischen Nervensystems sind und zu Stressreaktionen führen, insbesondere wenn sie durch Adrenalin stimuliert werden. Betablocker stören die Bindung an den Rezeptor von Epinephrin und anderen Stresshormonen und schwächen die Wirkung von Stresshormonen ab. ⓘ

Im Jahr 1964 synthetisierte James Black die ersten klinisch bedeutsamen Betablocker - Propranolol und Pronethalol - und revolutionierte damit die medizinische Behandlung der Angina pectoris, was von vielen als einer der wichtigsten Beiträge zur klinischen Medizin und Pharmakologie des 20. ⓘ

Für die Behandlung der primären Hypertonie haben Meta-Analysen von Studien, in denen überwiegend Atenolol verwendet wurde, gezeigt, dass Betablocker zwar wirksamer als Placebo sind, was die Prävention von Schlaganfällen und kardiovaskulären Ereignissen insgesamt angeht, aber nicht so wirksam wie Diuretika, Medikamente, die das Renin-Angiotensin-System hemmen (z. B. ACE-Hemmer), oder Kalziumkanalblocker. ⓘ

Wegen der gut belegten Wirksamkeit und der großen Verbreitung der Krankheiten, bei denen Betablocker eingesetzt werden, zählen sie zu den am häufigsten verschriebenen Arzneimitteln: 2017 wurden in Deutschland 2,19 Milliarden definierte Tagesdosen (DDD) Betablocker verschrieben. Der bekannteste und am meisten verschriebene Wirkstoff ist Metoprolol (für das Jahr 2017: 863,7 Millionen DDD; ohne Berücksichtigung von Kombinationspräparaten). ⓘ

In manchen Sportarten ist die Einnahme von β-Blockern ohne medizinische Indikation nicht erlaubt; sie stehen in Disziplinen, die eine hohe Konzentration und präzise Bewegungen erfordern, als leistungssteigernde Substanzen auf der Dopingliste. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Es bestehen große Unterschiede in der Pharmakologie der Wirkstoffe innerhalb der Klasse, so dass nicht alle Betablocker für alle unten aufgeführten Indikationen verwendet werden. ⓘ

Zu den Indikationen für Betablocker gehören:

• Angina pectoris (kontraindiziert bei Prinzmetal-Angina)
• Vorhofflimmern
• Herzrhythmusstörungen
• Stauungsbedingte Herzinsuffizienz
• Essentieller Tremor
• Glaukom (als Augentropfen senken sie den Augeninnendruck, indem sie die Sekretion des Kammerwassers verringern)
• Bluthochdruck, obwohl sie im Allgemeinen als Erstbehandlung nicht bevorzugt werden
• Schilddrüsenüberfunktion
• Migräneprophylaxe
• Mitralklappenprolaps
• Myokardinfarkt
• Phäochromozytom, in Verbindung mit einem α-Blocker
• Posturales orthostatisches Tachykardie-Syndrom
• Symptomkontrolle (Tachykardie, Tremor) bei Angstzuständen und Hyperthyreose
• Überdosierung von Theophyllin ⓘ

Betablocker wurden auch eingesetzt bei:

• Akute Aortendissektion
• Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie
• Langes QT-Syndrom
• Marfan-Syndrom (die Behandlung mit Propranolol verlangsamt das Fortschreiten der Aortendilatation und ihrer Komplikationen)
• Prävention von Varizenblutungen bei portaler Hypertension
• Mögliche Linderung von Hyperhidrosis
• Soziale und andere Angststörungen
• Umstritten ist die Senkung der perioperativen Sterblichkeit bei nicht herzchirurgischen Eingriffen, aber die besten Beweise deuten darauf hin, dass sie die Sterblichkeit erhöhen, wenn sie auf diese Weise eingesetzt werden. ⓘ

Weitere Indikationen für Betablocker sind bzw. können sein:

• Schilddrüsenüberfunktion
• Tremor
• Glaukom
• Migräne
• Phäochromozytom
• Angststörung
• Portale Hypertension
• Prävention von Ösophagusvarizenblutungen
• Hämangiom
• Dumping-Syndrom
• Ehlers-Danlos-Syndrom ⓘ

Stauungsbedingte Herzinsuffizienz

Obwohl Betablocker früher bei kongestiver Herzinsuffizienz kontraindiziert waren, da sie aufgrund ihrer Wirkung, die Kontraktilität des Herzens zu verringern, den Zustand verschlimmern können, haben Studien in den späten 1990er Jahren gezeigt, dass sie die Morbidität und Mortalität verringern. Bisoprolol, Carvedilol und Metoprolol mit verzögerter Wirkstofffreisetzung sind speziell als Ergänzung zur Standardtherapie mit ACE-Hemmern und Diuretika bei kongestiver Herzinsuffizienz indiziert, allerdings in einer Dosierung, die in der Regel viel niedriger ist als die für andere Erkrankungen indizierte. Betablocker sind nur bei kompensierter, stabiler Herzinsuffizienz indiziert; bei akuter dekompensierter Herzinsuffizienz führen Betablocker zu einer weiteren Abnahme der Auswurffraktion und verschlimmern die aktuellen Symptome des Patienten. ⓘ

Betablocker sind in erster Linie für ihre reduzierende Wirkung auf die Herzfrequenz bekannt, obwohl dies nicht der einzige Wirkmechanismus ist, der bei kongestiver Herzinsuffizienz von Bedeutung ist. Betablocker beeinflussen neben ihrer sympatholytischen β1-Aktivität am Herzen auch das Renin-Angiotensin-System an den Nieren. Betablocker bewirken eine Verringerung der Reninsekretion, was wiederum den Sauerstoffbedarf des Herzens verringert, indem es das extrazelluläre Volumen senkt und die Sauerstofftransportkapazität des Blutes erhöht. Charakteristisch für die Herzinsuffizienz ist eine erhöhte Katecholaminaktivität am Herzen, die für mehrere schädliche Wirkungen verantwortlich ist, darunter ein erhöhter Sauerstoffbedarf, die Ausschüttung von Entzündungsmediatoren und ein abnormaler Umbau des Herzgewebes, die alle die Effizienz der Herzkontraktion verringern und zu einer niedrigen Auswurffraktion beitragen. Betablocker wirken dieser unangemessen hohen Sympathikusaktivität entgegen und führen trotz einer anfänglichen Verringerung der Auswurffraktion schließlich zu einer Verbesserung der Auswurffraktion. ⓘ

Studien haben gezeigt, dass Betablocker das absolute Sterberisiko über einen Zeitraum von 13 Monaten um 4,5 % senken. Neben der Verringerung des Sterberisikos wurde in den Studien auch die Zahl der Krankenhausbesuche und Krankenhausaufenthalte reduziert. ⓘ

Die therapeutische Verabreichung von Betablockern bei kongestiver Herzinsuffizienz sollte mit sehr niedrigen Dosen (1/8 des Zielwerts) beginnen und dann schrittweise erhöht werden. Das Herz des Patienten muss sich an die abnehmende Stimulation durch Katecholamine gewöhnen und ein neues Gleichgewicht mit einem geringeren adrenergen Antrieb finden. ⓘ

Auch bei stabiler, chronischer Herzinsuffizienz belegen Studien eine Prognoseverbesserung durch Anwendung von Betablockern ab dem Stadium NYHA-II, bei Hypertonie und nach Herzinfarkt auch im Stadium NYHA-I. Hier steht die Minderung des Sympathikuseinflusses auf das Herz und die Ökonomisierung der Herzarbeit im Vordergrund, wobei der genaue Wirkmechanismus noch nicht geklärt ist. Wichtig ist bei der Behandlung der Herzinsuffizienz mit Betablockern, die Behandlung einschleichend zu gestalten, also mit niedrigen Dosen zu beginnen und die Dosis langsam zu steigern. Zugelassen zur Behandlung der Herzinsuffizienz sind die Betablocker Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol und Nebivolol. ⓘ

Angstzustände

Offiziell sind Betablocker von der U.S. Food and Drug Administration nicht als Anxiolytikum zugelassen. Viele kontrollierte Studien der letzten 25 Jahre deuten jedoch darauf hin, dass Betablocker bei Angststörungen wirksam sind, auch wenn der Wirkmechanismus nicht bekannt ist. Die physiologischen Symptome der Kampf-oder-Flucht-Reaktion (Herzklopfen, kalte/klamme Hände, erhöhte Atmung, Schwitzen usw.) werden deutlich reduziert, so dass sich ängstliche Personen auf die anstehende Aufgabe konzentrieren können. ⓘ

Es ist bekannt, dass Musiker, Redner, Schauspieler und professionelle Tänzer Betablocker einnehmen, um Auftrittsangst, Lampenfieber und Zittern bei Vorspielen und öffentlichen Auftritten zu vermeiden. Die Anwendung von Betablockern bei Lampenfieber wurde erstmals 1976 in der Fachzeitschrift The Lancet beschrieben. 1987 ergab eine Umfrage der International Conference of Symphony Orchestra Musicians, die die 51 größten Orchester der Vereinigten Staaten vertritt, dass 27 % der Musiker Betablocker eingenommen hatten und 70 % sie von Freunden und nicht von Ärzten erhielten. Betablocker sind preiswert, gelten als relativ sicher und scheinen einerseits die Leistungen der Musiker auf technischer Ebene zu verbessern, während andere, wie Barry Green, der Autor von "The Inner Game of Music" und Don Greene, ein ehemaliger olympischer Tauchtrainer, der Juilliard-Studenten lehrt, ihr Lampenfieber auf natürliche Weise zu überwinden, sagen, dass die Auftritte als "seelenlos und unauthentisch" wahrgenommen werden könnten. ⓘ

Chirurgie

Es gibt nur wenige Hinweise darauf, dass die Einnahme von Betablockern vor einer Herzoperation das Risiko von Herzrhythmusstörungen und Vorhofflimmern verringern kann. Die Einnahme von Betablockern vor anderen chirurgischen Eingriffen kann jedoch die Ergebnisse verschlechtern. Bei nicht herzchirurgischen Eingriffen kann der Einsatz von Betablockern zur Vorbeugung unerwünschter Wirkungen das Risiko von Vorhofflimmern und Herzinfarkten verringern (sehr geringe Sicherheit), allerdings gibt es Hinweise mit mäßiger Sicherheit, dass dieser Ansatz das Risiko einer Hypotonie erhöhen kann. Hinweise mit geringer Sicherheit deuten darauf hin, dass Betablocker, die perioperativ bei nicht-kardialen Eingriffen eingesetzt werden, das Risiko einer Bradykardie erhöhen können. ⓘ

Leistungssteigernde Anwendung

Da sie eine niedrigere Herzfrequenz fördern und das Zittern reduzieren, werden Betablocker in professionellen Sportarten eingesetzt, bei denen es auf hohe Präzision ankommt, z. B. beim Bogenschießen, Schießen, Golf und Snooker. In einigen Sportarten sind Betablocker vom Internationalen Olympischen Komitee verboten. Bei den Olympischen Sommerspielen 2008 wurden der Silbermedaillengewinner mit der 50-Meter-Pistole und der Bronzemedaillengewinner mit der 10-Meter-Luftpistole, Kim Jong-su, positiv auf Propranolol getestet, woraufhin ihm seine Medaillen aberkannt wurden. ⓘ

Aus ähnlichen Gründen wurden Betablocker auch von Chirurgen eingesetzt. ⓘ

Klassische Musiker verwenden Betablocker seit den 1970er Jahren häufig, um ihr Lampenfieber zu verringern. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Zu den unerwünschten Wirkungen von Betablockern gehören: Übelkeit, Durchfall, Bronchospasmus, Dyspnoe, kalte Extremitäten, Verschlimmerung des Raynaud-Syndroms, Bradykardie, Hypotonie, Herzinsuffizienz, Herzblockade, Müdigkeit, Schwindel, Alopezie (Haarausfall), Sehstörungen, Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Alpträume, sexuelle Funktionsstörungen, erektile Dysfunktion und/oder Veränderungen des Glukose- und Fettstoffwechsels. Eine gemischte α₁/β-Antagonisten-Therapie wird auch häufig mit orthostatischer Hypotonie in Verbindung gebracht. Eine Carvedilol-Therapie wird häufig mit Ödemen in Verbindung gebracht. Aufgrund der hohen Penetration durch die Blut-Hirn-Schranke verursachen lipophile Betablocker wie Propranolol und Metoprolol eher Schlafstörungen wie Schlaflosigkeit, lebhafte Träume und Albträume als andere weniger lipophile Betablocker. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen, die mit der Wirkung von β₂-Adrenorezeptorantagonisten verbunden sind (Bronchospasmus, periphere Vasokonstriktion, Veränderung des Glukose- und Lipidstoffwechsels), treten bei β₁-selektiven (oft als "kardioselektiv" bezeichneten) Wirkstoffen seltener auf, aber die Rezeptorselektivität nimmt bei höheren Dosen ab. Die Betablockade, insbesondere des Beta-1-Rezeptors an der Macula densa, hemmt die Freisetzung von Renin und vermindert damit die Freisetzung von Aldosteron. Dies führt zu Hyponatriämie und Hyperkaliämie. ⓘ

Bei einer Betablockade kann eine Hypoglykämie auftreten, da β2-Adrenozeptoren normalerweise den Glykogenabbau (Glykogenolyse) in der Leber und die Freisetzung des Hormons Glukagon in der Bauchspeicheldrüse stimulieren, die zusammen den Plasmaglukosegehalt erhöhen. Daher senkt die Blockade von β2-Adrenozeptoren den Plasmaglukosegehalt. β1-Blocker haben bei Diabetikern weniger metabolische Nebenwirkungen; allerdings kann die schnelle Herzfrequenz, die als Warnzeichen für eine insulininduzierte Unterzuckerung dient, maskiert werden, was dazu führt, dass eine Hypoglykämie nicht wahrgenommen wird. Dies wird als Betablocker-induzierte Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung bezeichnet. Daher sind Betablocker bei Diabetikern mit Vorsicht zu verwenden. ⓘ

Eine Studie aus dem Jahr 2007 ergab, dass Diuretika und Betablocker, die zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt werden, das Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus erhöhen, während ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (Angiotensin-Rezeptor-Blocker) das Diabetesrisiko sogar senken. In den klinischen Leitlinien Großbritanniens, nicht aber in den Vereinigten Staaten, wird empfohlen, Diuretika und Betablocker wegen des Diabetesrisikos nicht als Erstlinientherapie bei Bluthochdruck einzusetzen. ⓘ

Betablocker dürfen nicht zur Behandlung einer Überdosierung von selektiven alpha-adrenergen Agonisten eingesetzt werden. Die ausschließliche Blockade von Betarezeptoren erhöht den Blutdruck, verringert den koronaren Blutfluss, die linksventrikuläre Funktion sowie das Herzzeitvolumen und die Gewebedurchblutung, da die Stimulation des alpha-adrenergen Systems unbeeinträchtigt bleibt. Betablocker mit lipophilen Eigenschaften und ZNS-Penetration wie Metoprolol und Labetalol können zur Behandlung der ZNS- und kardiovaskulären Toxizität einer Methamphetamin-Überdosis nützlich sein. Der gemischte Alpha- und Betablocker Labetalol ist besonders nützlich für die Behandlung der durch Methamphetamin ausgelösten gleichzeitigen Tachykardie und Hypertonie. Das Phänomen der "unopposed alpha stimulation" wurde bei der Verwendung von Betablockern zur Behandlung der Methamphetamin-Toxizität nicht beobachtet. Andere geeignete blutdrucksenkende Mittel, die während einer hypertensiven Krise infolge einer Überdosierung von Stimulanzien verabreicht werden können, sind Vasodilatatoren wie Nitroglyzerin, Diuretika wie Furosemid und Alphablocker wie Phentolamin. ⓘ

Kontraindikationen

Wichtige relative und absolute Kontraindikationen, die grundsätzlich für alle Betablocker gelten, sind:

• Asthma bronchiale
• Vorbestehende Bradykardie mit einer Herzfrequenz unter 50/min
• AV-Überleitungsstörungen
• akute Herzinsuffizienz
• gleichzeitige Einnahme von Kalziumkanalblockern vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ (Verstärkung der Kardiodepression) ⓘ

keine Kontraindikationen

• bei der COPD können Beta-Blocker gegeben werden, gemäß Registerdaten verringern sie nach Myokardinfarkt die Sterblichkeit (BMJ 2013;347:f6650)
• auf Grund der Selektivität von Landiolol ist der Wirkstoff nicht bei Asthma bronchiale, sondern nur bei akutem Asthmaanfall kontraindiziert
• bei der PAVK sind Betablocker gemäß der aktuellen Leitlinie (Deutsche Gesellschaft für Angiologie) nicht mehr kontraindiziert ⓘ

Zu den Kontraindikationen für Betablocker gehören:

• Abruptes Absetzen
• Akuter Bronchospasmus
• Akute Herzinsuffizienz
• Asthma
• AV-Block
• Bradykardie
• Bronchitis
• Kardiogener Schock
• Zerebrovaskuläre Erkrankung
• Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
• Diabetes mellitus
• Emphysem
• Überempfindlichkeit gegen Betablocker
• Blutdruckabfall
• Nierenversagen
• Hepatische Erkrankung
• Myopathie
• Phäochromozytom
• Schuppenflechte
• Schlaganfall
• Vasospastische Angina
• Wolff-Parkinson-White-Syndrom ⓘ

Asthma

In den Asthma-Richtlinien des National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) von 2007 wird von der Verwendung nicht-selektiver Betablocker bei Asthmatikern abgeraten, während die Verwendung kardioselektiver Betablocker erlaubt ist. ⓘ

Kardioselektive Betablocker (β1-Blocker) können, wenn sie wirklich erforderlich sind, in der geringstmöglichen Dosis an Personen mit leichten bis mittelschweren Atembeschwerden verschrieben werden. β2-Agonisten können den β-Blocker-induzierten Bronchospasmus etwas abmildern, wobei die Wirksamkeit bei der Umkehrung des selektiven β-Blocker-induzierten Bronchospasmus größer ist als bei der nichtselektiven β-Blocker-induzierten Verschlimmerung von Asthma und/oder COPD. ⓘ

Diabetes mellitus

Epinephrin signalisiert eine frühzeitige Warnung vor einer bevorstehenden Hypoglykämie. ⓘ

Die Hemmung der Wirkung von Epinephrin durch Betablocker kann eine Hypoglykämie etwas verschlimmern, da sie die Glykogenolyse beeinträchtigt und Anzeichen einer Hypoglykämie wie Tachykardie, Herzklopfen, Diaphorese und Zittern maskiert. Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die Betablocker einnehmen, ist eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels erforderlich. ⓘ

Schilddrüsenüberfunktion

Ein abruptes Absetzen kann zu einem Schilddrüsensturm führen. ⓘ

Bradykardie oder AV-Block

Sofern kein Herzschrittmacher vorhanden ist, können Betablocker die Erregungsleitung im AV-Knoten stark beeinträchtigen, was zu einer Verringerung der Herzfrequenz und der Herzleistung führt. Der Einsatz von Betablockern bei tachykarden Patienten mit Wolff-Parkinson-White-Syndrom ist mit großer Vorsicht zu genießen, da er bei einigen Patienten zu lebensbedrohlichen Arrhythmien führen kann. Durch die Verlangsamung der Erregungsleitung über den AV-Knoten wird die Erregungsleitung über die akzessorische Leitungsbahn begünstigt. Wenn der Patient zufällig Vorhofflattern entwickelt, kann dies zu einer 1:1-Überleitung mit sehr schneller Kammerfrequenz oder, schlimmer noch, zu Kammerflimmern im Falle von Vorhofflimmern führen. ⓘ

Toxizität

Glucagon, das bei der Behandlung von Überdosierungen eingesetzt wird, erhöht die Stärke der Herzkontraktionen, steigert das intrazelluläre cAMP und verringert den renalen Gefäßwiderstand. Es ist daher bei Patienten mit Betablocker-Kardiotoxizität nützlich. Die Herzschrittmachertherapie ist in der Regel Patienten vorbehalten, die nicht auf eine pharmakologische Therapie ansprechen. ⓘ

Patienten, die aufgrund der β₂-Rezeptor-blockierenden Wirkung von nicht-selektiven Betablockern einen Bronchospasmus erleiden, können mit Anticholinergika wie Ipratropium behandelt werden, die bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sicherer sind als Beta-Agonisten. Andere Gegenmittel für Betablocker-Vergiftungen sind Salbutamol und Isoprenalin. ⓘ

β-Rezeptor-Antagonismus

Die Stimulierung von β₁-Rezeptoren durch Epinephrin und Norepinephrin bewirkt eine positive chronotrope und inotrope Wirkung auf das Herz und erhöht die Erregungsleitgeschwindigkeit und die Automatik des Herzens. Die Stimulation von β₁-Rezeptoren in der Niere bewirkt die Freisetzung von Renin. Die Stimulation von β₂-Rezeptoren bewirkt eine Entspannung der glatten Muskulatur, induziert einen Tremor in der Skelettmuskulatur und erhöht die Glykogenolyse in der Leber und der Skelettmuskulatur. Die Stimulation von β₃-Rezeptoren induziert die Lipolyse. ⓘ

Betablocker hemmen diese normalen epinephrin- und norepinephrinvermittelten sympathischen Wirkungen, haben aber nur minimale Auswirkungen auf ruhende Personen. Das heißt, sie reduzieren die Auswirkungen von Erregung oder körperlicher Anstrengung auf die Herzfrequenz und die Kontraktionskraft sowie das Zittern und den Abbau von Glykogen. Betablocker können eine verengende Wirkung auf die Bronchien der Lunge haben und möglicherweise Asthmasymptome verschlimmern oder hervorrufen. ⓘ

Da β₂-Adrenorezeptoren eine Erweiterung der glatten Gefäßmuskulatur bewirken können, können Betablocker eine gewisse Gefäßverengung verursachen. Diese Wirkung ist jedoch in der Regel gering, da die Aktivität der β₂-Rezeptoren von den dominanteren gefäßverengenden α₁-Rezeptoren überschattet wird. Die bei weitem größte Wirkung der Betablocker bleibt im Herzen. Neuere Betablocker der dritten Generation können eine Vasodilatation durch Blockade der alpha-adrenergen Rezeptoren bewirken. ⓘ

Dementsprechend wird erwartet, dass nicht-selektive Betablocker blutdrucksenkende Wirkungen haben. Der primäre blutdrucksenkende Mechanismus der Betablocker ist unklar, könnte aber mit einer Verringerung des Herzzeitvolumens zusammenhängen (aufgrund negativer chronotroper und inotroper Wirkungen). Möglicherweise ist er auch auf eine Verringerung der Reninfreisetzung aus den Nieren und eine Wirkung auf das Zentralnervensystem zur Verringerung der Sympathikusaktivität zurückzuführen (bei den Betablockern, die die Blut-Hirn-Schranke passieren, z. B. Propranolol). ⓘ

Die antianginösen Wirkungen ergeben sich aus den negativen chronotropen und inotropen Effekten, die die Arbeitsbelastung des Herzens und den Sauerstoffbedarf verringern. Die negativen chronotropen Eigenschaften der Betablocker ermöglichen die lebensrettende Eigenschaft der Herzfrequenzkontrolle. Betablocker lassen sich in vielen pathologischen Zuständen leicht auf eine optimale Frequenzkontrolle titrieren. ⓘ

Die antiarrhythmischen Wirkungen von Betablockern beruhen auf der Blockade des sympathischen Nervensystems, die zu einer Depression der Funktion des Sinusknotens und der Erregungsleitung im atrioventrikulären Knoten sowie zu einer Verlängerung der atrialen Refraktärzeit führt. Insbesondere Sotalol hat zusätzliche antiarrhythmische Eigenschaften und verlängert die Aktionspotenzialdauer durch die Blockade von Kaliumkanälen. ⓘ

Die Blockade des sympathischen Nervensystems bei der Reninfreisetzung führt über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System zu einer verminderten Aldosteronausschüttung und damit zu einer Senkung des Blutdrucks aufgrund einer verminderten Natrium- und Wasserretention. ⓘ

Betablocker hemmen die aktivierende Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin auf die β-Adrenozeptoren, wodurch der stimulierende Effekt des Sympathikus auf die Zielorgane, vornehmlich das Herz, gedämpft wird. Die Wirkungen auf andere Organsysteme zeigen sich als gegengerichtet zu den Wirkungen von Adrenalin. ⓘ

Zwei Typen von β-Adrenozeptoren spielen dabei eine Rolle: Über β₁-Adrenozeptoren werden vor allem die Herzleistung (Herzkraft und -Frequenz) und direkt der Blutdruck angeregt. Eine Anregung der β₂-Adrenozeptoren wirkt dagegen auf die glatten Muskeln der Bronchien, der Gebärmutter sowie der Blutgefäße. Eine Blockierung dieser Rezeptoren wirkt kontrahierend auf die glatte Muskulatur. So erhöht sich unter anderem auch der Tonus der Bronchialmuskulatur, was zu deren Verkrampfung führen kann. Das Asthma bronchiale stellt im Gegensatz zur COPD eine Kontraindikation für eine Therapie mit β₂-wirksamen Betablockern dar. ⓘ

Der β₁-Adrenozeptor findet sich auch in der Niere, wo er die Ausschüttung des blutdrucksteigernden Enzyms Renin steuert. Wahrscheinlich ist das der Hauptgrund für die langfristige Wirksamkeit der Betablocker bei der Senkung des Blutdrucks. Hier sind die COPD so wie ein Asthma bronchiale mittlerweile keine Kontraindikationen mehr, da immer der Nettonutzen zu berücksichtigen ist. ⓘ

Intrinsische sympathomimetische Aktivität

Dieser Begriff wird auch als intrinsische sympathomimetische Wirkung bezeichnet und wird insbesondere bei Betablockern verwendet, die an einem bestimmten Betarezeptor sowohl Agonismus als auch Antagonismus zeigen können, je nach Konzentration des Wirkstoffs (Betablocker) und der Konzentration des antagonisierten Wirkstoffs (in der Regel eine endogene Verbindung wie Noradrenalin). Für eine allgemeinere Beschreibung siehe Partieller Agonist. ⓘ

Einige Betablocker (z. B. Oxprenolol, Pindolol, Penbutolol, Labetalol und Acebutolol) weisen eine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) auf. Diese Wirkstoffe sind in der Lage, eine schwache agonistische Aktivität am β-adrenergen Rezeptor auszuüben und gleichzeitig als Rezeptorantagonist zu wirken. Diese Wirkstoffe können daher bei Personen nützlich sein, die unter einer anhaltenden Betablockertherapie eine übermäßige Bradykardie aufweisen. ⓘ

Mittel mit ISA sollten nicht bei Patienten mit jeglicher Art von Angina pectoris eingesetzt werden, da sie diese verschlimmern können oder nach Myokardinfarkten eingesetzt werden. Außerdem können sie bei der Behandlung von Angina pectoris und Tachyarrhythmie weniger wirksam sein als andere Betablocker. ⓘ

α1-Rezeptor-Antagonismus

Einige Betablocker (z. B. Labetalol und Carvedilol) weisen einen gemischten Antagonismus sowohl der β- als auch der α₁-adrenergen Rezeptoren auf, was eine zusätzliche arterioläre gefäßerweiternde Wirkung bewirkt. ⓘ

Beispiele

Dichloroisoprenalin, der erste Betablocker ⓘ

Nichtselektive Wirkstoffe

Nicht-selektive Betablocker haben sowohl einen β₁- als auch einen β₂-Antagonismus.

• Propranolol
• Bucindolol (hat zusätzlich eine α₁-blockierende Wirkung)
• Carteolol
• Carvedilol (hat eine zusätzliche α₁-blockierende Wirkung)
• Labetalol (hat eine intrinsische sympathomimetische Aktivität und eine zusätzliche α₁-blockierende Aktivität)
• Nadolol
• Oxprenolol (hat eine intrinsische sympathomimetische Aktivität)
• Penbutolol (hat eine intrinsische sympathomimetische Aktivität)
• Pindolol (hat eine intrinsische sympathomimetische Aktivität)
• Sotalol (gilt nicht als "typischer Betablocker")
• Timolol ⓘ

β1-selektive Wirkstoffe

β₁-selektive Betablocker werden auch als kardioselektive Betablocker bezeichnet. Pharmakologisch gesehen, wirkt die Betablockade der B1-Rezeptoren im Herzen auf cAMP. Die Funktion von cAMP als Second Messenger in der Herzzelle besteht darin, dass es das LTCC und den Ryanodinrezeptor phosphoryliert, um den intrazellulären Kalziumspiegel zu erhöhen und eine Kontraktion zu bewirken. Die Beta-Blockade des B1-Rezeptors hemmt die Phosphorylierung von cAMP und verringert die ionotropische und chronotrope Wirkung. Es ist zu beachten, dass Medikamente kardioselektiv sein können oder nur auf B1-Rezeptoren im Herzen wirken, aber dennoch eine instrinsische sympathomimetische Wirkung haben.

• Acebutolol (hat eine intrinsische sympathomimetische Wirkung, ISA)
• Atenolol
• Betaxolol
• Bisoprolol
• Celiprolol (hat intrinsische sympathomimetische Wirkung)
• Metoprolol
• Nebivolol
• Esmolol ⓘ

β2-selektive Wirkstoffe

• Butaxamin
• ICI-118,551 ⓘ

β3-selektive Wirkstoffe

• SR 59230A ⓘ

Selektiver β1-Antagonist und β3-Agonist

• Nebivolol ⓘ

Vergleichende Informationen

Pharmakologische Unterschiede

• Wirkstoffe mit intrinsischer sympathomimetischer Wirkung (ISA)
  • Acebutolol, Pindolol, Labetalol, Mepindolol, Oxprenolol, Celiprolol, Penbutolol
• Wirkstoffe, geordnet nach Lipidlöslichkeit (Lipophilie)
  • Hohe Lipophilie: Propranolol, Labetalol
  • Mittlere Lipophilie: Metoprolol, Bisoprolol, Carvedilol, Acebutolol, Timolol, Pindolol
  • Geringe Lipophilie (auch als hydrophile Betablocker bezeichnet): Atenolol, Nadolol und Sotalol
• Wirkstoffe mit membranstabilisierender Wirkung
  • Carvedilol, Propranolol > Oxprenolol > Labetalol, Metoprolol, Timolol ⓘ

Unterschiede in der Indikation

• Wirkstoffe, die speziell für Herzrhythmusstörungen gekennzeichnet sind
  • Esmolol, Sotalol, Landiolol (Japan)
• Wirkstoffe, die speziell für die Behandlung von Herzinsuffizienz zugelassen sind
  • Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
• Speziell für Glaukom zugelassene Wirkstoffe
  • Betaxolol, Carteolol, Levobunolol, Timolol, Metipranolol
• Speziell für die Behandlung von Myokardinfarkt gekennzeichnete Wirkstoffe
  • Atenolol, Metoprolol (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung), Propranolol (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung), Timolol, Carvedilol (nach linksventrikulärer Dysfunktion), Bisoprolol (präventive Behandlung vor und primäre Behandlung nach Herzinfarkt)
• Speziell für die Migräneprophylaxe zugelassene Wirkstoffe
  • Timolol, Propranolol ⓘ

Propranolol ist der einzige Wirkstoff, der für die Kontrolle von Tremor, portaler Hypertension und Ösophagusvarizenblutungen angezeigt ist und in Verbindung mit einer α-Blocker-Therapie bei Phäochromozytom eingesetzt wird. ⓘ

Andere Wirkungen

Betablocker hemmen aufgrund ihres Antagonismus an den adrenergen Beta-1-Rezeptoren sowohl die Neusynthese von Melatonin als auch dessen Sekretion durch die Zirbeldrüse. Die neuropsychiatrischen Nebenwirkungen einiger Betablocker (z. B. Schlafstörungen, Schlaflosigkeit) könnten auf diesen Effekt zurückzuführen sein. ⓘ

Einige präklinische und klinische Untersuchungen deuten darauf hin, dass einige Betablocker bei der Krebsbehandlung von Nutzen sein könnten. Andere Studien zeigen jedoch keinen Zusammenhang zwischen dem Überleben von Krebs und der Einnahme von Betablockern. Auch eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2017 konnte keinen Nutzen für den Einsatz von Betablockern bei Brustkrebs nachweisen. ⓘ

Betablocker wurden auch zur Behandlung der schizoiden Persönlichkeitsstörung eingesetzt. Es gibt jedoch nur begrenzte Belege für die Wirksamkeit der zusätzlichen Einnahme von Betablockern zu Antipsychotika bei der Behandlung von Schizophrenie. ⓘ

Kontrastmittel sind bei Patienten, die Betablocker erhalten, nicht kontraindiziert. ⓘ

Geschichte

Eine die Seitenkettentheorie Paul Ehrlichs weiterentwickelnde Hypothese der Existenz inhibierender und stimulierender Rezeptoren im sympathischen Nervensystem formulierte bereits 1905 John N. Langley. Die Richtigkeit dieser Hypothese wurde 1906 durch George Barger und Henry H. Dale experimentell nachgewiesen. Ein dann 1948 ausgearbeitetes Konzept von Raymond P. Ahlquist zur Untergliederung der Adrenozeptoren in alpha- und beta-adrenerge Sympathikusrezeptoren wurde über 10 Jahre nicht anerkannt. Doch im Jahr 1958 knüpften C.E. Powell und Slater an diese These an, da sie den damaligen Marktführer Isoprenalin ablösen wollten. Dabei versuchten sie einen lang und spezifisch wirkenden Bronchodilatator zu entwickeln, wodurch das Dichlorisoprenalin (DCI) ausgehend von Isoprenalin entwickelt wurde. Dies war das erste Substrat, das eine spezifische Blockade von β-Rezeptoren aufzeigte. Das eigentliche Potential von DCI erkannte jedoch erst James Whyte Black, der auf der Suche nach einem Arzneimittel zur Behandlung der Angina Pectoris 1962 als weiteren Prototyp Pronethalol als ersten β-Adrenorezeptorblocker auf den Markt brachte. Dieses erwies sich allerdings durch Tierstudien als kanzerogen wirksam. Aus diesem Grund wurde es im Jahr 1964 durch Propranolol ersetzt. Nachfolger waren 1966 Alprenolol von Astra AB und Oxprenolol von der Ciba AG. ⓘ

1967 entwarf Lands das Konzept der β_1- und β₂-Rezeptoren. Er teilte die von Ahlquist definierte β-Rezeptorenpopulation in zwei getrennte Gruppen mit unterschiedlichen Wirkungen auf: Die β₁-Rezeptoren seien kardiospezifisch, die β₂-Rezeptoren bronchospezifisch. Diese Hypothese konnte er durch Experimente mit Practolol und Salbutamol wenig später auch beweisen. Nun war man auf der Suche nach Substanzen, die kein Herzversagen als unerwünschte Arzneimittelwirkung aufwiesen. Man wollte keine Substrate mit nur einer β₁-blockierenden Wirkung, sondern dualistisch wirkende (sog. partielle Agonisten). ⓘ

In den späten 1960er Jahren entdeckte man neben Practolol noch Sotalol und Pindolol; 1973 wurde Timolol auf den Markt gebracht. In Deutschland wurden außerdem als β-Blocker Esmolol (Brevibloc, 1991), Metoprolol (Beloc, 1976), Tertatolol (Prenalex, 1991) und Carvedilol (Dilatrend, 1992) zugelassen und eingeführt. Später kam Landiolol (Rapibloc, 2017) hinzu. ⓘ

Neben der Entwicklung zur Selektivität für die speziellen Rezeptortypen spielen auch die Halbwertszeit, sowie die Wirkdauer eines Betablockers eine immer größere Rolle. Während bei chronischen Patienten eine lange Wirkdauer in der Regel die Compliance erhöht, kann bei akuten und intensivmedizinischen Einsätzen eine möglichst kurze Wirkdauer von Vorteil sein. Die kurzwirksamsten Wirkstoffe derzeit sind die intravenösen Betablocker Esmolol und Landiolol. ⓘ

Indikationen

Bluthochdruck

Bei der medikamentösen Therapie von arterieller Hypertonie werden Betablocker meist in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendet. Die Einstufung als ein Medikament der ersten Wahl wurde durch Studien in Frage gestellt. Nach den Leitlinien der Hypertoniebehandlung von 2008 gehören sie weiterhin zu den Medikamenten der ersten Wahl, da sie insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und bei Herzinsuffizienz günstige Effekte haben. Nachteilig wirken sie sich jedoch aus auf das Risiko einer Gewichtszunahme, den Lipid- und den Glukosestoffwechsel. „Betablocker sollten daher vermieden werden bei Patienten mit metabolischem Syndrom oder seinen Komponenten, wie Bauchfettleibigkeit, hochnormalen oder erhöhten Plasmaglucosespiegeln und pathologischer Glucosetoleranz“ (Zitat Leitlinie). ⓘ

Die Wirksamkeit von Betablockern zur Senkung des Blutdrucks ist zwar unbestritten, wie genau diese Senkung aber erreicht wird, ist nicht vollständig geklärt. Wahrscheinlich handelt es sich um eine Kombination von Wirkungen. So wird zu Beginn der Behandlung durch Minderung der Herzleistung eine Blutdrucksenkung erreicht. Langfristig spielen aber wohl auch die Hemmung der Sympathikusaktivität und die (damit über die β₁-Wirkung am juxtaglomerulären Apparat der Niere vermittelte) Verminderung der Freisetzung von Renin eine Rolle. ⓘ

Koronare Herzkrankheit und Herzinfarkt

Durch die Betablocker wird eine Senkung der Herzfrequenz und damit längere Diastole bewirkt, was zu einer besseren Durchblutung der Herzkranzgefäße, welche nur während dieser Phase durchblutet werden, führt. Bei gleichbleibender physikalischer Herzleistung wird damit auch die Effizienz gesteigert und somit der Sauerstoffbedarf des Herzens gesenkt. Betablocker sind daher die wichtigsten Medikamente bei stabiler Angina Pectoris und werden – mit demselben Ziel – auch nach einem Herzinfarkt eingesetzt. Für beide Indikationen ist eine lebensverlängernde Wirkung von Betablockern eindeutig belegt. ⓘ

Herzrhythmusstörungen

Zur Behandlung tachykarder Herzrhythmusstörungen stehen verschiedene Klassen von Antiarrhythmika zur Verfügung. Betablocker werden daher auch als „Klasse II Antiarrhythmika“ bezeichnet. Im Gegensatz zu vielen anderen Antiarrhythmika ist die lebensverlängernde Wirkung der Betablocker nachgewiesen, sodass sie zu den wichtigsten Medikamenten der antiarrhythmischen Therapie gehören. Für die Wirksamkeit der Betablocker spielt ihre erregungshemmende Wirkung am Herzen die entscheidende Rolle. ⓘ

Compliance

Wichtig für die Wirksamkeit der Betablocker ist – wie bei anderen regelmäßig einzunehmenden Medikamenten – die Einnahmetreue (Compliance): Bei einer Analyse der Compliance von etwa 31.500 Patienten, die einen Herzinfarkt mindestens 15 Monate überlebt hatten und denen unter anderem auch Betablocker verschrieben worden waren, wurde festgestellt, dass eine schlechte Einnahmetreue die Lebenserwartung senkt. Die Compliance wurde als gut beurteilt, wenn die Patienten mindestens 80 % der verordneten Medikamente einlösten, als mäßig, wenn sie 40–79 % einlösten. Die Mortalität der Patienten mit „mäßiger“ war im Vergleich zu denen mit „guter“ Compliance um 1 % (innerhalb von einem Jahr) bzw. 13 % (zwei Jahre) erhöht. ⓘ

Nebenwirkungen

In der Regel sind Betablocker auch bei längerer Einnahme gut verträglich. Die bekannten Nebenwirkungen sind nach Absetzen des Medikaments oder Anpassung der Dosierung meist reversibel. Die wichtigsten Nebenwirkungen, die grundsätzlich für alle Betablocker gelten, sind:

• Bradykardie (zu langsamer Puls)
• Herzinsuffizienz, Pleuraerguss
• Asthmaanfälle
• Überleitungsstörungen am Herzen
• Verzögerte Symptome bei Hypoglykämie
• Müdigkeit, depressive Verstimmungen, Erektionsstörungen
• Verstärkung peripherer Durchblutungsstörungen
• Auslösen bzw. Verstärkung der Symptome von Schuppenflechte ⓘ