Gabapentin

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Gabapentin
Andere Namen	2-(1-(Aminomethyl)-cyclohexyl)essigsäure
Summenformel	C9H17NO2 (Gabapentin); C9H17NO2·HCl (Gabapentin·Hydrochlorid);
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	262-076-3
ECHA-InfoCard	100.056.415
PubChem	3446
ChemSpider	3328
DrugBank	DB00996
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N03AX12
Wirkstoffklasse	Antiepileptikum
Eigenschaften
Molare Masse	171,24 g·mol−1 (Gabapentin); 207,70 g·mol−1 (Gabapentin·Hydrochlorid);
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	162–166 °C bzw. 165–167 °C; 122–123 °C (Hydrochlorid)
pKS-Wert	3,68; 10,70
Löslichkeit	wenig löslich in Wasser
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
H- und P-Sätze	H: 315‐319‐335‐360
	P: 201‐261‐305+351+338‐308+313
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Gabapentin ⓘ
Klinische Daten
Handelsnamen	Neurontin, andere
Andere Namen	CI-945; GOE-3450; DM-1796 (Gralise)
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a694007
Lizenz-Daten	US DailyMed: Gabapentin; US FDA: Gabapentin;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: B1; ;
Abhängigkeit; Haftung	Niedrig
Abhängigkeit; Haftung	Niedrig
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund
Wirkstoffklasse	Gabapentinoid
ATC-Code	N03AX12 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); CA: ℞ausschließlich; UK: Klasse C; US: ℞-only ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	27-60% (umgekehrt proportional zur Dosis; eine fettreiche Mahlzeit erhöht ebenfalls die Bioverfügbarkeit)
Proteinbindung	Weniger als 3%
Verstoffwechselung	Nicht signifikant metabolisiert
Eliminationshalbwertszeit	5 bis 7 Stunden
Ausscheidung	Nieren
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung 2-[1-(Aminomethyl)cyclohexyl]essigsäure;
CAS-Nummer	60142-96-3 ;
PubChem CID	3446;
IUPHAR/BPS	5483;
DrugBank	DB00996 ;
ChemSpider	3328 ;
UNII	6CW7F3G59X;
KEGG	D00332 ;
ChEBI	CHEBI:42797 ;
ChEMBL	ChEMBL940 ;
PDB-Ligand	GBN (PDBe, RCSB PDB);
Chemische und physikalische Daten
Formel	C9H17NO2
Molare Masse	171,240 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES O=C(O)CC1(CN)CCCCC1;
	InChI InChI=1S/C9H17NO2/c10-7-9(6-8(11)12)4-2-1-3-5-9/h1-7,10H2,(H,11,12) ; Schlüssel:UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Gabapentin, das unter anderem unter dem Markennamen Neurontin verkauft wird, ist ein krampflösendes Medikament, das hauptsächlich zur Behandlung von partiellen Anfällen und neuropathischen Schmerzen eingesetzt wird. Es ist ein Medikament der ersten Wahl für die Behandlung von neuropathischen Schmerzen, die durch diabetische Neuropathie, postherpetische Neuralgie und zentrale Schmerzen verursacht werden. Es ist mäßig wirksam: Etwa 30-40 % der Patienten, die Gabapentin zur Behandlung der diabetischen Neuropathie oder der postherpetischen Neuralgie erhalten, haben einen bedeutenden Nutzen. ⓘ

Schläfrigkeit und Schwindelgefühl sind die häufigsten Nebenwirkungen. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören ein erhöhtes Selbstmordrisiko, Atemdepression und allergische Reaktionen. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen werden niedrigere Dosen empfohlen. Gabapentin wirkt durch die Verringerung der Aktivität einer Untergruppe von Kalziumkanälen. ⓘ

Gabapentin wurde erstmals 1993 für die Anwendung zugelassen. In den Vereinigten Staaten ist es seit 2004 als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 47 Millionen Verschreibungen das am zehnthäufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. In den 1990er Jahren nutzte Parke-Davis, eine Tochtergesellschaft von Pfizer, eine Reihe illegaler Methoden, um Ärzte in den Vereinigten Staaten dazu zu bewegen, Gabapentin für nicht zugelassene Anwendungen zu verschreiben. Das Unternehmen hat Millionen von Dollar zur Beilegung von Rechtsstreitigkeiten im Zusammenhang mit diesen Aktivitäten gezahlt. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Gabapentin wird für die Behandlung von fokalen Anfällen und neuropathischen Schmerzen empfohlen. Gabapentin wird in den USA und im Vereinigten Königreich häufig außerhalb der zugelassenen Indikationen verschrieben, z. B. zur Behandlung von nicht-neuropathischen Schmerzen, Angstzuständen und bipolaren Störungen. ⓘ

Krampfanfälle

Gabapentin ist für die Behandlung von fokalen Anfällen zugelassen; bei generalisierter Epilepsie ist es jedoch nicht wirksam. ⓘ

Neuropathische Schmerzen

Gabapentin wird von verschiedenen medizinischen Stellen als Erstbehandlung für chronische neuropathische Schmerzen empfohlen. Dies ist eine allgemeine Empfehlung, die für alle neuropathischen Schmerzsyndrome mit Ausnahme der Trigeminusneuralgie gilt. ⓘ

Was die spezifischen Diagnosen anbelangt, so gibt es die besten Belege für die Behandlung der postherpetischen Neuralgie und der diabetischen Neuropathie mit Gabapentin. Gabapentin ist in den USA für die erstgenannte Indikation zugelassen. Zusätzlich zu diesen beiden Neuropathien wird in der Leitlinie der European Federation of Neurological Societies die Wirksamkeit von Gabapentin bei zentralen Schmerzen festgestellt. Eine Kombination von Gabapentin mit einem Opioid oder Nortriptylin kann besser wirken als jedes Medikament allein. ⓘ

Insgesamt zeigt Gabapentin eine mäßige Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen. Nur eine Minderheit der Patienten erzielt eine deutliche Linderung. Von 10 Personen, die mit Gabapentin behandelt werden, profitieren drei bis vier wesentlich, verglichen mit ein bis zwei Personen, die mit Placebo behandelt werden. ⓘ

Bei Patienten mit chronischen Kreuzschmerzen oder Ischiasbeschwerden ist nur ein geringer oder gar kein Nutzen und ein erhebliches Risiko nachgewiesen worden. Gabapentin ist nicht wirksam bei HIV-assoziierter sensorischer Neuropathie und neuropathischen Schmerzen aufgrund von Krebs. ⓘ

Angstzustände

Es gibt nur wenige Forschungsarbeiten über die Verwendung von Gabapentin zur Behandlung von Angstzuständen. In einer kontrollierten Studie mit Brustkrebsüberlebenden, die unter Angstzuständen litten, und in einer Studie zur Behandlung von sozialer Phobie konnte Gabapentin die Angstzustände deutlich reduzieren. Bei einer Panikstörung ist Gabapentin unwirksam. Umgekehrt sehen einige psychiatrische Lehrbücher "eine mögliche Rolle für Gabapentin bei Angststörungen, insbesondere bei sozialer Phobie und Panikstörung" auf der Grundlage von "Fallberichten und Doppelblindstudien" oder stellen fest, dass kontrollierte Studien nicht gezeigt haben, dass Gabapentin bei psychiatrischen Indikationen sehr wirksam ist; "klinisch ist es jedoch wirksam". ⓘ

Schlaf

Gabapentin ist wirksam bei der Behandlung von Schlafstörungen wie Schlaflosigkeit und Restless-Legs-Syndrom. Gabapentin verbessert den Slow-Wave-Schlaf bei Patienten mit primärer Schlaflosigkeit. Außerdem verbessert es die Schlafqualität, indem es die Schlafeffizienz steigert und die spontane Erregung verringert. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Gabapentin bei der Behandlung der primären Schlaflosigkeit von Nutzen sein könnte. ⓘ

Medikamentenabhängigkeit

Gabapentin ist mäßig wirksam bei der Verringerung der Symptome des Alkoholentzugs und des damit verbundenen Verlangens. Die Belege für Gabapentin bei der Behandlung von Alkoholismus sind schwach: Es trägt nicht zur Erreichung der Abstinenz bei, und die Daten zum Rückfall in den starken Alkoholkonsum und zum Prozentsatz der abstinenten Tage sprechen nicht eindeutig für Gabapentin; es verringert nur den Prozentsatz der Tage mit starkem Alkoholkonsum. ⓘ

Gabapentin ist unwirksam bei Kokainabhängigkeit und Methamphetaminkonsum, und es erhöht nicht die Rate der Raucherentwöhnung. Gabapentin verringert die Symptome des Opiatentzugs nicht signifikant. Für die Anwendung bei Cannabisabhängigkeit gibt es keine ausreichenden Belege. ⓘ

Andere

Gabapentin wird als Erstlinientherapie des erworbenen Pendelnystagmus, des Torsionsnystagmus und des infantilen Nystagmus empfohlen; es wirkt jedoch nicht bei periodischem Wechselnystagmus. ⓘ

Gabapentin vermindert die Häufigkeit von Hitzewallungen sowohl bei Frauen in den Wechseljahren als auch bei Patientinnen mit Brustkrebs. Antidepressiva haben jedoch eine ähnliche Wirksamkeit, und die Behandlung mit Östrogen beugt Hitzewallungen wirksamer vor. ⓘ

Gabapentin reduziert die Spastizität bei Multipler Sklerose und wird als eine der ersten Optionen verschrieben. Es ist ein bewährtes Mittel zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms. Gabapentin lindert den Juckreiz bei Nierenversagen (urämischer Pruritus) und Juckreiz anderer Ursachen. Es kann eine Option bei essentiellem oder orthostatischem Tremor sein. Obwohl die Wirksamkeit von Gabapentin bei Schlaflosigkeit nicht erwiesen ist, lindert es Schlafstörungen bei Patienten mit medizinischen Erkrankungen. ⓘ

Gabapentin scheint keinen Nutzen bei bipolaren Störungen, komplexem regionalen Schmerzsyndrom, postoperativen Schmerzen oder Tinnitus zu bieten und verhindert keine episodische Migräne bei Erwachsenen. ⓘ

Kontraindikationen

Gabapentin sollte bei Menschen mit Nierenproblemen wegen möglicher Akkumulation und Toxizität vorsichtig und in niedrigeren Dosen angewendet werden. Es ist unklar, ob Gabapentin während der Schwangerschaft oder Stillzeit sicher ist. ⓘ

Nebenwirkungen

Schwindel und Schläfrigkeit sind die häufigsten Nebenwirkungen. Müdigkeit, Ataxie, periphere Ödeme (Schwellung der Extremitäten) und Nystagmus sind ebenfalls häufig. Gabapentin wird mit einer Gewichtszunahme von 2,2 kg nach 1,5 Monaten der Anwendung in Verbindung gebracht. Fallstudien deuten darauf hin, dass Gabapentin Anorgasmie und erektile Dysfunktion sowie Myoklonus verursachen kann, die nach Absetzen von Gabapentin oder Ersetzen durch andere Medikamente verschwinden. DRESS, Anaphylaxie, Atemdepression und erhöhtes Suizidverhalten sind die seltenen, aber schwerwiegenden Nebenwirkungen. ⓘ

Die häufigsten Nebenwirkungen während der Anwendung von Gabapentin sind ausgeprägte Mundtrockenheit, Müdigkeit bzw. Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtszunahme, Nervosität, Schlaflosigkeit, Ataxie, Augenzittern, Parästhesien, gesteigerter Appetit, aber auch Appetitlosigkeit und Anorexie. Zudem können Ödeme, Mittelohrentzündung, Virus- und Atemwegsinfektionen, akute Pankreatitis, Leuko- und Thrombozytopenie, aber auch psychische Auffälligkeiten wie Angst, Depressionen, Halluzinationen, Denkstörungen, Feindseligkeit, Amnesie und Verwirrtheit auftreten. ⓘ

Selbstmord

Auf dem Etikett von Gabapentin wird vor einem erhöhten Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten gewarnt. Einer Studie der Datenbank für Versicherungsansprüche zufolge ist die Einnahme von Gabapentin mit einem um etwa 40 % erhöhten Risiko für Selbstmord, Selbstmordversuch und gewaltsamen Tod verbunden, verglichen mit dem Referenz-Antikonvulsivum Topiramat. Das Risiko ist sowohl bei Patienten mit bipolarer Störung als auch bei Epilepsiepatienten erhöht. Eine andere Studie hat gezeigt, dass die Rate der Selbstmordversuche und Selbstverletzungen bei Patienten mit bipolarer Störung, die Gabapentin einnehmen, etwa doppelt so hoch ist wie bei Patienten, die Lithium einnehmen. ⓘ

Atemdepression

Eine schwerwiegende, möglicherweise tödliche Atemdepression kann auftreten, wenn Gabapentin zusammen mit Opioiden, Benzodiazepinen oder anderen Beruhigungsmitteln eingenommen wird, oder bei Menschen mit zugrundeliegenden Lungenproblemen wie COPD. Gabapentin und Opioide werden häufig zusammen verschrieben oder missbraucht, und Untersuchungen deuten darauf hin, dass die von ihnen verursachte Atemunterdrückung additiv ist. So erhöht beispielsweise die Einnahme von Gabapentin vor Gelenkersatz oder laparoskopischen Eingriffen das Risiko einer Atemdepression um 30-60 %. ⓘ

Entzugserscheinungen und Abhängigkeit

Entzugserscheinungen treten typischerweise 1-2 Tage nach dem abrupten Absetzen von Gabapentin auf. Am häufigsten wird über Unruhe, Verwirrung und Desorientierung berichtet, gefolgt von Magen-Darm-Beschwerden und Schweißausbrüchen, seltener von Zittern, Tachykardie, Bluthochdruck und Schlaflosigkeit. In einigen Fällen kommt es zu Entzugskrämpfen. Alle diese Symptome klingen ab, wenn Gabapentin wieder eingenommen wird. ⓘ

Gabapentin allein scheint kein erhebliches Suchtpotenzial zu haben. In Menschen- und Tierversuchen zeigte es nur begrenzte oder gar keine belohnenden Wirkungen. Die überwiegende Mehrheit der Personen, die Gabapentin missbrauchen, sind derzeitige oder frühere Konsumenten von Opioiden oder Beruhigungsmitteln. Bei diesen Personen kann Gabapentin das Opioid-High" verstärken und häufig auftretende Opioid-Entzugssymptome wie Angstzustände verringern. ⓘ

Überdosierung

Bei übermäßiger, versehentlicher oder anderweitiger Einnahme kann es zu Überdosierungssymptomen wie Schläfrigkeit, Sedierung, verschwommenes Sehen, undeutliches Sprechen, Schläfrigkeit, unkontrollierbare ruckartige Bewegungen und Angstzustände kommen. Die Einnahme einer sehr hohen Menge kann zu Atemstillstand, Koma und möglicherweise zum Tod führen, insbesondere in Kombination mit Alkohol oder Opioiden. ⓘ

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Gabapentin ist ein Ligand der α₂δ-Calciumkanal-Untereinheit. α₂δ ist ein Hilfsprotein, das mit der Hauptuntereinheit α₁ (dem kanalbildenden Protein) von hochspannungsaktivierten spannungsabhängigen Kalziumkanälen (L-Typ, N-Typ, P/Q-Typ und R-Typ) verbunden ist. Gabapentin ist kein direkter Kanalblocker: Es übt seine Wirkung aus, indem es die regulatorische Funktion von α₂δ und seine Interaktionen mit anderen Proteinen stört. Gabapentin verhindert die Weiterleitung der Kalziumkanäle an die Zellmembran, reduziert die Aktivierung der Kanäle durch die α₂δ-Untereinheit, verringert die Signalübertragung, die zur Freisetzung von Neurotransmittern führt, und unterbricht die Interaktionen von α₂δ mit NMDA-Rezeptoren, Neurexinen und Thrombospondinen. Von den vier bekannten Isoformen des α₂δ-Proteins bindet Gabapentin mit ähnlich hoher Affinität an zwei: α₂δ-1 und α₂δ-2. Die meisten der pharmakologischen Eigenschaften von Gabapentin lassen sich durch seine Bindung an nur eine Isoform - α₂δ-1 - erklären. ⓘ

Die endogenen α-Aminosäuren L-Leucin und L-Isoleucin, die Gabapentin in ihrer chemischen Struktur ähneln, binden α₂δ mit ähnlicher Affinität wie Gabapentin und sind im menschlichen Liquor in mikromolaren Konzentrationen vorhanden. Sie könnten die endogenen Liganden der α₂δ-Untereinheit sein und die Wirkungen von Gabapentin konkurrierend antagonisieren. Dementsprechend hat Gabapentin zwar eine nanomolare Affinität für die α₂δ-Untereinheit, seine Potenz in vivo liegt jedoch im niedrigen mikromolaren Bereich, und die Konkurrenz um die Bindung durch endogene L-Aminosäuren ist wahrscheinlich für diese Diskrepanz verantwortlich. ⓘ

Gabapentin ist ein potenter Aktivator der spannungsabhängigen Kaliumkanäle KCNQ3 und KCNQ5, selbst bei niedrigen nanomolaren Konzentrationen. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese Aktivierung der wichtigste Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von Gabapentin ist. ⓘ

Obwohl Gabapentin ein strukturelles GABA-Analogon ist, bindet es trotz seines Namens nicht an die GABA-Rezeptoren, wandelt sich in vivo nicht in GABA oder einen anderen GABA-Rezeptor-Agonisten um und moduliert weder den GABA-Transport noch den Metabolismus. ⓘ

Pharmakokinetik

Gabapentin wird aus dem Darm durch einen aktiven Transportprozess aufgenommen, der durch einen Aminosäuretransporter, vermutlich LAT2, vermittelt wird. Infolgedessen ist die Pharmakokinetik von Gabapentin dosisabhängig, wobei die Bioverfügbarkeit bei höheren Dosen abnimmt und die Spitzenwerte verzögert werden. ⓘ

Die orale Bioverfügbarkeit von Gabapentin liegt bei dreimal täglicher Verabreichung von 100 mg alle 8 Stunden bei etwa 80 %, sinkt jedoch bei 300 mg auf 60 %, bei 400 mg auf 47 %, bei 800 mg auf 34 %, bei 1.200 mg auf 33 % und bei 1.600 mg auf 27 %, jeweils bei gleichem Dosierungsschema. Arzneimittel, die die Transitzeit von Gabapentin im Dünndarm verlängern, können seine orale Bioverfügbarkeit erhöhen; bei gleichzeitiger Verabreichung von Gabapentin mit oralem Morphin stieg die orale Bioverfügbarkeit einer Dosis von 600 mg Gabapentin um 50%. ⓘ

Gabapentin hat bei einer niedrigen Dosis von 100 mg eine T_max (Zeit bis zum Erreichen des Spitzenwertes) von etwa 1,7 Stunden, während die T_max bei höheren Dosen auf 3 bis 4 Stunden ansteigt. Nahrungsmittel haben keinen signifikanten Einfluss auf die T_max von Gabapentin und erhöhen die C_max und die Fläche unter der Kurve von Gabapentin um etwa 10 %. ⓘ

Gabapentin kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und in das zentrale Nervensystem gelangen. Die Gabapentin-Konzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt etwa 9-14 % seiner Blutplasmakonzentration. Aufgrund seiner geringen Lipophilie erfordert Gabapentin einen aktiven Transport über die Blut-Hirn-Schranke. Das LAT1 wird an der Blut-Hirn-Schranke in hohem Maße exprimiert und transportiert Gabapentin in das Gehirn. Wie bei der intestinalen Absorption, die durch einen Aminosäuretransporter vermittelt wird, ist der Transport von Gabapentin über die Blut-Hirn-Schranke durch LAT1 sättigbar. Gabapentin bindet nicht an andere Medikamententransporter wie P-Glykoprotein (ABCB1) oder OCTN2 (SLC22A5). Es wird nur in geringem Maße an Plasmaproteine gebunden (<1%). ⓘ

Gabapentin wird kaum oder gar nicht verstoffwechselt. ⓘ

Gabapentin wird renal über den Urin ausgeschieden. Es hat eine relativ kurze Eliminationshalbwertszeit, die im Durchschnitt bei 5 bis 7 Stunden liegt. Dieser Wert ändert sich mit zunehmender Dosis, von 5,4 Stunden bei einer Einzeldosis von 200 mg bis zu 8,3 Stunden bei einer Dosis von 1.400 mg. Aufgrund seiner kurzen Eliminationshalbwertszeit muss Gabapentin 3 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden, um therapeutische Spiegel aufrechtzuerhalten. Gabapentin XR (Markenname Gralise) wird einmal am Tag eingenommen. ⓘ

Das Medikament wird oral aufgenommen, der Wirkstoff verbleibt mit einer Halbwertszeit von 5 bis 7 Stunden im Blut. Ausgeschieden wird es über den Harn. ⓘ

Während Gabapentin beim Menschen unverändert ausgeschieden wird, erfolgt beim Hund eine Verstoffwechslung zu N-Methyl-Gabapentin, weshalb bei Hunden eine schnellere Elimination und damit kürzere Wirksamkeit zu verzeichnen ist. ⓘ

Wechselwirkungen

Die Resorption von Gabapentin kann durch gleichzeitige Einnahme von calcium- oder magnesiumhaltigen Antacida beeinflusst werden. Morphin und Alkohol können die Wirkungen und Nebenwirkungen von Gabapentin verstärken. ⓘ

Gabapentin kann das Ergebnis einiger Urintests auf Eiweiß falsch-positiv beeinflussen. ⓘ

Gegenanzeigen

Bei Reizleitungsstörungen des Herzens ist Gabapentin kontraindiziert. ⓘ

Chemie

Chemische Strukturen von GABA und Gabapentin, mit hervorgehobenen Gemeinsamkeiten ⓘ

Gabapentin ist ein 3,3-disubstituiertes Derivat von GABA. Daher ist es ein GABA-Analogon und eine γ-Aminosäure. Genauer gesagt handelt es sich um ein Derivat von GABA mit einer Pentyl-Disubstitution an Position 3, daher der Name Gabapentin, so dass ein sechsgliedriger Ring entsteht. Nach der Bildung des Rings befinden sich die Amin- und Carboxylgruppen nicht in denselben relativen Positionen wie im GABA; sie sind konformationsmäßig stärker eingeschränkt. ⓘ

Synthese

Gabapentin kann in drei Reaktionsschritten aus 2-Cyclohexylidenmalonsäurediethylester hergestellt werden. Dabei wird zunächst durch Umsetzung mit Cyanid der 2-Cyclohexyl-2-cyanomalonsäurediethylester erhalten. Durch eine anschließende reduktive Cyclisierung ergibt sich eine Lactamzwischenverbindung, die unter sauren Bedingungen zum Gabapentin hydrolysiert und decarboxyliert wird.

Eine chemische Synthese von Gabapentin wurde ausgehend von 1,1-Diacetylhexananhydrid beschrieben. ⓘ

Geschichte

Gabapentin wurde von Forschern bei Parke-Davis als Analogon des Neurotransmitters GABA entwickelt, das die Blut-Hirn-Schranke leichter überwinden kann. 1975 wurde es erstmals von Satzinger und Hartenstein beschrieben. Unter dem Markennamen Neurontin wurde es erstmals im Mai 1993 für die Behandlung von Epilepsie im Vereinigten Königreich zugelassen. Im Dezember 1993 folgte die Zulassung durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA für die Verwendung als Adjuvans (wirksam in Verbindung mit anderen Antiepileptika) zur Kontrolle partieller Anfälle bei Erwachsenen; diese Indikation wurde im Jahr 2000 auf Kinder ausgedehnt. Im Jahr 2002 wurde Gabapentin in den Vereinigten Staaten für die Behandlung der postherpetischen Neuralgie zugelassen. Eine generische Version von Gabapentin ist seit 2004 in den Vereinigten Staaten erhältlich. Eine Formulierung von Gabapentin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung zur einmal täglichen Verabreichung wurde unter dem Markennamen Gralise im Januar 2011 in den Vereinigten Staaten für die Behandlung der postherpetischen Neuralgie zugelassen. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Rechtlicher Status

Vereinigtes Königreich

Mit Wirkung vom April 2019 stufte das Vereinigte Königreich das Medikament als kontrollierte Substanz der Klasse C neu ein. ⓘ

Vereinigte Staaten

Mit Wirkung vom 1. Juli 2017 stufte Kentucky Gabapentin landesweit als kontrollierte Substanz der Klasse V ein. Mit Wirkung vom 9. Januar 2019 hat Michigan Gabapentin ebenfalls als kontrollierte Substanz der Klasse V eingestuft. Gabapentin ist in anderen Bundesstaaten wie West Virginia, Tennessee und Alabama als Medikament nach Liste V eingestuft. ⓘ

Off-Label-Promotion

Obwohl einige kleine, nicht kontrollierte Studien in den 1990er Jahren - meist vom Gabapentin-Hersteller gesponsert - darauf hindeuteten, dass die Behandlung der bipolaren Störung mit Gabapentin vielversprechend sein könnte, deutet die überwiegende Zahl der Beweise darauf hin, dass sie nicht wirksam ist. Nach der Übernahme des ursprünglichen Patentinhabers räumte das Pharmaunternehmen Pfizer in der Rechtssache Franklin gegen Parke-Davis (siehe unten) Verstöße gegen die FDA-Richtlinien zur Förderung von unbewiesenen Off-Label-Anwendungen von Gabapentin ein. ⓘ

Reuters berichtete am 25. März 2010, dass "Pfizer Inc. durch die unzulässige Bewerbung des Epilepsie-Medikaments Neurontin gegen das Bundesgesetz über organisierte Kriminalität verstoßen hat ... Nach dem RICO-Gesetz des Bundes wird die Strafe automatisch verdreifacht, so dass das Urteil Pfizer 141 Millionen Dollar kosten wird." Der Fall geht auf eine Klage der Kaiser Foundation Health Plan Inc. zurück, die behauptet, sie sei in dem Glauben getäuscht worden, Neurontin sei für die Off-Label-Behandlung von Migräne, bipolaren Störungen und anderen Erkrankungen wirksam. Pfizer argumentierte, dass Kaiser-Ärzte das Medikament immer noch für diese Anwendungen empfehlen", und dass "die Website des Versicherers Neurontin auch immer noch als Medikament für neuropathische Schmerzen aufführt". ⓘ

Das Wall Street Journal stellte fest, dass Pfizer-Sprecher Christopher Loder sagte: "Wir sind enttäuscht über das Urteil und werden Anträge nach dem Verfahren und eine Berufung verfolgen." Er fügte später hinzu, dass "das Urteil und die Entscheidungen des Richters nicht mit den Fakten und dem Gesetz übereinstimmen". ⓘ

Der Fall Franklin vs. Parke-Davis

Zwar sind Off-Label-Verschreibungen für eine Reihe von Arzneimitteln üblich, die Vermarktung von Off-Label-Verwendungen eines Arzneimittels ist es jedoch nicht. Im Jahr 2004 erklärte sich Warner-Lambert (das später von Pfizer übernommen wurde) bereit, sich wegen der Aktivitäten seiner Tochtergesellschaft Parke-Davis schuldig zu bekennen und 430 Millionen Dollar an Geldstrafen zu zahlen, um die zivil- und strafrechtlichen Vorwürfe im Zusammenhang mit der Vermarktung von Neurontin für Off-Label-Zwecke beizulegen. Der Vergleich von 2004 war einer der größten in der Geschichte der USA und der erste Fall von Off-Label-Promotion, der erfolgreich unter dem False Claims Act verhandelt wurde. ⓘ

Markennamen

Gabapentin wurde ursprünglich unter dem Markennamen Neurontin vermarktet. Seitdem es zum Generikum wurde, ist es weltweit unter über 300 verschiedenen Markennamen vermarktet worden. Eine Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung für die einmal tägliche Verabreichung von Gabapentin wurde 2011 zur Behandlung der postherpetischen Neuralgie unter dem Markennamen Gralise eingeführt. ⓘ

Verwendung in der Freizeit

Gabapentin kann bei übermäßiger Einnahme Euphorie, ein Gefühl der Ruhe, einen Marihuana-ähnlichen Rausch, verbesserte Kontaktfreudigkeit und ein geringeres Verlangen nach Alkohol oder Kokain hervorrufen. Gabapentin, das auf der Straße auch als "Gabbies" bekannt ist, wird wegen dieser euphorisierenden Wirkungen zunehmend missbraucht. Etwa 1 Prozent der Teilnehmer an einer Internetumfrage und 22 Prozent der Besucher von Suchteinrichtungen hatten in der Vergangenheit Gabapentin missbraucht. Gabapentin-Missbrauch, Toxizität und die Verwendung bei Selbstmordversuchen unter Erwachsenen in den USA haben von 2013 bis 2017 zugenommen. ⓘ

Nachdem Kentucky im Jahr 2012 strengere Rechtsvorschriften für die Verschreibung von Opioiden eingeführt hatte, kam es in den Jahren 2012 bis 2015 zu einem Anstieg des reinen Gabapentin-Konsums und des Konsums von mehreren Medikamenten. Die meisten dieser Fälle waren auf Überdosierungen bei vermuteten Selbstmordversuchen zurückzuführen. Diese Raten gingen auch mit einer Zunahme des Missbrauchs und des Freizeitkonsums einher. ⓘ

Entzugssymptome, die häufig denen eines Benzodiazepin-Entzugs ähneln, spielen eine Rolle bei der körperlichen Abhängigkeit, die einige Konsumenten erleben. Der Missbrauch fällt überwiegend mit dem Konsum anderer illegaler ZNS-depressiver Drogen zusammen, nämlich Opioide, Benzodiazepine und Alkohol. ⓘ

Tierärztliche Anwendung

Bei Katzen kann Gabapentin als Analgetikum in der multimodalen Schmerztherapie, als Angstmittel zur Stressreduzierung bei Katzen auf Reisen oder bei Tierarztbesuchen sowie als Antikonvulsivum eingesetzt werden. Tierärzte können Gabapentin als Antikonvulsivum und Schmerzmittel für Hunde verschreiben. Es wird auch zur Behandlung chronischer Schmerzen im Zusammenhang mit Nervenentzündungen bei Pferden und Hunden eingesetzt. Zu den Nebenwirkungen gehören Müdigkeit und Koordinationsverlust. ⓘ

Physikalische und chemische Eigenschaften

Gabapentin tritt in drei polymorphen Kristallformen (Formen II, III und IV) und eine Hemihydratform (Form I) auf. Bei Raumtemperatur ist die Form II die thermodynamisch stabile Form. ⓘ

Gabapentin ist ein Analogon der γ-Aminobuttersäure (GABA). Es liegt überwiegend als „inneres Salz“ bzw. Zwitterion vor, dessen Bildung dadurch zu erklären ist, dass das Proton der Carboxygruppe an das einsame Elektronenpaar des Stickstoffatoms der Aminogruppe wandert:

Im elektrischen Feld wandert das Zwitterion nicht, da es als Ganzes ungeladen ist. Genaugenommen ist dies am isoelektrischen Punkt (bei einem bestimmten pH-Wert) der Fall, bei dem das Gabapentin auch seine geringste Löslichkeit in Wasser hat. Der isoelektrische Punkt liegt bei 7,14. ⓘ

Die Verbindung neigt zu einer intramolekularen Lactambildung. Als Verunreinigung infolge der Herstellung oder Lagerung sollte das Lactam im pharmazeutischen Produkt vermieden werden, da dieses toxischer als Gabapentin ist; es erzeugt Krämpfe.

Analytik

Zur sicheren qualitativen und quantitativen Bestimmung von Gabapentin können nach angemessener Probenvorbereitung sowohl die Gaschromatographie als auch die HPLC insbesondere in Kopplung mit der Massenspektrometrie eingesetzt werden. Das analytische Vorgehen eignet sich auch für den Nachweis der Kontamination von Wasser als auch zum Nachweis in der forensischen Forschung. Für pharmakokinetische Untersuchungen werden auch Harnproben zur Bestimmung von Gabapentin eingesetzt. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate
Gababurg (A), Gabagamma (D), GabaLich (D), Gabalster (A), Gabatal (A), Gabantin (CH), Gabapentin (D), Gabax (D), Neurontin (D, A, CH), zahlreiche Generika (D, A, CH) ⓘ