Propofol
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| Klinische Daten | |
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| Handelsnamen | Diprivan, andere |
| AHFS/Drugs.com | Monographie |
| Lizenz-Daten |
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| Schwangerschaft Kategorie |
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| Abhängigkeit Haftung | Körperlich: sehr gering (Krampfanfälle) Psychisch: keine Daten |
| Abhängigkeit Haftung | Mäßig |
| Wege der Verabreichung | Intravenös |
| ATC-Code |
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| Rechtlicher Status | |
| Rechtlicher Status |
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| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | NA |
| Proteinbindung | 95–99% |
| Stoffwechsel | Glucuronidierung in der Leber |
| Beginn der Wirkung | 15-30 Sekunden |
| Eliminationshalbwertszeit | 1,5-31 Stunden |
| Dauer der Wirkung | ~5-10 Minuten |
| Ausscheidung | Leber |
| Bezeichner | |
IUPAC-Bezeichnung
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| CAS-Nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C12H18O |
| Molare Masse | 178,275 g-mol-1 |
| 3D-Modell (JSmol) | |
| Löslichkeit in Wasser | ΔGsolvH2O = -4,39kcal/mol |
SMILES
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InChI
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| (Überprüfen) | |
Propofol, das unter anderem als Diprivan vermarktet wird, ist ein kurz wirksames Medikament, das zu einer verminderten Bewusstseinslage und einem Mangel an Erinnerung an Ereignisse führt. Es wird unter anderem zur Einleitung und Aufrechterhaltung von Allgemeinanästhesien, zur Sedierung von mechanisch beatmeten Erwachsenen und zur Sedierung während eines Verfahrens eingesetzt. Es wird auch bei Status epilepticus eingesetzt, wenn andere Medikamente nicht gewirkt haben. Es wird durch Injektion in eine Vene verabreicht, und die maximale Wirkung tritt nach etwa zwei Minuten ein und hält in der Regel fünf bis zehn Minuten an. Propofol wird in Kanada auch für die medizinische Sterbehilfe eingesetzt. ⓘ
Die Verwendung des Medikaments während der Schwangerschaft scheint sicher zu sein, ist aber nicht ausreichend untersucht worden. Es wird nicht für die Anwendung während eines Kaiserschnitts empfohlen. Da es sich nicht um ein Schmerzmittel handelt, können auch Opioide wie Morphin verwendet werden; es ist jedoch nicht klar, ob diese immer erforderlich sind. Es wird angenommen, dass Propofol zumindest teilweise über einen Rezeptor für GABA wirkt. ⓘ
Propofol wurde 1977 entdeckt und 1989 für die Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Es ist als Generikum erhältlich. Wegen des milchähnlichen Aussehens des intravenösen Präparats und seiner Tendenz, das Erinnerungsvermögen zu unterdrücken, wird es auch als Milch der Amnesie bezeichnet (eine Anspielung auf "Milch der Magnesia"). Propofol wird auch in der Veterinärmedizin zur Anästhesie verwendet. ⓘ
| Strukturformel ⓘ | |||||||||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Propofol | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C12H18O | ||||||||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
farblose bis sehr hellgelbe, klare Flüssigkeit | ||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
| ATC-Code |
N01AX10 | ||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Narkotika | ||||||||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | 178,27 g·mol−1 | ||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
flüssig | ||||||||||||||||||
| Dichte |
0,96 g·cm−3 | ||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt |
18 °C | ||||||||||||||||||
| Siedepunkt |
256 °C | ||||||||||||||||||
| Dampfdruck |
0,4 Pa (25 °C) | ||||||||||||||||||
| pKS-Wert |
11,1 (20 °C) | ||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
Wasser: 124 mg·l−1 (25 °C) | ||||||||||||||||||
| Brechungsindex |
1,5140 (20 °C) | ||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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| Toxikologische Daten |
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. Brechungsindex: Na-D-Linie, 20 °C | |||||||||||||||||||
Propofol ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Narkotika, der aufgrund seines raschen Wirkungseintritts und seiner kurzen Plasmahalbwertszeit und relativ geringen Kumulation als gut steuerbar gilt. Propofol ist ein geringfügig wasserlösliches Phenolderivat. In den handelsüblichen Präparaten ist Propofol in einer milchig-weißen Emulsion gelöst. Es wirkt als allosterischer Modulator an pentameren Ionenkanälen wie GABAA-Rezeptoren und nikotinischen Acetylcholinrezeptoren. ⓘ
Es wurde 1977 durch Brian Kay und George Rolly erstmals in einer klinischen Studie getestet und 2016 in die Reihe der essentiellen Arzneimittel der WHO aufgenommen. John B. Glen erhielt für die Entwicklung 2018 den Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award. ⓘ
Medizinische Anwendungen
Anästhesie
Zur Einleitung einer Vollnarkose wird fast ausschließlich Propofol verwendet, das das Natriumthiopental weitgehend ersetzt hat. Es kann auch als Teil einer Narkoseaufrechterhaltungstechnik, der so genannten totalen intravenösen Anästhesie, verabreicht werden, wobei entweder manuell programmierte Infusionspumpen oder computergesteuerte Infusionspumpen in einem als zielgesteuerte Infusion (TCI) bezeichneten Verfahren verwendet werden. Propofol wird auch zur Sedierung von Personen verwendet, die mechanisch beatmet werden, aber nicht operiert werden, wie beispielsweise Patienten auf der Intensivstation. Bei kritisch kranken Patienten ist Propofol dem Lorazepam sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit als auch der Gesamtkosten überlegen. Propofol ist aufgrund der kürzeren Verweildauer auf der Intensivstation relativ kostengünstig im Vergleich zu Medikamenten mit ähnlichem Einsatz. Einer der Gründe, warum Propofol als wirksamer gilt (obwohl es eine längere Halbwertszeit als Lorazepam hat), liegt darin, dass Studien ergeben haben, dass Benzodiazepine wie Midazolam und Lorazepam dazu neigen, sich bei kritisch kranken Patienten zu akkumulieren und die Sedierung zu verlängern. Propofol wurde auch als Schlafmittel für kritisch kranke Erwachsene auf der Intensivstation vorgeschlagen; die Wirksamkeit dieses Medikaments bei der Nachbildung der geistigen und körperlichen Aspekte des Schlafs für Menschen auf der Intensivstation ist jedoch nicht eindeutig. ⓘ
Propofol wird häufig anstelle von Natriumthiopental für den Beginn der Anästhesie verwendet, da die Erholung von Propofol schneller und "klarer" ist. ⓘ
Propofol kann über eine periphere Infusion oder eine zentrale Leitung verabreicht werden. Propofol wird bei intubierten und sedierten Personen häufig mit Fentanyl (zur Schmerzlinderung) kombiniert. Die beiden Medikamente sind in der IV-Form kompatibel. ⓘ
Verfahrenstechnische Sedierung
Propofol ist sicher und wirksam bei gastrointestinalen Endoskopieverfahren. Im Vergleich zu Midazolam führt seine Verwendung in diesem Bereich zu einer schnelleren Erholung. Es kann auch mit Opioiden oder Benzodiazepinen kombiniert werden. Aufgrund seiner schnellen Einleitungs- und Erholungszeit wird Propofol auch häufig zur Sedierung von Säuglingen und Kindern bei MRT-Untersuchungen eingesetzt. Häufig wird es auch in Kombination mit Ketamin eingesetzt, wobei die Nebenwirkungen minimal sind. ⓘ
Sterbehilfe in Kanada
Bei der ärztlichen Sterbehilfe in Kanada wird eine tödliche Dosis Propofol verwendet, um schnell ein tiefes Koma und den Tod herbeizuführen, doch wird immer Rocuronium verabreicht - auch wenn der Patient infolge der Propofol-Injektion stirbt. Die Reihenfolge der Verabreichung der IV-Medikamente ist wie folgt: Schritt 1: Midazolam 10-20 mg, verabreicht als 2-4 ml eines 5-mg/ml-Präparats für die Präanästhesie, leitet den Schlaf in 1-2 Minuten ein. ⓘ
Schritt 2: Lidocain 40 mg, verabreicht als 4 ml eines 1%igen Präparats, um das durch Propofol verursachte Brennen in den peripheren Venen zu verringern. Pause zum Einwirken lassen. ⓘ
Schritt 3: Propofol 1000 mg, verabreicht als 100 ml eines 10 mg/ml-Präparats. Der Bewusstseinsverlust tritt innerhalb von 10 Sekunden ein und das Koma innerhalb von 1-2 Minuten. Der Tod kann durch das Propofol eintreten, aber Rocuronium wird trotzdem verabreicht. ⓘ
Schritt 4: Verabreichung von 200 mg Rocuronium in Form von 20 ml einer 10-mg/ml-Zubereitung zur Einleitung des Atemstillstands. Der Herzstillstand tritt dann etwa 5 Minuten später aufgrund von Hypoxie ein. ⓘ
COVID-19
Im März 2021 erteilte die U.S. Food and Drug Administration (FDA) eine Notfallzulassung (EUA) für Propofol-Lipuro 1% zur Aufrechterhaltung der Sedierung durch kontinuierliche Infusion bei Personen über 16 Jahren mit vermuteter oder bestätigter COVID-19, die auf einer Intensivstation mechanisch beatmet werden müssen. Unter den gegebenen Umständen wäre es nicht praktikabel, von den Leistungserbringern im Gesundheitswesen zu verlangen, dass sie die Anwendung von Fresenius Propoven 2% Emulsion oder Propofol-Lipuro 1% auf Patienten mit vermuteter oder bestätigter COVID-19 beschränken; daher beschränkt diese Zulassung die Anwendung nicht auf solche Patienten. ⓘ
Andere Verwendungen
Exekutionen
Der US-Bundesstaat Missouri hat im April 2012 Propofol in sein Hinrichtungsprotokoll aufgenommen. Gouverneur Jay Nixon stoppte jedoch im Oktober 2013 die erste Hinrichtung durch Verabreichung einer tödlichen Dosis Propofol, nachdem die Europäische Union gedroht hatte, die Ausfuhr des Medikaments zu beschränken, falls es zu diesem Zweck verwendet würde. Das Vereinigte Königreich hatte bereits die Ausfuhr von propofolhaltigen Arzneimitteln oder Tierarzneimitteln in die Vereinigten Staaten verboten. ⓘ
Freizeitkonsum
Der Freizeitkonsum der Droge durch Selbstverabreichung wurde zwar berichtet, ist jedoch aufgrund ihrer Potenz und der für einen sicheren Gebrauch erforderlichen Überwachung relativ selten. Kritisch anzumerken ist, dass eine steile Dosis-Wirkungs-Kurve den Freizeitkonsum von Propofol sehr gefährlich macht, und es werden immer wieder Todesfälle durch Selbstverabreichung gemeldet. Zu den kurzfristigen Wirkungen des Freizeitkonsums gehören leichte Euphorie, Halluzinationen und Enthemmung. ⓘ
Der Freizeitkonsum der Droge wurde unter medizinischem Personal, z. B. Anästhesisten, die Zugang zu der Droge haben, beschrieben. Berichten zufolge ist er unter Anästhesisten mit kurzen Ruhezeiten häufiger anzutreffen, da der Konsum im Allgemeinen ein Gefühl der Ausgeglichenheit hervorruft. Es wurde berichtet, dass langfristiger Konsum zu Abhängigkeit führen kann. ⓘ
Die Aufmerksamkeit für die Risiken des Off-Label-Gebrauchs von Propofol nahm im August 2009 zu, als der Gerichtsmediziner von Los Angeles County feststellte, dass die Musikikone Michael Jackson am 25. Juni 2009 an einer Mischung aus Propofol und den Benzodiazepinen Lorazepam, Midazolam und Diazepam starb. Laut einer am 22. Juli 2009 vom Bezirksgericht von Harris County, Texas, entsiegelten Durchsuchungsbescheinigung verabreichte Jacksons Arzt Conrad Murray kurz vor Jacksons Tod 25 Milligramm Propofol, verdünnt mit Lidocain. Dennoch stand Propofol bis 2016 nicht auf der Liste der US-Drogenbehörde (Drug Enforcement Administration). ⓘ
Nebeneffekte
Eine der häufigsten Nebenwirkungen von Propofol sind Schmerzen bei der Injektion, insbesondere in kleineren Venen. Dieser Schmerz entsteht durch die Aktivierung des Schmerzrezeptors TRPA1, der sich auf sensorischen Nerven befindet, und kann durch eine Vorbehandlung mit Lidocain gemildert werden. Weniger Schmerzen treten auf, wenn die Infusion in einer großen Vene (Fossa antecubitalis) mit einer langsameren Geschwindigkeit erfolgt. Die Reaktion der Patienten auf Propofol ist sehr unterschiedlich und kann schon bei geringen Dosen zu einer tiefgreifenden Sedierung führen[1]. ⓘ
Weitere Nebenwirkungen sind niedriger Blutdruck aufgrund von Vasodilatation, vorübergehende Apnoe nach der Einleitungsdosis und zerebrovaskuläre Effekte. Propofol hat im Vergleich zu vielen intravenösen Anästhetika ausgeprägtere hämodynamische Effekte. Berichte über Blutdruckabfälle von 30 % oder mehr sind vermutlich zumindest teilweise auf die Hemmung der sympathischen Nervenaktivität zurückzuführen. Diese Wirkung hängt von der Dosis und der Geschwindigkeit der Propofol-Verabreichung ab. Sie kann auch durch opioide Analgetika verstärkt werden. ⓘ
Propofol kann auch zu einer Verringerung des systemischen Gefäßwiderstands, des myokardialen Blutflusses und des Sauerstoffverbrauchs führen, möglicherweise durch direkte Gefäßerweiterung. Es gibt auch Berichte, dass es zu einer Grünverfärbung des Urins führen kann. ⓘ
Obwohl Propofol häufig auf der Intensivstation für Erwachsene eingesetzt wird, scheinen die mit Propofol verbundenen Nebenwirkungen bei Kindern ein größeres Problem darzustellen. In den 1990er Jahren veranlassten mehrere gemeldete Todesfälle von Kindern auf Intensivstationen im Zusammenhang mit der Sedierung mit Propofol die FDA, eine Warnung herauszugeben. ⓘ
Als Atemdepressivum führt Propofol häufig zu Atemstillstand. Die Dauer der Apnoe kann von Faktoren wie der Prämedikation, der verabreichten Dosis und der Verabreichungsgeschwindigkeit abhängen und manchmal länger als 60 Sekunden andauern. Möglicherweise als Folge der Depression des zentralen Inspirationsantriebs kann Propofol zu einer signifikanten Abnahme der Atemfrequenz, des Atemminutenvolumens, des Tidalvolumens, der mittleren inspiratorischen Flussrate und der funktionellen Residualkapazität führen. ⓘ
Eine Verringerung des zerebralen Blutflusses, des zerebralen metabolischen Sauerstoffverbrauchs und des intrakraniellen Drucks sind weitere Merkmale der Propofol-Verabreichung. Darüber hinaus kann Propofol den Augeninnendruck bei Patienten mit normalem Augeninnendruck um bis zu 50 % senken. ⓘ
Eine ernstere, aber seltene Nebenwirkung ist Dystonie. Leichte myoklonische Bewegungen sind, wie bei anderen intravenösen Hypnotika, häufig. Propofol scheint für die Anwendung bei Porphyrie sicher zu sein, und es ist nicht bekannt, dass es eine maligne Hyperpyrexie auslöst. ⓘ
Propofol kann bei einigen Personen Priapismus auslösen, und es wurde beobachtet, dass es die REM-Schlafphase unterdrückt und die schlechte Schlafqualität bei einigen Patienten verschlimmert. ⓘ
Zu den seltenen Nebenwirkungen gehören:
- Angstzustände.
- Veränderungen des Sehvermögens.
- trüber Urin.
- Aushusten von Blut.
- Delirium oder Halluzinationen.
- Schwierigkeiten beim Wasserlassen.
- Schluckbeschwerden.
- trockene Augen, Mund, Nase oder Rachen.
Wie bei allen anderen Narkosemitteln sollte Propofol nur dann verabreicht werden, wenn entsprechend geschultes Personal und Einrichtungen für die Überwachung zur Verfügung stehen sowie ein angemessenes Atemwegsmanagement, zusätzliche Sauerstoffzufuhr, künstliche Beatmung und Herz-Kreislauf-Wiederbelebung gewährleistet sind. ⓘ
Aufgrund der Lipidbasis müssen in einigen Krankenhäusern die Infusionsschläuche (bei kontinuierlichen Propofol-Infusionen) nach 12 Stunden gewechselt werden. Dies ist eine vorbeugende Maßnahme gegen mikrobielles Wachstum und Infektionen. ⓘ
Propofol-Infusionssyndrom
Eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung ist das Propofol-Infusionssyndrom. Diese potenziell tödliche Stoffwechselentgleisung wurde bei schwerkranken Patienten nach einer längeren Infusion von hochdosiertem Propofol, manchmal in Kombination mit Katecholaminen und/oder Kortikosteroiden, beobachtet. ⓘ
Wechselwirkungen
Die respiratorischen Wirkungen von Propofol werden verstärkt, wenn es zusammen mit anderen atemdepressiven Substanzen, einschließlich Benzodiazepinen, verabreicht wird. ⓘ
Pharmakologie
Pharmakodynamik
Es wird angenommen, dass Propofol mehrere Wirkmechanismen hat, und zwar sowohl durch die Potenzierung der GABAA-Rezeptoraktivität als auch durch die Wirkung als positiver allosterischer Modulator des GABAA-Rezeptors, wodurch die Schließzeit des Kanals verlangsamt wird. In hohen Dosen ist Propofol möglicherweise in der Lage, GABAA-Rezeptoren in Abwesenheit von GABA zu aktivieren und somit auch als GABAA-Rezeptor-Agonist zu wirken. Es hat sich gezeigt, dass Propofol-Analoga auch als Natriumkanalblocker wirken. Einige Forschungsarbeiten deuten auch darauf hin, dass das Endocannabinoid-System wesentlich zur anästhetischen Wirkung von Propofol und zu seinen einzigartigen Eigenschaften beiträgt. Eine EEG-Studie an Patienten, die sich einer Vollnarkose mit Propofol unterzogen, ergab, dass es zu einer deutlichen Verringerung der Informationsintegrationskapazität des Gehirns führt. ⓘ
Pharmakokinetik
Propofol ist in vivo stark proteingebunden und wird durch Konjugation in der Leber metabolisiert. Die Halbwertszeit der Elimination von Propofol wird auf 2 bis 24 Stunden geschätzt. Die Dauer der klinischen Wirkung ist jedoch viel kürzer, da Propofol schnell in das periphere Gewebe verteilt wird. Bei der intravenösen Sedierung wirkt eine Einzeldosis Propofol in der Regel innerhalb von Minuten ab. Propofol ist vielseitig einsetzbar; das Medikament kann sowohl für eine kurze oder längere Sedierung als auch für eine Allgemeinanästhesie verwendet werden. Bei der Anwendung von Propofol tritt keine Übelkeit auf, wie dies bei Opioid-Medikamenten häufig der Fall ist. Diese Eigenschaften des raschen Wirkungseintritts und der schnellen Erholung sowie die amnestische Wirkung haben dazu geführt, dass es in großem Umfang zur Sedierung und Anästhesie eingesetzt wird. ⓘ
Geschichte
John B. Glen, ein Tierarzt und Forscher bei Imperial Chemical Industries (ICI), verbrachte 13 Jahre mit der Entwicklung von Propofol, eine Arbeit, für die er 2018 mit dem renommierten Lasker Award für klinische Forschung ausgezeichnet wurde. Propofol wurde ursprünglich als ICI 35868 entwickelt. Es wurde für die Entwicklung ausgewählt, nachdem die anästhetische Wirksamkeit und die pharmakokinetischen Profile einer Reihe von ortho-alkylierten Phenolen umfassend evaluiert und Struktur-Wirkungs-Beziehungen untersucht worden waren. ⓘ
Erstmals 1973 als Arzneimittelkandidat identifiziert, folgten 1977 klinische Versuche, bei denen eine in Cremophor EL gelöste Form verwendet wurde. Aufgrund anaphylaktischer Reaktionen auf Cremophor wurde diese Formulierung jedoch vom Markt genommen und anschließend als Emulsion einer Sojaöl/Propofol-Mischung in Wasser neu formuliert. Die emulgierte Formulierung wurde 1986 von ICI (jetzt AstraZeneca) unter dem Markennamen Diprivan wieder auf den Markt gebracht. Das derzeit erhältliche Präparat besteht aus 1 % Propofol, 10 % Sojabohnenöl und 1,2 % gereinigtem Eiphospholipid als Emulgator, 2,25 % Glycerin als tonisierendem Mittel und Natriumhydroxid zur Einstellung des pH-Werts. Diprivan enthält EDTA, ein gängiges Chelatbildner-Mittel, das auch allein (bakteriostatisch gegen einige Bakterien) und synergistisch mit einigen anderen antimikrobiellen Mitteln wirkt. Neuere generische Formulierungen enthalten Natriummetabisulfit oder Benzylalkohol als antimikrobielle Wirkstoffe. Die Propofol-Emulsion ist eine sehr undurchsichtige weiße Flüssigkeit, die durch die Streuung des Lichts an den winzigen (ca. 150 nm) Öltröpfchen entsteht, die sie enthält: Tyndall-Effekt. ⓘ
Entwicklungen
Es wurde eine wasserlösliche Prodrug-Form, Fospropofol, entwickelt und mit positiven Ergebnissen getestet. Fospropofol wird durch das Enzym alkalische Phosphatase rasch zu Propofol abgebaut. Diese Formulierung, die unter dem Namen Lusedra vermarktet wird, verursacht möglicherweise nicht die Schmerzen an der Injektionsstelle, die bei der herkömmlichen Form des Medikaments häufig auftreten. Die US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde (FDA) hat das Produkt im Jahr 2008 zugelassen. Im Gegensatz zu Propofol ist Fospropofol jedoch in den Vereinigten Staaten eine kontrollierte Substanz der Liste IV mit der DEA ACSCN 2138. ⓘ
Durch den Einbau einer Azobenzol-Einheit wurde 2012 eine durch Licht schaltbare Version von Propofol (AP2) entwickelt, die eine optische Steuerung von GABAA-Rezeptoren durch Licht ermöglicht. Im Jahr 2013 wurde eine Propofol-Bindungsstelle auf GABAA-Rezeptoren von Säugetieren durch Photolabeling mit einem Diazirinderivat identifiziert. Außerdem wurde gezeigt, dass das in der Synovia vorhandene Hyaluronanpolymer durch Propofol vor der Depolymerisation durch freie Radikale geschützt werden kann. ⓘ
Darstellung und Gewinnung
Die Herstellung von Propofol erfolgt durch eine Friedel-Crafts-Alkylierung von Phenol mit Propen. ⓘ
Die Reaktion verläuft jedoch nicht so eindeutig wie angegeben, und eine Vielzahl von Nebenprodukten mit oft sehr ähnlichen physikalischen Eigenschaften erschwert die Reindarstellung der Wirksubstanz. Die umfangreiche Patentliteratur beschreibt vielfältige Prozessvarianten, u. a. mit den Reaktanden 4-Hydroxybenzoesäure und Isopropanol, aus dem mit konzentrierter Schwefelsäure in einer Friedel-Crafts-Alkylierung die Zwischenstufe 4-Hydroxy-3,5-diisopropylbenzoesäure in 75 %iger Ausbeute gebildet wird. In einem zweiten Schritt wird das Benzoesäurederivat zu 2,6-Diisopropylphenol (93,5 % Ausbeute) decarboxyliert. ⓘ
Nach mehrfacher Extraktion und Vakuumdestillation wird Propofol in einer Reinheit von 99,93 % erhalten. ⓘ
Art der Anwendung
Für die Einleitung und Aufrechterhaltung einer intravenösen Anästhesie wird Propofol zusammen mit einem kurzwirksamen Analgetikum – z. B. Remifentanil – benutzt. Dazu wird es mittels einer Spritzenpumpe verabreicht. Ziel ist es, eine ausreichende Blutkonzentration aufzubauen und zu erhalten. Dafür wird anfangs eine Bolusdosis von etwa 1–3 mg/kg Körpergewicht verabreicht, gefolgt von einer Dauerinfusion in der Größenordnung von etwa 3–12 mg/kg/h. Der durch Propofol verursachte Injektionsschmerz kann durch die intravenöse Gabe von Lidocain, entweder gemischt mit Propofol oder injiziert vor der Propofolinjektion, reduziert werden. Mit computergesteuerten Spritzenpumpen, die mit pharmakokinetischen Daten des Propofols programmiert sind, kann die Infusionsgeschwindigkeit so gestaltet werden, dass der Blutspiegel des Wirkstoffs konstant bleibt oder dass der Anästhesist die Dosierung schnell ändern kann (TCI = „target controlled infusion“). ⓘ
In der Intensivmedizin wird Propofol ebenfalls zur Sedierung angewendet. Da es keine schmerzausschaltende Wirkung hat, wird es meist mit einem Opioid (etwa Sufentanil, Piritramid) kombiniert. Nach längerer Infusionsdauer kann es durch Abbauprodukte zu bräunlicher bis grünlicher Verfärbung des Urins kommen. Da es in den handelsüblichen Präparaten mit Sojaöl vermischt ist, wird vom Anästhesisten der Fettstoffwechsel kontrolliert. ⓘ
Bei Patienten, die Risikofaktoren für eine maligne Hyperthermie, eine seltene narkoseassoziierte Komplikation, aufweisen (Myopathien, bereits aufgetretene maligne Hyperthermie, erbliche Vorbelastung), kann Propofol verwendet werden. Dies gilt auch für die Behandlung einer manifesten malignen Hyperthermie, da Propofol im Gegensatz zu den häufig verwendeten volatilen Inhalationsanästhetika keine Triggersubstanz dieser Erkrankung ist. ⓘ
Narkosen in der Kinderanästhesie können ab einem Alter von einem Monat durchgeführt werden, wobei die Anwendung der zweiprozentigen Propofolkonzentration wegen der schwierigen Titrierbarkeit Kindern ab drei Jahren vorbehalten ist. Kindernarkosen mit Propofol als Hypnotikum werden heute oft durchgeführt. ⓘ
Kontraindikationen
Propofol sollte nicht bei einer Kreislaufinsuffizienz oder Hypovolämie gegeben werden, da es dabei zu verstärktem Blutdruckabfall kommen kann. Zur Sedierung von Kindern unter 16 Jahren auf Intensivstationen soll Propofol nicht verwendet werden, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen sind. Die Hersteller geben in ihren Fachinformationen eine Sojaallergie als Gegenanzeige für die Anwendung von Propofol an, weil Propofol mit Sojalecithin gelöst wird und eine allergische Reaktion denkbar wäre. In aktuellen wissenschaftlichen Veröffentlichungen wird jedoch die Anwendung von Propofol bei Sojaallergie als unkritisch betrachtet. ⓘ
Analytik
Die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung von Propofol und seinen Metaboliten in Urinproben gelingt nach adäquater Probenvorbereitung durch die Kopplung chromatographischer Verfahren wie z. B. der Gaschromatographie oder der HPLC mit der Massenspektrometrie als Trimethysilyl-Derivate. Ein noch sensiblerer Nachweis im Picogramm-Bereich gelingt durch die Derivatisierung mit Diazoniumsalzen. ⓘ
Pharmazeutische Informationen
Das Phenolderivat Propofol ist in Wasser kaum löslich und kann infolgedessen nicht als rein wässrige Injektionslösung formuliert werden. Wegen seiner Lipophilie wird Propofol daher in einem Öl gelöst, beispielsweise Sojaöl, das dann mit Eilecithin zu Tröpfchen emulgiert wird, die feinstverteilt in einer wässrigen Phase vorliegen (Emulsion). Die Propofolemulsion wurde nach der Zulassung in Deutschland 1988 von ICI (heute AstraZeneca) unter dem Namen Disoprivan im Markt eingeführt. 1989 erfolgte die Zulassung durch die Food and Drug Administration in den USA. Eine Weiterentwicklung stellen Emulsionen unter Verwendung eines Gemisches aus Triglyceriden mittel- und langkettiger Fettsäuren (MCT/LCT) dar, die den Injektionsschmerz bei Propofolgabe vermindern und den Fettstoffwechsel weniger belasten sollen und auch für Patienten mit Sojaüberempfindlichkeit geeignet sind. ⓘ
Propofol findet auch in der Tiermedizin (Hund, Katze, Kaninchen, Amphibien, bis zu Rind und Pferd) als Narkosemittel bzw. zur Einleitung von (Intubations-)Narkosen Verwendung. ⓘ
Ein Prodrug von Propofol ist Fospropofol, das einen weniger schnellen Anstieg im Plasma hat; dafür aber wegen seiner Wasserlöslichkeit ohne Lipide und Emulgatoren auskommt. ⓘ
Sonstiges
Propofol spielte auch eine Rolle beim Tod des amerikanischen Sängers Michael Jackson und der Verurteilung seines Leibarztes wegen fahrlässiger Tötung. Todesursache war ein Atemstillstand bei relativer Überdosierung von Propofol und gleichzeitig unzureichender Überwachung. ⓘ
Im November 2019 wurde über einen Lieferengpass für Propofol in Deutschland berichtet. Der Berufsverband Deutscher Anästhesisten sah dadurch eine Gefährdung des hohen Behandlungsniveaus in Deutschland. In „Folge des in den letzten Wochen aufgrund der Covid-19-Pandemie drastisch gestiegenen Bedarfs“ meldete der Hersteller 2020 beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte einen Lieferengpass für Propofol und Isofluran an. Die Behörde stellte „partiell eingeschränkte Verfügbarkeiten“ sowie Lieferverzögerungen fest, jedoch keinen Lieferabriss. ⓘ
Handelsnamen
Disoprivan (D, CH), Diprivan (A,E), Recofol sowie Generika, Cryotol (Mexiko), Anespro (Venezuela), Ansiven (CH), Bioprofol (Brasilien), Gobbifol (Argentinien), Pantoprofol (Afrika) ⓘ