Duloxetin
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| Klinische Daten | |
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| Handelsnamen | Cymbalta, Ariclaim, Yentreve, andere |
| AHFS/Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a604030 |
| Lizenz-Daten |
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| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege der Verabreichung | Durch den Mund |
| Wirkstoffklasse | Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer |
| ATC-Code |
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| Rechtlicher Status | |
| Rechtlicher Status |
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| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | ~ 50% (32% bis 80%) |
| Proteinbindung | ~ 95% |
| Stoffwechsel | Leber, zwei P450-Isoenzyme, CYP2D6 und CYP1A2 |
| Eliminationshalbwertszeit | 12 Stunden |
| Ausscheidung | 70% mit dem Urin, 20% mit den Fäkalien |
| Bezeichner | |
IUPAC-Bezeichnung
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| CAS-Nummer |
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| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII |
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| KEGG | |
| ChEBI |
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| ChEMBL |
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| PDB-Ligand |
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C18H19NOS |
| Molare Masse | 297,42 g-mol-1 |
| 3D-Modell (JSmol) | |
SMILES
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InChI
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  (Was ist das?) (Überprüfen) | |
Duloxetin, das unter anderem unter dem Markennamen Cymbalta vertrieben wird, ist ein Medikament zur Behandlung von Depressionen, generalisierter Angststörung, Fibromyalgie, neuropathischen Schmerzen und zentraler Sensibilisierung. Es wird durch den Mund eingenommen. Es handelt sich um einen Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer. ⓘ
Häufige Nebenwirkungen sind Mundtrockenheit, Übelkeit, Müdigkeit, Schwindel, Unruhe, sexuelle Probleme und vermehrtes Schwitzen. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören ein erhöhtes Selbstmordrisiko, Serotonin-Syndrom, Manie und Leberprobleme. Bei Absetzen des Antidepressivums kann ein Entzugssyndrom auftreten. Es gibt Bedenken, dass die Einnahme im späteren Verlauf der Schwangerschaft den sich entwickelnden Fötus schädigen kann. Ähnlich wie bei SSRIs und anderen SNRIs ist der genaue Mechanismus für die antidepressive und anxiolytische Wirkung von Duloxetin nicht bekannt. ⓘ
Duloxetin wurde 2004 in den Vereinigten Staaten und in der Europäischen Union für die medizinische Verwendung zugelassen. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 23 Millionen Verschreibungen das 26. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ
| Strukturformel ⓘ | |||||||||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Duloxetin | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel |
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| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
| ATC-Code |
N06AX21 | ||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse | |||||||||||||||||||
| Wirkmechanismus |
Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer | ||||||||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | 297,42 g·mol−1 (Duloxetin) | ||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
Duloxetinhydrochlorid: wenig löslich in Wasser, leicht löslich in Methanol, praktisch unlöslich in Hexan | ||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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| Toxikologische Daten |
491 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral) | ||||||||||||||||||
| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||||||||
In den Studien wurden neben den psychischen Beschwerden auch begleitende körperliche Symptome (zum Beispiel Schmerzen) gelindert. Der analgetische Effekt bei Schmerzsymptomen in Verbindung mit Depression ist nach einer neueren Metaanalyse vorhanden, allerdings sehr gering ausgeprägt. ⓘ
Duloxetin wurde von der Firma Eli Lilly entwickelt. Cymbalta gehört zu den „Blockbuster-Medikamenten“ (2013 über 6 Mrd. Dollar Umsatz). ⓘ
Medizinische Anwendungen
Duloxetin wird hauptsächlich bei depressiven Störungen, generalisierten Angstzuständen, neuropathischen Schmerzen, chronischen Schmerzen des Bewegungsapparats und Fibromyalgie eingesetzt. ⓘ
Duloxetin wird von der American Society of Clinical Oncology als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von chemotherapiebedingter Neuropathie, von der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Schmerztherapie als Mittel der ersten Wahl bei Fibromyalgie bei Vorliegen von Stimmungsstörungen, von der American Association for Neurology als Grad-B-Empfehlung zur Behandlung der diabetischen Neuropathie und von der European Federation of Neurological Societies als Grad-A-Empfehlung bei bestimmten neuropathischen Zuständen empfohlen. ⓘ
Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2014 kam zu dem Schluss, dass Duloxetin bei der Behandlung von diabetischer Neuropathie und Fibromyalgie von Nutzen ist, dass aber weitere vergleichende Studien mit anderen Arzneimitteln erforderlich sind. Die französische Fachzeitschrift Prescrire kam zu dem Schluss, dass Duloxetin nicht besser ist als andere verfügbare Wirkstoffe und ein höheres Risiko für Nebenwirkungen hat. ⓘ
Die Mittel sind peroral anwendbar, es sind verschiedene Wirkstärken verfügbar. Pharmazeutisch wird ausschließlich das Hydrochlorid von Duloxetin eingesetzt. ⓘ
Schwere depressive Störung
Duloxetin wurde 2004 für die Behandlung von schweren Depressionen zugelassen. Während Duloxetin im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung der depressionsbezogenen Symptome gezeigt hat, waren Vergleiche von Duloxetin mit anderen Antidepressiva weniger erfolgreich. Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2012 ergab keine größere Wirksamkeit von Duloxetin im Vergleich zu SSRIs und neueren Antidepressiva. Darüber hinaus fand der Bericht Hinweise darauf, dass Duloxetin im Vergleich zu anderen Antidepressiva häufiger Nebenwirkungen hat und weniger gut verträglich ist. Angesichts der (damals) hohen Kosten von Duloxetin im Vergleich zu preiswerten patentfreien Antidepressiva und der mangelnden Wirksamkeit wurde Duloxetin daher nicht als Erstlinientherapie für schwere depressive Störungen empfohlen. Duloxetin scheint weniger verträglich zu sein als einige andere Antidepressiva. Generisches Duloxetin ist seit 2013 erhältlich. ⓘ
Generalisierte Angststörung
Duloxetin ist bei der Behandlung der generalisierten Angststörung (GAD) wirksamer als Placebo. In einer Übersichtsarbeit in den Annals of Internal Medicine wird Duloxetin zusammen mit Citalopram, Escitalopram, Sertralin, Paroxetin und Venlafaxin als Medikament der ersten Wahl aufgeführt. ⓘ
Diabetische Neuropathie
Duloxetin wurde aufgrund der positiven Ergebnisse von zwei klinischen Studien für die Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit diabetischer peripherer Neuropathie (DPN) zugelassen. Die durchschnittlichen täglichen Schmerzen wurden anhand einer 11-Punkte-Skala gemessen, und die Behandlung mit Duloxetin führte im Vergleich zu Placebo zu einem zusätzlichen Rückgang der Schmerzen um 1-1,7 Punkte. Eine mindestens 50%ige Schmerzlinderung wurde bei 40-45% der Duloxetin-Patienten gegenüber 20-22% der Placebo-Patienten erreicht. Bei 9-14 % der Duloxetin-Patienten im Vergleich zu 2-4 % der Placebo-Patienten gingen die Schmerzen um mehr als 90 % zurück. Der größte Teil des Ansprechens wurde in den ersten zwei Wochen der Einnahme erzielt. Duloxetin erhöhte den Nüchtern-Serum-Glukose-Wert geringfügig; dieser Effekt wurde jedoch als von "minimaler klinischer Bedeutung" eingestuft. ⓘ
Die vergleichende Wirksamkeit von Duloxetin und etablierten Schmerzmitteln bei DPN ist unklar. In einer systematischen Übersichtsarbeit wurde festgestellt, dass trizyklische Antidepressiva (Imipramin und Amitriptylin), herkömmliche Antikonvulsiva und Opioide eine bessere Wirksamkeit als Duloxetin aufweisen. Duloxetin, trizyklische Antidepressiva und Antikonvulsiva sind ähnlich gut verträglich, während die Opioide mehr Nebenwirkungen verursachen. In einer anderen Übersichtsarbeit in Prescrire International wurde die mit Duloxetin erzielte mäßige Schmerzlinderung als klinisch unbedeutend und die Ergebnisse der klinischen Studien als nicht überzeugend bezeichnet. Der Gutachter sah keinen Grund, Duloxetin in der Praxis zu verschreiben. Die von den Gutachtern in BMC Neurology gesammelten Vergleichsdaten deuten darauf hin, dass Amitriptylin, andere trizyklische Antidepressiva und Venlafaxin möglicherweise wirksamer sind. Die Autoren stellten jedoch fest, dass die Beweise für Duloxetin wesentlich solider sind. Ein Cochrane-Review kam zu dem Schluss, dass die Belege für die Wirksamkeit von Duloxetin bei der Behandlung schmerzhafter diabetischer Neuropathie ausreichend sind und dass sich weitere Studien auf den Vergleich mit anderen Medikamenten konzentrieren sollten. ⓘ
Fibromyalgie und chronische Schmerzen
Eine Überprüfung von Duloxetin ergab, dass es im Vergleich zu Placebo Schmerzen und Müdigkeit lindert und die körperliche und geistige Leistungsfähigkeit verbessert. ⓘ
Die US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde (FDA) hat das Medikament im Juni 2008 für die Behandlung von Fibromyalgie zugelassen. ⓘ
Es kann auch bei chronischen Schmerzen aufgrund von Osteoarthritis eingesetzt werden. ⓘ
Am 4. November 2010 erteilte die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA die Zulassung für Duloxetin zur Behandlung chronischer Schmerzen des Bewegungsapparats, einschließlich Beschwerden bei Arthrose und chronischen Schmerzen im unteren Rückenbereich. ⓘ
Belastungsharninkontinenz
Duloxetin wurde in den USA nicht für die Behandlung von Stressharninkontinenz zugelassen, da Bedenken hinsichtlich Lebertoxizität und Suizidalität bestanden; im Vereinigten Königreich wurde es jedoch für diese Anwendung zugelassen, wo es als Zusatzmedikation bei Stressharninkontinenz anstelle einer Operation empfohlen wird. ⓘ
Die Sicherheit und der Nutzen von Duloxetin bei der Behandlung von Inkontinenz wurden in einer Reihe von Metaanalysen und Praxisleitlinien bewertet. ⓘ
- Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2017 kam zu dem Ergebnis, dass die Schäden mindestens genauso groß, wenn nicht sogar größer sind als der Nutzen.
- Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2013 kam zu dem Schluss, dass Duloxetin die Zahl der Inkontinenz-Episoden stärker verringert als Placebo, wobei die Wahrscheinlichkeit, dass die Zahl der Episoden um 50 % abnimmt, bei 56 % höher ist als bei Placebo. Unerwünschte Wirkungen traten bei 83 % der mit Duloxetin behandelten Personen und bei 45 % der mit Placebo behandelten Personen auf.
- Eine 2012 von der European Association of Urology veröffentlichte Übersichtsarbeit und Praxisleitlinie kam zu dem Schluss, dass die Daten aus klinischen Studien den Grad 1a belegen, dass Duloxetin die Harninkontinenz zwar verbessert, aber nicht heilt, und dass es eine hohe Rate an gastrointestinalen Nebenwirkungen (hauptsächlich Übelkeit und Erbrechen) verursacht, die zu einer hohen Abbruchrate der Behandlung führen.
- Das National Institute for Clinical and Health Excellence empfiehlt (Stand: September 2013), Duloxetin nicht routinemäßig als Erstlinientherapie anzubieten, sondern nur als Zweitlinientherapie bei Frauen, die eine Therapie vermeiden wollen. In der Leitlinie heißt es weiter, dass Frauen über die Nebenwirkungen des Medikaments aufgeklärt werden sollten. ⓘ
Kontraindikationen
Die folgenden Kontraindikationen werden vom Hersteller aufgeführt:
- Überempfindlichkeit: Duloxetin ist kontraindiziert bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Duloxetin oder einen der inaktiven Bestandteile.
- Monoaminoxidase-Hemmer (MAOIs): Die gleichzeitige Anwendung bei Patienten, die MAOIs einnehmen, ist kontraindiziert.
- Unkontrolliertes Engwinkelglaukom: In klinischen Studien wurde die Einnahme von Cymbalta mit einem erhöhten Risiko einer Mydriasis (Pupillenerweiterung) in Verbindung gebracht; daher sollte die Einnahme von Cymbalta bei Patienten mit unkontrolliertem Engwinkelglaukom vermieden werden, bei denen eine Mydriasis eine plötzliche Verschlechterung verursachen kann.
- Auf das zentrale Nervensystem (ZNS) wirkende Arzneimittel: Angesichts der primären ZNS-Wirkungen von Duloxetin sollte es mit Vorsicht angewendet werden, wenn es in Kombination mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln, einschließlich solcher mit einem ähnlichen Wirkmechanismus, eingenommen oder durch diese ersetzt wird.
- Duloxetin und Thioridazin sollten nicht zusammen verabreicht werden. ⓘ
Darüber hinaus hat die FDA über lebensbedrohliche Arzneimittelwechselwirkungen berichtet, die bei gleichzeitiger Verabreichung mit Triptanen und anderen Arzneimitteln, die auf Serotoninwege wirken, möglich sind und zu einem erhöhten Risiko für ein Serotoninsyndrom führen können. ⓘ
Unerwünschte Wirkungen
Übelkeit, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit und Schwindel sind die Hauptnebenwirkungen, über die etwa 10 bis 20 % der Patienten berichten. ⓘ
In einer Studie zur Behandlung der Major Depression (MDD) waren Übelkeit (34,7 %), Mundtrockenheit (22,7 %), Kopfschmerzen (20,0 %) und Schwindel (18,7 %) die am häufigsten gemeldeten behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen bei den mit Duloxetin behandelten Patienten, und mit Ausnahme von Kopfschmerzen wurden diese signifikant häufiger gemeldet als in der Placebogruppe. In einer Langzeitstudie mit Fibromyalgie-Patienten, die Duloxetin erhielten, waren Häufigkeit und Art der unerwünschten Wirkungen ähnlich wie in der oben genannten MDD-Studie. Die Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mäßig und nahmen im Laufe der Zeit an Intensität ab. ⓘ
In vier klinischen Studien mit Duloxetin zur Behandlung von MDD traten sexuelle Funktionsstörungen bei Patienten, die mit Duloxetin behandelt wurden, signifikant häufiger auf als bei Patienten, die ein Placebo erhielten, und dieser Unterschied trat nur bei Männern auf. Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören insbesondere Schwierigkeiten, erregt zu werden, mangelndes Interesse am Sex und Anorgasmie (Schwierigkeiten, einen Orgasmus zu erreichen). Auch der Verlust oder die verminderte Reaktion auf sexuelle Reize und Ejakulationsanhedonie werden berichtet. Die Häufigkeit von behandlungsbedingten sexuellen Funktionsstörungen war bei Duloxetin und SSRI ähnlich, als sie in einer 6-monatigen Beobachtungsstudie bei depressiven Patienten verglichen wurden. Die Häufigkeit sexueller Funktionsstörungen bei MDD-Patienten, die mit Duloxetin und Escitalopram behandelt wurden, unterschied sich nach 4, 8 und 12 Behandlungswochen nicht signifikant, obwohl der Trend zugunsten von Duloxetin ausfiel (33,3 % der Duloxetin-Patienten hatten sexuelle Nebenwirkungen im Vergleich zu 43,6 % der Patienten, die Escitalopram erhielten, und 25 % der Patienten, die Placebo erhielten). ⓘ
Absetzsyndrom
Während des Inverkehrbringens anderer SSRI und SNRI gab es spontane Berichte über unerwünschte Ereignisse, die beim Absetzen dieser Arzneimittel auftraten, insbesondere wenn sie abrupt abgesetzt wurden, darunter: dysphorische Stimmung, Reizbarkeit, Unruhe, Schwindel, Empfindungsstörungen (z. B. Parästhesien wie Elektroschocks im Gehirn), Angstzustände, Verwirrung, Kopfschmerzen, Lethargie, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit, Hypomanie, Tinnitus und Krampfanfälle. Das Entzugssyndrom von Duloxetin ähnelt dem Absetzsyndrom von SSRI. ⓘ
Beim Absetzen der Behandlung mit Duloxetin empfiehlt der Hersteller, wann immer möglich, eine schrittweise Dosisreduzierung anstelle eines abrupten Absetzens. Treten nach einer Dosisreduktion oder nach Absetzen der Behandlung unerträgliche Symptome auf, kann die Wiederaufnahme der zuvor verordneten Dosis erwogen werden. Anschließend kann der Arzt die Dosis weiter verringern, jedoch in einem allmählicheren Tempo. ⓘ
In placebokontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu neun Wochen an Patienten mit MDD ergab eine systematische Auswertung der Absetzsymptome bei Patienten, die Duloxetin einnahmen, nach einem abrupten Absetzen, dass die folgenden Symptome mit einer Häufigkeit von mindestens 2 % und mit einer signifikant höheren Rate bei mit Duloxetin behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo absetzten, auftraten: Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen, Parästhesien, Erbrechen, Reizbarkeit und Alptraum. ⓘ
Suizidalität
In den Vereinigten Staaten sind alle Antidepressiva, einschließlich Duloxetin, mit einem Warnhinweis versehen, der besagt, dass Antidepressiva das Suizidrisiko bei Personen unter 25 Jahren erhöhen können. Diese Warnung stützt sich auf statistische Analysen, die von zwei unabhängigen Expertengruppen der FDA durchgeführt wurden und einen zweifachen Anstieg der Suizidgedanken und des suizidalen Verhaltens bei Kindern und Jugendlichen sowie einen 1,5-fachen Anstieg der Suizidalität in der Altersgruppe der 18- bis 24-Jährigen ergaben. Um statistisch signifikante Ergebnisse zu erhalten, kombinierte die FDA die Ergebnisse von 295 Studien zu 11 Antidepressiva für psychiatrische Indikationen. Da Suizidgedanken und suizidales Verhalten in klinischen Studien selten sind, erreichen die Ergebnisse für jedes Medikament einzeln betrachtet in der Regel keine statistische Signifikanz. ⓘ
Im Jahr 2005 veröffentlichte die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA ein Gutachten zur öffentlichen Gesundheit, in dem sie feststellte, dass es elf Berichte über Selbstmordversuche und drei Berichte über Suizidalität bei den überwiegend Frauen mittleren Alters gab, die an den offenen Verlängerungsstudien von Duloxetin zur Behandlung von Stressharninkontinenz (SUI) teilnahmen. Die FDA bezeichnete die mögliche Rolle von störenden sozialen Stressfaktoren als "unklar". Die Selbstmordversuchsrate in der SUI-Studienpopulation (auf der Grundlage von 9 400 Patienten) wurde auf 400 pro 100 000 Personenjahre berechnet. Diese Rate ist höher als die Suizidversuchsrate bei Frauen mittleren Alters in den USA, die in veröffentlichten Studien mit 150 bis 160 pro 100.000 Personenjahren angegeben wurde. Darüber hinaus wurde in einer klinischen Pharmakologiestudie mit Cymbalta ein Todesfall durch Selbstmord bei einer gesunden weiblichen Freiwilligen ohne SUI gemeldet. In kontrollierten Studien mit Cymbalta zur Behandlung von Depressionen oder diabetischen neuropathischen Schmerzen wurde kein Anstieg der Suizidalität festgestellt. ⓘ
Postmarketing-Berichte
Zu den gemeldeten unerwünschten Ereignissen, die in zeitlichem Zusammenhang mit der Duloxetin-Therapie standen, gehören Hautausschlag, über den selten berichtet wurde, und die folgenden unerwünschten Ereignisse, über die sehr selten berichtet wurde: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase, anaphylaktische Reaktion, angioneurotisches Ödem, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhter Bilirubinwert, Glaukom, Hepatotoxizität, Hyponatriämie, Gelbsucht, orthostatische Hypotonie (insbesondere zu Beginn der Behandlung), Stevens-Johnson-Syndrom, Synkope (insbesondere zu Beginn der Behandlung) und Urtikaria. ⓘ
Pharmakologie
Mechanismus der Wirkung
| Rezeptor | K (nM)i ⓘ |
|---|---|
| SERT | 0.8 |
| NET | 7.5 |
| DAT | 240 |
| 5-HT6 | 419 |
| 5-HT2A | 504 |
| 5-HT2C | 916 |
| Histamin H1 | 2300 |
| α1 | 8300 |
| α2 | 8600 |
Duloxetin ist chiral und wird als stereochemisch einheitlicher (= reiner) Arzneistoff in der (S)-Konfiguration eingesetzt. Der Wirkstoff ist ein kombinierter Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer. Er zeigt eine geringe Wiederaufnahmehemmung von Dopamin, hat aber keine signifikante Affinität für Histamin-, Dopamin- und Acetylcholin-Rezeptoren sowie Adrenozeptoren. Die schmerzhemmende Wirkung von Duloxetin dürfte auf eine Verstärkung der absteigenden hemmenden Schmerzbahnen im zentralen Nervensystem zurückzuführen sein. Die antidepressive Wirkung tritt erst mit einer zeitlichen Latenz auf und ist – wie bei allen Antidepressiva – vermutlich auf die höhere Neurotransmitterverfügbarkeit durch Anpassung der Rezeptoren und ähnlicher Strukturen zurückzuführen. ⓘ
Im Vergleich mit anderen Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer hat Duloxetin eine 10-fach größere Selektivität für Serotonin als für Noradrenalin. Während Milnacipran die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme ungefähr gleich stark blockiert, hat Venlafaxin eine 30-fach größere Selektivität für Serotonin. ⓘ
Verstoffwechselung (Pharmakokinetik) ⓘ
Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Duloxetin schwankt stark und kann je nach Patient zwischen 32 % und 80 % liegen. Dies ist auf den starken First-Pass-Effekt zurückzuführen, der großen interindividuellen Unterschieden unterliegt, bedingt durch u. a. Geschlecht, Alter, Raucherstatus (im Vergleich zu Nichtrauchern eine um nahezu 50 % reduzierte Plasmakonzentration), Nahrungsaufnahme und Enzymaktivität des Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6). Auch Leber- und Nierenerkrankungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Duloxetin. Der Abbau erfolgt gleichzeitig über die Cytochrome P450 1A2 und 2D6 (wobei Duloxetin wohl nur eine moderate Hemmung von 2D6 bewirkt und die anderen Isoenzyme damit nicht gehemmt werden). Eine Hemmung eines dieser Enzyme durch andere Arzneimittel kann zu gefährlichen Überdosierungen führen (siehe Wechselwirkungen). Die entstehenden beiden Hauptmetaboliten 4-Hydroxy-Duloxetin und 5-Hydroxy-6-Methoxy-Duloxetin sind beide inaktiv. ⓘ
Duloxetin hemmt die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin (NE) im zentralen Nervensystem. Duloxetin erhöht den Dopaminspiegel (DA) speziell im präfrontalen Kortex, wo es nur wenige DA-Wiederaufnahmepumpen gibt, durch Hemmung der NE-Wiederaufnahmepumpen (NET), die vermutlich die Wiederaufnahme von DA und NE vermitteln. Duloxetin hat jedoch keine signifikante Affinität zu dopaminergen, cholinergen, histaminergen, opioiden, Glutamat- und GABA-Wiederaufnahmetransportern und kann daher als selektiver Wiederaufnahmeinhibitor an den 5-HT- und NE-Transportern angesehen werden. Duloxetin unterliegt einem umfangreichen Metabolismus, aber die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten tragen nicht wesentlich zur pharmakologischen Aktivität bei. ⓘ
In-vitro-Bindungsstudien mit synaptosomalen Präparaten, die aus der Großhirnrinde von Ratten isoliert wurden, ergaben, dass Duloxetin die Serotoninaufnahme etwa dreimal so stark hemmt wie die Noradrenalinaufnahme. ⓘ
Es wird angenommen, dass schwere depressive Störungen zum Teil auf einen Anstieg proinflammatorischer Zytokine im zentralen Nervensystem zurückzuführen sind. Antidepressiva, einschließlich solcher mit einem ähnlichen Wirkmechanismus wie Duloxetin, d. h. Hemmung des Serotoninstoffwechsels, bewirken einen Rückgang der proinflammatorischen Zytokinaktivität und einen Anstieg der entzündungshemmenden Zytokine; dieser Mechanismus könnte auf Duloxetin in seiner Wirkung auf Depressionen zutreffen, aber es fehlen Untersuchungen zu Zytokinen, die spezifisch für die Duloxetintherapie sind. ⓘ
Die analgetischen Eigenschaften von Duloxetin bei der Behandlung von diabetischer Neuropathie und zentralen Schmerzsyndromen wie Fibromyalgie sind vermutlich auf die Blockade von Natriumionenkanälen zurückzuführen. ⓘ
Pharmakokinetik
Absorption: Duloxetin ist säurelabil und wird mit einem magensaftresistenten Überzug formuliert, um den Abbau im Magen zu verhindern. Duloxetin hat eine gute orale Bioverfügbarkeit von durchschnittlich 50 % nach einer Dosis von 60 mg. Es gibt eine durchschnittliche Verzögerung von 2 Stunden, bis die Absorption beginnt, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen etwa 6 Stunden nach der Einnahme erreicht werden. Die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Cmax von Duloxetin, verzögert aber die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration von 6 bis 10 Stunden. ⓘ
Verteilung: Duloxetin ist in hohem Maße (>90%) an Proteine im menschlichen Plasma gebunden, vor allem an Albumin und α1-saures Glykoprotein. Das Verteilungsvolumen beträgt 1640 l. ⓘ
Metabolismus: Duloxetin wird vorwiegend über zwei Cytochrom-P450-Isoenzyme, CYP2D6 und CYP1A2, in der Leber metabolisiert. Die zirkulierenden Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv. Duloxetin ist ein mäßiger CYP2D6-Inhibitor. ⓘ
Ausscheidung: Verabreicht an gesunde junge männliche Probanden in Dosen zwischen 20 und 40 mg zweimal täglich, hatte es eine Halbwertszeit von 12,5 Stunden und seine Pharmakokinetik ist über den therapeutischen Bereich dosisproportional. Der Steady-State wird in der Regel nach 3 Tagen erreicht. Im Urin sind nur Spuren (<1%) von unverändertem Duloxetin vorhanden, und der größte Teil der Dosis (ca. 70%) erscheint im Urin als Duloxetin-Metaboliten, wobei etwa 20% mit den Fäzes ausgeschieden werden. ⓘ
Rauchen ist mit einer Abnahme der Duloxetin-Konzentration verbunden. ⓘ
Vorgeschichte
Duloxetin wurde von Forschern der Eli Lilly and Company entwickelt. David Robertson, David Wong, ein Mitentdecker von Fluoxetin, und Joseph Krushinski sind als Erfinder in der Patentanmeldung aufgeführt, die 1986 eingereicht und 1990 erteilt wurde. Die erste Veröffentlichung über die Entdeckung der racemischen Form von Duloxetin, bekannt als LY227942, erfolgte 1988. Das (+)-Enantiomer, das als LY248686 bezeichnet wird, wurde für weitere Studien ausgewählt, da es die Serotonin-Wiederaufnahme in Ratten-Synaptosomen doppelt so stark hemmt wie das (-)-Enantiomer. Dieses Molekül wurde anschließend Duloxetin genannt. ⓘ
Im Jahr 2001 reichte Lilly bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA einen Antrag auf ein neues Medikament (New Drug Application - NDA) für Duloxetin ein. Im Jahr 2003 empfahl die FDA jedoch, diesen Antrag aufgrund "erheblicher cGMP-Verstöße (current Good Manufacturing Practice) in der Produktionsanlage für das Fertigprodukt" von Eli Lilly in Indianapolis "aus Sicht der Herstellung und Kontrolle als nicht genehmigungsfähig" zu betrachten. Darüber hinaus wurden eine "potenzielle Lebertoxizität" und eine Verlängerung des QTc-Intervalls als bedenklich eingestuft. Die FDA-Experten kamen zu dem Schluss, dass "Duloxetin Hepatotoxizität in Form von Transaminasenerhöhungen verursachen kann. Es kann auch ein Faktor sein, der schwerere Leberschäden verursacht, aber es gibt keine Fälle in der NDA-Datenbank, die dies eindeutig belegen. Die Einnahme von Duloxetin in Gegenwart von Ethanol kann die schädliche Wirkung von Ethanol auf die Leber verstärken." Die FDA empfahl auch eine "routinemäßige Blutdrucküberwachung" bei der neuen höchsten empfohlenen Dosis von 120 mg, "bei der 24 % der Patienten einen oder mehrere Blutdruckwerte von 140/90 gegenüber 9 % der Placebo-Patienten aufwiesen." ⓘ
Nachdem die Herstellungsprobleme gelöst, die Warnung vor Lebertoxizität in die Verschreibungsinformationen aufgenommen und die Folgestudien gezeigt hatten, dass Duloxetin keine QTc-Intervall-Verlängerung verursacht, wurde Duloxetin 2004 von der FDA für Depressionen und diabetische Neuropathie zugelassen. Im Jahr 2007 wurde Duloxetin von Health Canada für die Behandlung von Depressionen und diabetischen peripheren neuropathischen Schmerzen zugelassen. ⓘ
In der EU wurde Duloxetin 2004 für die Behandlung von Stressharninkontinenz (SUI) zugelassen. Im Jahr 2005 zog Lilly den Antrag auf Zulassung von Duloxetin zur Behandlung von Stressharninkontinenz (SUI) in den USA mit der Begründung zurück, die Gespräche mit der FDA deuteten darauf hin, dass "die Behörde zum jetzigen Zeitpunkt nicht bereit ist, die Zulassung ... auf der Grundlage des eingereichten Datenpakets zu erteilen." Ein Jahr später gab Lilly die Verfolgung dieser Indikation auf dem US-amerikanischen Markt auf. ⓘ
Im Februar 2007 erteilte die FDA die Zulassung für Duloxetin zur Behandlung der generalisierten Angststörung. ⓘ
Cymbalta erzielte 2012 einen Umsatz von fast 5 Milliarden US-Dollar, davon 4 Milliarden US-Dollar in den USA, aber der Patentschutz lief am 1. Januar 2014 aus. Lilly erhielt eine sechsmonatige Verlängerung über den 30. Juni 2013 hinaus, nachdem das Medikament für die Behandlung von Depressionen bei Jugendlichen getestet wurde, was zu einem zusätzlichen Umsatz von 1,5 Milliarden US-Dollar führen könnte. ⓘ
Das erste Duloxetin-Generikum wurde vom indischen Pharmaunternehmen Dr. Reddy's Laboratories auf den Markt gebracht. ⓘ
Am 11. August 2004 erteilte die Europäische Kommission dem Unternehmen Eli Lilly Nederland B.V. eine Genehmigung für das Inverkehrbringen von Yentreve in der gesamten Europäischen Union. Entgegen den Erwartungen der Partner (Eli Lilly und Boehringer Ingelheim) verlief der Umsatz von Yentreve enttäuschend, woraufhin sich Boehringer Ingelheim aus der gemeinsamen Kooperation mit Lilly im Bereich Belastungsinkontinenz verabschiedete. ⓘ
Im Januar 2005 wurde in den USA der Zulassungsantrag für Yentreve hingegen zurückgezogen, da die FDA schwere Sicherheitsbedenken hatte. In den US-Studien kam es zu einer deutlich erhöhten Anzahl von Suizidversuchen, die FDA sprach sogar von einem doppelt so hohen Risiko im Vergleich zur Normalbevölkerung. Bereits zuvor kam es immer wieder zu Suiziden in Duloxetin-Studien, darunter der besonders tragische Fall einer gesunden Probandin, die sich in einem Forschungslabor von Eli Lilly mit einem Schal erhängte. Sie war kurz zuvor von Duloxetin auf Placebo umgestellt worden, als Grund wurde daher ein akutes Entzugssyndrom vermutet. Sowohl Eli Lilly als auch die FDA wurden für ihre damalige Beschwichtigungspolitik heftig kritisiert. ⓘ
Schwangerschaftsrisiken
Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Auch wenn keine Daten über die Anwendung von Duloxetin vorliegen, ist darauf hinzuweisen, dass Entzugssymptome bei Neugeborenen aufgetreten sind, wenn die Mutter kurz vor dem Entbindungstermin andere serotonerge Arzneimittel angewendet hat. Duloxetin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Die Einnahme von Duloxetin ist jedoch kein Grund für einen Schwangerschaftsabbruch. Frauen, die während der Behandlung schwanger werden oder beabsichtigen, schwanger zu werden, sollten ihren Arzt darüber unterrichten. Im Tierversuch führte Duloxetin zu Schäden bei den Nachkommen trächtiger Tiere, denen es verabreicht wurde (siehe unten). Es ist jedoch unklar, ob dies auf den Menschen übertragen werden kann. ⓘ
Bei Nachkommen trächtiger Mäuse, die Duloxetin erhielten, wurde eine Wachstumsverzögerung der Jungen beobachtet. Bei den Nachkommen trächtiger Kaninchen konnte in einer Studie eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer und das Skelett betreffender Missbildungen festgestellt werden, in einer anderen Studie jedoch nicht. Wurde Duloxetin trächtigen Ratten verabreicht, so traten Verhaltensauffälligkeiten bei deren Jungen auf. ⓘ
Handelsnamen
Cymbalta (EU, CH, USA, J), Yentreve (EU), Xeristar (EU), diverse Generika ⓘ