Promethazin

Strukturformel ⓘ
	1:1-Gemisch aus (R)-Isomer (oben) und (S)-Isomer (unten)
Allgemeines
Freiname	Promethazin
Andere Namen	(RS)-10-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin (IUPAC); rac-10-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin; DL-10-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin; (±)-10-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin; Promethazinum (Latein);
Summenformel	C17H20N2S (Promethazin); C17H20N2S·HCl (Promethazin-Hydrochlorid);
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	200-489-2
ECHA-InfoCard	100.000.445
PubChem	4927
ChemSpider	4758
DrugBank	DB01069
Arzneistoffangaben
ATC-Code	D04AA10; R06AD02;
Wirkstoffklasse	Neuroleptika / Antihistaminika
Eigenschaften
Molare Masse	284,42 g·mol−1 (Promethazin); 320,88 g·mol−1 (Promethazin-Hydrochlorid);
Schmelzpunkt	60 °C (Promethazin); 230–232 °C (Promethazin·Hydrochlorid);
Siedepunkt	190–192 °C (400 Pa)
Dampfdruck	0,18 mPa (25 °C)
pKS-Wert	9,1
Löslichkeit	Wasser: 15,6 mg·l−1 (24 °C); praktisch unlöslich in Aceton, Diethylether, Ethylacetat, leicht löslich in Ethanol, Chloroform und Dichlormethan (Hydrochlorid);
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Hydrochlorid; Gefahr
H- und P-Sätze	H: 301‐315‐317‐319‐332‐335
	P: 261‐280‐301+310‐305+351+338
Toxikologische Daten	225 mg·kg−1 (LD50, Maus, s.c.)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Promethazin ⓘ
Klinische Daten
Handelsnamen	Phenergan, viele andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a682284
Lizenz-Daten	US DailyMed: Promethazin;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: C; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund, rektal, IV, IM, topisch
ATC-Code	D04AA10 (WER) R06AD02 (WER);
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S3 (nur für Apotheker); CA: OTC; UK: P (Apothekenarzneimittel) (POM bei Injektion); US: ℞-only; South Africa: S5 IV S2 Oral;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	88% absorbiert, aber nach dem First-Pass-Metabolismus reduziert auf 25% absolute Bioverfügbarkeit
Proteinbindung	93%
Stoffwechsel	Glucuronidierung und Sulfoxidation in der Leber
Eliminationshalbwertszeit	10-19 Stunden
Ausscheidung	Niere und Galle
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung (RS)-N,N-Dimethyl-1-(10H-Phenothiazin-10-yl)propan-2-amin;
CAS-Nummer	60-87-7 ; 58-33-3 (HCl);
PubChem CID	4927;
IUPHAR/BPS	7282;
DrugBank	DB01069 ;
ChemSpider	4758 ;
UNII	FF28EJQ494;
KEGG	D00494 ;
ChEBI	CHEBI:8461 ;
ChEMBL	ChEMBL643 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C17H20N2S
Molare Masse	284,42 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
Chiralität	Racemisches Gemisch
	SMILES S2c1ccccc1N(c3c2cccc3)CC(N(C)C)C;
	InChI InChI=1S/C17H20N2S/c1-13(18(2)3)12-19-14-8-4-6-10-16(14)20-17-11-7-5-9-15(17)19/h4-11,13H,12H2,1-3H3 ; Schlüssel:PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Promethazin ist ein Antihistaminikum und Antiemetikum der ersten Generation, das zur Behandlung von Allergien, Schlaflosigkeit und Übelkeit eingesetzt wird. Es kann auch bei einigen Symptomen im Zusammenhang mit einer Erkältung helfen und kann auch zur Beruhigung von Menschen eingesetzt werden, die aufgeregt oder ängstlich sind. Promethazin ist als Sirup oder Tablette zum Einnehmen, als rektales Zäpfchen oder als Injektion in einen Muskel erhältlich. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen von Promethazin sind Verwirrung und Schläfrigkeit; der Konsum von Alkohol oder anderen Beruhigungsmitteln kann diese Symptome verschlimmern. Es ist unklar, ob die Einnahme von Promethazin während der Schwangerschaft oder Stillzeit für das Baby sicher ist. Die Anwendung von Promethazin bei Kindern unter zwei Jahren wird wegen möglicher negativer Auswirkungen auf die Atmung nicht empfohlen. Die Anwendung von Promethazin durch Injektion in eine Vene wird wegen möglicher Hautschäden nicht empfohlen. Promethazin gehört zur Familie der Phenothiazin-Medikamente. ⓘ

Promethazin wurde in den 1940er Jahren von einem Team von Wissenschaftlern der Rhône-Poulenc-Laboratorien entwickelt. Es wurde 1951 für die medizinische Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. Es handelt sich um ein Generikum und ist weltweit unter vielen Markennamen erhältlich. Im Jahr 2019 war es das 174. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten, mit mehr als 3 Millionen Verschreibungen. ⓘ

Promethazin ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Phenothiazine, das im Gegensatz zu anderen Substanzen dieser Stoffklasse nicht als Antipsychotikum eingesetzt wird. Promethazin findet stattdessen als Beruhigungsmittel (Sedativum) sowie, bei besonderen Indikationen, als Antihistaminikum und Antiemetikum Anwendung. Promethazin wurde von den gleichen Forschern entwickelt, die kurze Zeit später das erste Neuroleptikum (Chlorpromazin) synthetisierten. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Promethazin hat eine Vielzahl von medizinischen Verwendungen, darunter:

Sedierung
Bei Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Anästhesie oder Chemotherapie. Es wird häufig postoperativ als Antiemetikum eingesetzt. Die antiemetische Wirkung nimmt mit steigender Dosierung zu; allerdings nehmen auch die Nebenwirkungen zu, so dass die maximale Dosierung oft begrenzt ist.
Bei mittelschwerer bis schwerer morgendlicher Übelkeit und Hyperemesis gravidarum: Im Vereinigten Königreich ist Promethazin das Mittel der ersten Wahl, da es sich um ein älteres Medikament handelt, mit dem es eine größere Erfahrung bei der Anwendung in der Schwangerschaft gibt (an zweiter Stelle stehen Metoclopramid oder Prochlorperazin).
Bei Allergien wie Heuschnupfen und zusammen mit anderen Medikamenten bei Anaphylaxie
Zur Unterstützung bei Erkältungssymptomen
Reisekrankheit, einschließlich Raumkrankheit
Hämolytische Erkrankung des Neugeborenen
Angstzustände vor Operationen ⓘ

Nebenwirkungen

Einige dokumentierte Nebenwirkungen sind:

Spätdyskinesie, Pseudoparkinsonismus, akute Dystonie (Effekte aufgrund des Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonismus)
Verwirrtheit bei älteren Menschen
Schläfrigkeit, Schwindelgefühl, Müdigkeit, seltener Schwindel
Bekannte Wirkungen auf Serotonin- und Dopaminrezeptoren.
Trockener Mund
Übelkeit
Atemdepression bei Patienten unter zwei Jahren und bei Patienten mit stark eingeschränkter Lungenfunktion
Verschwommenes Sehen, Xerostomie, trockene Nasengänge, erweiterte Pupillen, Verstopfung und Harnverhalt. (aufgrund von cholinergen Wirkungen)
Unwohlsein/Druckgefühl in der Brust (bei Kindern unter 2 Jahren)
Akathisie ⓘ

Weniger häufig:

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen, einschließlich Arrhythmien und Hypotonie
Neuroleptisches malignes Syndrom
Leberschäden und cholestatische Gelbsucht
Unterdrückung des Knochenmarks, was zu Agranulozytose, Thrombozytopenie und Leukopenie führen kann
Beeinträchtigung des Thermoregulationsmechanismus mit der Folge von Hypothermie/Hyperthermie ⓘ

Seltene Nebenwirkungen sind:

Krampfanfälle ⓘ

Wegen des Potenzials für schwerwiegendere Nebenwirkungen steht dieses Medikament auf der Liste der zu vermeidenden Nebenwirkungen bei älteren Menschen. In vielen Ländern (einschließlich der USA und des Vereinigten Königreichs) ist Promethazin bei Kindern unter zwei Jahren kontraindiziert, und bei Kindern zwischen zwei und sechs Jahren wird aufgrund von Problemen mit Atemdepression und Schlafapnoe dringend davon abgeraten. ⓘ

Promethazin wird in einer Studie zur anticholinergen Belastung, einschließlich langfristiger kognitiver Beeinträchtigungen, als eines der Arzneimittel mit der höchsten anticholinergen Aktivität aufgeführt. ⓘ

Pharmakologie

Promethazin, ein Phenothiazin-Derivat, unterscheidet sich strukturell von den neuroleptischen Phenothiazinen und hat ähnliche, aber unterschiedliche Wirkungen. Es wirkt in erster Linie als starker Antagonist des H₁-Rezeptors (Antihistaminikum) und als mäßiger mACh-Rezeptor-Antagonist (Anticholinergikum) und hat außerdem eine schwache bis mäßige Affinität zu den Rezeptoren 5-HT_2A, 5-HT_2C, D₂ und α₁-adrenerge, wo es ebenfalls an allen Stellen als Antagonist wirkt. Neue Studien haben gezeigt, dass Promethazin als starker, nicht-kompetitiver, selektiver NMDA-Rezeptor-Antagonist wirkt, der zusätzlich zu den starken antihistaminergen Wirkungen des H₁-Rezeptors die Sedierung fördern könnte, aber auch ein schwächeres Analgetikum ist. Auf die AMPA-Rezeptoren hat es jedoch keinen Einfluss. ⓘ

Eine weitere bemerkenswerte Verwendung von Promethazin ist die Verwendung als Lokalanästhetikum durch Blockade der Natriumkanäle. ⓘ

Der Botenstoff Histamin reguliert diverse Funktionen im Gehirn. Promethazin besetzt die Histamin-Bindungsstellen im Gehirn. Dadurch wirkt es beruhigend und schlaffördernd. Darüber hinaus bindet Promethazin auch an den muskarinischen Acetylcholinrezeptor sowie an die Rezeptoren für 5-HT2A, 5-HT2C, Dopamin-D2, den NMDA-Glutamatrezeptor und den α1-Adrenorezeptor. Promethazin ist zudem ein potentes Antioxidans und steigert die Glutamataufnahme in Gliazellen des Gehirns. ⓘ

Die neuroleptische Potenz von Promethazin wird in der Literatur mit 0,5 angegeben. Es gilt somit als niederpotentes Neuroleptikum mit primär sedierender Wirkung. Zur Behandlung allergischer Symptome wird Promethazin in Deutschland nur in Ausnahmefällen eingesetzt, wenn eine gleichzeitige Sedierung des Patienten erwünscht ist („Psychoantiallergikum“). ⓘ

Promethazin wirkt zudem als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase). ⓘ

Chemie

Festes Promethazinhydrochlorid ist ein weißes bis schwach gelbes, praktisch geruchloses, kristallines Pulver. Bei längerer Exposition an der Luft kann es zu einer langsamen Oxidation kommen, die in der Regel eine blaue Verfärbung verursacht. Sein Hydrochloridsalz ist gut wasserlöslich und etwas löslich in Alkohol. Promethazin ist eine chirale Verbindung, die als Gemisch von Enantiomeren vorkommt. ⓘ

Geschichte

Promethazin wurde erstmals von einer Gruppe bei Rhone-Poulenc (später Teil von Sanofi) unter der Leitung von Paul Charpentier in den frühen 1940er Jahren synthetisiert. Das Team versuchte, das Diphenhydramin zu verbessern; die gleiche Richtung der medizinischen Chemie führte zur Entwicklung von Chlorpromazin. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Im Juli 2017 wurde es weltweit unter vielen Markennamen vermarktet: Allersoothe, Antiallersin, Anvomin, Atosil, Avomine, Closin N, Codopalm, Diphergan, Farganesse, Fenazil, Fenergan, Fenezal, Frinova, Hiberna, Histabil, Histaloc, Hististantil, Histazin, Histazine, Histerzin, Lenazine, Lergigan, Nufapreg, Otosil, Pamergan, Pharmaniaga, Phenadoz, Phenerex, Phenergan, Phénergan, Pipolphen, Polfergan, Proazamin, Progene, Prohist, Promet, Prometal, Prometazin, Prometazina, Promethazin, Prométhazin, Promethazinum, Promethegan, Promezin, Proneurin, Prothazin, Prothiazin, Prozin, Pyrethia, Quitazin, Reactifargan, Receptozin, Romergan, Sominex, Sylomet, Xepagan, Zinmet und Zoralix. ⓘ

Atosil-Sirup ⓘ

Es wird auch in vielen Kombinationspräparaten vermarktet:

mit Carbocistein als Actithiol Antihistaminico, Mucoease, Mucoprom, Mucotal Prometazin und Rhinathiol;
mit Paracetamol (Acetaminophen) als Algotropyl, Calmkid, Fevril, Phen Plus und Velpro-P;
mit Paracetamol und Dextromethorphan als Choligrip na noc, Coldrex Nočná Liečba, Fedril Night Cold and Flu, Night Nurse und Tachinotte;
mit Paracetamol, Phenylephrin und Salicylamid als Flukit;
mit Dextromethorphan als Axcel Dextrozine und Hosedyl DM;
mit Dextromethorphan und Ephedrin als Methorsedyl;
mit Dextromethorphan und Pseudoephedrin als Sedilix-DM;
mit Dextromethorphan und Phenylephedrin als Sedilix-RX;
mit Pholcodin als Codo-Q Junior und Tixylix;
mit Pholcodin und Ephedrin als Phensedyl Dry Cough Linctus;
mit Pholcodin und Phenylephedrin als Russedyl Compound Linctus;
mit Pholcodin und Phenylpropanolamin als Triple 'P';
mit Codein als Kefei und Procodin;
mit Kodein und Ephedrin als Dhasedyl, Fendyl und P.E.C.;
mit Ephedrin und Dextromethorphan als Dhasedyl DM;
mit Glutaminsäure als Psico-Soma, und Psicosoma;
mit Noscapin als Tussisedal; und
mit Chlorpromazin und Phenobarbital als Vegetamin. ⓘ

Konsum in der Freizeit

Die Freizeitdroge Lean, die unter anderem auch als Purple Drank bekannt ist, enthält häufig eine Kombination von Promethazin mit codeinhaltigen Erkältungsmitteln. ⓘ

Klage wegen Produkthaftung

Im Jahr 2009 entschied der Oberste Gerichtshof der USA über einen Produkthaftungsfall, bei dem es um Promethazin ging. Diana Levine, eine Frau mit Migräne, bekam Phenergan von Wyeth per Infusion verabreicht. Das Medikament wurde ihr unsachgemäß injiziert, was zu Wundbrand und einer anschließenden Amputation ihres rechten Unterarms unterhalb des Ellenbogens führte. Ein Geschworenengericht des Bundesstaates sprach ihr 6 Millionen Dollar an Strafschadenersatz zu. ⓘ

Gegen den Fall wurde beim Obersten Gerichtshof Berufung eingelegt, weil er auf Bundesebene nicht zulässig war und das Recht auf ein ordentliches Gerichtsverfahren verletzt wurde. Der Oberste Gerichtshof bestätigte die Urteile der unteren Instanzen und stellte fest, dass "Wyeth einseitig eine stärkere Warnung vor der Verabreichung von Infusionen hätte anbringen können", ohne gegen Bundesrecht zu verstoßen. Dies bedeutet, dass Arzneimittelhersteller für Verletzungen haftbar gemacht werden können, wenn die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) genehmigten Warnungen vor möglichen unerwünschten Wirkungen von staatlichen Gerichten als unzureichend erachtet werden. ⓘ

Am 9. September 2009 verlangte die FDA, dass Promethazin zur Injektion mit einem Warnhinweis versehen wird, der auf die Kontraindikation bei subkutaner Verabreichung hinweist. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die intramuskuläre Verabreichung, die das Risiko einer Schädigung der umliegenden Muskeln und des Gewebes verringert. ⓘ

Pharmakokinetik

Promethazin wird schnell und nahezu vollständig aus dem Darmlumen resorbiert, unterliegt jedoch einem stark ausgeprägten First-Pass-Effekt (Verstoffwechselung bei erster Leberpassage direkt nach der Aufnahme ins Blut), was eine geringe Bioverfügbarkeit zur Folge hat. Die maximalen Blutplasma-Konzentrationen werden 1,5 bis 3 Stunden nach Applikation gemessen, die Plasmahalbwertzeit beträgt 10 bis 12 Stunden. Die Metabolisierung (Abbau) erfolgt über CYP2D6, ein Enzym aus der Cytochrom-P450-Gruppe. Die Metaboliten (Abbauprodukte) sind pharmakologisch inaktiv, haben also keine eigenen Wirkungen. ⓘ

Anwendungsgebiete

Unruhe- und Erregungszustände im Rahmen psychiatrischer Grunderkrankungen
Akute allergische Reaktionen vom Soforttyp, wenn gleichzeitig eine Sedierung angezeigt ist (intravenöse Anwendung)
Übelkeit und Erbrechen (oral, wenn therapeutische Alternativen nicht durchführbar sind oder nicht erfolgreich waren)
Schlafstörungen bei Erwachsenen (oral, wenn therapeutische Alternativen nicht durchführbar sind oder nicht erfolgreich waren) ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Zu den Nebenwirkungen zählen Mundtrockenheit, Akkommodationsstörungen des Auges, Verstopfung, Miktionsstörungen, negative Auswirkungen auf die Libido und sexuelles Verlangen und weitere vegetative Störungen. Eine Behinderung der Nasenatmung ist möglich. In seltenen Fällen und bei Überdosierung können Halluzinationen, Verwirrung und starke Einschränkungen der Motorik (u. a. Restless-Legs-Syndrom) auftreten. Zudem kann es eine erhöhte Photosensibilität zur Folge haben. ⓘ

Wechselwirkungen

Die dämpfenden Effekte von Alkohol, Schlaf- und Schmerzmitteln sowie anderer Medikamente, die auf die Psyche wirken, werden bei gleichzeitiger Anwendung mit Promethazin verstärkt. ⓘ

Promethazin kann die Wirkung blutdrucksenkender Medikamente verstärken. ⓘ

Darreichungsformen

Promethazin liegt in Form von Tabletten, Tropfen zum Einnehmen sowie als Injektionslösung vor. ⓘ

In der Schweiz wurde das als Antihistaminikum gebrauchte Phenergan mit dem Wirkstoff Promethazin am 31. Januar 2009 vom Markt genommen, während Phenergan in Frankreich weiterhin vertrieben wird. ⓘ

In Spanien ist Promethazin als wirksamer Bestandteil einer topischen Salbe (Handelsname: Fenergán) zur Behandlung von Insektenstichen von blutsaugenden Insekten zugelassen. ⓘ

Unter dem Handelsnamen Reactifargan ist eine 2%ige Salbe zur Behandlung von Insektenstichen, Hautreizungen und Sonnenbränden auch in Italien rezeptfrei erhältlich. ⓘ

In Schweden ist Promethazin als Lergigan, sowie als Kombinationspräparat mit Ephedrin und Coffein (Lergigan comp), zur Behandlung von Angststörungen, Schlafstörungen, Kinetosen, postoperativer Übelkeit und Erbrechen, Morbus Menière und Allergien zugelassen. ⓘ

Synthese

Die Synthese erfolgt durch eine nucleophile Substitution ausgehend von Phenothiazin und (RS)-2-Chlor-N,N-dimethyl-1-propylamin. ⓘ

Bei dieser Synthese entsteht der Arzneistoff als Racemat. ⓘ

Stereoisomerie

Promethazin ist chiral und enthält ein Stereozentrum, es gibt also zwei Enantiomere, die (R)-Form und die (S)-Form. Die Handelspräparate enthalten den Arzneistoff als Racemat (1:1-Gemisch der Enantiomere). ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate ⓘ

Atosil Sirup mit Promethazin von Bayer. ⓘ

Atosil (D), Phenergan (USA), Closin (D), Farganesse (I), Proneurin (D), Prothazin (D), Promethazin-neuraxpharm (D), Allersoothe (NZ) ⓘ