Tamoxifen

Tamoxifen ⓘ

Klinische Daten
Handelsnamen	Nolvadex, Genox, Tamifen, andere
Andere Namen	TMX; ICI-46474
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a682414
Lizenz-Daten	US DailyMed: Tamoxifen
Schwangerschaft Kategorie	AU: B3
Wege der Verabreichung	Durch den Mund
Wirkstoffklasse	Selektiver Östrogenrezeptor-Modulator
ATC-Code	L02BA01 (WHO)
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig) CA: ℞ausschließlich UK: POM (Verschreibungspflichtig) US: ℞-only
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	~100%
Proteinbindung	>99% (Albumin)
Verstoffwechselung	Leber (CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6)
Stoffwechselprodukte	- N-Desmethyltamoxifen - Endoxifen (4-Hydroxy-N-desmethyltamoxifen) - Afimoxifen (4-Hydroxytamoxifen) - N,N-Didesmethyltamoxifen - Norendoxifen (4-Hydroxy-N,N-didesmethyltamoxifen) - Andere, Konjugate
Eliminationshalbwertszeit	5-7 Tage
Ausscheidung	Fäkalien: 65% Urin: 9%
Bezeichnungen
IUPAC-Bezeichnung (Z)-2-[4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethylethanamin
CAS-Nummer	10540-29-1  Citrat: 54965-24-1
PubChem CID	2733526 Zitrat: 2733525
IUPHAR/BPS	1016
Arzneimittelbank	DB00675  Citrat: DBSALT000168
ChemSpider	2015313  Zitrat: 2015312
UNII	094ZI81Y45 Citrat: 7FRV7310N6
KEGG	D08559  Citrat: D00966
ChEBI	CHEBI:41774  Citrat: CHEBI:9397
ChEMBL	ChEMBL83  Citrat: ChEMBL786
PDB-Ligand	CTX (PDBe, RCSB PDB)
Chemische und physikalische Daten
Formel	C26H29NO
Molare Masse	371,524 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild
SMILES CN(C)CCOc1ccc(cc1)/C(c2ccccc2)=C(/CC)c3ccccc3
InChI InChI=1S/C26H29NO/c1-4-25(21-11-7-5-8-12-21)26(22-13-9-6-10-14-22)23-15-17-24(18-16-23)28-20-19-27(2)3/h5-18H,4,19-20H2,1-3H3/b26-25-  Schlüssel:NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N
(Überprüfen)

Tamoxifen, das unter anderem unter dem Markennamen Nolvadex verkauft wird, ist ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator, der zur Vorbeugung von Brustkrebs bei Frauen und zur Behandlung von Brustkrebs bei Frauen und Männern eingesetzt wird. Es wird auch für andere Krebsarten untersucht. Es wurde auch beim Albright-Syndrom eingesetzt. Tamoxifen wird in der Regel fünf Jahre lang täglich über den Mund eingenommen, um Brustkrebs zu behandeln. ⓘ

Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören ein leicht erhöhtes Risiko für Gebärmutterkrebs, Schlaganfall, Sehstörungen und Lungenembolie. Häufige Nebenwirkungen sind unregelmäßige Perioden, Gewichtsverlust und Hitzewallungen. Es kann dem Baby schaden, wenn es während der Schwangerschaft oder Stillzeit eingenommen wird. Es ist ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM) und wirkt, indem es das Wachstum von Brustkrebszellen hemmt. Es gehört zur Gruppe der Triphenylethylenverbindungen. ⓘ

Tamoxifen wurde erstmals 1962 von der Chemikerin Dora Richardson entwickelt. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Tamoxifen ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2018 war es das 262. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten, mit mehr als 1 Million Verschreibungen. ⓘ

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Tamoxifen
Andere Namen	(Z)-2-[4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethylethylamin (IUPAC)
Summenformel	C26H29NO (Tamoxifen) C26H29NO·C6H8O7 (Tamoxifen·Citrat)
Kurzbeschreibung	weißes bis fast weißes, kristallines, polymorphes Pulver (Dihydrogencitrat)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 10540-29-1 (Tamoxifen) 54965-24-1 (Tamoxifen·Citrat) EG-Nummer 234-118-0 ECHA-InfoCard 100.031.004 PubChem 2733526 ChemSpider 2015313 DrugBank DB00675
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L02BA01
Wirkstoffklasse	Selektiver Estrogenrezeptormodulator
Wirkmechanismus	kompetitive Hemmung der Estrogenrezeptoren
Eigenschaften
Molare Masse	371,51 g·mol−1 (Tamoxifen) 563,64 g·mol−1 (Tamoxifen·Citrat)
Schmelzpunkt	97 °C (Tamoxifen) 140–142 °C (Tamoxifen·Citrat)
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Gefahr H- und P-Sätze H: 350​‐​360​‐​410 P: 201​‐​273​‐​308+313
Toxikologische Daten	4100 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Medizinische Anwendungen

Dysmenorrhöe

Tamoxifen wurde wirksam zur Verbesserung der Durchblutung, zur Verringerung der Gebärmutterkontraktilität und zur Schmerzlinderung bei Dysmenorrhöe eingesetzt. ⓘ

Brustkrebs

Tamoxifen wird zur Behandlung von frühem und fortgeschrittenem Östrogenrezeptor-positivem (ER-positiv oder ER+) Brustkrebs bei prä- und postmenopausalen Frauen eingesetzt. Tamoxifen erhöht das Risiko für postmenopausale Blutungen, Endometriumpolypen, Hyperplasie und Endometriumkrebs; die Anwendung von Tamoxifen in Verbindung mit einem Levonorgestrel freisetzenden Intrauterinsystem kann nach 1 bis 2 Jahren zu vermehrten vaginalen Blutungen führen, verringert jedoch etwas die Zahl der Endometriumpolypen und -hyperplasie, aber nicht unbedingt den Endometriumkrebs. Außerdem ist es die häufigste Hormonbehandlung für männlichen Brustkrebs. Es ist von der FDA auch zur Prävention von Brustkrebs bei Frauen mit hohem Risiko für diese Erkrankung zugelassen. Darüber hinaus ist es auch zur Reduzierung von kontralateralem (in der gegenüberliegenden Brust) Krebs zugelassen. Die Anwendung von Tamoxifen wird für 10 Jahre empfohlen. ⓘ

Im Jahr 2006 kam die große klinische STAR-Studie zu dem Schluss, dass Raloxifen auch die Häufigkeit von Brustkrebs wirksam verringert. Aktualisierte Ergebnisse nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 6,75 Jahren ergaben, dass Raloxifen 76 % der Wirksamkeit von Tamoxifen bei der Prävention von invasivem Brustkrebs beibehält, wobei bei Frauen, die Raloxifen einnehmen, 45 % weniger Gebärmutterkrebs und 25 % weniger Blutgerinnsel auftreten als bei Frauen, die Tamoxifen einnehmen. ⓘ

Unfruchtbarkeit

Tamoxifen wird zur Ovulationsinduktion bei der Behandlung von Unfruchtbarkeit bei Frauen mit anovulatorischen Störungen eingesetzt. Es wird an den Tagen drei bis sieben des Zyklus einer Frau verabreicht. ⓘ

Tamoxifen verbessert die Fruchtbarkeit bei Männern mit Unfruchtbarkeit, indem es die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HPG-Achse) durch ER-Antagonismus enthemmt und dadurch die Sekretion von luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) erhöht und die Testosteronproduktion im Hoden steigert. ⓘ

Gynäkomastie

Tamoxifen wird zur Vorbeugung und Behandlung von Gynäkomastie eingesetzt. Es wird vorbeugend in kleinen Dosen eingenommen oder beim Auftreten von Symptomen wie Wundsein oder Empfindlichkeit der Brustwarzen verwendet. Andere Medikamente werden zu ähnlichen Zwecken eingenommen, wie z. B. Clomifen und die Anti-Aromatase-Medikamente, mit denen versucht wird, die hormonbedingten unerwünschten Wirkungen zu vermeiden. ⓘ

Tamoxifen-Dosen und Häufigkeit von Bicalutamid-induzierten Brustsymptomen bei Männern ⓘ

Nachuntersuchung Zeitpunkt	Tamoxifen-Dosierung
	Placebo	1 mg/Tag	2,5 mg/Tag	5 mg/Tag	10 mg/Tag	20 mg/Tag
0 Monate	–
6 Monate	98%	90%	80%	54%	22%	10%
12 Monate	99%	95%	84%	56%	38%	19%
Anmerkungen: Vorbeugung von Brustsymptomen - insbesondere Gynäkomastie und Brustschmerzen -, die durch eine Monotherapie von 150 mg/Tag Bicalutamid mit Tamoxifen bei 282 Männern mit Prostatakrebs ausgelöst wurden. Bicalutamid und Tamoxifen wurden zum gleichen Zeitpunkt (0 Monate) eingeführt. Die Estradiolspiegel lagen in der behandelten Gruppe im Bereich von 22 bis 47 pg/ml. Quellen:

Frühe Pubertät

Tamoxifen ist nützlich bei der Behandlung der peripheren Frühpubertät, z. B. aufgrund des McCune-Albright-Syndroms, sowohl bei Mädchen als auch bei Jungen. Es hat sich gezeigt, dass es die Wachstumsgeschwindigkeit und die Geschwindigkeit der Knochenreifung bei Mädchen mit frühzeitiger Pubertät verringert und somit die endgültige Körpergröße bei diesen Personen verbessert. ⓘ

Verfügbare Formen

Nolvadex (Tamoxifen) 20 mg Tabletten. ⓘ

Tamoxifen ist als Tablette oder orale Lösung erhältlich. ⓘ

Kontraindikationen

Für Tamoxifen gibt es eine Reihe von Gegenanzeigen, darunter bekannte Überempfindlichkeiten gegen Tamoxifen oder andere Inhaltsstoffe, Personen, die gleichzeitig Cumarin-Antikoagulanzien einnehmen, und Frauen mit einer Vorgeschichte von venösen Thromboembolien (tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie). ⓘ

Nebenwirkungen

Ein Bericht der Agency for Healthcare Research and Quality von Health and Human Services vom September 2009 legt nahe, dass Tamoxifen, Raloxifen und Tibolon, die zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt werden, das Risiko von invasivem Brustkrebs bei Frauen in der Lebensmitte und bei älteren Frauen deutlich verringern, aber auch das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen. ⓘ

Endometriumkarzinom

Tamoxifen ist ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM). Obwohl es im Brustgewebe ein Antagonist ist, wirkt es im Endometrium als partieller Agonist und wurde bei einigen Frauen mit Endometriumkrebs in Verbindung gebracht. Daher gehören Veränderungen der Gebärmutterschleimhaut, einschließlich Krebs, zu den Nebenwirkungen von Tamoxifen. Mit der Zeit kann sich das Risiko für Endometriumkrebs verdoppeln bis vervierfachen, was ein Grund dafür ist, dass Tamoxifen normalerweise nur fünf Jahre lang angewendet wird. ⓘ

Die Amerikanische Krebsgesellschaft listet Tamoxifen als bekanntes Karzinogen auf und stellt fest, dass es das Risiko für einige Arten von Gebärmutterkrebs erhöht, während es das Risiko für ein Wiederauftreten von Brustkrebs senkt. ⓘ

Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen

Die Behandlung postmenopausaler Frauen mit Tamoxifen wird mit positiven Auswirkungen auf die Serumlipidprofile in Verbindung gebracht. Langzeitdaten aus klinischen Studien konnten jedoch keine kardioprotektive Wirkung nachweisen. Bei einigen Frauen kann Tamoxifen einen raschen Anstieg der Triglyceridkonzentration im Blut verursachen. Außerdem besteht ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien, insbesondere während und unmittelbar nach größeren chirurgischen Eingriffen oder Zeiten der Bewegungslosigkeit. Es hat sich gezeigt, dass die Einnahme von Tamoxifen das Risiko einer tiefen Venenthrombose, einer Lungenembolie und eines Schlaganfalls leicht erhöht. ⓘ

Toxizität für die Leber

Tamoxifen wurde mit einer Reihe von Fällen von Hepatotoxizität in Verbindung gebracht. Es wurde über mehrere verschiedene Arten von Hepatotoxizität berichtet. Tamoxifen kann bei übergewichtigen und fettleibigen Frauen (nicht bei normalgewichtigen Frauen) eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung auslösen, die nach einem Jahr Einnahme von 20 mg/Tag durchschnittlich 40 % beträgt. ⓘ

Überdosierung

Über eine akute Überdosierung von Tamoxifen ist beim Menschen nicht berichtet worden. In Dosisfindungsstudien wurde Tamoxifen bei Frauen in sehr hohen Dosen verabreicht (z. B. 300 mg/m²) und es wurde festgestellt, dass es akute Neurotoxizität einschließlich Tremor, Hyperreflexie, unsicherem Gang und Schwindel hervorrief. Diese Symptome traten innerhalb von drei bis fünf Tagen nach Therapiebeginn auf und verschwanden innerhalb von zwei bis fünf Tagen nach Absetzen der Therapie. Es wurden keine Hinweise auf eine dauerhafte Neurotoxizität beobachtet. Eine QT-Verlängerung wurde auch bei sehr hohen Dosen von Tamoxifen beobachtet. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Tamoxifen. Stattdessen sollte sich die Behandlung an den Symptomen orientieren. ⓘ

Wechselwirkungen

Patientinnen mit Varianten des Gens CYP2D6 profitieren möglicherweise nicht in vollem Umfang von Tamoxifen, weil das Tamoxifen-Prodrug zu langsam in seine aktiven Metaboliten umgewandelt wird. Am 18. Oktober 2006 empfahl der Unterausschuss für klinische Pharmakologie, Tamoxifen neu zu kennzeichnen und Informationen über dieses Gen in die Packungsbeilage aufzunehmen. Bestimmte CYP2D6-Variationen bei Brustkrebspatientinnen führen zu einem schlechteren klinischen Ergebnis der Tamoxifen-Behandlung. Die Genotypisierung hat daher das Potenzial, Frauen zu identifizieren, die diese CYP2D6-Phänotypen aufweisen und bei denen die Anwendung von Tamoxifen mit schlechten Ergebnissen verbunden ist. Jüngste Untersuchungen haben gezeigt, dass 7-10 % der Frauen mit Brustkrebs aufgrund ihrer genetischen Veranlagung möglicherweise nicht den vollen medizinischen Nutzen aus der Einnahme von Tamoxifen ziehen. Mit DNA-Tests zur Arzneimittelsicherheit können DNA-Variationen in CYP2D6 und anderen wichtigen Arzneimittelverarbeitungswegen untersucht werden. Mehr als 20 % aller klinisch verwendeten Medikamente werden durch CYP2D6 verstoffwechselt, und die Kenntnis des CYP2D6-Status einer Person kann dem Arzt bei der künftigen Auswahl von Medikamenten helfen. Auch andere molekulare Biomarker können zur Auswahl geeigneter Patientinnen herangezogen werden, die wahrscheinlich von Tamoxifen profitieren werden. ⓘ

Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die Einnahme der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), der Antidepressiva Paroxetin (Paxil), Fluoxetin (Prozac) und Sertralin (Zoloft) die Wirksamkeit von Tamoxifen verringern kann, da diese Medikamente um das CYP2D6-Enzym konkurrieren, das für die Umwandlung von Tamoxifen in seine aktiven Formen benötigt wird. Eine US-Studie, die 2009 auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology vorgestellt wurde, ergab, dass nach zwei Jahren bei 7,5 % der Frauen, die nur Tamoxifen einnahmen, ein Rezidiv auftrat, während es bei 16 % der Frauen, die entweder Paroxetin, Fluoxetin oder Sertralin einnahmen - Medikamente, die als die stärksten CYP2D6-Inhibitoren gelten - der Fall war. Dieser Unterschied entspricht einem 120 %igen Anstieg des Risikos eines Brustkrebsrezidivs. Bei Patientinnen, die die SSRI Celexa (Citalopram), Lexapro (Escitalopram) und Luvox (Fluvoxamin) einnahmen, war das Risiko eines Wiederauftretens nicht erhöht, was darauf zurückzuführen ist, dass sie nicht mit dem Enzym CYP2D6 konkurrieren. In einer neueren Studie wurde eine deutlichere und stärkere Wirkung von Paroxetin nachgewiesen, die zu den schlechtesten Ergebnissen führte. Patientinnen, die sowohl mit Paroxetin als auch mit Tamoxifen behandelt werden, haben ein um 67 % erhöhtes Risiko, an Brustkrebs zu sterben, das je nach Dauer der gleichzeitigen Einnahme zwischen 24 % und 91 % liegt. ⓘ

Tamoxifen zeigt Wechselwirkungen mit bestimmten anderen Antiöstrogenen. Der Aromatasehemmer Aminoglutethimid induziert den Metabolismus von Tamoxifen. Umgekehrt hat der Aromatasehemmer Letrozol keinen Einfluss auf den Metabolismus von Tamoxifen. Tamoxifen induziert jedoch den Metabolismus von Letrozol und verringert dessen Konzentrationen erheblich. ⓘ

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Selektive Östrogenrezeptor-Modulator-Aktivität

Kristallographische Struktur von Afimoxifen (Kohlenstoff = weiß, Sauerstoff = rot, Stickstoff = blau) im Komplex mit der Ligandenbindungsdomäne des Östrogenrezeptors alpha (ERα) (cyanfarbenes Band). ⓘ

Tamoxifen wirkt als selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM) oder als partieller Agonist der Östrogenrezeptoren (ERs). Es hat eine gemischte östrogene und antiöstrogene Wirkung, wobei sich sein Wirkungsprofil je nach Gewebe unterscheidet. So wirkt Tamoxifen in den Brüsten überwiegend antiöstrogen, in der Gebärmutter und der Leber dagegen überwiegend östrogen. Im Brustgewebe wirkt Tamoxifen als ER-Antagonist, so dass die Transkription von Östrogen-abhängigen Genen gehemmt wird. Eine vorteilhafte Nebenwirkung von Tamoxifen besteht darin, dass es den Knochenabbau verhindert, indem es in diesem Zelltyp als ER-Agonist wirkt (d. h. die Wirkung von Östrogen nachahmt). Indem es die Osteoklasten hemmt, beugt es also Osteoporose vor. Als Tamoxifen als Medikament auf den Markt kam, ging man davon aus, dass Tamoxifen in allen Geweben, einschließlich der Knochen, als ER-Antagonist wirken würde, und befürchtete daher, dass es zur Osteoporose beitragen würde. Es war daher sehr überraschend, dass klinisch die gegenteilige Wirkung beobachtet wurde. Daher führte die gewebespezifische Wirkung von Tamoxifen direkt zur Formulierung des Konzepts der SERMs. ⓘ

Gewebespezifische östrogene und antiöstrogene Wirkung von SERMs ⓘ

Medikation	Brust	Knochen	Leber				Gebärmutter	Scheide	Gehirn
			Fette	Gerinnung	SHBG	IGF-1			Hitzewallungen	Gonadotropine
Estradiol	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
"Ideale SERM"	–	+	+	±	±	±	–	+	+	±
Bazedoxifen	–	+	+	+	+	?	–	±	–	?
Clomifen	–	+	+	?	+	+	–	?	–	±
Lasofoxifen	–	+	+	+	?	?	±	±	–	?
Ospemifen	–	+	+	+	+	+	±	±	–	±
Raloxifen	–	+	+	+	+	+	±	–	–	±
Tamoxifen	–	+	+	+	+	+	+	–	–	±
Toremifen	–	+	+	+	+	+	+	–	–	±
Wirkung: + = Östrogen / agonistisch. ± = Gemischt oder neutral. - = Antiöstrogen / antagonistisch. Anmerkung: SERMs erhöhen im Allgemeinen den Gonadotropinspiegel bei hypogonadalen und eugonadalen Männern sowie bei prämenopausalen Frauen (antiöstrogen), senken jedoch den Gonadotropinspiegel bei postmenopausalen Frauen (östrogen). Quellen: Siehe Vorlage.

Tamoxifen ist ein langwirksames SERM mit einer nuklearen Retention des ER-Tamoxifen-Komplexes (oder eines Metaboliten) von mehr als 48 Stunden. Es hat eine relativ geringe Affinität für den ER selbst und wirkt stattdessen als Prodrug von aktiven Metaboliten wie Endoxifen (4-Hydroxy-N-desmethyltamoxifen) und Afimoxifen (4-Hydroxytamoxifen; 4-OHT). Diese Metaboliten haben eine etwa 30- bis 100-mal höhere Affinität zu den ERs als Tamoxifen selbst. In einer Studie hatte Tamoxifen 7 % bzw. 6 % der Affinität von Estradiol für den ERα bzw. ERβ, während Afimoxifen 178 % bzw. 338 % der Affinität von Estradiol für den ERα bzw. ERβ hatte. Somit zeigte Afimoxifen eine 25-fach höhere Affinität für den ERα und eine 56-fach höhere Affinität für den ERβ als Tamoxifen. Die antiöstrogene Potenz von Endoxifen und Afimoxifen ist sehr ähnlich. Endoxifen kommt jedoch in viel höheren Konzentrationen vor als Afimoxifen und gilt heute als die wichtigste aktive Form von Tamoxifen im Körper. ⓘ

Tamoxifen bindet in Tumorzellen und anderen Gewebezielen kompetitiv an den ER (in Bezug auf den endogenen Agonisten Östrogen) und bildet einen Kernkomplex, der die DNA-Synthese verringert und die Östrogenwirkung hemmt. Es ist ein nichtsteroidaler Wirkstoff mit starken antiöstrogenen Eigenschaften, der mit Östrogen um Bindungsstellen in der Brust und anderen Geweben konkurriert. Tamoxifen bewirkt, dass die Zellen in den Phasen G₀ und G₁ des Zellzyklus verbleiben. Da es (prä-)kanzeröse Zellen an der Teilung hindert, aber nicht zum Zelltod führt, ist Tamoxifen eher ein Zytostatikum als ein Zytocid. Tamoxifen bindet an den ER, der ER/Tamoxifen-Komplex rekrutiert andere Proteine, die als Co-Repressoren bekannt sind, und der Komplex bindet dann an die DNA, um die Genexpression zu modulieren. Zu diesen Proteinen gehören unter anderem NCoR und SMRT. Die Funktion von Tamoxifen kann durch eine Reihe verschiedener Variablen, einschließlich Wachstumsfaktoren, reguliert werden. Tamoxifen muss Wachstumsfaktorproteine wie ErbB2/HER2 blockieren, da bei tamoxifenresistenten Krebsarten nachweislich hohe ErbB2-Spiegel auftreten. Tamoxifen scheint für seine volle krebshemmende Wirkung ein Protein namens PAX2 zu benötigen. Bei einer hohen PAX2-Expression ist der Tamoxifen/ER-Komplex in der Lage, die Expression des proproliferativen ERBB2-Proteins zu unterdrücken. Ist dagegen die Expression von AIB-1 höher als die von PAX2, so wird durch den Tamoxifen/ER-Komplex die Expression von ERBB2 hochreguliert, was zu einer Stimulierung des Brustkrebswachstums führt. ⓘ

Tamoxifen wirkt bei postmenopausalen Frauen antigonadotrop und unterdrückt teilweise die Spiegel der Gonadotropine, des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) bei diesen Frauen. Bei prämenopausalen Frauen hat es jedoch progonadotrope Wirkungen und erhöht den Östrogenspiegel um das 6-fache. Da Tamoxifen ein kompetitiver ER-Ligand ist, kann dieser Anstieg des Östrogenspiegels die antiöstrogene Wirkung von Tamoxifen beeinträchtigen. Die Auswirkungen von Tamoxifen auf die Ki-67-Expression von Brustkrebs, den Gehalt an Sexualhormon-bindendem Globulin (SHBG) und den IGF-1-Spiegel sind in einem Dosisbereich von 1 bis 20 mg/Tag bei Frauen mit Brustkrebs dosisabhängig. Es wurde festgestellt, dass Tamoxifen die Spiegel des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) bei Frauen und Männern um 17 bis 38 % senkt. Die Unterdrückung der IGF-1-Produktion in der Leber ist eine bekannte Wirkung von Östrogenen und SERMs. Eine Dosis von 10 mg/Tag Tamoxifen ist bei der Unterdrückung des IGF-1-Spiegels fast so wirksam wie eine Dosis von 20 mg/Tag. ⓘ

Andere Aktivitäten

Afimoxifen ist ein Agonist des G-Protein-gekoppelten Östrogenrezeptors (GPER) mit relativ geringer Affinität. Seine Affinität für den Rezeptor liegt im Bereich von 100 bis 1.000 nM, im Vergleich zu 3 bis 6 nM für Estradiol. ⓘ

Zusätzlich zu seiner Wirkung als SERM bindet Afimoxifen sowohl an den östrogenbezogenen Rezeptor β als auch an den östrogenbezogenen Rezeptor γ und ist ein Antagonist des östrogenbezogenen Rezeptors γ (ERRγ). ⓘ

Norendoxifen (4-Hydroxy-N,N-didesmethyltamoxifen), ein weiterer aktiver Metabolit von Tamoxifen, hat sich als potenter kompetitiver Aromatasehemmer (IC₅₀ = 90 nM) erwiesen und könnte ebenfalls an der antiöstrogenen Wirkung von Tamoxifen beteiligt sein. ⓘ

Zusätzlich zu seiner Wirkung als SERM ist Tamoxifen ein potenter und selektiver Proteinkinase-C-Hemmer und in dieser Hinsicht in therapeutischen Konzentrationen aktiv. Man nimmt an, dass diese Wirkung der Wirksamkeit von Tamoxifen bei der Behandlung der bipolaren Störung zugrunde liegt. ⓘ

Tamoxifen ist ein Inhibitor von P-Glykoprotein. ⓘ

Pharmakokinetik

Absorption

Tamoxifen wird bei oraler Verabreichung schnell und weitgehend aus dem Darm resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit von Tamoxifen beträgt etwa 100 %, was auf einen minimalen First-Pass-Metabolismus im Darm und in der Leber hindeutet. Nach der Einnahme erreichen die Tamoxifen-Spiegel nach drei bis sieben Stunden ihren Höhepunkt. Steady-State-Spiegel von Tamoxifen werden in der Regel nach 3 bis 4 Wochen, möglicherweise aber auch nach bis zu 16 Wochen täglicher Einnahme erreicht. Steady-State-Spiegel von Afimoxifen werden nach 8 Wochen täglicher Tamoxifen-Gabe erreicht. Die Spitzenwerte von Tamoxifen nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg lagen bei 65 ng/ml und die Steady-State-Spiegel bei 20 mg/Tag bei 310 ng/ml. Die Tamoxifenspiegel zeigen eine deutliche Dosisabhängigkeit über einen Dosierungsbereich von 1 bis 20 mg/Tag. Die Endoxifen-Spiegel sind etwa 5- bis 10-mal höher als die Afimoxifen-Spiegel, wobei eine große interindividuelle Variabilität besteht. Bei CYP2D6-Normalmetabolisierern wurden während einer Therapie mit 20 mg/Tag Tamoxifen Endoxifenspiegel von 10,8 bis 15,9 ng/ml im Steady-State berichtet. Die häufigsten Metaboliten von Tamoxifen in Bezug auf die zirkulierenden Konzentrationen sind N-Desmethyltamoxifen, N,N-Didesmethyltamoxifen, (Z)-Endoxifen und Tamoxifen-N-Oxid. ⓘ

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Tamoxifen beträgt 50 bis 60 l/kg und die Clearance wird auf 1,2 bis 5,1 l/Stunde geschätzt. Hohe Konzentrationen von Tamoxifen wurden in Brust-, Gebärmutter-, Leber-, Nieren-, Lungen-, Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockgewebe bei Tieren und Menschen gefunden. Es wurde festgestellt, dass die Tamoxifenkonzentration in der Gebärmutter 2- bis 3-mal höher ist als im Blutkreislauf und in der Brust 10-mal höher als im Blutkreislauf. Die Plasmaproteinbindung von Tamoxifen und Afimoxifen beträgt mehr als 99 %. Der größte Teil des Tamoxifens wird an Albumin gebunden. Albumin allein bindet 98,8 % des Tamoxifens, während andere Plasmaproteine nur in geringem Maße beteiligt sind. ⓘ

Verstoffwechselung

Tamoxifen und seine Metaboliten beim Menschen

Verbindung	Mittlere Plasmakon Konzentrationen	Wirkung auf ER / Affinität für ERa ⓘ
Tamoxifen	190-420 nmol/L	Schwacher Antagonist / 2%
N-Desmethyltamoxifen	280-800 nmol/L	Schwacher Antagonist / 1%
N,N-Desmethyltamoxifen	90-120 nmol/L	Schwacher Antagonist
Endoxifen	14-130 nmol/L	Starker Antagonist / gleichwertig mit Afimoxifen
Afimoxifen	3-17 nmol/Lb	Starker Antagonist / 188%
α-Hydroxytamoxifen	1 nmol/L	Keine
3,4-Dihydroxytamoxifen	?	Schwacher Antagonist / hohe Affinität
Tamoxifen N-Oxid	15-24 nmol/L	Schwacher Antagonistc
Fußnoten: a = Estradiol ist 100 %. b = In einer Studie wurde eine viel höhere Konzentration (67 nmol/L) angegeben. c = Könnte auf die Reduktion zu Tamoxifen zurückzuführen sein.

Tamoxifen ist ein Prodrug und wird in der Leber durch die Cytochrom-P450-Isoformen CYP3A4, CYP2C9 und CYP2D6 zu aktiven Metaboliten wie Endoxifen (4-Hydroxy-N-desmethyltamoxifen) und Afimoxifen (4-Hydroxytamoxifen) metabolisiert. Die Umwandlung von Tamoxifen durch N-Demethylierung in N-Desmethyltamoxifen, die hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert wird, ist für etwa 92 % des Tamoxifen-Metabolismus verantwortlich. Umgekehrt ist die 4-Hydroxylierung von Tamoxifen zu Afimoxifen nur für etwa 7 % des Tamoxifen-Metabolismus verantwortlich. Nach seiner Bildung wird N-Desmethyltamoxifen zu mehreren anderen Metaboliten oxidiert, von denen der bekannteste Endoxifen ist. Ein weiterer aktiver Metabolit, Norendoxifen (4-Hydroxy-N,N-didesmethyltamoxifen), wird durch N-Demethylierung von Endoxifen oder 4-Hydroxylierung von N,N-didesmethyltamoxifen gebildet. Tamoxifen und seine Metaboliten werden konjugiert, einschließlich Glucuronidierung und Sulfatierung. Tamoxifen kann seinen eigenen Metabolismus hemmen. ⓘ

Ausscheidung

Tamoxifen hat eine lange Eliminationshalbwertszeit von typischerweise 5 bis 7 Tagen, mit einer Spanne von 4 bis 11 Tagen. In ähnlicher Weise beträgt die Halbwertszeit von Afimoxifen 14 Tage. Im Gegensatz dazu beträgt die Halbwertszeit von Endoxifen 50 bis 70 Stunden (2 bis 3 Tage). Die langen Halbwertszeiten von Tamoxifen und Afimoxifen werden auf ihre hohe Plasmaproteinbindung sowie auf die enterohepatische Rezirkulation zurückgeführt. Nach Absetzen der Behandlung bleiben die Spiegel von Tamoxifen und seinen Metaboliten noch mindestens 6 Wochen im Blutkreislauf erhalten. Tamoxifen wird mit der Galle und den Fäzes ausgeschieden, während geringe Mengen mit dem Urin ausgeschieden werden. ⓘ

Missbrauch im Sport

Tamoxifen wird missbräuchlich im Leistungssport als Dopingmittel eingesetzt. Meist wird es zur Unterdrückung der als Nebenwirkung vieler Anabolika auftretenden Gynäkomastie, der Vergrößerung der Brustdrüsen beim Mann, eingesetzt. Zudem führt Tamoxifen bei Männern zu einem Anstieg der Blutplasmakonzentration des Hormons Testosteron, welches unter anderem die Zunahme der Muskelmasse fördert. Dieser Effekt beruht auf einer Unterdrückung hormoneller Rückkopplungsmechanismen durch Hemmung von Estrogenrezeptoren im Hypothalamus sowie in der Hypophyse und führt zu einer vermehrten Bildung von regulierenden Hormonen, welche die Bildung von Sexualhormonen fördern. Daher wird im Sport missbräuchlich mit Hilfe von Tamoxifen am Ende einer längeren Anwendung anaboler Steroide versucht, die auf Grund des Rückkopplungsmechanismus reduzierte körpereigene Testosteronproduktion zu steigern. Tamoxifen ist seit 2005 als verbotene Substanz in der Dopingliste der Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) aufgeführt. Ein Besitz von mehr als 600 mg ohne Rezept wird in Deutschland nach dem AntiDopG, gemäß der Dopingmittel-Mengen-Verordnung als „nicht geringe Menge“ gewertet. ⓘ

Chemie

Tamoxifen ist ein nichtsteroidales SERM aus der Familie der Triphenylethylene und wurde strukturell von Diethylstilbestrol-ähnlichen Östrogenen und Antiöstrogenen wie Chlortrianisen und Ethamoxytriphetol abgeleitet. Ursprünglich wurde Clomifen synthetisiert, später wurde Tamoxifen entwickelt. Tamoxifen ist strukturell eng mit anderen Triphenylethylenen verwandt, wie Clomifen, Nafoxidin, Ospemifen, Toremifen und zahlreichen anderen. Andere SERMs, wie Raloxifen, unterscheiden sich strukturell von Tamoxifen und anderen Triphenylethylenen. ⓘ

Geschichte

In den späten 1950er Jahren forschten Pharmaunternehmen aktiv an einer neu entdeckten Klasse von Anti-Östrogen-Verbindungen in der Hoffnung, eine "Pille danach" zu entwickeln. Arthur L. Walpole war ein Reproduktionsendokrinologe, der ein solches Team in den Forschungslabors von ICI Pharmaceuticals in Alderley Park leitete. Dort synthetisierte die Chemikerin Dora Richardson 1962 zum ersten Mal Tamoxifen, damals noch unter der Bezeichnung ICI-46,474 bekannt, als sie auf der Suche nach Triphenylethylen-Derivaten für das Projekt der Antibabypille war, an dem ihr Team forschte. ⓘ

Diese Verbindung sollte ursprünglich als Östrogenhemmer wirken, aber es stellte sich heraus, dass sie bei den Teilnehmerinnen der Arzneimittelprüfung den Eisprung stimulierte. Walpole und seine Kollegen meldeten 1962 ein britisches Patent für diesen Wirkstoff an, doch wurde der Patentschutz für diesen Wirkstoff in den USA bis in die 1980er Jahre wiederholt verweigert. Tamoxifen erhielt schließlich die Marktzulassung als Fruchtbarkeitsbehandlung, aber die Wirkstoffklasse erwies sich nie als nützlich für die Empfängnisverhütung beim Menschen. Ein Zusammenhang zwischen Östrogen und Brustkrebs war seit vielen Jahren bekannt, aber Krebsbehandlungen hatten damals für die Unternehmen keine Priorität, und Walpoles persönliche Interessen waren wichtig, um die Unterstützung für das Präparat angesichts dieser Tatsache und des fehlenden Patentschutzes aufrechtzuerhalten. Erst als Walpole damit drohte, seinen Posten aufzugeben, beschloss die Firma, Versuche und Tests für Tamoxifen als Medikament zur Behandlung von Brustkrebs zuzulassen. Ohne Walpoles Einsatz für die Arbeit seines Teams, das eine möglicherweise revolutionäre Quelle für die Behandlung von Brustkrebs entdeckt hatte, hätte Tamoxifen zu einer verworfenen oder zu wenig erforschten Idee werden können. Walpoles Team bestand aus Dora Richardson und G.A. Snow, die sich mit dem chemischen Teil des Projekts befassten, sowie G.E. Paget und J.K. Walley, die sich vor allem mit der biologischen Seite befassten. ⓘ

Tamoxifen ist eines von drei Medikamenten in einem anti-angiogenetischen Protokoll, das von Dr. Judah Folkman, einem Forscher am Children's Hospital der Harvard Medical School in Boston, entwickelt wurde. Folkman entdeckte in den 1970er Jahren, dass die Angiogenese - das Wachstum neuer Blutgefäße - eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Krebs spielt. Seit seiner Entdeckung hat sich ein völlig neues Feld der Krebsforschung entwickelt. Seit 1992 werden klinische Versuche mit Angiogenese-Hemmern durchgeführt, bei denen viele verschiedene Medikamente zum Einsatz kommen. Die Harvard-Forscher entwickelten ein spezielles Protokoll für einen Golden Retriever namens Navy, der nach der Behandlung mit dem verschriebenen Cocktail aus Celecoxib, Doxycyclin und Tamoxifen krebsfrei wurde - die Behandlung wurde später als Navy-Protokoll bekannt. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass eine alleinige Tamoxifen-Behandlung in Tiermodellen eine antiangiogenetische Wirkung hat, die zumindest teilweise unabhängig von Tamoxifens ER-Antagonisten-Eigenschaften zu sein scheint. ⓘ

Andere Antiöstrogene wie Ethamoxytriphetol (MER-25) und Clomifen (MRL-41) wurden für die Behandlung von Brustkrebs untersucht und für wirksam befunden, bevor Tamoxifen zum Einsatz kam, waren aber mit Toxizitätsproblemen behaftet. Die erste klinische Studie mit Tamoxifen fand 1971 im Christie Hospital statt und zeigte eine überzeugende Wirkung bei fortgeschrittenem Brustkrebs, aber dennoch stand das Entwicklungsprogramm von ICI kurz vor der Einstellung, als es 1972 überprüft wurde. In einem unveröffentlichten Artikel aus der Anfangszeit der Studie dokumentierte Dora Richardson die Begeisterung ihres Teams über die Wirkung von Tamoxifen bei Unfruchtbarkeitsproblemen und die ersten positiven Ergebnisse bei Brustkrebspatientinnen. Leider kam diese Arbeit nicht bei allen gut an, da das Team eigentlich nach einer Pille zur Empfängnisverhütung suchen sollte. Die weitere Entwicklung von Tamoxifen wurde möglicherweise durch eine zweite klinische Studie von Harold W.C. Ward am Queen Elizabeth Hospital in Birmingham begünstigt. Die Studie von Ward zeigte ein deutlicheres Ansprechen auf das Medikament bei höherer Dosierung. Walpole könnte auch dazu beigetragen haben, das Unternehmen zu überzeugen, Tamoxifen 1973 für Brustkrebs im Spätstadium auf den Markt zu bringen. Er war auch maßgeblich an der Finanzierung von V. Craig Jordan beteiligt, der an Tamoxifen arbeitete. 1972 gab die ICI Pharmaceuticals Division die Entwicklung von Tamoxifen aus finanziellen Gründen auf. In der Folge wurde das Medikament von einem gescheiterten Verhütungsmittel zu Tamoxifen weiterentwickelt, dem Goldstandard für die adjuvante Behandlung von Brustkrebs und dem bahnbrechenden Medikament für die Krebsprävention bei Frauen mit hohem Risiko. Zwei Bücher, Estrogen Action, Selective Estrogen Receptor Modulators and Women's Health (Imperial College Press 2013) und Tamoxifen Pioneering Medicine in Breast Cancer (Springer 2013), erzählen diese Geschichte. ⓘ

Vergleich der frühen klinischen Erfahrungen mit Antiöstrogenen bei fortgeschrittenem Brustkrebs

Antiöstrogen	Dosierung	Jahr(e)	Ansprechrate	Toxizität ⓘ
Ethamoxytriphetol	500-4.500 mg/Tag	1960	25%	Akute psychotische Episoden
Clomifen	100-300 mg/Tag	1964–1974	34%	Angst vor Katarakten
Nafoxidin	180-240 mg/Tag	1976	31%	Katarakte, Ichthyose, Photophobie
Tamoxifen	20-40 mg/Tag	1971–1973	31%	Vorübergehende Thrombozytopenie
Fußnoten: a = "Der besondere Vorteil dieses Arzneimittels ist das geringe Auftreten von lästigen Nebenwirkungen (25)." "Die Nebenwirkungen waren in der Regel trivial (26)." Quellen:

1980 wurde die erste Studie veröffentlicht, die zeigte, dass Tamoxifen, das zusätzlich zur Chemotherapie verabreicht wurde, das Überleben von Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium verbesserte. Bei fortgeschrittener Erkrankung gilt Tamoxifen heute nur noch bei ER+-Patientinnen als wirksam, aber in den frühen Studien wurden keine ER+-Patientinnen ausgewählt, und Mitte der 1980er Jahre zeigte das Bild der klinischen Studien keinen großen Vorteil für Tamoxifen. Dennoch hatte Tamoxifen ein relativ mildes Nebenwirkungsprofil, und eine Reihe von großen Studien wurde fortgesetzt. ⓘ

In den 1980er Jahren wurde die Pharmakologie der SERMs entdeckt, definiert und entschlüsselt. Es wurde eine klinische Strategie beschrieben, die zur Entwicklung der SERMs als einer Gruppe multifunktioneller Arzneimittel führte, die zur Behandlung oder Vorbeugung zahlreicher Erkrankungen bei postmenopausalen Frauen, z. B. Osteoporose und Brustkrebs, eingesetzt werden. Diese Geschichte wird erzählt in: V. Craig Jordan, ed. 2013. "Estrogen Action, Selective Estrogen Receptor Modulators and Women's Health" Imperial College Press, Singapur. ⓘ

Die ersten Verkäufe von Tamoxifen sowohl im Vereinigten Königreich als auch in den USA übertrafen die ursprüngliche Schätzung von ICI bei weitem. Trotzdem behaupteten die Vorstandsmitglieder von ICI bei der jährlichen Überprüfung des Portfolios immer noch, dass es "keinen Markt für Krebs" gäbe, und überließen den Vermarktungserfolg des Medikaments den klinischen Ergebnissen und dem Interesse von Klinikern und Wissenschaftlern daran. Kurz darauf veröffentlichte Dora Richardson eine Geschichte von Tamoxifen, die - ungewöhnlich für diese Art von Arbeit - persönliche Berichte und Briefe von Patienten enthielt, die ihre Heilung auf das Medikament zurückführten. Indem sie den Krebspatienten, die Tamoxifen verwenden, eine Stimme gibt, trägt sie dazu bei, das Medikament voranzutreiben, indem sie es sowohl moralisch als auch wissenschaftlich gegenüber den Unternehmen rechtfertigt. ⓘ

Erst 1998 zeigte die Meta-Analyse der in Oxford ansässigen Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group endgültig, dass Tamoxifen bei Brustkrebs im Frühstadium wirksam ist. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Markennamen

Tamoxifen wird unter den Markennamen Nolvadex und Soltamox sowie unter einer Vielzahl anderer Markennamen weltweit vertrieben. ⓘ

Wirtschaft

Der weltweite Umsatz von Tamoxifen belief sich im Jahr 2001 auf etwa 1,02 Milliarden US-Dollar. Seit dem Auslaufen des Patents im Jahr 2002 ist es weltweit als Generikum erhältlich. Im Jahr 2004 war Tamoxifen das weltweit meistverkaufte Hormonpräparat für die Behandlung von Brustkrebs. ⓘ

Forschung

Beim McCune-Albright-Syndrom (MAS) wurde Tamoxifen zur Behandlung der vorzeitigen Pubertät und der Folgen der vorzeitigen Pubertät eingesetzt. Es hat sich gezeigt, dass Tamoxifen die rasche Knochenreifung, die auf einen Östrogenüberschuss zurückzuführen ist, verringert und die voraussichtliche Körpergröße im Erwachsenenalter (PAH) verändert. Die gleichen Auswirkungen wurden auch bei kurzpubertären Jungen beobachtet. Eine In-vitro-Studie aus dem Jahr 2007 und später eine In-vivo-Studie aus dem Jahr 2008 haben jedoch gezeigt, dass Tamoxifen die Apoptose in Chondrozyten der Wachstumsplatte auslöst, den Serumspiegel des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) senkt und bei jungen männlichen Ratten eine anhaltende Verzögerung des radialen Längs- und Kortikal-Knochenwachstums verursacht, was die Forscher dazu veranlasste, Bedenken gegen die Verabreichung von Tamoxifen an Heranwachsende zu äußern. ⓘ

Tamoxifen wurde für die Behandlung der seltenen Erkrankungen retroperitoneale Fibrose und idiopathische sklerosierende Mesenteritis untersucht. Es wurde auch als Teil eines Behandlungsplans für die Riedel-Thyreoiditis vorgeschlagen. ⓘ

Tamoxifen wird in der Forschung eingesetzt, um die gewebespezifische Genexpression in vielen konditionalen Expressionskonstrukten bei genetisch veränderten Tieren auszulösen, einschließlich einer Version der Cre-Lox-Rekombinationstechnik. Obwohl Tamoxifen in der transgenen Forschung weit verbreitet ist, könnte die starke anabole Wirkung von Tamoxifen auf die Knochen diesen Ansatz erschweren, insbesondere bei Konstrukten, die auf die Knochen ausgerichtet sind. ⓘ

Tamoxifen kann bei der Behandlung von Manie bei Menschen mit bipolarer Störung wirksam sein. Man nimmt an, dass dies auf die Blockade der Proteinkinase C (PKC) zurückzuführen ist, eines Enzyms, das die Neuronenaktivität im Gehirn reguliert. Forscher glauben, dass PKC während der Manie bei bipolaren Patienten überaktiv ist. Im September 2019 befand sich Endoxifen, ein aktiver Hauptmetabolit von Tamoxifen mit einer vierfach stärkeren PKC-Hemmung, in Phase III der klinischen Prüfung für bipolare Störungen. ⓘ

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Tamoxifen ist für die adjuvante Therapie nach Primärbehandlung des Mammakarzinoms und zur Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms zugelassen. In den USA besteht darüber hinaus eine Zulassung zur Vorbeugung gegen Brustkrebs bei Hochrisikopatientinnen. Als „Vater“ der Brustkrebs-Behandlung mit Tamoxifen gilt V. Craig Jordan in den 1970er Jahren. ⓘ

Auch zur Therapie von fibrozystischen Brüsten wurde bei Frauen Tamoxifen angewendet, um Knoten, Schwellungen und Schmerzen zu reduzieren. ⓘ

Außerhalb der arzneimittelrechtlichen Zulassung ist auch eine Wirksamkeit bei Manie in einer Pilotstudie beobachtet worden. ⓘ

Forscher der Universität San Diego sollen 2018 herausgefunden haben, dass Tamoxifen gegen die Amöbe Naegleria fowleri wirken soll. Diese löst bei Menschen die in bis zu 95 % der Fälle tödlich verlaufende Primäre Amöben-Meningoencephalitis aus. ⓘ

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Zusätzlich zu bekannter Überempfindlichkeit ist Tamoxifen auch bei Kindern, bei Schwangeren und in der Stillzeit kontraindiziert. ⓘ

Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind auf die Hormonsystem beeinflussende Wirkung des Tamoxifens zurückzuführen. Sehr häufig (> 10 %) werden Hitzewallungen, Zyklusstörungen und Ausfluss beobachtet. Häufig (1 bis 10 %) treten auf Grund der agonistischen Wirkung von Tamoxifen am Endometrium Veränderungen desselben, wie Polypen, Neoplasien und Hyperplasie, auf. Das relative Risiko des gelegentlich beobachteten Endometriumkarzinoms ist bei Frauen, die mit Tamoxifen therapiert wurden, gegenüber Frauen ohne Tamoxifenbehandlung um den Faktor 2 bis 4 erhöht. Ovarialzysten und Uterussarkome treten selten (< 0,1 %) auf. ⓘ

Thromboembolische Komplikationen treten häufig (ca. 1–3 %) auf, haben allerdings selten (0,1 %) tödliche Folgen. ⓘ

Für Tamoxifen sind auch einige Nebenwirkungen auf das Auge, wie Katarakt, Retinopathie, Optikusneuritis und Hornhautveränderungen beschrieben. Aus diesem Grunde ist für Patient(innen) die Tamoxifen einnehmen eine regelmäßige (ein- bis zweijährige) augenärztliche Kontrolle empfohlen. ⓘ

Bei Knochentumoren oder einer kalziumreichen Ernährung ist eine Hyperkalzämie möglich. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate

Die Handelspräparate enthalten Tamoxifen·Citrat: Ebefen (A), Kessar (D, A, CH) Mandofen (D), Nolvadex (D, A, CH), Tamec (CH), Tamokadin (D) und diverse Generika (D, A, CH). ⓘ