Agomelatin

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Agomelatin
Andere Namen	N-(2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethyl)acetamid
Summenformel	C15H17NO2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	629-727-7
ECHA-InfoCard	100.157.896
PubChem	82148
ChemSpider	74141
DrugBank	DB06594
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06AX22
Wirkstoffklasse	Antidepressiva
Eigenschaften
Molare Masse	243,30 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung
H- und P-Sätze	H: 400
	P: 273
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Agomelatin ⓘ
Klinische Daten
Handelsnamen	Melitor, Thymanax, Valdoxan, andere
Andere Bezeichnungen	AGO-178; AGO178C; S-20098; S-20098-F55
AHFS/Drugs.com	Internationale Arzneimittelnamen
Lizenz-Daten	EU EMA: nach INN;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: B1; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund
ATC-Code	N06AX22 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); UK: POM (Verschreibungspflichtig); EU: Verschreibungspflichtig ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	1%
Proteinbindung	95%
Verstoffwechselung	Leber (90% CYP1A2 und 10% CYP2C9)
Eliminationshalbwertszeit	1-2 Stunden
Ausscheidung	Niere (80%, meist als Metaboliten)
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung N-[2-(7-Methoxynaphthalin-1-yl)ethyl]acetamid;
CAS-Nummer	138112-76-2 ;
PubChem CID	82148;
IUPHAR/BPS	198;
DrugBank	DB06594 ;
ChemSpider	74141 ;
UNII	137R1N49AD;
KEGG	D02578 ;
ChEMBL	ChEMBL10878 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C15H17NO2
Molare Masse	243,306 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES O=C(NCCc1c2c(ccc1)ccc(OC)c2)C;
	InChI InChI=1S/C15H17NO2/c1-11(17)16-9-8-13-5-3-4-12-6-7-14(18-2)10-15(12)13/h3-7,10H,8-9H2,1-2H3,(H,16,17) ; Schlüssel:YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N ;
	(Was ist das?) (Überprüfen)

Agomelatin, das unter anderem unter den Markennamen Valdoxan und Thymanax vertrieben wird, ist ein atypisches Antidepressivum, das am häufigsten zur Behandlung von schweren depressiven Störungen eingesetzt wird. In einer Übersichtsarbeit wurde festgestellt, dass es genauso wirksam ist wie andere Antidepressiva, wobei die Absetzraten insgesamt ähnlich hoch sind, aber weniger Absetzungen aufgrund von Nebenwirkungen erfolgen. Eine andere Überprüfung ergab, dass es ähnlich wirksam ist wie viele andere Antidepressiva. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Gewichtszunahme, Müdigkeit, Leberprobleme, Übelkeit, Kopfschmerzen und Angstzustände. Wegen möglicher Leberprobleme werden regelmäßige Blutuntersuchungen empfohlen. Die Einnahme wird nicht empfohlen bei Menschen mit Demenz oder über 75 Jahren. Es gibt vorläufige Hinweise darauf, dass es weniger Nebenwirkungen hat als einige andere Antidepressiva. Es wirkt durch die Blockierung bestimmter Serotoninrezeptoren und die Aktivierung von Melatoninrezeptoren. ⓘ

Agomelatin wurde 2009 in Europa und 2010 in Australien für die medizinische Verwendung zugelassen. In den Vereinigten Staaten ist es nicht zugelassen, und die Bemühungen um eine Zulassung wurden 2011 eingestellt. Es wurde von dem Pharmaunternehmen Servier entwickelt. ⓘ

Agomelatin (Handelsname Valdoxan; Hersteller Servier) ist eine dem Melatonin strukturell verwandte chemische Verbindung. Der Arzneistoff aus der Gruppe der Antidepressiva wird in der Behandlung der Major Depression bei Erwachsenen eingesetzt. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Schwere depressive Störung

Agomelatin wird in Europa zur Behandlung von schweren depressiven Episoden bei Erwachsenen eingesetzt. Zehn placebokontrollierte Studien wurden durchgeführt, um die kurzfristige Wirksamkeit von Agomelatin bei schweren depressiven Störungen zu untersuchen. In sechs der zehn doppelblinden, placebokontrollierten Kurzzeitstudien wurde am Ende der Behandlung eine signifikante Wirksamkeit nachgewiesen. Zwei dieser Studien wurden als "gescheitert" eingestuft, da sich die Komparatoren mit nachgewiesener Wirksamkeit nicht von Placebo unterschieden. In allen positiven placebokontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit auch bei schwerer depressiven Patienten beobachtet. Die Aufrechterhaltung der antidepressiven Wirksamkeit wurde in einer Studie zur Rückfallprävention nachgewiesen. Eine Metaanalyse ergab, dass Agomelatin mit einer Effektgröße (SMD) von 0,24 ebenso wirksam ist wie Standard-Antidepressiva. ⓘ

2018 ergab eine systematische Überprüfung und Netzwerk-Metaanalyse, in der die Wirksamkeit und Verträglichkeit von 21 Antidepressiva verglichen wurde, dass Agomelatin eines der wirksamsten und eines von nur zwei Medikamenten ist, das besser verträglich ist als Placebo. ⓘ

Eine Meta-Analyse ergab, dass Agomelatin bei der Behandlung schwerer Depressionen wirksam ist. Seine antidepressive Wirkung ist bei schwereren Depressionen stärker. Bei Personen mit einem höheren Ausgangswert (>30 auf der HAMD17-Skala) lag der Unterschied zwischen Agomelatin und Placebo bei 4,53 Punkten. Kontrollierte Studien am Menschen haben gezeigt, dass Agomelatin bei der Behandlung von schweren Depressionen mindestens so wirksam ist wie die SSRI-Antidepressiva Paroxetin, Sertralin, Escitalopram und Fluoxetin. Eine Metastudie aus dem Jahr 2018, in der 21 Antidepressiva verglichen wurden, kam zu dem Ergebnis, dass Agomelatin eines der verträglicheren und dennoch wirksamen Antidepressiva ist. ⓘ

Die Forschungsergebnisse zu Agomelatin sind jedoch in erheblichem Maße von Publikationsverzerrungen betroffen, weshalb Analysen durchgeführt wurden, die sowohl veröffentlichte als auch unveröffentlichte Studien berücksichtigen. Diese haben bestätigt, dass Agomelatin in etwa so wirksam ist wie die üblicherweise verwendeten Antidepressiva (z. B. SSRI), wobei einige dies als "klinisch kaum relevant" einstuften, da es nur geringfügig über Placebo liegt. Laut einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2013 scheint Agomelatin bei der Akutbehandlung von schweren Depressionen keinen Vorteil in der Wirksamkeit gegenüber anderen Antidepressiva zu bieten. ⓘ

Generalisierte Angststörung

In einer Reihe von doppelblinden, placebokontrollierten Kurzzeitstudien hat sich Agomelatin bei der Behandlung der generalisierten Angststörung als wirksamer erwiesen als Placebo und bei der langfristigen Rückfallprävention. ⓘ

Verwendung in besonderen Bevölkerungsgruppen

In Europa wird Agomelatin nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da es an Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit mangelt. Eine kürzlich durchgeführte 12-wöchige Studie, über die erstmals im September 2020 berichtet wurde und die 2022 veröffentlicht wurde, zeigte jedoch für Agomelatin 25 mg pro Tag bei Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren eine höhere Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo und ein akzeptables Verträglichkeitsprofil mit ähnlicher Wirksamkeit wie Fluoxetin. Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung bei älteren Menschen ≥ 75 Jahren mit schweren depressiven Episoden vor. ⓘ

Während der Schwangerschaft und der Stillzeit wird es nicht empfohlen. ⓘ

Verträglichkeit

In den klinischen Studien wurde Agomelatin gut vertragen, die Nebenwirkungen lagen auf Placeboniveau. Typische Nebenwirkungen anderer Antidepressiva wie Libidoverlust, Erektionsstörungen und Gewichtszunahme waren bei Einnahme von Agomelatin deutlich seltener als unter den aktiven Vergleichssubstanzen. Da in den Zulassungsstudien unter 1,1 % der mit Agomelatin behandelten Patienten vs. 0,7 % der mit Placebo behandelten Patienten erhöhte AST- und/oder ALT-Werte (>3-fach oberer Normbereich) auftraten, sind zu Beginn der Therapie sowie nach 6, 12 und 24 Wochen und danach, falls klinisch indiziert, regelmäßige Laborkontrollen erforderlich. Eine eingeschränkte Leberfunktion, wie bei Leberzirrhose oder aktiver Lebererkrankung, stellt eine Kontraindikation dar. Im Oktober 2012 verschickte der Hersteller Servier – in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur – eine Informationsschrift für medizinisches Fachpersonal, um an die Bedeutung von Leberfunktionskontrollen bei Patienten, die Agomelatin verwenden, zu erinnern. Nach einem abrupten Behandlungsabbruch induzierte Agomelatin keine Absetzerscheinungen. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Agomelatin hat bei gesunden Probanden keine Auswirkungen auf die Tagesvigilanz und das Gedächtnis. Bei depressiven Patienten führte die Behandlung mit dem Arzneimittel zu einem Anstieg des Langsamschlafs, ohne dass sich die Menge des REM-Schlafs (Rapid Eye Movement) oder die REM-Latenzzeit veränderte. Agomelatin bewirkte auch eine Vorverlegung des Zeitpunkts des Schlafbeginns und der minimalen Herzfrequenz. Ab der ersten Behandlungswoche wurden der Schlafbeginn und die Qualität des Schlafs deutlich verbessert, ohne dass es nach Einschätzung der Patienten zu Tagesunruhe kam. ⓘ

Agomelatin scheint weniger sexuelle Nebenwirkungen und Absetzerscheinungen zu verursachen als Paroxetin. ⓘ

Zu den häufigen (1-10 % Häufigkeit) unerwünschten Wirkungen gehören ⓘ

Hyperhidrose (übermäßiges Schwitzen, das nicht im Verhältnis zur Umgebungstemperatur steht)
Unterleibsschmerzen
Übelkeit
Erbrechen
Durchfall
Verstopfung
Rückenschmerzen
Müdigkeit
Erhöhte ALAT und ASAT (Leberenzyme)
Kopfschmerzen
Schwindel
Somnolenz
Schlaflosigkeit
Migräne
Angstzustände ⓘ

Zu den seltenen (0,1-1%) unerwünschten Wirkungen gehören ⓘ

Parästhesie (abnormale Empfindungen [z. B. Jucken, Brennen, Kribbeln usw.] aufgrund einer Funktionsstörung der peripheren Nerven)
Verschwommenes Sehen
Ekzem
Pruritus (Juckreiz)
Nesselsucht (Urtikaria)
Erregung
Reizbarkeit
Unruhe
Aggression
Albträume
Abnorme Träume ⓘ

Seltene (0,01-0,1%) unerwünschte Wirkungen sind ⓘ

Manie
Hypomanie
Selbstmordgedanken
Suizidales Verhalten
Halluzinationen
Steatohepatitis
Erhöhte GGT und/oder alkalische Phosphatase
Leberversagen
Gelbsucht
Erythematöser Ausschlag
Gesichtsödeme und Angioödeme
Gewichtszunahme oder -abnahme, die in der Regel weniger ausgeprägt ist als bei SSRIs ⓘ

Abhängigkeit und Entzug

Bei Absetzen der Behandlung ist keine Dosisreduzierung erforderlich. Agomelatin hat kein Missbrauchspotenzial, wie in Studien mit gesunden Probanden festgestellt wurde. ⓘ

Überdosierung

Es ist davon auszugehen, dass Agomelatin bei Überdosierung relativ sicher ist. ⓘ

Wechselwirkungen

Agomelatin ist ein Substrat von CYP1A2, CYP2C9 und CYP2C19. Inhibitoren dieser Enzyme, z. B. das SSRI-Antidepressivum Fluvoxamin, verringern die Clearance und können daher zu einer erhöhten Agomelatin-Exposition führen. Es besteht auch die Möglichkeit, dass Agomelatin mit Alkohol interagiert und das Risiko einer Hepatotoxizität erhöht. ⓘ

Pharmakologie

Agomelatin ist ein neuartiger Ansatz zur antidepressiven Behandlung. Agomelatin wirkt agonistisch auf die melatonergen MT₁- und MT₂-Rezeptoren und antagonistisch auf die 5HT_2C-Rezeptoren im Nucleus suprachiasmaticus und kann auf diese Weise die „innere Uhr“ des Menschen beeinflussen und circadiane Rhythmen resynchronisieren. Die antidepressive Wirkung von Agomelatin lässt sich nicht allein der melatonergen Komponente oder dem Antagonismus am 5HT_2C-Rezeptor zuordnen. Vielmehr ist ein Zusammenspiel beider Wirkungen hierfür verantwortlich. Denn die antagonistische Wirkung an den 5HT_2C-Rezeptoren führt zu einer Blockade der stimulierenden und daher am Abend unerwünschten Wirkung des Serotonins im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) und verstärkt so den Melatonin-agonistischen Effekt. Zudem vermittelt die 5HT_2C-Rezeptor-Blockade indirekt eine Erhöhung von Noradrenalin und Dopamin im frontalen Cortex, was schon für sich genommen antidepressiv wirkt. Durch den Antagonismus am 5HT_2C wird außerdem der Tiefschlaf vermehrt und somit die Schlafqualität und folglich die Tagesvigilanz verbessert. ⓘ

Pharmakodynamik

Agomelatin ist ein Melatoninrezeptor-Agonist (MT₁ (Ki 0,1 nM) und MT₂ (Ki = 0,12 nM)) und ein Serotonin-5-HT_2C- (Ki = 631 nM) und 5-HT_2B-Rezeptor-Antagonist (Ki = 660 nM). Bindungsstudien zeigen, dass es keine Auswirkungen auf die Aufnahme von Monoaminen hat und keine Affinität zu adrenergen, histaminischen, cholinergen, Dopamin- und Benzodiazepinrezeptoren sowie anderen Serotoninrezeptoren aufweist. ⓘ

Agomelatin resynchronisiert die zirkadianen Rhythmen in Tiermodellen des Syndroms der verzögerten Schlafphase. Durch die Antagonisierung von 5-HT_2C hemmt/erhöht es die Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin speziell im frontalen Kortex. Daher wird es manchmal als Noradrenalin-Dopamin-Disinhibitor eingestuft. Es hat keinen Einfluss auf den extrazellulären Serotoninspiegel. Agomelatin hat in Tiermodellen für Depressionen (Test auf erlernte Hilflosigkeit, Verzweiflungstest, chronischer leichter Stress) sowie in Modellen mit Desynchronisation des zirkadianen Rhythmus und in Modellen im Zusammenhang mit Stress und Angst eine antidepressive Wirkung gezeigt. Beim Menschen hat Agomelatin positive phasenverschiebende Eigenschaften; es führt zu einer Vorverlegung der Schlafphase, zu einem Absinken der Körpertemperatur und zum Einsetzen von Melatonin. ⓘ

Der Antagonismus von 5-HT_2B ist eine antidepressive Eigenschaft, die Agomelatin mit mehreren atypischen Antipsychotika, wie Aripiprazol, teilt, die ihrerseits als atypische Antidepressiva eingesetzt werden. 5-HT_2B-Antagonisten werden derzeit auf ihre Nützlichkeit bei der Verringerung der Kardiotoxizität von Arzneimitteln sowie auf ihre Wirksamkeit bei der Verringerung von Kopfschmerzen untersucht. Daher ist dieser spezielle Rezeptorantagonismus von Agomelatin sowohl für seine antidepressive Wirksamkeit als auch für die Verringerung der unerwünschten Wirkungen des Medikaments nützlich. ⓘ

Chemie

Struktur

Bei Agomelatin handelt es sich um ein metabolisch stabiles Analogon des Melatonins mit hoher Affinität zu den Melatonin-Rezeptoren. Im Unterschied zu Melatonin enthält das bizyklische aromatische Molekülgerüst jedoch anstelle des heterozyklischen Pyrrolrings einen Benzolring und ist damit nicht von Indol, sondern von Naphthalin ableitbar. ⓘ

Melatonin (oben) vs. Agomelatin (unten). ⓘ

Synthese

Agomelatin-Synthese: und Struktur-Wirkungs-Studien: ⓘ

Geschichte

Agomelatin wurde von dem europäischen Pharmaunternehmen Servier Laboratories Ltd. entdeckt und entwickelt. Servier entwickelte das Medikament weiter und führte Phase-III-Studien in der Europäischen Union durch. ⓘ

Im März 2005 reichte Servier Agomelatin bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) unter den Handelsnamen Valdoxan und Thymanax ein. Am 27. Juli 2006 empfahl der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA, die Genehmigung für das Inverkehrbringen zu verweigern. Der Hauptkritikpunkt war, dass die Wirksamkeit nicht ausreichend nachgewiesen worden war, während es keine besonderen Bedenken hinsichtlich der Nebenwirkungen gab. Im September 2007 reichte Servier bei der EMA einen neuen Zulassungsantrag ein. ⓘ

Im März 2006 gab Servier bekannt, dass es die Rechte für die Vermarktung von Agomelatin in den Vereinigten Staaten an Novartis verkauft hat. In den USA wurden mehrere klinische Studien der Phase III durchgeführt, und bis Oktober 2011 gab Novartis an, das Medikament frühestens 2012 bei der FDA einreichen zu wollen. Die Entwicklung für den US-Markt wurde jedoch im Oktober 2011 eingestellt, als die Ergebnisse der letzten dieser Studien vorlagen. ⓘ

Das Medikament wurde im Februar 2009 von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) für die Vermarktung in der Europäischen Union und im August 2010 von der Therapeutic Goods Administration (TGA) für die Vermarktung in Australien zugelassen. ⓘ

Forschung

Schlafstörungen im zirkadianen Rhythmus

Agomelatin wurde aufgrund seiner Wirkung als Melatoninrezeptor-Agonist auf seine Auswirkungen auf die Schlafregulation untersucht. Studien berichten von verschiedenen Verbesserungen der allgemeinen Schlafqualität sowie von Vorteilen bei Schlafstörungen im zirkadianen Rhythmus. Die Forschung ist jedoch sehr begrenzt (z. B. Fallberichte), und Agomelatin ist nicht für die Behandlung von Schlafstörungen zugelassen. ⓘ

Saisonale affektive Störung

Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2019 ergab keine Empfehlungen für oder gegen die Verwendung von Agomelatin zur Behandlung von Personen mit saisonal abhängigen Störungen. ⓘ

Darstellung

Agomelatin wurde erstmals 1992 von Yous et al. in einer dreistufigen Synthese ausgehend von der schwer zugänglichen (2-Methoxynaphthalin-8-yl)essigsäure dargestellt. (2-Methoxynaphthalin-8-yl)essigsäure selbst kann aus 7-Methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on hergestellt werden. Daneben ist eine ganze Reihe von Patenten erschienen, die besagte Route in abgewandelter Form beschrieben. ⓘ

Im Februar 2010 veröffentlichte Servier zwei Patente über neue Agomelatin-Synthesen. Merkmal der beiden neuen Routen war, dass ein aufwendiger Aufbau des Naphthalingerüsts durch die Verwendung von 2,8-substituierten Naphthalinderivaten vermieden wurde. Die attraktivste der beiden ist eine nur dreistufige Synthese, ausgehend von der langbekannten (2-Methoxynaphthalin-8-yl)oxoessigsäure. ⓘ

2011 beschrieben Markl et al., dass besagte Patentroute nicht zu dem beschriebenen Produkt führe. Gleichzeitig veröffentlichten sie ihre eigene vierstufige Agomelatin-Route, ebenfalls ausgehend von (2-Methoxynaphthalin-8-yl)oxoessigsäure. Die Route beinhaltet die Boran-Reduktion der Oxoessigsäure, Dehydratisierung des erhaltenen Diols zum Aldehyd, die Umsetzung zum Aldoxim mittels Hydroxylaminhydrochlorid und die abschließende Raney-Nickel-Hydrogenierung/Acetylierung unter Erhalt von Agomelatin. Der letzte Schritt einer in-situ-Hydrierung/Acetylierung eines Aldoxims war vormals unbekannt. ⓘ