Olanzapin

Olanzapin ⓘ

Klinische Daten
Handelsnamen	Zyprexa, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a601213
Lizenz-Daten	EU EMA: nach INN US DailyMed: Olanzapin US FDA: Olanzapin
Schwangerschaft Kategorie	AU: C
Wege der Verabreichung	Durch den Mund, intramuskuläre Injektion
Wirkstoffklasse	Atypisches Antipsychotikum
ATC-Code	N05AH03 (WHO)
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig) CA: ℞ausschließlich NZ: Verschreibungspflichtiges Arzneimittel UK: POM (Verschreibungspflichtig) US: ℞-verschreibungspflichtig EU: Rx-only
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	60-65%
Proteinbindung	93%
Stoffwechsel	Leber (direkte Glucuronidierung und CYP1A2-vermittelte Oxidation)
Eliminationshalbwertszeit	33 Stunden, 51,8 Stunden (ältere Menschen)
Ausscheidung	Urin (57%; 7% als unverändertes Arzneimittel), Fäkalien (30%)
Bezeichnungen
IUPAC-Bezeichnung 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine
CAS-Nummer	132539-06-1
PubChem CID	4585
IUPHAR/BPS	47
DrugBank	DB00334
ChemSpider	10442212
UNII	N7U69T4SZR
KEGG	D00454
ChEBI	CHEBI:7735
ChEMBL	ChEMBL715
Chemische und physikalische Daten
Formel	C17H20N4S
Molare Masse	312,44 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild
Schmelzpunkt	195 °C (383 °F)
Löslichkeit in Wasser	Praktisch unlöslich in Wasser mg/ml (20 °C)
SMILES CN1CCN(CC1)C/2=N/c4ccccc4Nc3sc(C)cc\23
InChI InChI=1S/C17H20N4S/c1-12-11-13-16(21-9-7-20(2)8-10-21)18-14-5-3-4-6-15(14)19-17(13)22-12/h3-6,11,19H,7-10H2,1-2H3  Schlüssel:KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N
(Was ist das?) (Überprüfen)

Olanzapin (unter anderem unter dem Handelsnamen Zyprexa verkauft) ist ein atypisches Antipsychotikum, das hauptsächlich zur Behandlung von Schizophrenie und bipolarer Störung eingesetzt wird. Bei Schizophrenie kann es sowohl bei neu auftretender Krankheit als auch zur langfristigen Erhaltungstherapie eingesetzt werden. Es wird durch den Mund oder durch Injektion in einen Muskel eingenommen. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Gewichtszunahme, Bewegungsstörungen, Schwindel, Müdigkeit, Verstopfung und Mundtrockenheit. Weitere Nebenwirkungen sind niedriger Blutdruck im Stehen, allergische Reaktionen, neuroleptisches malignes Syndrom, hoher Blutzucker, Krampfanfälle, Gynäkomastie, erektile Dysfunktion und tardive Dyskinesie. Bei älteren Menschen mit Demenz erhöht sich durch die Einnahme das Sterberisiko. Die Einnahme in der Spätschwangerschaft kann zu einer Bewegungsstörung des Babys für einige Zeit nach der Geburt führen. Die Wirkungsweise von Olanzapin ist nicht ganz klar, aber es blockiert Dopamin- und Serotoninrezeptoren. ⓘ

Olanzapin wurde 1991 patentiert und 1996 für die medizinische Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 3 Millionen Verschreibungen das 185. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. Lilly vermarktet Olanzapin auch in einer fest dosierten Kombination mit Fluoxetin als Olanzapin/Fluoxetin (Symbyax). ⓘ

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Olanzapin
Andere Namen	2-Methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen (IUPAC) Olanzapinum (Latein)
Summenformel	C17H20N4S
Kurzbeschreibung	gelbes, kristallines Pulver
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 132539-06-1 EG-Nummer 603-618-4 ECHA-InfoCard 100.125.320 PubChem 135398745 DrugBank DB00334
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N05AH03
Wirkstoffklasse	Atypisches Neuroleptikum
Wirkmechanismus	D4–Rezeptor-Antagonist
Eigenschaften
Molare Masse	312,43 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	195 °C
pKS-Wert	4,69; 7,37
Löslichkeit	praktisch unlöslich in Wasser leicht löslich in verdünnten Mineralsäuren
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung H- und P-Sätze H: 315​‐​319​‐​413 P: 305​‐​351​‐​338
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Olanzapin ist ein zu den atypischen Neuroleptika zählender Arzneistoff, der in der Psychiatrie hauptsächlich zur Behandlung schizophrener Psychosen eingesetzt wird. Er wurde 1996 unter dem Namen Zyprexa in Deutschland eingeführt. Es wird in Kombination mit Fluoxetin als Erstlinientherapie bei akuter Depression empfohlen. Olanzapin wird häufig für die Behandlung von Schlaflosigkeit, einschließlich Einschlaf- und Durchschlafstörungen, verschrieben. Olanzapin wird als Teil einer antiemetischen Therapie für Patienten empfohlen, die eine Chemotherapie erhalten, bei der ein hohes Risiko für Erbrechen besteht. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Schizophrenie

Die psychiatrische Behandlung der Schizophrenie erfolgt in erster Linie mit antipsychotischen Medikamenten, zu denen auch Olanzapin gehört. Olanzapin scheint bei der Verringerung der Schizophrenie-Symptome, der Behandlung akuter Exazerbationen und der Behandlung der früh einsetzenden Schizophrenie wirksam zu sein. Der Nutzen einer Erhaltungstherapie ist jedoch schwer zu bestimmen, da mehr als die Hälfte der Teilnehmer an Studien die Behandlung vor Ablauf der 6-Wochen-Frist abbricht. Im Vergleich zu den meisten anderen Antipsychotika der zweiten Generation, die zur Behandlung der Schizophrenie eingesetzt werden, kann die Behandlung mit Olanzapin (wie auch Clozapin) zu einer Gewichtszunahme und erhöhten Glukose- und Cholesterinwerten führen. ⓘ

Vergleich

Das National Institute for Health and Care Excellence, die British Association for Psychopharmacology und die World Federation of Societies for Biological Psychiatry weisen darauf hin, dass sich die Wirksamkeit von Antipsychotika in Bezug auf die Vorbeugung von Rückfällen kaum unterscheidet, und empfehlen, die Wahl des Antipsychotikums von den Präferenzen des Patienten und dem Nebenwirkungsprofil des Medikaments abhängig zu machen. Die U.S. Agency for Healthcare Research and Quality kommt zu dem Schluss, dass sich Olanzapin bei der Behandlung von Positivsymptomen und allgemeiner Psychopathologie sowie bei der Gesamtbeurteilung nicht von Haloperidol unterscheidet, bei der Behandlung von Negativsymptomen und Depressionen jedoch überlegen ist. Es hat ein geringeres Risiko, Bewegungsstörungen zu verursachen, als typische Antipsychotika. ⓘ

In einem 2013 durchgeführten Vergleich von fünfzehn Antipsychotika bei Schizophrenie belegte Olanzapin den dritten Platz bei der Wirksamkeit. Es war 5 % wirksamer als Risperidon (Platz vier), 24-27 % wirksamer als Haloperidol, Quetiapin und Aripiprazol und 33 % weniger wirksam als Clozapin (Platz eins). Eine 2013 durchgeführte Übersichtsarbeit zur Schizophrenie in der ersten Episode kam zu dem Schluss, dass Olanzapin Haloperidol in Bezug auf eine geringere Abbruchrate, die kurzfristige Symptomreduktion, die Ansprechrate, die Negativsymptome, die Depression, die kognitiven Funktionen, den Abbruch aufgrund mangelnder Wirksamkeit und den langfristigen Rückfall überlegen ist, nicht jedoch in Bezug auf die Positivsymptome oder den klinischen Gesamteindruck (CGI-Score). Im Gegensatz dazu waren die gepoolten Antipsychotika der zweiten Generation den Antipsychotika der ersten Generation nur in Bezug auf Abbruch, Negativsymptome (mit einem viel größeren Effekt in den von der Industrie finanzierten Studien im Vergleich zu den von der Regierung finanzierten Studien) und Kognitionswerte überlegen. Olanzapin verursachte weniger extrapyramidale Nebenwirkungen und weniger Akathisie, verursachte aber eine signifikant stärkere Gewichtszunahme, einen Anstieg des Serumcholesterins und der Triglyzeride als Haloperidol. ⓘ

Eine Überprüfung aus dem Jahr 2012 ergab, dass von den zehn atypischen Antipsychotika nur Clozapin, Olanzapin und Risperidon besser waren als die Antipsychotika der ersten Generation. Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2011 kam zu dem Schluss, dass weder Antipsychotika der ersten noch der zweiten Generation klinisch bedeutsame Veränderungen der CGI-Scores bewirken, stellte jedoch fest, dass Olanzapin und Amisulprid größere Auswirkungen auf die PANSS- und BPRS-Batterien haben als fünf andere Antipsychotika der zweiten Generation oder gepoolte Antipsychotika der ersten Generation. Eine systematische Cochrane-Überprüfung aus dem Jahr 2010 ergab, dass Olanzapin im Vergleich zu Aripiprazol, Quetiapin, Risperidon und Ziprasidon möglicherweise einen leichten Vorteil in der Wirksamkeit aufweist. Beim Vergleich von Olanzapin mit Amisulprid und Clozapin wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit festgestellt. Eine 2014 durchgeführte Meta-Analyse von neun veröffentlichten Studien mit einer Mindestdauer von sechs Monaten und einer mittleren Dauer von 52 Wochen kam zu dem Schluss, dass Olanzapin, Quetiapin und Risperidon bessere Auswirkungen auf die kognitiven Funktionen haben als Amisulprid und Haloperidol. ⓘ

Bipolare Störung

Olanzapin wird vom National Institute for Health and Care Excellence als Erstlinientherapie für die Behandlung der akuten Manie bei bipolaren Störungen empfohlen. Andere empfohlene Erstlinienbehandlungen sind Haloperidol, Quetiapin und Risperidon. Es wird in Kombination mit Fluoxetin als Erstlinientherapie für akute bipolare Depressionen und als alleinige Zweitlinientherapie für die Erhaltungstherapie der bipolaren Störung empfohlen. ⓘ

Das Network for Mood and Anxiety Treatments empfiehlt Olanzapin als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei bipolaren Störungen und die Kombination von Olanzapin mit Fluoxetin als Zweitlinienbehandlung bei bipolaren Depressionen. ⓘ

Eine Übersicht über die Wirksamkeit von Olanzapin als Erhaltungstherapie bei Patienten mit bipolarer Störung wurde 2006 von Dando & Tohen veröffentlicht. Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2014 kam zu dem Schluss, dass Olanzapin in Kombination mit Fluoxetin die wirksamste der neun in die Analyse einbezogenen Behandlungen für bipolare Depression war. ⓘ

Andere Anwendungen

Olanzapin kann nützlich sein, um die Gewichtszunahme bei untergewichtigen erwachsenen ambulanten Patienten mit Anorexia nervosa zu fördern. Es wurde jedoch keine Verbesserung der psychologischen Symptome festgestellt. ⓘ

Olanzapin hat sich als hilfreich bei der Behandlung einer Reihe von Angstzuständen und depressiven Symptomen bei Personen mit Schizophrenie und schizoaffektiven Störungen erwiesen und wird seither zur Behandlung einer Reihe von Stimmungs- und Angststörungen eingesetzt. Olanzapin ist nicht weniger wirksam als Lithium oder Valproat und wirksamer als Placebo bei der Behandlung bipolarer Störungen. Es wurde auch zur Behandlung des Tourette-Syndroms und des Stotterns eingesetzt. ⓘ

Olanzapin wurde für die Behandlung von Hyperaktivität, aggressivem Verhalten und repetitiven Verhaltensweisen bei Autismus untersucht. ⓘ

Olanzapin wird häufig zur Behandlung von Schlaflosigkeit, einschließlich Einschlaf- und Durchschlafstörungen, verschrieben (off-label). Die mit Olanzapin erlebte Sedierung am Tag ist im Allgemeinen mit der von Quetiapin und Lurasidon vergleichbar, was in klinischen Studien häufig beklagt wird. In einigen Fällen beeinträchtigte die auf Olanzapin zurückzuführende Sedierung die Fähigkeit der Patienten, jeden Tag zu einer einheitlichen Zeit aufzuwachen. Es gibt einige Hinweise auf eine Wirksamkeit bei der Behandlung von Schlaflosigkeit, aber Langzeitstudien (insbesondere zur Sicherheit) sind noch erforderlich. ⓘ

Olanzapin wird als Bestandteil von Antiemetika bei Patienten empfohlen, die eine Chemotherapie erhalten, die ein hohes Risiko für Erbrechen birgt. ⓘ

Besondere Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft und Stillzeit

Olanzapin ist von allen atypischen Antipsychotika mit der höchsten Plazentaexposition verbunden. Dennoch deuten die vorliegenden Erkenntnisse darauf hin, dass es während der Schwangerschaft sicher ist, auch wenn die Beweise nicht ausreichen, um mit einem hohen Maß an Sicherheit etwas zu sagen. Olanzapin wird mit einer Gewichtszunahme in Verbindung gebracht, die jüngsten Studien zufolge die Nachkommen von mit Olanzapin behandelten Patienten einem erhöhten Risiko für Neuralrohrdefekte (z. B. Spina bifida) aussetzen kann. Frauen, die Olanzapin einnehmen, wird vom Stillen abgeraten, da Olanzapin in die Muttermilch übergeht, wobei eine Studie ergab, dass die Exposition des Säuglings etwa 1,8 % derjenigen der Mutter beträgt. ⓘ

Ältere Menschen

Unter Hinweis auf ein erhöhtes Schlaganfallrisiko gab der Ausschuss für Arzneimittelsicherheit im Vereinigten Königreich 2004 eine Warnung heraus, dass Olanzapin und Risperidon, beides atypische Antipsychotika, nicht an ältere Patienten mit Demenz verabreicht werden sollten. In den USA wird Olanzapin mit einer Blackbox-Warnung wegen eines erhöhten Todesrisikos bei älteren Patienten versehen. Es ist nicht für die Verwendung bei Patienten mit demenzbedingten Psychosen zugelassen. Eine BBC-Untersuchung vom Juni 2008 ergab, dass dieser Ratschlag von britischen Ärzten weitgehend ignoriert wurde. Es gibt Hinweise darauf, dass ältere Menschen unter Olanzapin im Vergleich zu Aripiprazol und Risperidon eher an Gewicht zunehmen. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Die wichtigste Nebenwirkung von Olanzapin ist die Gewichtszunahme, die in einigen Fällen stark ausgeprägt sein kann und/oder mit Störungen des Blutfett- und Blutzuckerprofils einhergeht (siehe Abschnitt Stoffwechselwirkungen). Eine 2013 durchgeführte Meta-Analyse der Wirksamkeit und Verträglichkeit von 15 Antipsychotika (APD) ergab, dass Olanzapin von allen 15 APD die höchste Neigung zur Gewichtszunahme aufweist, mit einer SMD von 0,74. Extrapyramidale Nebenwirkungen, die zwar potenziell schwerwiegend sind, treten bei Olanzapin selten bis gar nicht auf, können aber Zittern und Muskelsteifigkeit umfassen. ⓘ

Es wird nicht empfohlen, Olanzapin bei akutem Myokardinfarkt, Bradykardie, kürzlichen Herzoperationen, schwerer Hypotonie, Sick-Sinus-Syndrom und instabiler Angina pectoris zu injizieren. ⓘ

Mehrere Patientengruppen haben ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen von Olanzapin und Antipsychotika im Allgemeinen. Olanzapin kann bei Menschen mit Diabetes mellitus einen nicht unerheblichen Blutzuckeranstieg verursachen. Ebenso besteht bei älteren Menschen ein höheres Risiko für Stürze und Unfallverletzungen. Bei jungen Männern scheint ein erhöhtes Risiko für dystone Reaktionen zu bestehen, obwohl diese bei Olanzapin relativ selten sind. Die meisten Antipsychotika, darunter auch Olanzapin, können die natürlichen Thermoregulationssysteme des Körpers stören und so in bestimmten Situationen (Hitzeeinwirkung, anstrengende körperliche Betätigung) zu gefährlichen Temperaturanstiegen führen. ⓘ

Weitere Nebenwirkungen sind Galaktorrhoe, Amenorrhoe, Gynäkomastie und erektile Dysfunktion (Impotenz). ⓘ

Paradoxe Wirkungen

Olanzapin wird therapeutisch zur Behandlung schwerer psychischer Erkrankungen eingesetzt. Gelegentlich kann es das Gegenteil bewirken und bei einer kleinen Untergruppe von Menschen schwerwiegende paradoxe Reaktionen hervorrufen, die zu ungewöhnlichen Veränderungen der Persönlichkeit, der Gedanken oder des Verhaltens führen; auch Halluzinationen und übermäßige Selbstmordgedanken wurden mit der Einnahme von Olanzapin in Verbindung gebracht. ⓘ

Medikamenteninduzierte Zwangsstörungen

Viele verschiedene Arten von Medikamenten können bei Patienten, die zuvor keine Symptome aufwiesen, eine reine Zwangsstörung hervorrufen oder auslösen. Ein neues Kapitel über Zwangsstörungen im Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (2013) umfasst nun ausdrücklich auch medikamenteninduzierte Zwangsstörungen. ⓘ

Atypische Antipsychotika (Antipsychotika der zweiten Generation) wie Olanzapin (Zyprexa) können bei Patienten nachweislich de novo eine Zwangsstörung hervorrufen. ⓘ

Metabolische Auswirkungen

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) verlangt, dass alle atypischen Antipsychotika einen Warnhinweis über das Risiko der Entwicklung von Hyperglykämie und Diabetes enthalten, beides Faktoren des metabolischen Syndroms. Diese Wirkungen können mit der Fähigkeit des Medikaments zusammenhängen, eine Gewichtszunahme zu bewirken, obwohl auch über Stoffwechselveränderungen ohne Gewichtszunahme berichtet wurde. Studien haben gezeigt, dass Olanzapin ein größeres Risiko für die Entstehung und Verschlimmerung von Diabetes birgt als ein anderes häufig verschriebenes atypisches Antipsychotikum, Risperidon. Von allen atypischen Antipsychotika ist Olanzapin eines der Mittel, das am ehesten zu einer Gewichtszunahme führen kann, wenn man verschiedene Maßstäbe anlegt. Die Wirkung ist bei Menschen und Tiermodellen für olanzapininduzierte metabolische Nebenwirkungen dosisabhängig. Es gibt einige Fallberichte über Olanzapin-induzierte diabetische Ketoazidose. Olanzapin kann die Insulinsensitivität verringern, obwohl eine 3-Wochen-Studie dies zu widerlegen scheint. Es kann auch die Triglyceridwerte erhöhen. ⓘ

Trotz der Gewichtszunahme ergab eine große multizentrische, randomisierte Studie des National Institute of Mental Health, dass Olanzapin die Symptome besser unter Kontrolle hielt, da die Patienten eher auf Olanzapin blieben als auf den anderen Medikamenten. Eine kleine offene, nicht randomisierte Studie deutet darauf hin, dass die Einnahme von Olanzapin in Form von Tabletten, die sich im Mund auflösen, zu einer geringeren Gewichtszunahme führen könnte, aber dies wurde in einer verblindeten experimentellen Umgebung nicht nachgewiesen. ⓘ

Ein Team von Forensikern untersuchte den Zusammenhang von Tod durch ketoazidotische (diabetische) Stoffwechselentgleisung im Zusammenhang mit verschiedenen Antipsychotika und veröffentlichte, dass hier im Zusammenhang mit diesen Toden die häufigsten Medikamente Quetiapin und Olanzapin gefolgt von Risperidon waren. Bei 16 von 17 untersuchten Todesfällen wurde die Medikation als primärer oder wenigstens beitragender Faktor des Todes durch Ketoazidose definiert. Das Risiko, eine Ketoazidose zu erleiden, stieg bei Olanzapin in einer anderen Studie mit der Behandlungsdauer weiter an, während es bei Risperidon zu sistieren schien. ⓘ

Diese und andere Berichte führten dazu, dass die Empfehlung ausgesprochen wurde, die Blutglukose bei der Therapie mit atypischen Antipsychotika regelmäßig zu kontrollieren. ⓘ

Delirium/Sedierungssyndrom nach der Injektion

Das Delirium-/Sedierungssyndrom nach der Injektion (PDSS) ist ein seltenes Syndrom, das spezifisch für die lang wirkende injizierbare Formulierung von Olanzapin, Olanzapinpamoat, ist. Die Häufigkeit des PDSS bei Olanzapinpamoat wird auf 0,07 % der Verabreichungen geschätzt und ist einzigartig unter den anderen langwirksamen Antipsychotika der zweiten Generation (z. B. Paliperidonpalmitat), die nicht das gleiche Risiko zu tragen scheinen. PDSS ist durch Symptome des Deliriums (z. B. Verwirrtheit, Schwierigkeiten beim Sprechen und unkoordinierte Bewegungen) und Sedierung gekennzeichnet. Die meisten Menschen mit PDSS weisen sowohl ein Delirium als auch eine Sedierung auf (83 %). Obwohl weniger spezifisch für PDSS, war in der Mehrzahl der Fälle (67 %) ein allgemeines Unwohlsein zu beobachten. PDSS kann durch versehentliche Injektion und Absorption von Olanzapinpamoat in den Blutkreislauf auftreten, wo es schneller wirken kann, als wenn es sich langsam aus dem Muskelgewebe verteilt. Die Anwendung der richtigen intramuskulären Injektionstechnik für Olanzapinpamoat trägt dazu bei, das PDSS-Risiko zu verringern, kann es aber nicht vollständig ausschließen. Aus diesem Grund rät die FDA, dass Personen, denen Olanzapinpamoat injiziert wird, 3 Stunden lang nach der Verabreichung beobachtet werden sollten, falls ein PDSS auftritt. ⓘ

Derzeit untersucht die FDA zwei Todesfälle, die sich drei bzw. vier Tage nach intramuskulärer Injektion von Olanzapin ereigneten. Auch wenn die Todesursache noch nicht feststeht, konnten erhöhte Serumkonzentrationen von Zypadhera gefunden werden, eine vermehrte Freisetzung aus dem Depot gilt als wahrscheinlich. ⓘ

Bereits in der Fachinformation wird auf die Möglichkeit der Überdosis durch versehentliche Injektion in der Nähe von Blutgefäßen hingewiesen. Für die intravenöse Anwendung gibt es aufgrund der starken Komplikationen eine strenge Kontraindikation. Durch Überdosierung kann es zu einem PDSS (postinjection delirium sedation syndrome), kardialen Arrhythmien und dem plötzlichen Herzstillstand kommen. ⓘ

Toxikologie am Tier

Olanzapin hat in mehreren Studien karzinogene Wirkungen gezeigt, wenn es chronisch an weibliche Mäuse und Ratten, nicht aber an männliche Mäuse und Ratten verabreicht wurde. Die gefundenen Tumore befanden sich entweder in der Leber oder in den Brustdrüsen der Tiere. ⓘ

Ausstieg aus der Einnahme

Die British National Formulary empfiehlt beim Absetzen von Antipsychotika einen schrittweisen Entzug, um ein akutes Entzugssyndrom oder einen schnellen Rückfall zu vermeiden. Zu den Entzugssymptomen gehören in der Regel Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit. Weitere Symptome können Unruhe, vermehrtes Schwitzen und Schlafstörungen sein. Seltener können auch Schwindel, Taubheit oder Muskelschmerzen auftreten. Die Symptome klingen im Allgemeinen nach kurzer Zeit ab. ⓘ

Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass das Absetzen von Antipsychotika zu Psychosen führen kann. Es kann auch zu einem Wiederauftreten der behandelten Erkrankung führen. In seltenen Fällen kann eine Spätdyskinesie auftreten, wenn das Medikament abgesetzt wird. ⓘ

Überdosierung

Zu den Symptomen einer Überdosierung gehören Tachykardie, Unruhe, Dysarthrie, vermindertes Bewusstsein und Koma. Der Tod wurde nach einer akuten Überdosis von 450 mg berichtet, aber auch das Überleben nach einer akuten Überdosis von 2000 mg. Todesfälle traten im Allgemeinen bei Olanzapin-Plasmakonzentrationen von mehr als 1000 ng/ml post mortem auf, wobei Konzentrationen von bis zu 5200 ng/ml festgestellt wurden (dies könnte jedoch auf eine Störung durch abgestorbenes Gewebe zurückzuführen sein, das beim Tod Olanzapin in das Blut freisetzen kann). Es ist kein spezifisches Gegenmittel für eine Olanzapin-Überdosierung bekannt, und selbst Ärzten wird empfohlen, eine zertifizierte Giftnotrufzentrale anzurufen, um Informationen über die Behandlung eines solchen Falles zu erhalten. Olanzapin gilt bei Überdosierung als mäßig toxisch, toxischer als Quetiapin, Aripiprazol und die SSRIs und weniger toxisch als die Monoaminoxidasehemmer und trizyklischen Antidepressiva. ⓘ

Wechselwirkungen

Medikamente oder Wirkstoffe, die die Aktivität des Enzyms CYP1A2 erhöhen, insbesondere Tabakrauch, können die hepatische First-Pass-Clearance von Olanzapin deutlich erhöhen; umgekehrt können Medikamente, die die CYP1A2-Aktivität hemmen (Beispiele: Ciprofloxacin, Fluvoxamin), die Olanzapin-Clearance verringern. Carbamazepin, ein bekannter Enzyminduktor, hat das Konzentrations-Dosis-Verhältnis von Olanzapin im Vergleich zu Olanzapin allein um 33 % verringert. Ein weiterer Enzyminduktor, Ritonavir, verringert nachweislich die körpereigene Exposition gegenüber Olanzapin, da er die Enzyme CYP1A2 und Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferase (UGT) induziert. Probenecid erhöht die Gesamtexposition (Fläche unter der Kurve) und die maximale Plasmakonzentration von Olanzapin. Obwohl der Metabolismus von Olanzapin den Nebenstoffwechselweg CYP2D6 einschließt, hat das Vorhandensein des CYP2D6-Inhibitors Fluoxetin keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Clearance von Olanzapin. ⓘ

Da Olanzapin durch CYP 1A2 metabolisiert wird, ist bei Substanzen, die spezifisch dieses Isoenzym induzieren oder hemmen, Vorsicht geboten. So wurde für Fluvoxamin, einen spezifischen CYP 1A2 Hemmstoff, eine signifikante Hemmung des Olanzapin-Metabolismus gezeigt. Die durchschnittliche Zunahme der Olanzapin AUC betrug 52 % bzw. 108 %. Eine niedrigere Anfangsdosis von Olanzapin muss hier in Betracht gezogen werden. Gleiches gilt für die gleichzeitige Einnahme mit Ciprofloxacin. ⓘ

Auch Rauchen und Carbamazepin beeinflussen die Olanzapin-Spiegel, wobei es zu niedrigeren Olanzapin-Konzentrationen kommen kann. ⓘ

Die gleichzeitige Verabreichung von Olanzapin und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall im EKG verlängern (z. B. Ziprasidon), hat zu unterbleiben. Die Krampfschwelle senkende Medikamente sollen nicht oder nur mit größter Vorsicht zeitgleich verwendet werden, da Olanzapin ebenfalls epileptische Anfälle begünstigt. ⓘ

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Olanzapin ⓘ

Standort	Ki (nM)	Wirkung	Ref
SERT	≥3,676	ND
NET	>10,000	ND
DAT	>10,000	ND
5-HT1A	2,063–2,720	Antagonist
5-HT1B	509–660	ND
5-HT1D	540–1,582	ND
5-HT1E	2,010–2,408	ND
5-HT1F	310	ND
5-HT2A	1.32–24.2	Inverser Agonist
5-HT2B	11.8–12.0	Inverser Agonist
5-HT2C	6.4–29	Inverser Agonist
5-HT3	202	Antagonist
5-HT5A	1,212	Voller Agonist
5-HT6	6.0–42	Antagonist
5-HT7	105–365	Antagonist
α1A	109–115	Antagonist
α1B	263	Antagonist
α2A	192–470	Antagonist
α2B	82–180	Antagonist
α2C	29–210	Antagonist
β1	>10,000	ND
β2	>10,000	ND
D1	35–118	Antagonist
D2	3.00–106	Antagonist
D2L	31–38	Antagonist
D2S	21–52	Antagonist
D3	7.8–91	Antagonist
D4	1.6–50	Antagonist
D4.2	17–102	Antagonist
D4.4	21–60	Antagonist
D5	74–90	Antagonist
H1	0.65–4.9	Inverser Agonist
H2	44	Antagonist
H3	3,713	Antagonist
H4	>10,000	Antagonist
M1	2.5–73	Antagonist
M2	48–622	Antagonist
M3	13–126	Antagonist
M4	10–350	Antagonist
M5	6.0–82	Antagonist
σ1	>5,000	ND
σ2	ND	ND	ND
Opioid	>10,000	ND
nACh	>10,000	ND
NMDA (PCP)	>10,000	ND
VDCC	>10,000	ND
VGSC	>5,000	ND
hERG	6,013	Blocker
Die Werte sind Ki (nM). Je kleiner der Wert, desto stärker bindet das Medikament an die Stelle. Alle Daten beziehen sich auf menschliche Klonproteine, außer H3 (Meerschweinchen), σ1 (Meerschweinchen), Opioid (Nager), NMDA/PCP (Ratte), VDCC und VGSC.

Olanzapin hat eine höhere Affinität zu 5-HT_2A-Serotoninrezeptoren als zu D₂-Dopaminrezeptoren, was eine gemeinsame Eigenschaft der meisten atypischen Antipsychotika ist, abgesehen von den Benzamid-Antipsychotika wie Amisulprid sowie den Nicht-Benzamiden Aripiprazol, Brexpiprazol, Blonanserin, Cariprazin, Melperon und Perospiron. ⓘ

Olanzapin hatte in einer In-vitro-Studie von allen Antipsychotika der zweiten Generation die höchste Affinität zum P-Glykoprotein. Das P-Glykoprotein transportiert eine Vielzahl von Arzneimitteln durch eine Reihe verschiedener biologischer Membranen (die in zahlreichen Körpersystemen zu finden sind), darunter auch die Blut-Hirn-Schranke (eine halbdurchlässige Membran, die den Inhalt des Blutes filtert, bevor es das Gehirn erreicht); eine P-GP-Hemmung könnte bedeuten, dass die Exposition des Gehirns gegenüber Olanzapin aufgrund dieser Wechselwirkung mit dem P-Glykoprotein geringer ist. Eine relativ große Anzahl von häufig vorkommenden Lebensmitteln und Medikamenten hemmt P-GP, und Arzneimittel sind relativ häufig entweder Substrate von P-GP oder hemmen dessen Wirkung; sowohl Substrate als auch Inhibitoren von P-GP erhöhen effektiv die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für P-GP-Substrate und steigern in der Folge die zentrale Aktivität des Substrats, während die lokalen Auswirkungen auf den GI-Trakt verringert werden. Die Vermittlung von Olanzapin im zentralen Nervensystem durch P-GP bedeutet, dass jede andere Substanz oder jedes andere Medikament, das mit P-GP interagiert, das Risiko einer toxischen Akkumulation sowohl von Olanzapin als auch des anderen Medikaments erhöht. ⓘ

Olanzapin ist ein potenter Antagonist des Muscarinrezeptors M₃, was möglicherweise die Ursache für seine diabetogenen Nebenwirkungen ist. Außerdem weist es eine relativ geringe Affinität zu Serotonin-5-HT₁-, GABAA- und beta-adrenergen Rezeptoren sowie zu Benzodiazepin-Bindungsstellen auf. ⓘ

Die Wirkungsweise der antipsychotischen Aktivität von Olanzapin ist unbekannt. Möglicherweise handelt es sich um einen Antagonismus von Dopamin- und Serotoninrezeptoren. Der Antagonismus von Dopaminrezeptoren wird mit extrapyramidalen Wirkungen wie tardiver Dyskinesie (TD) und mit therapeutischen Wirkungen in Verbindung gebracht. Der Antagonismus der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren wird mit anticholinergen Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit und Verstopfung in Verbindung gebracht; außerdem kann er das Auftreten extrapyramidaler Wirkungen für die Dauer der Behandlung unterdrücken oder verringern, bietet aber keinen Schutz vor der Entwicklung von TD. Wie andere (atypische) Antipsychotika der zweiten Generation birgt Olanzapin aufgrund seiner höheren Affinität für den 5HT_2A-Rezeptor gegenüber dem D₂-Rezeptor ein relativ geringes Risiko für extrapyramidale Nebenwirkungen einschließlich TD. ⓘ

Die Antagonisierung von H₁-Histaminrezeptoren führt zu Sedierung und kann zu Gewichtszunahme führen, obwohl antagonistische Wirkungen an Serotonin-5-HT_2C- und Dopamin-D₂-Rezeptoren ebenfalls mit Gewichtszunahme und Appetitanregung in Verbindung gebracht wurden. ⓘ

Pharmakokinetik

Stoffwechsel

Olanzapin wird durch das Cytochrom P450 (CYP)-System metabolisiert, hauptsächlich durch das Isoenzym 1A2 (CYP1A2) und in geringerem Maße durch CYP2D6. Durch diese Mechanismen werden im Durchschnitt mehr als 40 % der oralen Dosis durch den hepatischen First-Pass-Effekt abgebaut. Die Clearance von Olanzapin scheint je nach Geschlecht zu variieren; Frauen haben eine um etwa 25 % geringere Clearance als Männer. Die Clearance von Olanzapin variiert auch je nach Rasse; bei Afroamerikanern oder Schwarzen, die sich selbst als solche identifizieren, war die Clearance von Olanzapin um 26 % höher. Bei Personen, die sich als Kaukasier, Chinesen oder Japaner identifizieren, ist kein Unterschied in der Clearance erkennbar. Eine routinemäßige pharmakokinetische Überwachung des Olanzapin-Plasmaspiegels ist im Allgemeinen nicht gerechtfertigt, obwohl ungewöhnliche Umstände (z. B. das Vorhandensein von Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln) oder der Wunsch, festzustellen, ob die Patienten ihr Arzneimittel einnehmen, ihre Anwendung rechtfertigen können. ⓘ

Chemie

Olanzapin ist insofern ungewöhnlich, als es vier gut charakterisierte kristalline Polymorphe und viele hydratisierte Formen gibt. ⓘ

Chemische Synthese

Die Herstellung von Olanzapin wurde erstmals in einer Reihe von Patenten von Eli Lilly & Co. in den 1990er Jahren offengelegt. In den letzten beiden Schritten wurde 5-Methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]-3-thiophencarbonitril mit Zinnchlorid in Ethanol reduziert, um das substituierte Thienobenzodiazepin-Ringsystem zu erhalten, und dieses wurde mit Methylpiperazin in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Toluol als Lösungsmittel behandelt, um das Medikament herzustellen. ⓘ

Synthese von Olanzapin ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Zyprexa (Olanzapin) 10 mg Tabletten (AU) ⓘ

Regulatorischer Status

Olanzapin ist von der US FDA zugelassen für:

• Behandlung - in Kombination mit Fluoxetin - von depressiven Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung (Dezember 2003). ⓘ

• Langfristige Behandlung der bipolaren Störung I (Januar 2004).
• Langfristige Behandlung - in Kombination mit Fluoxetin - von resistenten Depressionen (März 2009)
• Orale Formulierung: Akut- und Erhaltungstherapie der Schizophrenie bei Erwachsenen, Akutbehandlung manischer oder gemischter Episoden im Zusammenhang mit einer Bipolar-I-Störung (Monotherapie und in Kombination mit Lithium oder Natriumvalproat)
• Intramuskuläre Formulierung: akute Unruhezustände im Zusammenhang mit Schizophrenie und bipolarer I-Manie bei Erwachsenen
• Orale Formulierung in Kombination mit Fluoxetin: Behandlung akuter depressiver Episoden im Zusammenhang mit Bipolar-I-Störungen bei Erwachsenen oder Behandlung akuter, resistenter Depressionen bei Erwachsenen
• Behandlung der Erscheinungsformen psychotischer Störungen (September 1996 - März 2000). ⓘ

• Kurzzeitige Behandlung akuter manischer Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung I (März 2000)
• Kurzzeitige Behandlung der Schizophrenie anstelle der Behandlung der Manifestationen psychotischer Störungen (März 2000)
• Aufrechterhaltung des Ansprechens auf die Behandlung bei schizophrenen Patienten, die seit etwa acht Wochen stabil waren und dann über einen Zeitraum von bis zu acht Monaten beobachtet wurden (November 2000) ⓘ

Das Medikament wurde 2011 zu einem Generikum. Der Umsatz von Zyprexa belief sich 2008 auf 2,2 Milliarden US-Dollar in den USA und 4,7 Milliarden US-Dollar weltweit. ⓘ

Kontroversen und Rechtsstreitigkeiten

Eli Lilly wurde mit zahlreichen Klagen von Menschen konfrontiert, die behaupteten, nach der Einnahme von Zyprexa Diabetes oder andere Krankheiten entwickelt zu haben, sowie von verschiedenen staatlichen Stellen, Versicherungsgesellschaften und anderen. Lilly legte im Rahmen der Offenlegungsphase dieses Rechtsstreits, der 2004 begann, eine große Anzahl von Dokumenten vor, die von einem Richter als vertraulich eingestuft und unter Verschluss gehalten wurden und später selbst zum Gegenstand eines Rechtsstreits wurden. ⓘ

Im Jahr 2006 zahlte Lilly 700 Millionen Dollar, um rund 8.000 dieser Klagen beizulegen, und Anfang 2007 legte Lilly rund 18.000 Klagen für 500 Millionen Dollar bei, womit sich die Gesamtsumme der von Lilly zur Beilegung von Klagen im Zusammenhang mit dem Medikament gezahlten Beträge auf 1,2 Milliarden Dollar belief. ⓘ

Ein Artikel der New York Times vom Dezember 2006, der sich auf durchgesickerte Unternehmensdokumente stützte, kam zu dem Schluss, dass sich das Unternehmen bewusst bemüht hatte, die Nebenwirkungen von Olanzapin herunterzuspielen. Das Unternehmen wies diese Behauptungen zurück und erklärte, der Artikel habe sich auf ausgewählte Dokumente gestützt. Die Dokumente wurden der Times von Jim Gottstein, einem Anwalt, der psychisch kranke Patienten vertritt, zur Verfügung gestellt, der sie von einem Arzt, David Egilman, erhielt, der als Sachverständiger in dem Fall tätig war. Nachdem die Dokumente von Will Hall und anderen Mitgliedern der Psychiatrie-Überlebenden-Bewegung, die sich Kopien beschafften, in Peer-to-Peer-Netzwerken im Internet veröffentlicht wurden, beantragte Lilly 2007 eine einstweilige Verfügung, um die Verbreitung einiger der Dokumente zu stoppen, was Richter Jack B. Weinstein vom Bundesbezirksgericht in Brooklyn gewährte. Richter Weinstein kritisierte in seinem Urteil auch den Reporter der New York Times, Gottstein, und Egilman. Die Londoner Times erhielt die Dokumente ebenfalls und berichtete, dass Lilly bereits 1998 das Risiko der medikamenteninduzierten Fettleibigkeit als "größte Gefahr" für den Verkauf von Zyprexa ansah. Am 9. Oktober 2000 stellte der leitende Lilly-Forschungsarzt Robert Baker fest, dass ein akademischer Beirat, dem er angehörte, "ziemlich beeindruckt war vom Ausmaß der Gewichtszunahme bei Olanzapin und den Auswirkungen auf den Blutzuckerspiegel". ⓘ

Lilly hatte Egilman im Zusammenhang mit den Dokumenten, die er mitgenommen und Reportern zur Verfügung gestellt hatte, mit einer Anklage wegen Missachtung des Gesetzes gedroht; im September 2007 erklärte er sich bereit, Lilly 100.000 Dollar zu zahlen, wenn das Unternehmen im Gegenzug auf die Androhung einer Klage verzichtet. ⓘ

Im September 2008 ordnete Richter Weinstein an, die internen Dokumente von Lilly über das Medikament in einer anderen Klage von Versicherungsgesellschaften, Pensionsfonds und anderen Kostenträgern zu veröffentlichen. ⓘ

Im März 2008 einigte sich Lilly mit dem Bundesstaat Alaska auf einen Vergleich, und im Oktober 2008 erklärte sich Lilly bereit, 62 Millionen Dollar an 32 Bundesstaaten und den District of Columbia zu zahlen, um Klagen im Rahmen der staatlichen Verbraucherschutzgesetze beizulegen. ⓘ

Im Jahr 2009 bekannte sich Eli Lilly schuldig, Zyprexa illegal für den Off-Label-Gebrauch vermarktet zu haben, und erklärte sich zur Zahlung von 1,4 Milliarden US-Dollar bereit. In der Ankündigung des Vergleichs heißt es: "Eli Lilly gibt zu, dass das Unternehmen zwischen September 1999 und dem 31. März 2001 Zyprexa in älteren Bevölkerungsgruppen als Mittel zur Behandlung von Demenz, einschließlich Alzheimer-Demenz, beworben hat. Eli Lilly hat sich bereit erklärt, eine strafrechtliche Geldstrafe in Höhe von 515 Millionen Dollar zu zahlen und weitere 100 Millionen Dollar an Vermögenswerten einzubehalten." ⓘ

Die hier beschriebenen Ergebnisse und ihre rechtlichen Auswirkungen wurden durch Anträge und Berufungen vorangetrieben, die erst 2010 entschieden wurden. Im Jahr 2021 fasste Gottstein dieses Wirrwarr an juristischen Aktivitäten und deren Auswirkungen auf die politische Landschaft der Psychiatrie und Antipsychiatrie in den USA in The Zyprexa Papers zusammen. ⓘ

Die Firma Eli Lilly, die als erste Olanzapin unter dem Handelsnamen Zyprexa auf den Markt brachte und patentieren ließ, kam 2006 in die Schlagzeilen („Zyprexa-Skandal“), da sie bewusst bestimmte Nebenwirkungen des Medikaments wie beispielsweise die drastische Gewichtszunahme und die mögliche Manifestation einer Diabetes-Erkrankung verschwiegen hatte. Seit dem Jahr 2005 wurden deshalb in 28.500 Fällen insgesamt 1,2 Milliarden Dollar außergerichtliche Entschädigungszahlungen geleistet (Stand Februar 2007). Um die durch diesen Skandal in den USA zurückgehenden Einnahmen auszugleichen, verteuerte die Firma ihr Produkt Zyprexa in Deutschland. ⓘ

Handelsnamen

Olanzapin ist ein Generikum und weltweit unter vielen Handelsnamen erhältlich. ⓘ

Liste der Handelsnamen für Olanzapin ⓘ

A	Aedon, Alonzap, Amulsin, Anzap, Anzatric, Anzorin, Apisco, Apo-Olanzapin, Apo-Olanzapin ODT, Apsico, Arenbil, Arkolamyl
B	Benexafrina, Bloonis
C	Caprilon, Cap-Tiva, Clingozan
D	Deprex, Domus, Dopin
E	Egolanza, Elynza, Emzypin, Epilanz-10, Exzapin
F	Fontanivio, Fordep
G
H
I	Irropia
J	Jolyon-MD
K	Kozylex
L	Lanopin, Lanzapin, Lanzep, Lapenza, Lapozan, Lazap, Lazapir, Lazapix, Lezapin-MD, Lopez
M	Marathon, Meflax, Midax, Medizapin
N	Niolib, Nodoff, Norpen Oro, Nykob, Nyzol
O	Oferta, Oferta-Sanovel, Olace, Oladay, Oladay-F, Olaffar, Olan, Olanap, Olancell, Olandix, Olandoz, Olandus, Olankline, Olanpax, Olanstad, Olanza, Olanza Actavis, Olanza Actavis ODT, Olanzalet, Olanzalux, Olanzamed, Olanzapin 1A Pharma, Olanzapin AbZ, Olanzapin Accord, Olanzapin Actavis, Olanzapin AL, Olanzapin Apotex, Olanzapin Aristo, Olanzapin axcount, Olanzapin beta, Olanzapin Bluefish, Olanzapin Cipla, Olanzapin easypharm, Olanzapin Egis, Olanzapin G. L., Olanzapin Genera, Olanzapin Genericon, Olanzapin Helvepharm, Olanzapin Hennig, Olanzapin Heumann, Olanzapin HEXAL, Olanzapin Krka, Olanzapin Lilly, Olanzapin Mylan, Olanzapin Niolib, Olanzapin Orion, Olanzapin PCD, Olanzapin PharmaS, Olanzapin Ranbaxy, Olanzapin ratiopharm, Olanzapin ReplekFarm, Olanzapin Rth, Olanzapin Sandoz, Olanzapin Spirig HC, Olanzapin Stada, Olanzapin SUN, Olanzapin Teva, Olanzapin Viketo, Olanzapin Zentiva, Olanzapina Accord, Olanzapina Actavis, Olanzapina Actavis PTC, Olanzapina Aldal, Olanzapina Almus, Olanzapina Alter, Olanzapina Angenerico, Olanzapina Anipaz, Olanzapina Apotex, Olanzapina APS, Olanzapina Arrowblue, Olanzapina Aspen, Olanzapina Aurobindo, Olanzapina Basi, Olanzapina Bexalabs, Olanzapina Blixie, Olanzapina Bluefish, Olanzapina Bluepharma, Olanzapina Cantabria, Olanzapina Ceapharma, Olanzapina Ciclum, Olanzapina Cinfa, Olanzapina Cipla, Olanzapina Combix, Olanzapina Doc Generici, Olanzapina Dr. Reddy's, Olanzapina Eulex, Olanzapina Eurogenerici, Olanzapina Fantex, Olanzapina Farmoz, Olanzapina Flas Pharma Combix, Olanzapina Genedec, Olanzapina Generis, Olanzapina Germed, Olanzapina Glenmark, Olanzapina Green Avet, Olanzapina Helm, Olanzapina Kern Pharma, Olanzapina Krka, Olanzapina La Santé, Olanzapina Labesfal, Olanzapina Leugim, Olanzapina Lilly, Olanzapina LPH, Olanzapina Mabo, Olanzapina Medana, Olanzapina Medis, Olanzapina Medley, Olanzapina Mylan, Olanzapina Nakozap, Olanzapina Nolian, Olanzapina Normon, Olanzapina Ozilormar, Olanzapina Parke-Davis, Olanzapina Pensa, Olanzapina Pensa Pharma, Olanzapina Pharmakern, Olanzapina Polipharma, Olanzapina Polpharma, Olanzapina Qualigen, Olanzapina Ranbaxy, Olanzapina Ratio, Olanzapina Ratiopharm, Olanzapina Reconir, Olanzapina Reddy, Olanzapina Rospaw, Olanzapina Sabacur, Olanzapina Sandoz, Olanzapina Sarb, Olanzapina Stada, Olanzapina Sun, Olanzapina TAD, Olanzapina Technigen, Olanzapina Terapia, Olanzapina Teva, Olanzapina Tevagen, Olanzapina tolife, Olanzapina Torrent, Olanzapina Vegal, Olanzapina Vida, Olanzapina Winthrop, Olanzapina Wynn, Olanzapina Kraz, Olanzapina Zentiva, Olanzapina Zerpi, Olanzapina Zonapir, Olanzapin-Actavis, Olanzapin-CT, Olanzapin 1A Pharma, Olanzapin Accord, Olanzapin Actavis, Olanzapin Adamed, Olanzapin Alter, Olanzapin Alvogen, Olanzapin Apotex, Olanzapin Arrow Génériques, Olanzapin Auro, Olanzapin Aurobindo, Olanzapin Biogaran, Olanzapin Bluefish, Olanzapin CF, Olanzapin Clonmel, Olanzapin Cristers, Olanzapin Dexcel, Olanzapin EG, Olanzapin Egis, Olanzapin Evolugen, Olanzapin Galenicum, Olanzapin Generichealth, Olanzapin Glenmark, Olanzapin GSK, Olanzapin Isomed, Olanzapin Jacobsen, Olanzapin Jubilant, Olanzapin Lekam, Olanzapin Lesvi, Olanzapin Medana, Olanzapin Mylan, Olanzapin Neopharma, Olanzapin Niolib, Olanzapin Nyzol, Olanzapin Odis Mylan, Olanzapin ODT Generichealth, Olanzapin ODT Sanis Health, Olanzapin ODT Teva, Olanzapin ODT-DRLA, Olanzapin Orion, Olanzapin Polpharma, Olanzapin Prasco, Olanzapin Ranbaxy, Olanzapin Ratiopharm, Olanzapin Sandoz, Olanzapin Sanis Health, Olanzapin Sanovel, Olanzapin Stada, Olanzapin Sun, Olanzapin Synthon, Olanzapin Teva, Olanzapin Torrent, Olanzapin Zentiva, Olanzapin Zentiva Lab, Olanzapin Zydus, Olanzapin-DRLA, Olzapin
P
Q
R
S
T
U
V
W
X
Y
Z	Zyprexa, Zolafren, Zalasta

Dosierungsformen

Olanzapin wird in einer Reihe von Ländern in Tablettenform mit einer Dosierung von 2,5 bis 20 mg vermarktet. Zyprexa (und generisches Olanzapin) ist als oral zerfallender "Wafer" erhältlich, der sich schnell im Speichel auflöst. Es ist auch in 10-mg-Fläschchen zur intramuskulären Injektion erhältlich. ⓘ

Forschung

Olanzapin ist als Antiemetikum untersucht worden, insbesondere zur Kontrolle von durch Chemotherapie ausgelöster Übelkeit und Erbrechen (CINV). ⓘ

Im Allgemeinen scheint Olanzapin bei der Vorbeugung von CINV in etwa so wirksam zu sein wie Aprepitant, obwohl einige Bedenken hinsichtlich seiner Verwendung in dieser Bevölkerungsgruppe bestehen. So erhöht beispielsweise die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid oder Haloperidol das Risiko für extrapyramidale Symptome. Ansonsten scheint Olanzapin für diese Indikation recht gut verträglich zu sein, wobei Somnolenz die häufigste Nebenwirkung ist. ⓘ

Olanzapin wurde als Teil eines Konzepts zur Behandlung der frühen Psychose bei Schizophrenie in Betracht gezogen. In der vom National Institute of Mental Health und Eli Lilly finanzierten Studie "Prevention through Risk Identification, Management, and Education" wurde die Hypothese getestet, dass Olanzapin den Ausbruch einer Psychose bei Personen mit sehr hohem Schizophrenie-Risiko verhindern könnte. Die Studie untersuchte 60 Patienten mit Schizophrenie im Prodromalstadium, die ein geschätztes Risiko von 36-54 % hatten, innerhalb eines Jahres an Schizophrenie zu erkranken, und behandelte die Hälfte mit Olanzapin und die andere Hälfte mit Placebo. In dieser Studie hatten die Patienten, die Olanzapin erhielten, kein signifikant geringeres Risiko, eine Psychose zu entwickeln. Olanzapin war wirksam bei der Behandlung der Prodromalsymptome, führte jedoch zu einer erheblichen Gewichtszunahme. ⓘ

Eigenschaften

Die Substanz ist strukturchemisch eng mit Clozapin verwandt. Im Gegensatz zu diesem kann es – besonders in hoher Dosierung – extrapyramidal-motorische Störungen (EPS) verursachen. Das Risiko einer Agranulozytose ist unter Olanzapin jedoch geringer als unter Clozapin. Insgesamt löst Olanzapin wesentlich seltener bzw. in geringerer Ausprägung EPS aus als ältere Neuroleptika wie z. B. Haloperidol. ⓘ

Die Compliance wird bei Olanzapin-Behandlung oft durch eine starke Gewichtszunahme sowie Schläfrigkeit beeinträchtigt. Als Ursache der Gewichtszunahme, die bei Clozapin und Olanzapin häufiger vorkommt als bei anderen Neuroleptika, wird ein Eingriff in die Insulin-Wirkung vermutet, so dass der Kohlenhydrat-Stoffwechsel beeinträchtigt wird. Dies könnte auch das bei Olanzapin-Behandlung erhöhte Risiko einer Diabetes-Manifestation erklären. ⓘ

Pharmakodynamik

Olanzapin blockiert muskarinische Acetylcholinrezeptoren (mACH), Serotoninrezeptoren (5-HT₂) und Dopamin-Rezeptoren (D1–D5), zusätzlich werden noch Alpha1-Adrenozeptoren und Histamin1-Rezeptoren gehemmt. ⓘ

Pharmakokinetik

Die Halbwertszeit beträgt 23–43 Stunden (bei älteren Patienten verlängert), die Bioverfügbarkeit 80 %. Olanzapin wird in der Leber abgebaut. ⓘ

Augmentation

Gemäß einer placebokontrollierten Studie und der klinischen Erfahrung kann die Zugabe von Olanzapin zu einer nicht erfolgreichen antidepressiven Behandlung (Therapieresistenz) zur früheren Beendigung der Therapie führen. Die Olanzapinzugabe weist den Vorteil ihrer einfachen Durchführung auf, bezüglich Wechselwirkungen sind jedoch die weiter unten angeführten Punkte zu beachten. Der Metabolismus von Antidepressiva wird durch die Augmentation (Kombination von mehreren Medikamenten zur Steigerung der Wirksamkeit) nicht beeinflusst. ⓘ

Kontraindikationen

Bei Engwinkelglaukom, psychotischen Zuständen bei älteren demenzkranken Patienten sowie dann, wenn ein Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS) vorausging, soll Olanzapin nicht angewendet werden. ⓘ

Nebenwirkungen

Bekannte Nebenwirkungen von Olanzapin sind unter anderem folgende:

• Gewichtszunahme
• Schläfrigkeit
• Kreislaufstörungen aufgrund niedrigen Blutdrucks
• erhöhter Plasmaprolaktinspiegel
• erhöhte Anzahl an bestimmten weißen Blutkörperchen
• Verminderung der Anzahl der weißen Blutkörperchen
• Verminderung der Anzahl bestimmter weißer Blutkörperchen
• erhöhter Cholesterinspiegel
• erhöhter Blutzuckerspiegel
• erhöhte Blutfettwerte
• erhöhte Zuckerwerte im Urin
• Zunahme des Appetits
• Schwindel
• motorische Unruhe
• Symptome der Parkinsonschen Krankheit
• Bewegungsstörungen
• Verstopfung
• Mundtrockenheit
• Erhöhung von Leberenzymen, insbesondere bei Behandlungsbeginn
• Ausschlag
• Gelenkschmerzen
• erektile Dysfunktion
• verminderte Libido
• allgemeine Schwäche
• Müdigkeit
• Wassereinlagerungen
• Fieber
• Veränderung der Blutwerte
• immunologische Überempfindlichkeit
• Entwicklung oder Verschlechterung einer Zuckerkrankheit
• Krampfanfälle
• Blickkrämpfe
• Gedächtnisstörungen
• Sprachstörungen
• Pulserniedrigung
• Abweichungen im EKG
• Thromboembolie
• Lungenembolie
• Venenthrombose
• Nasenbluten
• Blähungen
• Lichtüberempfindlichkeitsreaktionen
• Haarausfall
• Blasenschwäche
• Harnverhalt
• Schwierigkeiten beim Wasserlassen
• Menstruationsstörungen
• Brustvergrößerungen
• Milchabsonderung aus der Brust
• Brustbildung beim Mann ⓘ

Handelsnamen und Darreichungsformen

Der Handelsname des Olanzapin-Originalpräparats ist Zyprexa^®, hergestellt und vertrieben durch Eli Lilly. In Deutschland, Österreich und der Schweiz stehen Filmtabletten und Schmelztabletten zur oralen Anwendung zur Verfügung. Eine parenterale Zubereitung als intramuskuläre Depotform (Olanzapin-Pamoat-Monohydrat) wird unter dem Handelsnamen ZypAdhera^® vertrieben. Des Weiteren wird eine schnellwirksame intramuskuläre Zubereitung vertrieben. Da von Ende 2007 bis Dezember 2008 der Patentschutz für Zyprexa^® in Deutschland aufgrund eines (nicht rechtskräftigen) Urteils des Bundespatentgerichts stark in Zweifel stand, waren zu dieser Zeit zahlreiche Generika auf dem deutschen Markt erhältlich. Am 17. Dezember 2008 entschied jedoch der Bundesgerichtshof zu Gunsten des Originalherstellers Eli Lilly, dass das Patent Gültigkeit besitzt. Die Entscheidung des Bundesgerichtshofs ist rechtskräftig. Zahlreiche Generikahersteller gaben daraufhin bekannt, den Vertrieb ihrer Olanzapin-Präparate vorerst einzustellen. Nach dem Ablauf des Patents sind in Deutschland seit dem 1. Oktober 2011 Generika verfügbar. Generika sind ebenfalls in Österreich erhältlich. ⓘ

Herstellung

Bei der mehrstufigen Synthese von Olanzapin geht aus von 2-Nitrochlorbenzol und 2-Amino-3-cyano-5-methylthiophen, die unter Einwirkung von Lithiumhydroxid zu dem Zwischenprodukt 2-(2-Nitroanilino)-5-methylthiophen-3-carbonitril umgesetzt werden. Die Reduktion der Nitrogruppe erfolgt mit Zinn(II)-chlorid und Salzsäure. Dabei tritt direkt folgend die Cyclisierung zum siebengliedrigen Ring ein. Durch Erhitzen mit N-Methylpiperazin in einem Gemisch aus Toluol und DMSO entsteht dann Olanzapin. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate

Zypadhera (Depotform in D, A), Zyprexa (D, A, CH), und zahlreiche Generika. ⓘ