Lorazepam

Strukturformel ⓘ
	Vereinfachte Strukturformel – 1:1-Gemisch von zwei Enantiomeren
Allgemeines
Freiname	Lorazepam
Andere Namen	(RS)-7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (IUPAC); (±)-7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on; rac-7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on; Lorazepamum (Latein);
Summenformel	C15H10Cl2N2O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	212-687-6
ECHA-InfoCard	100.011.534
PubChem	3958
ChemSpider	3821
DrugBank	DB00186
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N05BA06
Wirkstoffklasse	Anxiolytikum; Benzodiazepin; Antikonvulsivum;
Eigenschaften
Molare Masse	321,16 g·mol−1
Aggregatzustand	Feststoff
Schmelzpunkt	166–168 °C
pKS-Wert	13
Löslichkeit	sehr gering in Wasser (80 mg·l−1)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung
H- und P-Sätze	H: 361
	P: 281
Toxikologische Daten	4500 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral); 1810 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.p.);
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Lorazepam ⓘ
Klinische Daten
Handelsnamen	Ativan, Tavor, Temesta, andere
Andere Namen	O-Chloroxazepam, L-Lorazepam-Acetat
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a682053
Lizenz-Daten	US DailyMed: Lorazepam;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: C; ;
Abhängigkeit; Haftung	Hoch
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund, intramuskulär, intravenös, unter die Zunge und transdermal
ATC-Code	N05BA06 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); CA: Liste IV; DE: Verschreibungspflichtig (Anlage III für höhere Dosen); UK: Kontrollierte Droge (Benz) POM; US: Zeitplan IV ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	85% bei oraler Einnahme
Stoffwechsel	Glucuronidierung in der Leber
Beginn der Wirkung	1-5 Minuten (IV), 15-30 Minuten (IM)
Eliminationshalbwertszeit	10-20 Stunden
Dauer der Wirkung	12-24 Stunden
Ausscheidung	Niere
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung 7-Chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one;
CAS-Nummer	846-49-1 ;
PubChem CID	3958;
DrugBank	DB00186 ;
ChemSpider	3821 ;
UNII	O26FZP769L;
KEGG	D00365 ;
ChEBI	CHEBI:6539;
ChEMBL	ChEMBL580 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C15H10Cl2N2O2
Molekulare Masse	321,16 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES O=C1Nc2ccc(Cl)cc2C(c2ccccc2Cl)=NC1O;
	InChI InChI=1S/C15H10Cl2N2O2/c16-8-5-6-12-10(7-8)13(19-15(21)14(20)18-12)9-3-1-2-4-11(9)17/h1-7,15,21H,(H,18,20) ; Schlüssel:DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N ;
	(Was ist das?) (Überprüfen)

Lorazepam, das unter anderem unter dem Markennamen Ativan verkauft wird, ist ein Benzodiazepin-Medikament. Es wird zur Behandlung von Angstzuständen, Schlafstörungen, schwerer Unruhe, aktiven Anfällen einschließlich Status epilepticus, Alkoholentzug und durch Chemotherapie ausgelöster Übelkeit und Erbrechen eingesetzt. Es wird auch bei Operationen eingesetzt, um die Gedächtnisbildung zu beeinträchtigen und um Personen zu sedieren, die mechanisch beatmet werden. Außerdem wird es zusammen mit anderen Medikamenten bei einem akuten Koronarsyndrom aufgrund von Kokainkonsum eingesetzt. Es kann durch den Mund oder als Injektion in einen Muskel oder eine Vene verabreicht werden. Bei Verabreichung durch Injektion setzt die Wirkung zwischen einer und dreißig Minuten ein und hält bis zu einem Tag an. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Schwäche, Schläfrigkeit, niedriger Blutdruck und eine verminderte Atemanstrengung. Bei intravenöser Verabreichung sollte die Person genau überwacht werden. Bei depressiven Personen kann ein erhöhtes Selbstmordrisiko bestehen. Bei langfristiger Einnahme können höhere Dosen erforderlich sein, um die gleiche Wirkung zu erzielen. Es kann auch zu körperlicher und psychischer Abhängigkeit kommen. Bei plötzlichem Absetzen nach Langzeiteinnahme kann ein Benzodiazepin-Entzugssyndrom auftreten. Ältere Menschen entwickeln häufiger unerwünschte Wirkungen. In dieser Altersgruppe wird Lorazepam mit Stürzen und Hüftfrakturen in Verbindung gebracht. Aufgrund dieser Bedenken wird die Einnahme von Lorazepam im Allgemeinen nur für einen Zeitraum von zwei bis vier Wochen empfohlen. ⓘ

Lorazepam wurde erstmals 1963 patentiert und kam 1977 in den Vereinigten Staaten auf den Markt. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es das 69. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten, mit mehr als 10 Millionen Verschreibungen. ⓘ

Lorazepam ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Benzodiazepine. Wie alle Benzodiazepine besitzt es eine anxiolytische (angstlösende), antikonvulsive (epileptische Potentiale unterdrückende), sedierende (beruhigende), hypnotische (schlaffördernde) und muskelrelaxierende (krampflösende, muskelentspannende) Wirkung; in dieser Reihenfolge von stark nach schwach ausgeprägt. Lorazepam hat eine mittellange Halbwertszeit. ⓘ

Es wird hauptsächlich als Beruhigungsmittel bei Angst- und Panikstörungen eingesetzt, da hierbei die längere Wirkdauer (zum Beispiel einen ganzen Tag lang) erwünscht ist. In der Intensiv- und Notfallmedizin findet es Anwendung bei der Durchbrechung eines lang andauernden, lebensgefährlichen epileptischen Anfalles (Status epilepticus) sowie zur Prophylaxe epileptischer Anfälle. Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen, wenn diese im Zusammenhang mit starken Unruhezuständen stehen. Die Weltgesundheitsorganisation zählt Lorazepam zu den unentbehrlichen Arzneimitteln. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Lorazepam wird verabreicht zur:

Behandlung von Unruhestörungen (speziell Panikattacken)
Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen, besonders wenn diese mit starken Unruhezuständen verbunden sind (psychischer oder körperlicher Ursache)
Behandlung von Symptomen verbunden mit Alkoholentzug und Opioidentzug
Langzeitbehandlung von sonst resistenten Formen der Epilepsie sowie generelle Akutbehandlung
intensiven Therapie des Status epilepticus
intensiven Therapie von katatonen Zuständen alleine/oder mit Neuroleptika
Behandlung eines akuten Deliriums, teilweise zusammen mit Neuroleptika
unterstützenden Therapie bei Unwohlsein/Erbrechen, häufig in Verbindung mit einer Krebs-Chemotherapie, gewöhnlich zusammen mit Firstline Antiemetika wie 5-HT₃-Antagonisten
unterstützenden Therapie gegen Übelkeit mit regelmäßigem Erbrechen und als eine Vormedikation,
Erleichterung unangenehmer Eingriffe wie bei der Endoskopie und Oralchirurgie
Steigerung der Wirkung des Hauptanästhesiemedikamentes
Erreichung einer anterograden Amnesie für den Zeitraum des Eingriffes
unterstützenden Behandlung bei neuropathische Schmerzen oder anderen starken Schmerzzuständen
Behandlung des seltenen Stiff-man-Syndroms (in Kombination mit einem Immunsuppressivum) ⓘ

Angstzustände

Lorazepam wird zur kurzfristigen Behandlung von schweren Angstzuständen eingesetzt. In den USA rät die FDA davon ab, Benzodiazepine wie Lorazepam länger als vier Wochen zu verwenden. Lorazepam wirkt schnell und ist nützlich bei der Behandlung schnell auftretender panischer Angstzustände. ⓘ

Lorazepam kann wirksam die Unruhe reduzieren und den Schlaf herbeiführen, und die Dauer der Wirkung einer einzigen Dosis macht es zu einer geeigneten Wahl für die kurzfristige Behandlung von Schlaflosigkeit, insbesondere bei schweren Angstzuständen oder Nachtangst. Es hat eine relativ kurze Wirkungsdauer. ⓘ

Entzugserscheinungen, einschließlich Rebound-Schlaflosigkeit und Rebound-Angstzustände, können nach einem siebentägigen Gebrauch von Lorazepam auftreten. ⓘ

Krampfanfälle

Intravenöses Diazepam oder Lorazepam sind die Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Status epilepticus mit Krampfanfällen. Lorazepam ist bei der Behandlung des Status epilepticus wirksamer als Diazepam und intravenöses Phenytoin und hat ein geringeres Risiko für anhaltende Anfälle, die zusätzliche Medikamente erfordern könnten. Allerdings hat Phenobarbital im Vergleich zu Lorazepam und anderen Medikamenten eine höhere Erfolgsquote, zumindest bei älteren Menschen. ⓘ

Die antikonvulsiven Eigenschaften und das pharmakokinetische Profil von Lorazepam machen die intravenöse Anwendung zuverlässig für die Beendigung akuter Anfälle, führen aber zu einer längeren Sedierung. Orale Benzodiazepine, einschließlich Lorazepam, werden gelegentlich zur langfristigen prophylaktischen Behandlung von resistenten Abwesenheitsanfällen eingesetzt; wegen der allmählichen Toleranz gegenüber ihren krampflösenden Wirkungen werden Benzodiazepine wie Lorazepam nicht als Erstlinientherapie angesehen. ⓘ

Die antikonvulsiven und ZNS-depressiven Eigenschaften von Lorazepam sind nützlich für die Behandlung und Prävention des Alkoholentzugssyndroms. In diesem Zusammenhang stellt eine eingeschränkte Leberfunktion bei Lorazepam keine Gefahr dar, da Lorazepam weder in der Leber noch auf andere Weise oxidiert werden muss, um metabolisiert zu werden. ⓘ

Beruhigung

Lorazepam wird manchmal bei Personen eingesetzt, die mechanisch beatmet werden. Bei kritisch kranken Menschen hat sich jedoch herausgestellt, dass Propofol dem Lorazepam sowohl in Bezug auf die Wirksamkeit als auch auf die Gesamtkosten überlegen ist; daher wird die Verwendung von Propofol für diese Indikation jetzt gefördert, während von der Verwendung von Lorazepam abgeraten wird. ⓘ

Die relative Wirksamkeit von Lorazepam bei der Verhinderung der Gedächtnisneubildung sowie seine Fähigkeit, Unruhe und Angst zu reduzieren, machen es zu einer nützlichen Prämedikation. Es wird vor einer Vollnarkose verabreicht, um die erforderliche Menge an Narkosemittel zu reduzieren, oder vor unangenehmen Eingriffen im Wachzustand, wie z.B. in der Zahnmedizin oder bei Endoskopien, um die Angst zu reduzieren, die Compliance zu erhöhen und eine Amnesie für den Eingriff zu induzieren. Lorazepam wird 90 bis 120 Minuten vor dem Eingriff durch den Mund verabreicht, intravenöses Lorazepam bis zu 10 Minuten vor dem Eingriff. Lorazepam wird manchmal als Alternative zu Midazolam in der palliativen Sedierung eingesetzt. Auf der Intensivstation wird Lorazepam manchmal zur Erzeugung von Anxiolyse, Hypnose und Amnesie eingesetzt. ⓘ

Erregung

Lorazepam wird manchmal als Alternative zu Haloperidol eingesetzt, wenn eine rasche Sedierung von gewalttätigen oder erregten Personen erforderlich ist, doch wird Haloperidol plus Promethazin aufgrund der besseren Wirksamkeit und wegen der nachteiligen Auswirkungen von Lorazepam auf die Atemfunktion bevorzugt. Aufgrund unerwünschter Wirkungen, wie z.B. Verhaltensenthemmung, können Benzodiazepine jedoch für manche Menschen mit akuter Psychose ungeeignet sein. Akutes Delirium wird manchmal mit Lorazepam behandelt, aber da es paradoxe Wirkungen hervorrufen kann, wird es vorzugsweise zusammen mit Haloperidol gegeben. Lorazepam wird relativ langsam resorbiert, wenn es intramuskulär verabreicht wird, ein üblicher Weg in Zwangsmaßnahmen. ⓘ

Andere

Katatonie mit Unfähigkeit zu sprechen ist eine Reaktion auf Lorazepam. Die Symptome können wiederkehren und eine Behandlung für einige Tage kann notwendig sein. Katatonie aufgrund eines abrupten oder zu schnellen Entzuges von Benzodiazepinen, als Teil des Benzodiazepin-Entzugssyndroms, sollte ebenfalls auf eine Behandlung mit Lorazepam ansprechen. Da Lorazepam paradoxe Wirkungen haben kann, wird manchmal gleichzeitig Haloperidol gegeben. ⓘ

Es wird manchmal bei der Chemotherapie zusätzlich zu Medikamenten zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt, d. h. Übelkeit und Erbrechen, die durch eine psychologische Sensibilisierung gegenüber dem Gedanken, krank zu sein, verursacht oder verschlimmert werden. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Viele nützliche Wirkungen von Lorazepam (z. B. sedierende, muskelentspannende, angstlösende und amnestische Wirkungen) können zu unerwünschten Wirkungen werden, wenn sie unerwünscht sind. Unerwünschte Wirkungen können Sedierung und niedriger Blutdruck sein; die Wirkungen von Lorazepam werden in Kombination mit anderen ZNS-depressiven Medikamenten verstärkt. Weitere unerwünschte Wirkungen sind Verwirrung, Ataxie, Hemmung der Bildung neuer Erinnerungen, Pupillenverengung und Katerstimmung. Bei langfristigem Benzodiazepin-Konsum ist unklar, ob sich die kognitiven Beeinträchtigungen nach Beendigung des Lorazepam-Konsums vollständig normalisieren; die kognitiven Defizite bleiben für mindestens sechs Monate nach dem Absetzen bestehen, aber es können auch mehr als sechs Monate für die Erholung der kognitiven Funktionen erforderlich sein. Lorazepam scheint tiefgreifendere nachteilige Auswirkungen auf das Gedächtnis zu haben als andere Benzodiazepine; es beeinträchtigt sowohl das explizite als auch das implizite Gedächtnis. Bei älteren Menschen können Stürze als Folge der Einnahme von Benzodiazepinen auftreten. Unerwünschte Wirkungen sind bei älteren Menschen häufiger und treten bei niedrigeren Dosen als bei jüngeren Menschen auf. Benzodiazepine können Depressionen verursachen oder verschlimmern. Paradoxe Wirkungen können ebenfalls auftreten, wie z.B. die Verstärkung von Krampfanfällen oder paradoxe Erregung; paradoxe Erregung tritt eher bei älteren Menschen, Kindern, Menschen mit Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte und bei Menschen mit Aggressions- oder Wutproblemen in der Vorgeschichte auf. Die Wirkung von Lorazepam ist dosisabhängig, d.h. je höher die Dosis ist, desto stärker sind die Wirkungen (und Nebenwirkungen). Wenn Sie die kleinste Dosis verwenden, die erforderlich ist, um die gewünschten Wirkungen zu erzielen, verringert sich das Risiko unerwünschter Wirkungen. Beruhigungs- und Schlafmittel, einschließlich Lorazepam, wurden mit einem erhöhten Sterberisiko in Verbindung gebracht. ⓘ

Sedierung ist die Nebenwirkung, über die Menschen, die Lorazepam einnehmen, am häufigsten berichten. In einer Gruppe von etwa 3.500 Personen, die wegen Angstzuständen behandelt wurden, waren die häufigsten Nebenwirkungen von Lorazepam Sedierung (15,9 %), Schwindel (6,9 %), Schwäche (4,2 %) und Unruhe (3,4 %). Nebenwirkungen wie Sedierung und Unruhe nahmen mit dem Alter zu. Kognitive Beeinträchtigungen, Verhaltensenthemmung und Atemdepression sowie Hypotonie können ebenfalls auftreten.

Paradoxe Wirkungen: In einigen Fällen können paradoxe Wirkungen von Benzodiazepinen auftreten, wie z. B. erhöhte Feindseligkeit, Aggression, Wutausbrüche und psychomotorische Unruhe. Diese Wirkungen werden bei Lorazepam häufiger beobachtet als bei anderen Benzodiazepinen. Paradoxe Wirkungen treten eher bei höheren Dosen, bei Personen mit vorbestehenden Persönlichkeitsstörungen und bei Personen mit psychiatrischen Erkrankungen auf. Frustrierende Reize können solche Reaktionen auslösen, obwohl die Droge möglicherweise verschrieben wurde, um der Person zu helfen, mit solchem Stress und Frustration fertig zu werden. Da paradoxe Wirkungen dosisabhängig zu sein scheinen, klingen sie in der Regel bei einer Dosisreduktion oder bei vollständigem Absetzen von Lorazepam ab.
Suizidalität: Benzodiazepine werden mit einem erhöhten Suizidrisiko in Verbindung gebracht, möglicherweise aufgrund von Enthemmung. Höhere Dosierungen scheinen ein größeres Risiko mit sich zu bringen.
Amnesische Wirkungen: Unter den Benzodiazepinen hat Lorazepam relativ starke amnestische Wirkungen, aber bei regelmäßiger Einnahme entwickeln die Betroffenen schnell eine Toleranz gegenüber dieser Wirkung. Um zu vermeiden, dass Amnesie (oder übermäßige Sedierung) ein Problem darstellt, sollte die anfängliche Gesamttagesdosis von Lorazepam 2 mg nicht überschreiten. Dies gilt auch für die Anwendung zur nächtlichen Sedierung. Fünf Teilnehmern einer Schlafstudie wurde nachts 4 mg Lorazepam verschrieben, und am nächsten Abend meldeten drei Probanden unerwartet Erinnerungslücken für Teile des Tages, ein Effekt, der nach zwei bis drei Tagen der Einnahme vollständig abklang. Amnesische Wirkungen können nicht anhand des Grades der Sedierung abgeschätzt werden, da die beiden Wirkungen nicht miteinander verbunden sind. ⓘ

Hochdosiertes oder über einen längeren Zeitraum parenteral verabreichtes Lorazepam kann zusammen mit dem zugehörigen Lösungsmittel Propylenglykol eine Intoxikation und Vergiftung verursachen. ⓘ

Im September 2020 verlangte die US-amerikanische Gesundheitsbehörde (FDA), dass der Warnhinweis für alle Benzodiazepin-Arzneimittel aktualisiert wird, um die Risiken von Missbrauch, Sucht, körperlicher Abhängigkeit und Entzugserscheinungen einheitlich für alle Arzneimittel der Klasse zu beschreiben. ⓘ

Kontraindikationen

Lorazepam sollte nicht eingenommen werden bei:

Allergie oder Überempfindlichkeit - Frühere Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Lorazepam, ein Benzodiazepin oder einen der Bestandteile von Lorazepam-Tabletten oder -Injektionen
Atmungsinsuffizienz - Benzodiazepine, einschließlich Lorazepam, können den Atemantrieb des zentralen Nervensystems dämpfen und sind bei schwerer Atmungsinsuffizienz kontraindiziert. Ein Beispiel wäre die unangemessene Anwendung zur Linderung von Angstzuständen bei akutem schwerem Asthma. Die angstlösende Wirkung kann sich auch negativ auf die Bereitschaft und die Fähigkeit einer Person auswirken, nach Luft zu ringen. Wenn jedoch eine mechanische Beatmung notwendig wird, kann Lorazepam eingesetzt werden, um eine tiefe Sedierung zu ermöglichen.
Akute Intoxikation - Lorazepam kann synergistisch mit den Wirkungen von Alkohol, Narkotika oder anderen psychoaktiven Substanzen reagieren. Es sollte daher nicht an eine betrunkene oder berauschte Person verabreicht werden.
Ataxie - Dies ist ein neurologisches klinisches Zeichen, das aus unsicheren und unbeholfenen Bewegungen der Gliedmaßen und des Rumpfes besteht, die auf ein Versagen der Koordination der groben Muskelbewegungen zurückzuführen sind und vor allem beim Stehen und Gehen auftreten. Dies ist die klassische Art und Weise, wie sich eine akute Alkoholintoxikation auf eine Person auswirken kann. Benzodiazepine sollten nicht an Personen verabreicht werden, die bereits ataxisch sind.
Akutes Engwinkelglaukom - Lorazepam hat pupillenerweiternde Wirkungen, die den Abfluss des Kammerwassers aus der vorderen Augenkammer weiter beeinträchtigen können und damit das Engwinkelglaukom verschlimmern.
Schlafapnoe - Schlafapnoe kann durch die depressive Wirkung von Lorazepam auf das zentrale Nervensystem verschlimmert werden. Die Fähigkeit der Betroffenen, ihre Atemwege während des Schlafs zu schützen, kann dadurch weiter eingeschränkt werden.
Myasthenia gravis - Diese Erkrankung ist durch Muskelschwäche gekennzeichnet, so dass ein Muskelrelaxans wie Lorazepam die Symptome verschlimmern kann.
Schwangerschaft und Stillen - Lorazepam gehört zur Schwangerschaftskategorie D der Food and Drug Administration (FDA), was bedeutet, dass es wahrscheinlich dem sich entwickelnden Baby schadet, wenn es während des ersten Trimesters der Schwangerschaft eingenommen wird. Es gibt keine schlüssigen Beweise dafür, dass die Einnahme von Lorazepam in der Frühschwangerschaft bei einigen Neugeborenen zu Intelligenzminderung, neurologischen Entwicklungsproblemen, körperlichen Missbildungen der Herz- oder Gesichtsstruktur oder anderen Fehlbildungen führt. Lorazepam, das schwangeren Frauen vorgeburtlich verabreicht wird, kann beim Neugeborenen das Floppy-Baby-Syndrom oder eine Atemdepression verursachen, die eine Beatmung erforderlich macht. Die regelmäßige Einnahme von Lorazepam in der Spätschwangerschaft (drittes Trimester) birgt ein eindeutiges Risiko für ein Benzodiazepin-Entzugssyndrom beim Neugeborenen. Der neonatale Benzodiazepin-Entzug kann Hypotonie, Unlust zu saugen, apnoische Anfälle, Zyanose und beeinträchtigte metabolische Reaktionen auf Kältestress umfassen. Die Symptome des Floppy-Infant-Syndroms und des neonatalen Benzodiazepin-Entzugssyndroms können noch Stunden bis Monate nach der Geburt auftreten. Lorazepam kann auch die Bilirubin-Glucuronidierung der fetalen Leber hemmen, was zu einer neonatalen Gelbsucht führen kann. Lorazepam geht in die Muttermilch über, daher ist beim Stillen Vorsicht geboten. ⓘ

Besondere Gruppen

Kinder und ältere Menschen - Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lorazepam bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht hinreichend bekannt, es wird jedoch zur Behandlung akuter Krampfanfälle eingesetzt. Die Dosierung muss individuell angepasst werden, insbesondere bei älteren und geschwächten Menschen, bei denen das Risiko einer Übersedierung größer ist. Eine Langzeittherapie kann vor allem bei älteren Menschen zu kognitiven Defiziten führen, die möglicherweise nur teilweise reversibel sind. Ältere Menschen verstoffwechseln Benzodiazepine langsamer als jüngere Menschen und sind empfindlicher gegenüber den unerwünschten Wirkungen von Benzodiazepinen im Vergleich zu jüngeren Menschen, selbst bei ähnlichen Plasmaspiegeln. Darüber hinaus neigen ältere Menschen dazu, mehr Medikamente einzunehmen, die die Wirkungen von Benzodiazepinen beeinflussen oder verstärken können. Es wurde festgestellt, dass Benzodiazepine, einschließlich Lorazepam, das Risiko von Stürzen und Knochenbrüchen bei älteren Menschen erhöhen. Daher liegt die empfohlene Dosierung für ältere Menschen bei etwa der Hälfte der Dosierung für jüngere Menschen und sollte nicht länger als zwei Wochen angewendet werden. Außerdem wird Lorazepam bei älteren Menschen möglicherweise langsamer abgebaut, was zu einer Akkumulation und verstärkten Wirkung führen kann. Ähnlich wie andere Benzodiazepine und Nicht-Benzodiazepine verursacht Lorazepam bei Personen, die nachts oder am nächsten Morgen aufwachen, Beeinträchtigungen des Gleichgewichts und der Standfestigkeit. Stürze und Hüftfrakturen werden häufig berichtet. Die Kombination mit Alkohol verstärkt diese Beeinträchtigungen. Es entwickelt sich eine partielle, aber unvollständige Toleranz gegenüber diesen Beeinträchtigungen.
Leber- oder Niereninsuffizienz - Lorazepam kann bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion sicherer sein als die meisten Benzodiazepine. Wie Oxazepam erfordert es keine Oxidation in der Leber, sondern nur eine Glucuronidierung in der Leber zu Lorazepam-Glucuronid. Daher ist es unwahrscheinlich, dass eine eingeschränkte Leberfunktion zu einer Akkumulation von Lorazepam in einem Ausmaß führt, das unerwünschte Wirkungen verursacht. Ebenso hat eine Nierenerkrankung nur minimale Auswirkungen auf den Lorazepam-Spiegel.
Chirurgische Prämedikation - Eine informierte Zustimmung, die erst nach einer Lorazepam-Prämedikation gegeben wurde, könnte später in ihrer Gültigkeit angefochten werden. Das Personal muss Anstandsdamen einsetzen, um Missbrauchsvorwürfen während der Behandlung vorzubeugen. Solche Anschuldigungen können aufgrund einer unvollständigen Amnesie, Enthemmung und einer beeinträchtigten Fähigkeit, Hinweise zu verarbeiten, entstehen. Aufgrund der relativ langen Dauer der Residualwirkung (Sedierung, Ataxie, Hypotonie und Amnesie) ist die Prämedikation mit Lorazepam am besten für den stationären Einsatz im Krankenhaus geeignet. Die Entlassung aus dem Krankenhaus sollte nicht innerhalb von 24 Stunden nach der Prämedikation mit Lorazepam erfolgen, es sei denn, sie wird von einer Pflegeperson begleitet. Innerhalb dieses Zeitraums sollten sie auch nicht Auto fahren, Maschinen bedienen oder Alkohol konsumieren.
Drogen- und Alkoholabhängigkeit - Das Risiko des Missbrauchs von Lorazepam ist bei abhängigen Personen erhöht.
Komorbide psychiatrische Störungen erhöhen ebenfalls das Risiko einer Abhängigkeit und paradoxer unerwünschter Wirkungen. ⓘ

Toleranz und Abhängigkeit

Eine Abhängigkeit, die durch ein Entzugssyndrom gekennzeichnet ist, tritt bei etwa einem Drittel der Personen auf, die länger als vier Wochen mit einem Benzodiazepin behandelt werden. Höhere Dosen und längere Einnahmezeiträume erhöhen das Risiko, eine Benzodiazepin-Abhängigkeit zu entwickeln. Potente Benzodiazepine mit einer relativ kurzen Halbwertszeit, wie Lorazepam, Alprazolam und Triazolam, haben das höchste Risiko, eine Abhängigkeit zu entwickeln. Bei regelmäßiger Einnahme entwickelt sich eine Toleranz gegenüber den Benzodiazepin-Wirkungen. Dies ist bei amnestischen und sedierenden Wirkungen erwünscht, bei anxiolytischen, hypnotischen und antikonvulsiven Wirkungen jedoch unerwünscht. Die Betroffenen erfahren zunächst eine drastische Linderung von Angstzuständen und Schlaflosigkeit, doch kehren die Symptome allmählich zurück, und zwar relativ schnell im Falle der Schlaflosigkeit, aber langsamer im Falle der Angstsymptome. Nach vier bis sechs Monaten regelmäßiger Benzodiazepineinnahme nehmen die Hinweise auf eine anhaltende Wirksamkeit ab. ⓘ

Wenn die regelmäßige Behandlung länger als vier bis sechs Monate fortgesetzt wird, können Dosissteigerungen notwendig sein, um die Wirkung aufrechtzuerhalten, aber behandlungsresistente Symptome können in Wirklichkeit Benzodiazepin-Entzugssymptome sein. Aufgrund der Entwicklung einer Toleranz gegenüber den antikonvulsiven Wirkungen werden Benzodiazepine im Allgemeinen nicht für die Langzeitbehandlung von Epilepsie empfohlen. Eine Erhöhung der Dosis kann die Toleranz überwinden, doch kann sich dann eine Toleranz gegenüber der höheren Dosis entwickeln und die unerwünschten Wirkungen können fortbestehen und sich verschlimmern. Der Mechanismus der Toleranz gegenüber Benzodiazepinen ist komplex und beinhaltet eine Herabregulierung des GABAA-Rezeptors, Veränderungen der Untereinheiten-Konfiguration der GABAA-Rezeptoren, Abkopplung und Internalisierung der Benzodiazepin-Bindungsstelle vom GABAA-Rezeptor-Komplex sowie Veränderungen der Genexpression. ⓘ

Die Wahrscheinlichkeit einer Abhängigkeit ist bei Lorazepam im Vergleich zu anderen Benzodiazepinen relativ hoch. Die relativ kurze Serum-Halbwertszeit von Lorazepam, seine Bindung an das Blut und sein inaktiver Metabolit können zu Entzugserscheinungen zwischen den Dosen und zu einem Verlangen nach der nächsten Dosis führen, was die psychische Abhängigkeit verstärken kann. Aufgrund seiner hohen Potenz ist auch die kleinste Lorazepam-Tablettenstärke von 0,5 mg eine erhebliche Dosis. Um das Risiko einer körperlichen/psychischen Abhängigkeit zu minimieren, wird Lorazepam am besten nur kurzfristig und in der kleinsten wirksamen Dosis angewendet. Wenn ein Benzodiazepin über einen längeren Zeitraum eingenommen wurde, wird eine allmähliche Dosisreduktion über einen Zeitraum von Wochen, Monaten oder länger empfohlen, je nach Dosis und Dauer der Einnahme, dem Grad der Abhängigkeit und der Person. ⓘ

Der Ausstieg aus der Langzeiteinnahme von Lorazepam kann realistischer durch eine schrittweise Umstellung auf eine äquivalente Diazepam-Dosis und eine Phase der Stabilisierung auf dieser Dosis erreicht werden, um dann erst mit der Dosisreduktion zu beginnen. Der Vorteil der Umstellung auf Diazepam besteht darin, dass Dosisreduktionen aufgrund der längeren Halbwertszeit (20-200 Stunden) von Diazepam und seinen aktiven Metaboliten weniger akut empfunden werden. ⓘ

Entzug

Bei abruptem oder zu schnellem Absetzen von Lorazepam wurden Angstzustände und Anzeichen eines körperlichen Entzugs beobachtet, ähnlich wie beim Entzug von Alkohol und Barbituraten. Lorazepam kann, wie andere Benzodiazepine auch, zu körperlicher Abhängigkeit, Sucht und Benzodiazepin-Entzugssyndrom führen. Je höher die Dosis und je länger das Medikament eingenommen wird, desto größer ist das Risiko, unangenehme Entzugssymptome zu erfahren. Entzugserscheinungen können jedoch schon bei Standarddosierungen und auch nach kurzfristigem Gebrauch auftreten. Die Behandlung mit Benzodiazepinen sollte so bald wie möglich durch eine langsame und schrittweise Dosisreduktion beendet werden. Rebound-Effekte ähneln oft dem behandelten Zustand, sind aber typischerweise stärker ausgeprägt und können schwer zu diagnostizieren sein. Die Entzugssymptome können von leichten Angstzuständen und Schlaflosigkeit bis hin zu schwereren Symptomen wie Krampfanfällen und Psychosen reichen. Das Risiko und die Schwere von Entzugserscheinungen sind u. a. bei Langzeiteinnahme, hoher Dosierung und abrupter oder zu schneller Reduzierung erhöht. Kurz wirksame Benzodiazepine wie Lorazepam verursachen mit größerer Wahrscheinlichkeit ein schwereres Entzugssyndrom als länger wirksame Benzodiazepine. ⓘ

Entzugssymptome können bereits nach der Einnahme therapeutischer Dosen von Lorazepam über einen Zeitraum von nur einer Woche auftreten. Zu den Entzugssymptomen gehören Kopfschmerzen, Angstzustände, Verspannungen, Depressionen, Schlaflosigkeit, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schwitzen, Dysphorie, Schwindel, Derealisation, Depersonalisation, Taubheit/Kribbeln der Extremitäten, Überempfindlichkeit gegen Licht, Geräusche und Gerüche, Wahrnehmungsstörungen, Geräusch- und Geruchsempfindlichkeit, Wahrnehmungsstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Appetitlosigkeit, Halluzinationen, Delirium, Krampfanfälle, Zittern, Magenkrämpfe, Myalgie, Erregung, Herzklopfen, Tachykardie, Panikattacken, Verlust des Kurzzeitgedächtnisses und Hyperthermie. Es dauert etwa 18-36 Stunden, bis das Benzodiazepin aus dem Körper entfernt ist. Die leichte körperliche Abhängigkeit von Lorazepam (insbesondere die Marke Ativan) und sein Entzug wurden der britischen Öffentlichkeit in den frühen 1980er Jahren in Esther Rantzens BBC-Fernsehserie That's Life! in einer Reihe von Episoden vor Augen geführt. ⓘ

Wechselwirkungen

Lorazepam ist in der Regel bei Überdosierung nicht tödlich, kann aber bei Überdosierung mit Alkohol zu Atemdepression führen. Die Kombination führt auch zu einer Verstärkung der enthemmenden und amnestischen Wirkung beider Drogen, was peinliche oder kriminelle Folgen haben kann. Einige Experten raten dazu, während einer Lorazepam-Behandlung keinen Alkohol zu trinken, aber solche klaren Warnungen sind nicht überall zu finden. ⓘ

Größere unerwünschte Wirkungen können auch auftreten, wenn Lorazepam zusammen mit anderen Medikamenten, wie Opioiden oder anderen Hypnotika, eingenommen wird. Lorazepam kann auch mit Rifabutin interagieren. Valproat hemmt den Metabolismus von Lorazepam, während Carbamazepin, Lamotrigin, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampin die Metabolisierungsrate von Lorazepam erhöhen. Einige Antidepressiva, Antiepileptika wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin, sedierende Antihistaminika, Opiate, Antipsychotika und Alkohol können bei gleichzeitiger Einnahme von Lorazepam zu einer verstärkten sedierenden Wirkung führen. ⓘ

Überdosierung

Bei Verdacht auf eine Überdosierung von Lorazepam ist es wichtig festzustellen, ob die Person regelmäßig Lorazepam oder andere Benzodiazepine einnimmt, da sich bei regelmäßiger Einnahme eine Toleranz entwickeln kann. Außerdem muss festgestellt werden, ob auch andere Substanzen eingenommen wurden. ⓘ

Die Anzeichen einer Überdosierung reichen von geistiger Verwirrung, Dysarthrie, paradoxen Reaktionen, Schläfrigkeit, Hypotonie, Ataxie, Hypotonie, hypnotischem Zustand, Koma, kardiovaskulärer Depression, Atemdepression und Tod. Tödliche Überdosierungen von Benzodiazepinen allein sind jedoch selten und weniger häufig als bei Barbituraten. Dieser Unterschied ist weitgehend auf die Wirkung der Benzodiazepine als Neurorezeptormodulatoren und nicht als Aktivatoren per se zurückzuführen. Lorazepam und ähnliche Medikamente wirken jedoch in Synergie mit Alkohol, was das Risiko einer Überdosierung erhöht. ⓘ

Die frühzeitige Behandlung von Personen, die in Alarmbereitschaft sind, umfasst Brechmittel, Magenspülung und Aktivkohle. Ansonsten erfolgt die Behandlung durch Beobachtung, einschließlich der Vitalzeichen, Unterstützung und, nur wenn nötig und unter Berücksichtigung der damit verbundenen Gefahren, durch intravenöse Verabreichung von Flumazenil. ⓘ

Die Menschen werden idealerweise in einer freundlichen, frustrationsfreien Umgebung gepflegt, da Benzodiazepine, wenn sie in hohen Dosen verabreicht oder eingenommen werden, eher zu paradoxen Reaktionen führen. Wenn man ihnen Mitgefühl entgegenbringt, auch wenn es nur grob vorgetäuscht ist, können sie fürsorglich reagieren, aber sie können mit unverhältnismäßiger Aggression auf frustrierende Hinweise reagieren. Opportunistische Beratung ist hier nur von begrenztem Wert, da sich die Person aufgrund der drogeninduzierten anterograden Amnesie später wahrscheinlich nicht daran erinnern wird. ⓘ

Nachweis in Körperflüssigkeiten

Lorazepam kann in Blut oder Plasma quantifiziert werden, um eine Vergiftung bei hospitalisierten Personen zu bestätigen, um Beweise für eine Festnahme wegen Trunkenheit am Steuer zu erbringen oder um bei einer gerichtsmedizinischen Todesfalluntersuchung zu helfen. Die Blut- oder Plasmakonzentrationen liegen in der Regel in einem Bereich von 10-300 μg/l bei Personen, die die Droge entweder therapeutisch erhalten oder wegen Fahruntüchtigkeit festgenommen wurden. Etwa 300-1000 μg/l werden bei Personen nach akuter Überdosierung gefunden. Lorazepam kann in den üblichen Urinuntersuchungen auf Benzodiazepine nicht nachgewiesen werden. ⓘ

Pharmakologie

Lorazepam hat anxiolytische, sedierende, hypnotische, amnesische, krampflösende und muskelrelaxierende Eigenschaften. Es ist ein hochpotentes und intermediär wirkendes Benzodiazepin, und seine Einzigartigkeit, seine Vor- und Nachteile erklären sich weitgehend aus seinen pharmakokinetischen Eigenschaften (schlechte Wasser- und Lipidlöslichkeit, hohe Proteinbindung und anoxidativer Metabolismus zu einer pharmakologisch inaktiven Glucuronidform) und aus seiner hohen relativen Potenz (1 mg Lorazepam entspricht in seiner Wirkung 10 mg Diazepam). Die biologische Halbwertszeit von Lorazepam beträgt 10-20 Stunden. ⓘ

Pharmakokinetik

Lorazepam ist stark proteingebunden und wird in hohem Maße zu pharmakologisch inaktiven Metaboliten metabolisiert. Aufgrund seiner schlechten Lipidlöslichkeit wird Lorazepam relativ langsam durch den Mund resorbiert und ist für die rektale Verabreichung ungeeignet. Die schlechte Lipidlöslichkeit und die hohe Proteinbindung (85-90%) bedeuten jedoch, dass das Verteilungsvolumen hauptsächlich im vaskulären Kompartiment liegt, was zu relativ langen Wirkungsspitzen führt. Dies steht im Gegensatz zum stark lipidlöslichen Diazepam, das zwar oral oder rektal schnell resorbiert wird, sich aber schnell aus dem Serum in andere Teile des Körpers, insbesondere in das Körperfett, umverteilt. Dies erklärt, warum eine Lorazepam-Dosis trotz seiner kürzeren Serum-Halbwertszeit eine länger anhaltende Spitzenwirkung hat als eine entsprechende Diazepam-Dosis. Lorazepam wird schnell an seiner 3-Hydroxygruppe zu Lorazepam-Glucuronid konjugiert, das dann mit dem Urin ausgeschieden wird. Lorazepam-Glucuronid hat keine nachweisbare ZNS-Aktivität bei Tieren. Die Plasmaspiegel von Lorazepam sind proportional zu der verabreichten Dosis. Es gibt keine Hinweise auf eine Akkumulation von Lorazepam nach einer Verabreichung von bis zu sechs Monaten. Bei regelmäßiger Verabreichung wird Diazepam akkumuliert, da es eine längere Halbwertszeit und aktive Metaboliten hat, die ebenfalls eine lange Halbwertszeit haben. ⓘ

Klinisches Beispiel: Diazepam ist seit langem ein Mittel der Wahl bei Status epilepticus; seine hohe Lipidlöslichkeit bedeutet, dass es mit gleicher Geschwindigkeit absorbiert wird, egal ob es oral oder rektal verabreicht wird (nicht-intravenöse Verabreichungswege sind außerhalb von Krankenhäusern praktisch), aber die hohe Lipidlöslichkeit von Diazepam bedeutet auch, dass es nicht im Gefäßraum verbleibt, sondern sich schnell in andere Körpergewebe umverteilt. Daher kann es notwendig sein, die Diazepam-Dosen zu wiederholen, um die maximale antikonvulsive Wirkung aufrechtzuerhalten, was zu einer übermäßigen Akkumulation im Körper führt. Lorazepam ist ein anderer Fall; seine geringe Lipidlöslichkeit führt dazu, dass es auf anderem Wege als intravenös relativ langsam absorbiert wird, aber wenn es einmal injiziert ist, wird es nicht wesentlich über den Gefäßraum hinaus verteilt. Daher sind die krampflösenden Wirkungen von Lorazepam dauerhafter, was den Bedarf an wiederholten Gaben verringert. Wenn eine Person dafür bekannt ist, dass ihre Krämpfe in der Regel nach nur einer oder zwei Diazepam-Dosen aufhören, kann dies die bessere Wahl sein, da die sedierenden Nachwirkungen geringer sind als bei der Verabreichung einer einzigen Lorazepam-Dosis (die krampflösenden/sedierenden Wirkungen von Diazepam klingen nach 15-30 Minuten ab, während die Wirkungen von Lorazepam 12-24 Stunden anhalten). Die verlängerte Sedierung durch Lorazepam kann jedoch ein akzeptabler Kompromiss für die zuverlässige Wirkungsdauer sein, insbesondere wenn die Person in eine andere Einrichtung verlegt werden muss. Obwohl Lorazepam bei der initialen Beendigung von Anfällen nicht unbedingt besser ist als Diazepam, ersetzt Lorazepam dennoch Diazepam als intravenöses Mittel der Wahl bei Status epilepticus. ⓘ

Die Lorazepam-Serumspiegel sind proportional zur verabreichten Dosis. Die orale Verabreichung von 2 mg Lorazepam führt etwa zwei Stunden später zu einem Spitzenserumspiegel von ca. 20 ng/ml, der zur Hälfte aus Lorazepam und zur Hälfte aus dessen inaktivem Metaboliten, dem Lorazepam-Glucuronid, besteht. Eine ähnliche Lorazepam-Dosis, die intravenös verabreicht wird, führt zu einem früheren und höheren Spitzenserumspiegel, mit einem höheren relativen Anteil an nicht metabolisiertem (aktivem) Lorazepam. Bei regelmäßiger Verabreichung werden die maximalen Serumspiegel nach drei Tagen erreicht. Längerfristige Einnahme, bis zu sechs Monaten, führt nicht zu einer weiteren Akkumulation. Nach Absetzen der Einnahme werden die Lorazepam-Serumspiegel nach drei Tagen vernachlässigbar und nach etwa einer Woche nicht mehr nachweisbar. Lorazepam wird in der Leber durch Konjugation zu inaktivem Lorazepam-Glucuronid metabolisiert. Dieser Metabolismus beinhaltet keine Oxidation in der Leber und wird daher von einer eingeschränkten Leberfunktion relativ wenig beeinflusst. Lorazepam-Glucuronid ist besser wasserlöslich als seine Vorstufe und wird daher besser im Körper verteilt, was zu einer längeren Halbwertszeit als Lorazepam führt. Lorazepam-Glucuronid wird schließlich über die Nieren ausgeschieden und bleibt aufgrund seiner Anreicherung im Gewebe, insbesondere im Urin, wesentlich länger nachweisbar als Lorazepam. ⓘ

Pharmakodynamik

Es wird angenommen, dass Lorazepam im Vergleich zu anderen Benzodiazepinen eine hohe Affinität zu GABA-Rezeptoren hat, was auch seine ausgeprägten amnestischen Wirkungen erklären könnte. Seine wichtigsten pharmakologischen Wirkungen sind die Verstärkung der Wirkungen des Neurotransmitters GABA am GABAA-Rezeptor. Benzodiazepine, wie z.B. Lorazepam, verstärken die Wirkung von GABA am GABAA-Rezeptor durch eine Erhöhung der Öffnungsfrequenz des Chlorid-Ionenkanals an den GABAA-Rezeptoren, was zu den therapeutischen Wirkungen der Benzodiazepine führt. Benzodiazepine aktivieren jedoch nicht von sich aus die GABAA-Rezeptoren, sondern setzen die Anwesenheit des Neurotransmitters GABA voraus. Die Wirkung der Benzodiazepine besteht also darin, die Effekte des Neurotransmitters GABA zu verstärken. ⓘ

Das Ausmaß und die Dauer der Wirkungen von Lorazepam sind dosisabhängig, d.h. höhere Dosen haben stärkere und länger anhaltende Wirkungen, da das Gehirn über eine geringe Kapazität an Benzodiazepin-Rezeptoren verfügt, wobei einzelne klinische Dosen nur zu einer Belegung von etwa 3% der verfügbaren Rezeptoren führen. ⓘ

Die antikonvulsiven Eigenschaften von Lorazepam und anderen Benzodiazepinen könnten teilweise oder vollständig auf die Bindung an spannungsabhängige Natriumkanäle und nicht an Benzodiazepin-Rezeptoren zurückzuführen sein. Anhaltendes wiederholtes Feuern scheint durch den Benzodiazepin-Effekt der Verlangsamung der Erholung der Natriumkanäle von der Inaktivierung zur Deaktivierung in Zellkulturen des Mäuserückenmarks begrenzt zu werden, wodurch die Refraktärzeit verlängert wird. ⓘ

Physikalische Eigenschaften und Formulierungen

0,5 mg Tabletten der Marke Ativan von Lorazepam ⓘ

Reines Lorazepam ist ein fast weißes Pulver, das in Wasser und Öl nahezu unlöslich ist. Als Arzneimittel ist es hauptsächlich in Form von Tabletten und einer Lösung zur Injektion erhältlich, an einigen Orten aber auch als Hautpflaster, als orale Lösung und als Sublingualtablette. ⓘ

Lorazepam-Tabletten und -Sirupe werden ausschließlich durch den Mund verabreicht. Lorazepam-Tabletten der Marke Ativan enthalten außerdem Laktose, mikrokristalline Cellulose, Polacrilin, Magnesiumstearat und Farbstoffe (Indigokarmin in blauen Tabletten und Tartrazin in gelben Tabletten). Lorazepam zur Injektion wird mit Polyethylenglykol 400 in Propylenglykol mit 2,0% Benzylalkohol als Konservierungsmittel formuliert. ⓘ

Die Lorazepam-Injektionslösung wird entweder durch tiefe intramuskuläre Injektion oder durch intravenöse Injektion verabreicht. Die Injektionslösung ist in 1-ml-Ampullen erhältlich, die 2 oder 4 mg Lorazepam enthalten. Die verwendeten Lösungsmittel sind Polyethylenglykol 400 und Propylenglykol. Als Konservierungsmittel enthält die Injektionslösung Benzylalkohol. Bei einer Person, die eine Dauerinfusion von Lorazepam erhielt, wurde über eine Toxizität durch Propylenglykol berichtet. Intravenöse Injektionen sollten langsam verabreicht und engmaschig auf Nebenwirkungen, wie Atemdepression, Hypotonie oder Verlust der Atemwegskontrolle, überwacht werden. ⓘ

Die maximalen Wirkungen fallen ungefähr mit den maximalen Serumspiegeln zusammen, die 10 Minuten nach intravenöser Injektion, bis zu 60 Minuten nach intramuskulärer Injektion und 90 bis 120 Minuten nach oraler Verabreichung auftreten, aber die ersten Wirkungen werden schon vorher festgestellt. Eine klinisch relevante Lorazepam-Dosis ist in der Regel sechs bis 12 Stunden lang wirksam, so dass es für eine regelmäßige einmal tägliche Verabreichung ungeeignet ist. Daher wird es bei regelmäßiger Einnahme in der Regel in zwei bis vier Tagesdosen verschrieben, die jedoch auf fünf oder sechs erhöht werden können, insbesondere bei älteren Menschen, die keine großen Dosen auf einmal vertragen. ⓘ

Topische Formulierungen von Lorazepam werden zwar zur Behandlung von Übelkeit eingesetzt, insbesondere bei Menschen in Hospizen, sollten aber nicht in dieser Form und zu diesem Zweck verwendet werden, da ihre Wirksamkeit nicht erwiesen ist. ⓘ

Geschichte

Lorazepam wurde 1963 von Wyeth patentiert. Heute wird der Wirkstoff unter dem Markennamen Tavor (in der Schweiz und Österreich Temesta) von der Firma Pfizer vertrieben. Zudem sind viele Generika im Handel, die den Wirkstoff Lorazepam billiger anbieten. ⓘ

Lorazepam war im Jahr 2007 das zweitmeistverordnete Psychopharmakon in Deutschland. Dies hat sich seit dem Jahr 2013 deutlich geändert. Hintergrund und Auslöser waren wohl Fachartikel, in denen Studien vorgestellt wurden, die zu dem Ergebnis kamen, dass die Einnahme von Benzodiazepinen ein erhöhtes Demenzrisiko in sich bergen könnte. Diese Meldungen sorgten dafür, dass Benzodiazepine, die schon vorher ein eher negatives Image aufgrund ihres Abhängigkeitspotentials hatten, weiter in Verruf gerieten. So war im Jahr 2013 das Benzodiazepin Lorazepam nur noch auf Platz 15 der Liste der meistverordneten Psychopharmaka. Die ersten fünf Plätze wurden beispielsweise von Wirkstoffen aus der Gruppe der Antidepressiva belegt. Dies zeigt den neuen Trend deutlich: Es werden mehr Antidepressiva sowie Neuroleptika verschrieben. Die Verordnungen von Benzodiazepinen hingegen gehen weiter zurück. ⓘ

Werbung von 1987. "In einer Welt, in der es nur wenige Gewissheiten gibt ... ist es kein Wunder, dass Ativan von so vielen fürsorglichen Ärzten verschrieben wird." ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Verwendung in der Freizeit

Lorazepam wird auch für andere Zwecke verwendet, z. B. für den Freizeitkonsum, bei dem die Droge eingenommen wird, um einen Rausch zu erreichen, oder wenn die Droge gegen ärztlichen Rat langfristig eingenommen wird. ⓘ

Eine groß angelegte, landesweite Studie der US-Regierung über arzneimittelbedingte Besuche in Notaufnahmen, die von der SAMHSA durchgeführt wurde, ergab, dass Sedativa-Hypnotika in den Vereinigten Staaten am häufigsten außerhalb ihres vorgeschriebenen medizinischen Zwecks konsumiert werden. 35 % der drogenbedingten Besuche in Notaufnahmen betreffen Sedativa-Hypnotika. In dieser Kategorie werden Benzodiazepine am häufigsten verwendet. Männer und Frauen konsumieren Benzodiazepine gleichermaßen für nichtmedizinische Zwecke. Von den Medikamenten, die bei Suizidversuchen verwendet werden, sind Benzodiazepine die am häufigsten verwendeten Arzneimittel, an denen 26 % der Suizidversuche beteiligt waren. Lorazepam war in dieser Statistik der Notaufnahmebesuche das am dritthäufigsten verwendete Benzodiazepin, das nicht verschrieben wurde. ⓘ

Rechtlicher Status

Lorazepam steht in den USA unter dem Controlled Substances Act in Liste IV und international unter dem Übereinkommen der Vereinten Nationen über psychotrope Stoffe. In Kanada steht Lorazepam in der Liste IV des Controlled Drugs and Substances Act. Im Vereinigten Königreich ist es eine kontrollierte Droge der Klasse C, Schedule 4, gemäß den Misuse of Drugs Regulations 2001. ⓘ

Preisgestaltung

Im Jahr 2000 erklärte sich das US-Arzneimittelunternehmen Mylan bereit, 147 Millionen Dollar zu zahlen, um die Vorwürfe der FTC auszuräumen, dass es 1998 die Preise für generisches Lorazepam um 2600 % und für generisches Clorazepat um 3200 % erhöht hatte, nachdem es exklusive Lizenzvereinbarungen für bestimmte Inhaltsstoffe erhalten hatte. ⓘ

Pharmakodynamik

Lorazepam bindet wie alle Benzodiazepine am GABA-A Rezeptor an derselben Proteinuntereinheit. Dort wirkt es agonistisch, indem es die Permeabilität des Chlorid-Kanals verändert. Infolge kommt es zu einer Steigerung des Cl-Influx, nachgeschaltete Neuronen werden somit hyperpolarisiert. Abschließend kommt es zu einem neuronalen Kurzschluss des EPSP (Exzitatorisch-Postsynaptischen-Membranpotential). ⓘ

Klinische Angaben

Kontraindikationen

Lorazepam ist bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen andere Benzodiazepine, Myasthenia gravis, akuter Vergiftung mit Alkohol, Schlafmitteln, Schmerzmitteln und Psychopharmaka, Schock, Koma, Kollapszuständen, und bei Kindern unter zwölf Jahren nicht zu nehmen. Besondere Vorsicht ist geboten bei schwerer respiratorischer Insuffizienz, Schlafapnoesyndrom, schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz sowie Medikamenten-, Alkohol- und Drogenabhängigkeit, besonders bei Substanzen, die auf den GABA-Rezeptor einwirken (Alkohol, Benzodiazepine, Barbiturate). Bei Personen unter 18 Jahren ist der Wirkstoff nur bei dringender Notwendigkeit zugelassen, wobei generell eine Dosisreduktion vorgenommen wird. ⓘ

Lorazepam kann eine bestehende Depression verstärken. Es kann bei über 65-Jährigen zu paradoxem Verhalten kommen, das in Ambivalenz zur gewünschten Wirkung steht. Hierzu zählen Aggressivität, Wut und Verwirrtheit. ⓘ

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die mittlere Tagesdosis beträgt 0,5 mg bis 3 mg. ⓘ

Katatonie mit der Unfähigkeit zu sprechen spricht auf Lorazepam oral oder langsam intravenös injiziert an. Die Katatonie kann wiederkehren und eine Behandlung über einige Tage kann notwendig sein. Mitunter wird ein Neuroleptikum begleitend verabreicht. ⓘ

Die Kontrolle eines Status epilepticus benötigt langsame intravenöse Injektionen unter Berücksichtigung des eventuellen Auftretens von Atemnot (Hypoventilation) und niedrigem Blutdruck (Hypotonie). ⓘ

In jedem Fall muss die Dosierung individuell erfolgen, speziell bei älteren und geschwächten Patienten, bei denen die Gefahr größer ist, den Patienten zu stark zu sedieren. Die Sicherheit und Effektivität von Lorazepam bei Personen unter 18 Jahren ist nicht gut erforscht, es wird jedoch benutzt, um aufeinanderfolgende Krampfanfälle zu behandeln. Bei höheren Dosierungen (bevorzugterweise intravenös) ist der Patient häufig nicht in der Lage, sich an unschöne Ereignisse (anterograde Amnesie) wie therapeutische Eingriffe (Endoskopien usw.) zu erinnern. Dieser Effekt ist erwünscht. In der Palliativmedizin, v. a. zum Einsatz im Hospizdienst, kann Lorazepam zur Anxiolyse (Angstlösung), abschirmenden Sedierung und Entspannung verabreicht werden. ⓘ

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit

Es gibt klare Hinweise für auf Benzodiazepine zurückzuführende Risiken auf den menschlichen Fötus, was die Anwendung in der Schwangerschaft auf absolute Notwendigkeit einschränkt. Nahe dem Geburtszeitpunkt verabreicht, kann Lorazepam beim Säugling Entzugserscheinungen auslösen. ⓘ

Missbrauch

Lorazepam hat wie andere Benzodiazepine ein erhebliches Suchtpotenzial und wird auch im Rahmen von Polytoxikomanie in Kombination mit anderen Drogen konsumiert, um deren Wirkung verstärkend oder abschwächend zu modifizieren oder als Selbstmedikation der Begleiterscheinungen des Drogenmissbrauchs. Der Mischkonsum mit Alkohol und Opioiden kann durch massive Sedierung zu einer lebensgefährlichen Hypoventilation bis hin zum Atemstillstand führen. ⓘ

Verordnungsfähigkeit und rechtlicher Status

Lorazepam ist in Deutschland betäubungsmittelrechtlich geregelt. Lediglich Zubereitungen, die ohne einen weiteren Stoff der Anlagen I bis III zum BtMG je abgeteilte Form bis zu 2,5 mg Lorazepam enthalten, erfordern nur ein einfaches Rezept, jedoch kein Betäubungsmittelrezept. ⓘ

Chemie und Stereoisomerie

Die Synthese wird in der Literatur beschrieben. ⓘ

(R)-Form (links) und (S)-Form (rechts) ⓘ

Lorazepam ist ein chiraler Arzneistoff mit einem Stereozentrum und wird als Racemat, also als 1:1-Mischung der spiegelbildlichen (R)- und der (S)-Form, arzneilich verwendet. In der Regel besitzen Enantiomere unterschiedliche pharmakokinetische und pharmakologische Eigenschaften; dies ist bei Lorazepam jedoch nicht relevant, da in wässriger Lösung sehr schnell Racemisierung eintritt, die Anwendung eines reinen Enantiomers also nicht möglich ist. ⓘ

Handelsnamen und Darreichungsformen

Tavor/Tavor Expidet (D), Tolid (D), Ativan (USA, GB), Lorazepam dura (D), Merlit (A), Temesta (CH, AT, L, B), Temesta Expidet (CH) und diverse andere Generika. Lorazepam als Fertigarzneimittel liegt als gewöhnliche Tablette, Schmelztablette, oder Injektionslösung vor. ⓘ

Die Schmelztabletten (auch „Plättchen“, „Tafeln“, oder „Expidet“) eignen sich unter anderem für Patienten, die unzureichend schlucken können, sowie für Anwendungen in der Notfallmedizin. Diese Darreichungsform zerfällt nach der Einnahme sofort im Mund. Die Sofortlöslichkeit verhindert auch bei nicht-kooperativen Patienten ein Zurückhalten im Mund. Zur Resorption nach Gabe der Expidet-Formulierung gibt es unterschiedliche Angaben, wonach der Wirkstoff entweder überwiegend gastrointestinal mit dem geschluckten Speichel, in dem der Wirkstoff gelöst ist, aufgenommen wird oder direkt über die Mundschleimhaut. Untersuchungen an Gesunden ergaben Hinweise auf durchschnittlich rasche Resorption aus der Expidet-Form, wobei beträchtliche interindividuelle Unterschiede auftraten. ⓘ