Fluoxetin

Fluoxetin ⓘ

Fluoxetin (oben), (R)-Fluoxetin (links), (S)-Fluoxetin (rechts)
Klinische Daten
Aussprache	/fluˈɒksətiːn/
Handelsnamen	Prozac, Sarafem, Adofen, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a689006
Lizenz-Daten	EU EMA: nach INN US DailyMed: Fluoxetin US FDA: Fluoxetin
Schwangerschaft Kategorie	AU: C
Sucht Haftung	Keine
Wege der Verabreichung	Durch den Mund
Wirkstoffklasse	Selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI)
ATC-Code	N06AB03 (WER) QN06AB03 (WER)
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig) CA: ℞ausschließlich UK: POM (Verschreibungspflichtig) US: ℞-only EU: Rx-only
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	60–80%
Proteinbindung	94–95%
Verstoffwechselung	Leber (hauptsächlich CYP2D6-vermittelt)
Stoffwechselprodukte	Norfluoxetin, Desmethylfluoxetin
Eliminationshalbwertszeit	1-3 Tage (akut) 4-6 Tage (chronisch)
Ausscheidung	Urin (80%), Fäkalien (15%)
Bezeichnungen
IUPAC-Bezeichnung N-Methyl-3-phenyl-3-[4-(Trifluormethyl)phenoxy]propan-1-amin
CAS-Nummer	54910-89-3  als HCl: 56296-78-7
PubChem CID	3386 als HCl: 62857
IUPHAR/BPS	203
DrugBank	DB00472  als HCl: DBSALT000087
ChemSpider	3269  als HCl: 56589
UNII	01K63SUP8D als HCl: I9W7N6B1KJ
KEGG	D00326  als HCl: D00823
ChEBI	CHEBI:5118  als HCl: CHEBI:5119
ChEMBL	ChEMBL41  als HCl: ChEMBL1201082
Chemische und physikalische Daten
Formel	C17H18F3NO
Molare Masse	309.332 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild
Chiralität	Racemisches Gemisch
Schmelzpunkt	179 bis 182 °C (354 bis 360 °F)
Siedepunkt	395 °C (743 °F)
Löslichkeit in Wasser	14
SMILES CNCCC(c1ccccc1)Oc2ccc(cc2)C(F)(F)F
InChI InChI=1S/C17H18F3NO/c1-21-12-11-16(13-5-3-2-4-6-13)22-15-9-7-14(8-10-15)17(18,19)20/h2-10,16,21H,11-12H2,1H3  Schlüssel:RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N
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Fluoxetin, das unter anderem unter den Markennamen Prozac und Sarafem verkauft wird, ist ein Antidepressivum aus der Klasse der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). Es wird zur Behandlung von schweren depressiven Störungen, Zwangsstörungen, Bulimia nervosa, Panikstörungen und prämenstruellen Dysphoriezuständen eingesetzt. Es ist auch für die Behandlung von schweren depressiven Störungen bei Jugendlichen und Kindern ab 8 Jahren zugelassen. Es wurde auch zur Behandlung der vorzeitigen Ejakulation eingesetzt. Fluoxetin wird durch den Mund eingenommen. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Verdauungsstörungen, Schlafstörungen, sexuelle Funktionsstörungen, Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit und Hautausschlag. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören das Serotonin-Syndrom, Manie, Krampfanfälle, ein erhöhtes Risiko für selbstmörderisches Verhalten bei Menschen unter 25 Jahren und ein erhöhtes Risiko für Blutungen. Das Absetzsyndrom tritt bei Fluoxetin seltener auf als bei anderen Antidepressiva, aber es kommt dennoch häufig vor. Die Einnahme von Fluoxetin während der Schwangerschaft wird mit einer signifikanten Zunahme von angeborenen Herzfehlern bei Neugeborenen in Verbindung gebracht. Es wurde vorgeschlagen, die Therapie mit Fluoxetin während der Stillzeit fortzusetzen, wenn es während der Schwangerschaft eingenommen wurde oder wenn andere Antidepressiva unwirksam waren. ⓘ

Fluoxetin wurde 1972 von Eli Lilly and Company entdeckt und kam 1986 in den medizinischen Gebrauch. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 27 Millionen Verschreibungen das am 20. häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. Lilly vermarktet Fluoxetin auch in einer fest dosierten Kombination mit Olanzapin als Olanzapin/Fluoxetin (Symbyax). ⓘ

Strukturformel ⓘ
1:1-Gemisch aus (R)-Form (oben) und (S)-Form (unten)
Allgemeines
Freiname	Fluoxetin
Andere Namen	(RS)-N-Methyl-3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin (IUPAC) Fluoxetinum (Latein)
Summenformel	C17H18F3NO (freie Base) C17H18F3NO·HCl (Hydrochlorid)
Kurzbeschreibung	weißes bis fast weißes, kristallines Pulver (Hydrochlorid)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 54910-89-3 (freie Base) 56296-78-7 (Hydrochlorid) EG-Nummer 611-209-7 ECHA-InfoCard 100.125.370 PubChem 3386 ChemSpider 3269 DrugBank DB00472
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06AB03
Wirkstoffklasse	Antidepressiva
Wirkmechanismus	Selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
Eigenschaften
Molare Masse	309,33 g·mol−1
Schmelzpunkt	179–182 °C (Oxalat) 158,4–158,9 °C (Hydrochlorid)
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Gefahr H- und P-Sätze H: 302​‐​318​‐​400 P: 273​‐​280​‐​305+351+338
Toxikologische Daten	825 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral) 87,5 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.p.)
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Fluoxetin ist ein gegen Depressionen eingesetzter Arzneistoff (Antidepressivum). Er zählt zur Klasse der Selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). 1975 wurde dem Pharmakonzern Eli Lilly ein Patent für Fluoxetin erteilt. Es war nach Zimelidin der zweite Arzneistoff der Antidepressiva-Generation der SSRI und wurde in den USA 1988 unter dem Handelsnamen Prozac (in Deutschland 1990 als „Fluctin“) in den Markt eingeführt. Der Wirkstoff ist in Deutschland verschreibungspflichtig. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Fluoxetin Blisterpackung 20 mg Kapseln ⓘ

Fluoxetin 10 mg Tabletten ⓘ

Fluoxetin wird häufig zur Behandlung von schweren depressiven Störungen, Zwangsstörungen, posttraumatischen Belastungsstörungen (PTBS), Bulimia nervosa, Panikstörungen, prämenstrueller Dysphorie und Trichotillomanie eingesetzt. Es wurde auch bei Kataplexie, Fettleibigkeit und Alkoholabhängigkeit sowie bei Binge-Eating-Störungen eingesetzt. Fluoxetin scheint bei sozialer Angststörung unwirksam zu sein. Studien belegen keinen Nutzen bei Kindern mit Autismus, obwohl es erste Hinweise auf einen Nutzen bei Autismus bei Erwachsenen gibt. Fluoxetin in Kombination mit Fluvoxamin hat sich als potenzielle Behandlung zur Verringerung des Schweregrads von COVID-19 als vielversprechend erwiesen, wenn es frühzeitig eingesetzt wird. ⓘ

Depressionen

Die Wirksamkeit von Fluoxetin zur Akut- und Erhaltungstherapie von schweren depressiven Störungen bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen (8 bis 18 Jahre) wurde in mehreren klinischen Studien nachgewiesen. In 6-wöchigen kontrollierten Doppelblindstudien war Fluoxetin nicht nur bei der Behandlung von Depressionen wirksam, sondern auch bei der Vorbeugung des Wiederauftretens von Depressionen besser als Placebo, wenn die Patienten, die ursprünglich auf Fluoxetin angesprochen hatten, weitere 38 Wochen behandelt wurden. Die Wirksamkeit von Fluoxetin bei geriatrischen und pädiatrischen Depressionen wurde ebenfalls in placebokontrollierten Studien nachgewiesen. ⓘ

Fluoxetin ist ebenso wirksam wie trizyklische Antidepressiva, wird aber besser vertragen. Einer Netzwerkanalyse klinischer Studien zufolge könnte Fluoxetin zur Gruppe der weniger wirksamen Antidepressiva gehören; seine Akzeptanz ist jedoch höher als bei allen anderen Antidepressiva, mit Ausnahme von Agomelatin. ⓘ

Zwanghafte Störungen

Die Wirksamkeit von Fluoxetin bei der Behandlung von Zwangsstörungen wurde in zwei randomisierten multizentrischen klinischen Studien der Phase III nachgewiesen. Die zusammengefassten Ergebnisse dieser Studien zeigten, dass sich bei 47 % der Teilnehmer, die mit der höchsten Dosis behandelt wurden, die Situation nach 13 Wochen Behandlung "stark verbessert" oder "sehr stark verbessert" hatte, verglichen mit 11 % in der Placebo-Gruppe der Studie. Die American Academy of Child and Adolescent Psychiatry erklärt, dass SSRI, einschließlich Fluoxetin, zusammen mit kognitiver Verhaltenstherapie (CBT) als Erstlinientherapie bei Kindern zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Zwangsstörung eingesetzt werden sollten. ⓘ

Panikstörung

Die Wirksamkeit von Fluoxetin bei der Behandlung von Panikstörungen wurde in zwei 12-wöchigen randomisierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studien nachgewiesen, an denen Patienten mit diagnostizierter Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie teilnahmen. In der ersten Studie waren 42 % der Patienten in der mit Fluoxetin behandelten Gruppe am Ende der Studie frei von Panikattacken, gegenüber 28 % in der Placebo-Gruppe. In der zweiten Studie waren 62 % der mit Fluoxetin behandelten Patienten am Ende der Studie frei von Panikattacken, gegenüber 44 % in der Placebogruppe. ⓘ

Bulimia nervosa

In einer systematischen Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2011 wurden sieben Studien erörtert, in denen Fluoxetin zur Behandlung von Bulimia nervosa mit einem Placebo verglichen wurde; in sechs dieser Studien wurde eine statistisch signifikante Verringerung der Symptome wie Erbrechen und Essanfälle festgestellt. Beim Vergleich von Fluoxetin und Psychotherapie mit Psychotherapie allein wurde jedoch kein Unterschied zwischen den Behandlungsarmen festgestellt. ⓘ

Prämenstruelle dysphorische Störung

Fluoxetin wird zur Behandlung der prämenstruellen Dysphorie eingesetzt, einer Erkrankung, bei der monatlich während der Lutealphase der Menstruation affektive und somatische Symptome auftreten. Die Einnahme von Fluoxetin in einer Dosierung von 20 mg/Tag kann bei der Behandlung von PMDD wirksam sein, aber auch Dosierungen von 10 mg/Tag sind wirksam verschrieben worden. ⓘ

Impulsive Aggression

Fluoxetin gilt als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung impulsiver Aggression von geringer Intensität. Fluoxetin reduzierte aggressives Verhalten von geringer Intensität bei Patienten mit intermittierender aggressiver Störung und Borderline-Persönlichkeitsstörung. Fluoxetin verringerte auch häusliche Gewalttaten bei Alkoholikern, die in der Vergangenheit ein solches Verhalten gezeigt hatten. ⓘ

Besondere Bevölkerungsgruppen

Bei Kindern und Jugendlichen ist Fluoxetin das Antidepressivum der Wahl, da seine Wirksamkeit und Verträglichkeit vorläufig belegt sind. In der Schwangerschaft wird Fluoxetin von der US Food and Drug Administration (FDA) als Medikament der Kategorie C eingestuft. Es gibt nur wenige Belege für ein erhöhtes Risiko schwerwiegender fötaler Missbildungen infolge einer Fluoxetin-Exposition, obwohl die britische Regulierungsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (MHRA) die verschreibenden Ärzte und Patienten vor der Möglichkeit gewarnt hat, dass eine Fluoxetin-Exposition im ersten Trimester (während der Organogenese, d. h. der Bildung der fötalen Organe) das Risiko angeborener kardialer Missbildungen beim Neugeborenen leicht erhöht. Darüber hinaus wurde in einer Studie ein Zusammenhang zwischen der Einnahme von Fluoxetin im ersten Trimenon und einem erhöhten Risiko für geringfügige fetale Fehlbildungen festgestellt. ⓘ

Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von 21 Studien, die im Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada veröffentlicht wurde, kam jedoch zu dem Schluss, dass "das scheinbar erhöhte Risiko für fetale Herzfehlbildungen im Zusammenhang mit der mütterlichen Einnahme von Fluoxetin vor kurzem auch bei depressiven Frauen nachgewiesen wurde, die eine SSRI-Therapie in der Schwangerschaft aufgeschoben hatten, und daher höchstwahrscheinlich eine Verzerrung der Datenerfassung widerspiegelt. Insgesamt scheinen Frauen, die während des ersten Schwangerschaftstrimesters mit Fluoxetin behandelt werden, kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende fetale Fehlbildungen zu haben." ⓘ

Laut FDA können Säuglinge, die in der Spätschwangerschaft mit SSRI behandelt werden, ein erhöhtes Risiko für eine persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen haben. Dieses Risiko wird durch begrenzte Daten gestützt, aber die FDA empfiehlt Ärzten, SSRIs wie Fluoxetin während des dritten Trimesters abzusetzen. In einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2009 wird Fluoxetin als SSRI der ersten Wahl während der Stillzeit nicht empfohlen: "Fluoxetin sollte bei stillenden Müttern, insbesondere bei Neugeborenen, und bei Müttern, die während der Schwangerschaft Fluoxetin eingenommen haben, als weniger bevorzugter SSRI betrachtet werden." Sertralin ist aufgrund der relativ geringen Exposition des Fötus und seines Sicherheitsprofils während der Stillzeit häufig der bevorzugte SSRI während der Schwangerschaft. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Zu den Nebenwirkungen, die bei mit Fluoxetin behandelten Personen in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von mehr als 5 % beobachtet wurden und die bei mit Fluoxetin behandelten Personen mindestens doppelt so häufig auftraten wie bei Personen, die eine Placebopille erhielten, gehören abnorme Träume, abnorme Ejakulation, Anorexie, Angstzustände, Asthenie, Durchfall, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Grippesyndrom, Impotenz, Schlaflosigkeit, verminderte Libido, Übelkeit, Nervosität, Rachenentzündung, Hautausschlag, Sinusitis, Schläfrigkeit, Schwitzen, Zittern, Vasodilatation und Gähnen. Fluoxetin gilt als der stimulierendste der SSRI (d. h., er neigt am ehesten dazu, Schlaflosigkeit und Unruhe zu verursachen). Außerdem scheint es unter den SSRIs am ehesten dermatologische Reaktionen hervorzurufen (z. B. Urtikaria (Nesselsucht), Hautausschlag, Juckreiz usw.). ⓘ

Sexuelle Dysfunktion

Sexuelle Funktionsstörungen, einschließlich Libidoverlust, Erektionsstörungen bei Männern, mangelnde vaginale Lubrikation bei Frauen und Anorgasmie, gehören zu den am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Fluoxetin und anderen SSRI. Während frühe klinische Studien auf eine relativ niedrige Rate sexueller Funktionsstörungen hindeuteten, deuten neuere Studien, in denen der Prüfarzt aktiv nach sexuellen Problemen fragt, darauf hin, dass die Inzidenz bei über 70 % liegt. ⓘ

Am 11. Juni 2019 kam der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz der Europäischen Arzneimittel-Agentur zu dem Schluss, dass ein möglicher kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme von SSRI und lang anhaltenden sexuellen Funktionsstörungen besteht, die auch nach dem Absetzen von SSRI, einschließlich Fluoxetin, fortbestehen, und dass die Kennzeichnung dieser Arzneimittel aktualisiert werden sollte, um einen Warnhinweis aufzunehmen. ⓘ

Absetzsyndrom bei Antidepressiva

Aufgrund der längeren Halbwertszeit von Fluoxetin kommt es nach Absetzen der Therapie seltener zu einem Antidepressiva-Absetzsyndrom, insbesondere im Vergleich zu Antidepressiva mit kürzerer Halbwertszeit wie Paroxetin. Obwohl bei Antidepressiva mit kürzerer Halbwertszeit eine schrittweise Dosisreduzierung empfohlen wird, ist dies bei Fluoxetin möglicherweise nicht erforderlich. ⓘ

Schwangerschaft

Die Einnahme von Antidepressiva (einschließlich Fluoxetin) wird mit einer Verkürzung der durchschnittlichen Schwangerschaftsdauer (um drei Tage), einem erhöhten Risiko einer Frühgeburt (um 55 %), einem niedrigeren Geburtsgewicht (um 75 g) und niedrigeren Apgar-Scores (um <0,4 Punkte) in Verbindung gebracht. Bei Kindern, deren Müttern während der Schwangerschaft Fluoxetin verschrieben wurde, besteht eine 30-36%ige Zunahme angeborener Herzfehler, wobei die Einnahme von Fluoxetin im ersten Trimester mit einer 38-65%igen Zunahme von Septumdefekten verbunden ist. ⓘ

Selbstmord

Im Oktober 2004 fügte die FDA allen Antidepressiva eine Blackbox-Warnung bezüglich der Anwendung bei Kindern hinzu. Im Jahr 2006 bezog die FDA auch Erwachsene im Alter von 25 Jahren oder jünger ein. Statistische Analysen, die von zwei unabhängigen Gruppen von FDA-Experten durchgeführt wurden, ergaben einen 2-fachen Anstieg der Suizidgedanken und des suizidalen Verhaltens bei Kindern und Jugendlichen und einen 1,5-fachen Anstieg der Suizidalität in der Altersgruppe der 18- bis 24-Jährigen. Bei den über 24-Jährigen war die Suizidalität leicht rückläufig und in der Gruppe der über 65-Jährigen statistisch signifikant niedriger. Diese Analyse wurde von Donald Klein kritisiert, der darauf hinwies, dass Suizidalität, d. h. Suizidgedanken und -verhalten, nicht unbedingt ein guter Surrogatmarker für Suizid ist, und dass es immer noch möglich, wenn auch unbewiesen, ist, dass Antidepressiva zwar den tatsächlichen Suizid verhindern, aber die Suizidalität erhöhen können. Im Februar 2018 ordnete die FDA eine Aktualisierung der Warnhinweise an, die sich auf statistische Belege aus vierundzwanzig Studien stützte, in denen das Risiko solcher Ereignisse im Vergleich zu den Placebostudien von zwei auf vier Prozent anstieg. ⓘ

Am 14. September 1989 tötete Joseph T. Wesbecker acht Menschen und verletzte zwölf, bevor er Selbstmord beging. Seine Verwandten und Opfer machten die einen Monat zuvor begonnene Einnahme des Medikaments Prozac für seine Taten verantwortlich. Der Vorfall löste eine Kette von Prozessen und einen öffentlichen Aufschrei aus. Anwälte begannen, Prozac zu verwenden, um das abnorme Verhalten ihrer Mandanten zu rechtfertigen. Eli Lilly wurde beschuldigt, nicht genug getan zu haben, um Patienten und Ärzte vor den unerwünschten Wirkungen zu warnen, die das Unternehmen bereits Jahre vor dem Vorfall als "Aktivierung" bezeichnet hatte. ⓘ

Zu Fluoxetin liegen weniger Daten vor als zu Antidepressiva insgesamt. Im Jahr 2004 musste die FDA die Ergebnisse von 295 Studien zu 11 Antidepressiva für psychiatrische Indikationen kombinieren, um statistisch signifikante Ergebnisse zu erhalten. Bei separater Betrachtung erhöhte die Einnahme von Fluoxetin bei Kindern die Wahrscheinlichkeit von Suizidalität um 50 %, bei Erwachsenen verringerte sich die Wahrscheinlichkeit von Suizidalität um etwa 30 %. Eine im Mai 2009 veröffentlichte Studie ergab, dass Fluoxetin die allgemeine Suizidalität eher erhöht. 14,7 % der Patienten (n = 44), die Fluoxetin erhielten, waren suizidgefährdet, verglichen mit 6,3 % in der Psychotherapiegruppe und 8,4 % in der kombinierten Behandlungsgruppe. In ähnlicher Weise ergab die von der britischen MHRA durchgeführte Analyse einen 50%igen Anstieg der Suizidfälle bei den Kindern und Jugendlichen, die Fluoxetin erhielten, im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten, wobei die statistische Signifikanz nicht erreicht wurde. Den Daten der MHRA zufolge veränderte Fluoxetin die Rate der Selbstverletzungen bei Erwachsenen nicht und verringerte die Selbstmordgedanken statistisch signifikant um 50 %. ⓘ

QT-Verlängerung

Fluoxetin kann die elektrischen Ströme beeinflussen, mit denen die Herzmuskelzellen ihre Kontraktion koordinieren, insbesondere die Kaliumströme I_to und I_Ks, die das Aktionspotenzial des Herzens repolarisieren. Unter bestimmten Umständen kann dies zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, einer Messung im Elektrokardiogramm, die angibt, wie lange es dauert, bis sich das Herz nach jedem Herzschlag wieder elektrisch auflädt. Wenn Fluoxetin zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen wird, die das QT-Intervall verlängern, oder von Personen mit einer Anfälligkeit für das lange QT-Syndrom, besteht ein geringes Risiko für potenziell tödliche Herzrhythmusstörungen wie Torsades de pointes. Ab 2019 listet die Arzneimittelreferenzseite CredibleMeds Fluoxetin als mit einem bedingten Risiko für Herzrhythmusstörungen verbunden auf. In einer weiteren Studie mit mehreren SSRI-Medikamenten wurde festgestellt, dass das höchste Risiko für eine QT-Verlängerung bei Citalopram und Escitalopram auftritt. Fluoxetin veränderte das QT-Intervall nicht und hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf das kardiale Aktionspotenzial. ⓘ

Überdosierung

Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Überdosierung gehören:

Auswirkungen auf das Nervensystem

• Angstzustände
• Nervosität
• Schlaflosigkeit
• Schläfrigkeit
• Müdigkeit oder Asthenie
• Zittern
• Schwindel oder Benommenheit

Gastrointestinale Wirkungen

• Anorexie (Symptom)
• Übelkeit
• Diarrhöe
• Gefäßerweiterung
• trockener Mund
• abnormes Sehvermögen

Andere Wirkungen

• Abnormale Ejakulation
• Ausschlag
• Schwitzen
• Verminderte Libido ⓘ

Wechselwirkungen

Zu den Kontraindikationen gehört eine vorherige Behandlung (innerhalb der letzten 5-6 Wochen, abhängig von der Dosis) mit MAOIs wie Phenelzin und Tranylcypromin wegen der Möglichkeit eines Serotonin-Syndroms. Die Anwendung sollte auch bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Fluoxetin oder einen der anderen Bestandteile der verwendeten Formulierung vermieden werden. Von der Anwendung bei gleichzeitiger Behandlung mit Pimozid oder Thioridazin wird ebenfalls abgeraten. ⓘ

In einigen Fällen wird von der gleichzeitigen Einnahme von Dextromethorphan-haltigen Erkältungs- und Hustenmitteln mit Fluoxetin abgeraten, da Fluoxetin den Serotoninspiegel erhöht und Fluoxetin ein Cytochrom P450 2D6-Inhibitor ist, der bewirkt, dass Dextromethorphan nicht in normalem Maße verstoffwechselt wird, wodurch das Risiko eines Serotonin-Syndroms und anderer potenzieller Nebenwirkungen von Dextromethorphan erhöht wird. ⓘ

Patienten, die Antikoagulanzien oder NSAIDS einnehmen, müssen bei der Einnahme von Fluoxetin oder anderen SSRI vorsichtig sein, da sie manchmal die blutverdünnende Wirkung dieser Medikamente verstärken können. ⓘ

Fluoxetin und Norfluoxetin hemmen viele Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems, die am Arzneimittelmetabolismus beteiligt sind. Beide sind starke Inhibitoren von CYP2D6 (das auch das Hauptenzym für ihren Metabolismus ist) und CYP2C19 und milde bis moderate Inhibitoren von CYP2B6 und CYP2C9. In vivo haben Fluoxetin und Norfluoxetin keinen signifikanten Einfluss auf die Aktivität von CYP1A2 und CYP3A4. Sie hemmen auch die Aktivität von P-Glykoprotein, einer Art Membrantransportprotein, das eine wichtige Rolle beim Transport und Metabolismus von Arzneimitteln spielt, so dass die zentrale Wirkung von P-Glykoprotein-Substraten wie Loperamid verstärkt werden kann. Diese weitreichende Wirkung auf die körpereigenen Wege des Arzneimittelstoffwechsels birgt das Potenzial für Wechselwirkungen mit vielen häufig verwendeten Arzneimitteln. ⓘ

Die Einnahme von Loperamid sollte auch bei Personen vermieden werden, die andere serotonerge Arzneimittel wie Monoaminoxidase-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, Methamphetamin, Amphetamin, MDMA, Triptane, Buspiron, Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer und andere SSRI einnehmen, da sich daraus ein Serotonin-Syndrom entwickeln kann. ⓘ

Es besteht auch das Potenzial für Wechselwirkungen mit stark proteingebundenen Arzneimitteln, da Fluoxetin diese Arzneimittel aus dem Plasma verdrängen kann oder umgekehrt, wodurch die Serumkonzentrationen von Fluoxetin oder dem betreffenden Wirkstoff erhöht werden. ⓘ

Pharmakologie

Bindungsaffinitäten (Ki in nM)

Molekulares Ziel	Fluoxetin	Norfluoxetin ⓘ
SERT	1	19
NET	660	2700
DAT	4180	420
5-HT2A	200	300
5-HT2B	5000	5100
5-HT2C	72.6	91.2
α1	3000	3900
M1	870	1200
M2	2700	4600
M3	1000	760
M4	2900	2600
M5	2700	2200
H1	3250	10000
Einträge mit dieser Farbe zeigen eine untere Grenze des Ki-Wertes an.

Pharmakodynamik

Fluoxetin ist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und hemmt die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in therapeutischen Dosen nicht nennenswert. Er verzögert jedoch die Wiederaufnahme von Serotonin, was dazu führt, dass Serotonin nach seiner Freisetzung länger verbleibt. Es hat sich gezeigt, dass hohe Dosen bei Ratten einen signifikanten Anstieg von synaptischem Noradrenalin und Dopamin bewirken. Daher können Dopamin und Noradrenalin zur antidepressiven Wirkung von Fluoxetin beim Menschen in supratherapeutischen Dosen (60-80 mg) beitragen. Diese Wirkung wird möglicherweise durch 5HT_2C-Rezeptoren vermittelt, die durch höhere Konzentrationen von Fluoxetin gehemmt werden. ⓘ

Fluoxetin erhöht die Konzentration von zirkulierendem Allopregnanolon, einem potenten positiven allosterischen Modulator des GABAA-Rezeptors, im Gehirn. Norfluoxetin, ein primärer aktiver Metabolit von Fluoxetin, hat eine ähnliche Wirkung auf den Allopregnanolonspiegel im Gehirn von Mäusen. Darüber hinaus sind sowohl Fluoxetin als auch Norfluoxetin selbst solche Modulatoren, deren Wirkung klinisch relevant sein könnte. ⓘ

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Fluoxetin als Agonist des σ₁-Rezeptors wirkt, und zwar mit einer stärkeren Wirkung als Citalopram, aber weniger stark als Fluvoxamin. Die Bedeutung dieser Eigenschaft ist jedoch nicht völlig klar. Fluoxetin wirkt auch als Kanalblocker von Anoctamin 1, einem Calcium-aktivierten Chloridkanal. Eine Reihe anderer Ionenkanäle, darunter nikotinische Acetylcholinrezeptoren und 5-HT₃-Rezeptoren, werden bekanntermaßen ebenfalls gehemmt bei ähnlichen Konzentrationen gehemmt werden. ⓘ

Fluoxetin hemmt nachweislich die saure Sphingomyelinase, einen wichtigen Regulator des Ceramidspiegels, der Ceramid aus Sphingomyelin ableitet. ⓘ

Wirkmechanismus

Fluoxetin entfaltet seine antidepressive Wirkung, indem es die Serotonin-Wiederaufnahme in der Synapse hemmt, indem es an die Wiederaufnahmepumpe an der Neuronenmembran bindet und so die Verfügbarkeit von Serotonin erhöht und die Neurotransmission verbessert. Norfluoxetin und Desmethylfluoxetin sind Metaboliten von Fluoxetin und wirken ebenfalls als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, wodurch sich die Wirkdauer des Arzneimittels verlängert. ⓘ

Pharmakokinetik

Das S-Enantiomer von Norfluoxetin, dem wichtigsten aktiven Metaboliten von Fluoxetin. ⓘ

Die Bioverfügbarkeit von Fluoxetin ist relativ hoch (72 %), und die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 6-8 Stunden erreicht. Es ist in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin und α₁-Glykoprotein. Fluoxetin wird in der Leber durch Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems, einschließlich CYP2D6, metabolisiert. Die Rolle von CYP2D6 beim Metabolismus von Fluoxetin kann klinisch wichtig sein, da es eine große genetische Variabilität in der Funktion dieses Enzyms bei Menschen gibt. CYP2D6 ist für die Umwandlung von Fluoxetin in seinen einzigen aktiven Metaboliten, Norfluoxetin, verantwortlich. Beide Medikamente sind auch starke Inhibitoren von CYP2D6. ⓘ

Die extrem langsame Ausscheidung von Fluoxetin und seinem aktiven Metaboliten Norfluoxetin aus dem Körper unterscheidet es von anderen Antidepressiva. Mit der Zeit hemmen Fluoxetin und Norfluoxetin ihren eigenen Stoffwechsel, so dass sich die Eliminationshalbwertszeit von Fluoxetin von 1 bis 3 Tagen nach einer Einzeldosis auf 4 bis 6 Tage nach Langzeiteinnahme erhöht. Auch die Halbwertszeit von Norfluoxetin ist bei langfristiger Einnahme länger (16 Tage). Daher nimmt die Konzentration des Arzneimittels und seines aktiven Metaboliten im Blut in den ersten Wochen der Behandlung weiter zu, und ihre stabile Konzentration im Blut wird erst nach vier Wochen erreicht. Außerdem steigt die Konzentration von Fluoxetin und seinen Metaboliten im Gehirn mindestens während der ersten fünf Behandlungswochen weiter an. Der volle Nutzen der aktuellen Dosis, die ein Patient erhält, wird erst frühestens einen Monat nach der Einnahme erreicht. In einer 6-wöchigen Studie betrug beispielsweise die mittlere Zeit bis zum Erreichen eines gleichmäßigen Ansprechens 29 Tage. Ebenso kann die vollständige Ausscheidung des Arzneimittels mehrere Wochen dauern. In der ersten Woche nach Absetzen der Behandlung sinkt die Fluoxetin-Konzentration im Gehirn nur um 50 %. Der Blutspiegel von Norfluoxetin beträgt vier Wochen nach Absetzen der Behandlung etwa 80 % des am Ende der ersten Behandlungswoche festgestellten Wertes, und sieben Wochen nach Absetzen der Behandlung ist Norfluoxetin noch im Blut nachweisbar. ⓘ

Messung in Körperflüssigkeiten

Fluoxetin und Norfluoxetin können in Blut, Plasma oder Serum quantitativ bestimmt werden, um die Therapie zu überwachen, eine Vergiftungsdiagnose bei einer stationär behandelten Person zu bestätigen oder bei einer gerichtsmedizinischen Untersuchung eines Todesfalls zu helfen. Die Blut- oder Plasmakonzentrationen von Fluoxetin liegen in der Regel in einem Bereich von 50-500 μg/L bei Personen, die das Arzneimittel wegen seiner antidepressiven Wirkung einnehmen, 900-3000 μg/L bei Überlebenden einer akuten Überdosierung und 1000-7000 μg/L bei Opfern einer tödlichen Überdosierung. Die Norfluoxetin-Konzentrationen sind bei chronischer Therapie etwa gleich hoch wie die des Ausgangsstoffes, können aber nach akuter Überdosierung deutlich niedriger sein, da es mindestens 1-2 Wochen dauert, bis der Metabolit das Gleichgewicht erreicht. ⓘ

Verwendung

Im Jahr 2010 wurden in den Vereinigten Staaten über 24,4 Millionen Verschreibungen für generisches Fluoxetin ausgestellt, womit es nach Sertralin und Citalopram das am dritthäufigsten verschriebene Antidepressivum ist. Im Jahr 2011 wurden im Vereinigten Königreich 6 Millionen Verschreibungen für Fluoxetin ausgestellt. ⓘ

Geschichte

Die Arbeit, die schließlich zur Entdeckung von Fluoxetin führte, begann 1970 bei Eli Lilly and Company als Zusammenarbeit zwischen Bryan Molloy und Robert Rathbun. Zu diesem Zeitpunkt war bereits bekannt, dass das Antihistaminikum Diphenhydramin einige antidepressiv wirkende Eigenschaften aufweist. 3-Phenoxy-3-phenylpropylamin, eine dem Diphenhydramin strukturell ähnliche Verbindung, wurde als Ausgangspunkt genommen, und Molloy synthetisierte eine Reihe von Dutzenden seiner Derivate. In der Hoffnung, ein Derivat zu finden, das nur die Serotonin-Wiederaufnahme hemmt, schlug ein Wissenschaftler von Eli Lilly, David T. Wong, vor, die Reihe erneut auf die In-vitro-Wiederaufnahme von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin zu testen. Dieser Test, der im Mai 1972 von Jong-Sir Horng durchgeführt wurde, ergab, dass die später Fluoxetin genannte Verbindung der stärkste und selektivste Serotonin-Wiederaufnahmehemmer der Reihe war. Wong veröffentlichte den ersten Artikel über Fluoxetin im Jahr 1974. Ein Jahr später erhielt es die offizielle chemische Bezeichnung Fluoxetin und die Eli Lilly and Company gab ihm den Handelsnamen Prozac. Im Februar 1977 beantragte die Dista Products Company, eine Abteilung von Eli Lilly & Company, bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung von Fluoxetin als neues Arzneimittel (Investigational New Drug). ⓘ

Fluoxetin kam 1986 in Belgien auf den Markt. In den USA erteilte die FDA im Dezember 1987 die endgültige Zulassung, und einen Monat später begann Eli Lilly mit der Vermarktung von Prozac; der Jahresumsatz in den USA erreichte innerhalb eines Jahres 350 Millionen Dollar. Der weltweite Umsatz erreichte schließlich einen Spitzenwert von 2,6 Milliarden Dollar pro Jahr. ⓘ

Lilly versuchte mehrere Strategien zur Erweiterung der Produktlinie, darunter Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung und die Finanzierung klinischer Studien, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Fluoxetin bei prämenstrueller Dysphorie zu testen, sowie die Umbenennung von Fluoxetin für diese Indikation in "Sarafem", nachdem es im Jahr 2000 von der FDA auf Empfehlung eines Beratungsausschusses aus dem Jahr 1999 zugelassen worden war. Die Erfindung, Fluoxetin zur Behandlung von PMDD einzusetzen, stammt von Richard Wurtman am MIT; das Patent wurde an sein Start-up-Unternehmen Interneuron lizenziert, das es wiederum an Lilly verkaufte. ⓘ

Um seine Prozac-Einnahmen vor der Konkurrenz durch Generika zu schützen, lieferte sich Lilly einen fünfjährigen, millionenschweren Kampf vor Gericht mit dem Generikahersteller Barr Pharmaceuticals, um seine Patente auf Fluoxetin zu schützen, und verlor die Verfahren für seine Patente zur Erweiterung der Produktlinie, mit Ausnahme der Patente für Sarafem, wodurch Fluoxetin ab 2001 für Generikahersteller zugänglich wurde. Als das Lilly-Patent im August 2001 auslief, ging der Fluoxetin-Umsatz von Lilly durch die Konkurrenz von Generika innerhalb von zwei Monaten um 70 % zurück. ⓘ

Im Jahr 2000 hatte eine Investmentbank prognostiziert, dass der jährliche Umsatz von Sarafem 250 Mio. $/Jahr erreichen könnte. Im Jahr 2002 erreichte der Umsatz von Sarafem etwa 85 Mio. USD/Jahr, und in diesem Jahr verkaufte Lilly seine Vermögenswerte im Zusammenhang mit dem Medikament für 295 Mio. USD an Galen Holdings, ein kleines irisches Pharmaunternehmen, das sich auf Dermatologie und Frauengesundheit spezialisiert hatte und über einen Außendienst für Frauenarztpraxen verfügte; Analysten hielten das Geschäft für sinnvoll, da der Jahresumsatz von Sarafem für Galen, nicht aber für Lilly, einen wesentlichen finanziellen Unterschied machte. ⓘ

Die Markteinführung von Sarafem schadete dem Ruf von Lilly in einigen Kreisen. Die Diagnosekategorie PMDD war umstritten, seit sie 1987 zum ersten Mal vorgeschlagen wurde, und die Rolle von Lilly bei der Beibehaltung dieser Kategorie im Anhang des DSM-IV-TR, dessen Diskussionen 1998 begannen, wurde kritisiert. Lilly wurde vorgeworfen, eine Krankheit erfunden zu haben, um Geld zu verdienen, und nicht innovativ zu sein, sondern nur nach Möglichkeiten zu suchen, weiterhin mit bestehenden Medikamenten Geld zu verdienen. Außerdem wurde Lilly von der FDA und von Gruppen, die sich mit der Gesundheit von Frauen befassen, dafür kritisiert, dass Sarafem bei der Markteinführung zu aggressiv vermarktet wurde; zu der Kampagne gehörte ein Fernsehspot mit einer gehetzten Frau im Lebensmittelgeschäft, die sich fragt, ob sie PMDD hat. ⓘ

Ausgehend von der Beobachtung, dass das serotonerge H1-Antihistaminikum Diphenhydramin antidepressive Wirkungen zeigt, begann die Suche nach einem selektiv auf Serotonin wirkenden Wirkstoff mit weniger sedierenden und geringeren anticholinergen Nebenwirkungen. Fluoxetin wurde sodann vom Pharmakonzern Lilly durch die Chemiker Klaus Schmiegel, David T. Wong, Ray W. Fuller und Bryan B. Molloy entwickelt und 1987 als der weltweit angeblich erste SSRI am Markt eingeführt. Diese Behauptung wurde später zurückgenommen, da tatsächlich Zimelidin als eines der ersten SSRI auf dem Markt war. Der Hersteller erwirtschaftete damit große Umsätze; starke Verbreitung findet es unter anderem in den USA und in Großbritannien. In den USA wird die Zahl der Fluoxetin-Konsumenten auf 20 Millionen geschätzt. Es wurde dort nach der Einführung 1987 als Wundermittel gefeiert und galt wegen seiner antriebssteigernden Wirkung als Yuppie-Droge. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Amerikanische Flugzeugpiloten

Seit dem 5. April 2010 ist Fluoxetin eines von vier Antidepressiva, die die FAA für Piloten mit Genehmigung eines flugmedizinischen Gutachters zulässt. Die anderen zugelassenen Antidepressiva sind Sertralin (Zoloft), Citalopram (Celexa) und Escitalopram (Lexapro). Diese vier sind seit dem 2. Dezember 2016 die einzigen Antidepressiva, die von der FAA zugelassen sind. ⓘ

Sertralin, Citalopram und Escitalopram sind die einzigen Antidepressiva, die ab Januar 2019 für die medizinische Zulassung der EASA zugelassen sind. ⓘ

Auswirkungen auf die Umwelt

Fluoxetin wurde in aquatischen Ökosystemen, insbesondere in Nordamerika, nachgewiesen. Es gibt eine wachsende Zahl von Forschungsarbeiten, die sich mit den Auswirkungen der Exposition gegenüber Fluoxetin (und anderen SSRI) auf aquatische Nichtzielarten befassen. ⓘ

Im Jahr 2003 befasste sich eine der ersten Studien eingehend mit den potenziellen Auswirkungen von Fluoxetin auf wild lebende Wassertiere; diese Studie kam zu dem Schluss, dass die Exposition in Umweltkonzentrationen ein geringes Risiko für aquatische Systeme darstellt, wenn bei der Risikobewertung ein Gefahrenquotientenansatz angewandt wird. Sie wiesen jedoch auch auf die Notwendigkeit weiterer Forschungsarbeiten hin, die sich mit den subletalen Folgen von Fluoxetin befassen und sich insbesondere auf die Empfindlichkeit der untersuchten Arten, Verhaltensreaktionen und Endpunkte, die durch das Serotoninsystem moduliert werden, konzentrieren. ⓘ

Seit 2003 wurde in einer Reihe von Studien über Fluoxetin-induzierte Auswirkungen auf eine Reihe von Verhaltens- und physiologischen Endpunkten berichtet, die bei oder unterhalb der im Feld nachgewiesenen Konzentrationen Raubtierschutzverhalten, Fortpflanzung und Nahrungssuche auslösen. Eine Überprüfung der Ökotoxikologie von Fluoxetin aus dem Jahr 2014 kam jedoch zu dem Schluss, dass zum damaligen Zeitpunkt kein Konsens über die Fähigkeit umweltrealistischer Dosierungen, das Verhalten von Wildtieren zu beeinflussen, erzielt werden konnte. Bei ökologisch realistischen Konzentrationen verändert Fluoxetin den Zeitpunkt des Auftauchens von Insekten. Richmond et al. (2019) stellen fest, dass es bei niedrigen Konzentrationen das Auftauchen von Diptera beschleunigt, während es bei ungewöhnlich hohen Konzentrationen keine erkennbare Wirkung hat. ⓘ

Es ist bekannt, dass mehrere gängige Pflanzen Fluoxetin absorbieren. Mehrere Pflanzen wurden getestet, und Redshaw et al. 2008 fanden heraus, dass Blumenkohl große Mengen in den Stängel und das Blatt aufnimmt, nicht aber in den Kopf oder die Wurzel. Wu et al. 2012 stellten fest, dass auch Kopfsalat und Spinat nachweisbare Mengen absorbieren, während Carter et al. 2014 feststellten, dass Rettich (Raphanus sativus), Weidelgras (Lolium perenne) - und Wu et al. 2010 Sojabohnen (Glycine max) - nur geringe Mengen absorbieren. Wu testete alle Gewebe von Sojabohnen und alle zeigten nur geringe Konzentrationen. Im Gegensatz dazu fanden Reinhold et al. 2010 heraus, dass Wasserlinsen eine hohe Aufnahme von Fluoxetin aufweisen und vielversprechend für die Bioremediation von kontaminiertem Wasser sind, insbesondere Lemna minor und Landoltia punctata. Die Ökotoxizität für in der Aquakultur eingesetzte Organismen ist gut dokumentiert. Fluoxetin wirkt sich sowohl auf in Aquakultur gehaltene Wirbellose als auch auf Wirbeltiere aus und hemmt Bodenmikroben, einschließlich einer starken antibakteriellen Wirkung. Zu den Anwendungen siehe § Andere Verwendungen. ⓘ

Politik

Während des Wahlkampfs für das Amt des Gouverneurs von Florida im Jahr 1990 wurde bekannt, dass einer der Kandidaten, Lawton Chiles, an Depressionen litt und die Einnahme von Fluoxetin wieder aufgenommen hatte, was seine politischen Gegner veranlasste, seine Eignung für das Amt des Gouverneurs in Frage zu stellen. ⓘ

Andere Verwendungen

Die oben beschriebene antibakterielle Wirkung (§ Umwelteinflüsse) könnte gegen multiresistente Biotypen bei bakteriellen Pflanzenkrankheiten und bakteriellen Krankheiten in der Aquakultur eingesetzt werden. ⓘ

Therapeutische Verwendung

Indikationen

Fluoxetin wird zur Behandlung von Depressionen, Zwangsstörungen und Bulimie – als Ergänzung zu einer Psychotherapie zur Reduktion von Essattacken und selbstinduziertem Erbrechen – eingesetzt. Die Dosis sollte innerhalb von drei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn und danach, wenn es klinisch angezeigt ist, überprüft und, falls erforderlich, angepasst werden. ⓘ

Seit einiger Zeit ist in den USA Prozac weekly auf dem Markt, das 90 mg statt 20 mg Fluoxetin enthält, sodass Prozac weekly nur einmal in der Woche eingenommen werden muss. Absetzerscheinungen sind jedoch auch so relativ selten, im Vergleich zu anderen SSRI wie Paroxetin. ⓘ

Kontraindikationen

Fluoxetin sollte bei Zuständen mit abnorm überhöhter Stimmungslage, sogenannten akuten manischen Zuständen, nicht angewendet werden. ⓘ

Fluoxetin darf nicht gemeinsam mit gewissen Arzneimitteln gegen Depression oder die Parkinsonsche Krankheit (sogenannte MAO-Hemmer) genommen werden, weil sonst sehr schwere (oder sogar tödliche) Nebenwirkungen auftreten können. ⓘ

Patienten dürfen Fluoxetin frühestens 14 Tage nach Beendigung einer Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer resp. einen Tag nach Beendigung einer Behandlung mit einem reversiblen MAO-Hemmer einnehmen. Auch müssen Patienten nach dem Absetzen von Fluoxetin mindestens fünf Wochen warten, bevor sie einen MAO-Hemmer einnehmen. Die Umstellung von Fluoxetin auf einen MAO-Hemmer und umgekehrt darf nur unter sorgfältiger ärztlicher Kontrolle erfolgen. ⓘ

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Fluoxetin ist bei Kindern unter acht Jahren nicht indiziert. Bei Kindern über acht Jahren und Jugendlichen ist es bei mittelschweren bis schweren Episoden einer Depression unter Berücksichtigung des Suizidrisikos in Kombination mit einer gleichzeitigen psychotherapeutischen Behandlung indiziert. Fluoxetin kann bei jungen Menschen dieser Altersgruppen zu suizidalem oder feindseligem Verhalten führen. Es gibt nur begrenzte Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit bei jungen Menschen dieser Altersgruppe in Bezug auf Wachstum und psychische Entwicklung. Die Indikation „Zwangsstörung“ musste aufgrund der Nebenwirkungen zurückgenommen werden und wird heute als „bedenklich“ eingestuft. ⓘ

Sonstige Informationen

Chemie

Stereochemie

Fluoxetin ist ein chiraler Arzneistoff mit einem Stereozentrum. Das wirksame Isomer (Eutomer) ist das (S)-Fluoxetin. Therapeutisch wird dennoch das Racemat, die 1:1-Mischung von (S)- und (R)-Isomer, eingesetzt. ⓘ

Synthese

Es werden mehrere vielstufige Synthesen für Fluoxetin (Racemat) sowie die gezielte Gewinnung von (R)- bzw. (S)-Fluoxetin in der Literatur beschrieben. ⓘ

Die zuerst beschriebene Synthese ausgehend von β-Dimethylaminopropiophenon und p-Trifluormethylphenol führt zu racemischen Fluoxetin. Dabei wird β-Dimethylaminopropiophenon mit Diboran reduziert und mit Thionylchlorid zu N,N-Dimethyl-3-chlor-3-phenylpropylamin und anschließend mit p-Trifluormethylphenol zu N,N-Dimethyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin umgesetzt. Dieses Reaktionsprodukt wird mit N-Methylcyanamid in einer Rosenmund-von Braun-Reaktion zu N-Methyl-N-cyano-3-(4-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin umgesetzt. Die so eingefügte Cyanamidgruppe wird in einem stark alkalischen Medium verseift, wobei das Reaktionsprodukt Fluoxetin entsteht. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate ⓘ

Felicium (A), Floccin (A), Fluctin (D) (nicht mehr im Handel), Fluctine (A, CH), Fluocim (CH), Fluoxifar (CH), Fluxet (D), Mutan (A), NuFluo (A), Positivum (A), Prozac (GB, USA), zahlreiche Generika (D, A, CH) ⓘ

Tiermedizin

Reconcile ⓘ