Alprazolam

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Alprazolam
Andere Namen	8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Summenformel	C17H13ClN4
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	249-349-2
ECHA-InfoCard	100.044.849
PubChem	2118
DrugBank	DB00404
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N05BA12
Wirkstoffklasse	Benzodiazepin; Anxiolytikum;
Eigenschaften
Molare Masse	308,76 g·mol−1
Aggregatzustand	Feststoff
Dichte	1,33 g·cm−3; 1,31 g·cm−3 (Dihydrat);
Schmelzpunkt	228–228,5 °C
pKS-Wert	2,4
Löslichkeit	löslich in Ethanol, unlöslich in Wasser
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung
H- und P-Sätze	H: 302
	P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten	1220 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Alprazolam ⓘ
Klinische Daten
Aussprache	/ælˈpræzəlæm/ oder /ælˈpreɪzəlæm/
Handelsnamen	Xanax, Xanor, Niravam, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a684001
Lizenz-Daten	US DailyMed: Alprazolam;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: C; ;
Abhängigkeit; Haftung	Hoch
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund
Wirkstoffklasse	Benzodiazepin
ATC-Code	N05BA12 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S8 (Kontrollierte Droge); CA: Anlage IV; DE: Anlage III (besondere Verschreibungspflicht) (in Dosen von mehr als 1 mg); UK: Klasse C; US: Anlage IV; UN: Psychotrope Liste IV; Im Allgemeinen: ℞ (Verschreibungspflichtig);
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	80–90%
Proteinbindung	80%
Verstoffwechselung	Leber, über Cytochrom P450 3A4
Stoffwechselprodukte	Alpha-Hydroxyalprazolam, 4-Hydroxyalprazolam, Beta-Hydroxyalprazolam
Beginn der Wirkung	20~60 Minuten
Eliminationshalbwertszeit	Vollständige Freisetzung: 11~13 Stunden; Verlängerte Freisetzung: 11~16 Stunden
Dauer der Wirkung	Vollständige Freisetzung: 6 Stunden; Verlängerte Freisetzung: 11,3 Stunden
Ausscheidung	Niere
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung 8-Chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepine;
CAS-Nummer	28981-97-7 ;
PubChem CID	2118;
IUPHAR/BPS	7111;
DrugBank	DB00404 ;
ChemSpider	2034 ;
UNII	YU55MQ3IZY;
KEGG	D00225 ;
ChEBI	CHEBI:2611 ;
ChEMBL	ChEMBL661 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C17H13ClN4
Molekulare Masse	308,77 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES Cc1nnc2n1-c1ccc(Cl)cc1C(c1ccccc1)=NC2;
	InChI InChI=1S/C17H13ClN4/c1-11-20-21-16-10-19-17(12-5-3-2-4-6-12)14-9-13(18)7-8-15(14)22(11)16/h2-9H,10H2,1H3 ; Schlüssel:VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Alprazolam, das unter anderem unter dem Markennamen Xanax verkauft wird, ist ein schnell wirkendes Beruhigungsmittel mittlerer Dauer aus der Klasse der Triazolobenzodiazepine (TBZD), bei denen es sich um Benzodiazepine (BZD) handelt, die mit einem Triazolring verschmolzen sind. Es wird am häufigsten zur kurzfristigen Behandlung von Angststörungen eingesetzt, insbesondere von Panikstörungen oder generalisierten Angststörungen (GAD). Weitere Anwendungsgebiete sind die Behandlung von durch Chemotherapie ausgelöster Übelkeit sowie andere Behandlungen. Eine Besserung der GAD tritt im Allgemeinen innerhalb einer Woche ein. Alprazolam wird im Allgemeinen durch den Mund eingenommen. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Depression, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Mundtrockenheit und Gedächtnisstörungen. Ein Teil der Sedierung und Müdigkeit kann sich innerhalb weniger Tage bessern. Aufgrund von Bedenken wegen Missbrauchs wird Alprazolam nicht als Erstbehandlung für Panikstörungen empfohlen. Es kann zu Entzugserscheinungen oder Rebound-Symptomen kommen, wenn die Einnahme plötzlich reduziert wird; eine schrittweise Verringerung der Dosis über Wochen oder Monate kann erforderlich sein. Weitere seltene Risiken sind Selbstmord und ein zweifach erhöhtes Risiko für die Gesamtmortalität. Alprazolam wirkt, wie andere Benzodiazepine auch, über den GABAA-Rezeptor. ⓘ

Alprazolam wurde 1971 patentiert und 1981 für die medizinische Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. Alprazolam gehört zur Liste IV der kontrollierten Substanzen und ist eine häufig missbrauchte Droge. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 17 Millionen Verschreibungen das am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten (Platz 41). ⓘ

Medizinische Anwendungen

Alprazolam-Pillen in Schachteln, wie sie in Frankreich verkauft werden. Hier sind sowohl Xanax (das Original-Alprazolam-Produkt von Pfizer) als auch verschiedene generische Formen von Alprazolam abgebildet. ⓘ

Alprazolam wird vor allem zur kurzfristigen Behandlung von Angststörungen, Panikattacken und Übelkeit im Zusammenhang mit einer Chemotherapie eingesetzt. Alprazolam ist indiziert für die Behandlung von generalisierten Angststörungen und Panikstörungen mit oder ohne Agoraphobie bei Erwachsenen. Die FDA-Etikett rät, dass der Arzt sollte in regelmäßigen Abständen neu zu bewerten die Nützlichkeit des Medikaments. ⓘ

Panikstörung

Alprazolam ist wirksam bei der Linderung von mittelschweren bis schweren Angstzuständen und Panikattacken. Seit der Entwicklung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern ist es jedoch kein Mittel der ersten Wahl. Alprazolam wird in Australien nicht für die Behandlung von Panikstörungen empfohlen, da Bedenken hinsichtlich Toleranz, Abhängigkeit und Missbrauch bestehen. Die meisten Belege zeigen, dass der Nutzen von Alprazolam bei der Behandlung von Panikstörungen nur vier bis zehn Wochen anhält. Allerdings wurden Menschen mit Panikstörungen bis zu acht Monate lang behandelt, ohne dass die Wirkung nachließ. ⓘ

Alprazolam wird von der World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) für behandlungsresistente Fälle von Panikstörungen empfohlen, wenn keine Toleranz oder Abhängigkeit vorliegt. ⓘ

Angstzustände

Angstzustände, die mit Depressionen einhergehen, sprechen gut auf Alprazolam an. Klinische Studien haben gezeigt, dass die Wirksamkeit bei Angststörungen auf 4 Monate begrenzt ist. Die Forschung zu den antidepressiven Eigenschaften von Alprazolam ist jedoch dürftig und hat nur die kurzfristigen Auswirkungen auf Depressionen untersucht. In einer Studie entwickelten einige Langzeitanwender von Alprazolam in hohen Dosen eine reversible Depression. In den USA ist Alprazolam von der FDA für die Behandlung von Angststörungen (ein Zustand, der am ehesten der APA-Diagnose der generalisierten Angststörung im Diagnostischen und Statistischen Handbuch DSM-IV-TR entspricht) oder die kurzfristige Linderung von Angstsymptomen zugelassen. Im Vereinigten Königreich wird Alprazolam für die kurzfristige Behandlung (2 bis 4 Wochen) von schweren akuten Angstzuständen empfohlen. ⓘ

Übelkeit aufgrund einer Chemotherapie

Alprazolam kann in Kombination mit anderen Arzneimitteln bei chemotherapiebedingter Übelkeit und Erbrechen eingesetzt werden. ⓘ

Kontraindikationen

Benzodiazepine erfordern besondere Vorsicht bei der Anwendung bei Kindern und bei alkohol- oder drogenabhängigen Personen. Besondere Vorsicht ist geboten bei schwangeren oder älteren Menschen, bei Menschen mit Substanzkonsum in der Vorgeschichte (insbesondere Alkoholabhängigkeit) und bei Menschen mit komorbiden psychiatrischen Störungen. Die Einnahme von Alprazolam sollte bei Personen mit Myasthenia gravis, akutem Engwinkelglaukom, schweren Leberfunktionsstörungen (z. B. Zirrhose), schweren Schlafstörungen und anderen Erkrankungen vermieden oder sorgfältig von medizinischem Fachpersonal überwacht werden, Zirrhose), schwerer Schlafapnoe, vorbestehender Atemdepression, ausgeprägter neuromuskulärer Atmung, akuter Lungeninsuffizienz, chronischer Psychose, Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Alprazolam oder andere Benzodiazepine und Borderline-Persönlichkeitsstörung (wo es zu Suizidalität und Kontrollverlust führen kann). ⓘ

Wie alle Depressiva des zentralen Nervensystems kann Alprazolam in höheren als den üblichen Dosen zu einer erheblichen Verschlechterung der Wachsamkeit führen und die Schläfrigkeit verstärken, insbesondere bei Personen, die an die Wirkung des Medikaments nicht gewöhnt sind. ⓘ

Ältere Menschen sollten bei der Einnahme von Alprazolam vorsichtig sein, da sie möglicherweise anfälliger für Nebenwirkungen sind, insbesondere für Koordinationsverlust und Schläfrigkeit. ⓘ

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen von Alprazolam ⓘ

Beruhigungsmittel, einschließlich Alprazolam, wurden mit einem erhöhten Sterberisiko in Verbindung gebracht. ⓘ

Mögliche Nebenwirkungen sind:

Anterograde Amnesie und Konzentrationsprobleme
Ataxie, undeutliche Sprache
Enthemmung
Schläfrigkeit, Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit, Unruhe und Koordinationsstörungen, Schwindel
Trockener Mund (selten)
Halluzinationen (selten)
Gelbsucht (sehr selten)
Krampfanfälle (weniger häufig)
Hautausschlag, Atemdepression, Verstopfung
Selbstmordgedanken oder Selbstmord
Harnverhalt (selten)
Muskelschwäche ⓘ

Im September 2020 verlangte die US-Arzneimittelbehörde (FDA) eine Aktualisierung des Warnhinweises für alle Benzodiazepin-Arzneimittel, um die Risiken des Missbrauchs, der Abhängigkeit, der körperlichen Abhängigkeit und der Entzugsreaktionen für alle Arzneimittel der Klasse einheitlich zu beschreiben. ⓘ

Paradoxe Reaktionen

Obwohl ungewöhnlich, sind die folgenden paradoxen Reaktionen aufgetreten:

Aggression
Manie, Erregung, Hyperaktivität und Unruhe
Wut, Feindseligkeit
Zuckungen und Tremor ⓘ

Wechselwirkungen mit Lebensmitteln und Medikamenten

Alkohol kann die Wirkung von Alprazolam in nicht vorhersehbarer Weise verändern. ⓘ

Bei gleichzeitiger Anwendung von Alprazolam mit folgenden Arzneimitteln kann es zu gegenseitiger Verstärkung der zentraldämpfenden Wirkung kommen:

Sedativa, Hypnotika, Narkotika
Analgetika
Neuroleptika
Antiepileptika
Anxiolytika
Antihistaminika
Antidepressiva, Lithium ⓘ

Arzneimittel, welche über das Cytochrom P450 3A4 abgebaut werden, können die Konzentration und Wirksamkeit von Alprazolam erhöhen. ⓘ

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, Itraconazol oder anderen Antimykotika vom Azol-Typ ist kontraindiziert. ⓘ

Wechselwirkungen zwischen HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Ritonavir) und Alprazolam sind komplex und zeitabhängig. Niedrige Dosen von Ritonavir führen zu einer deutlichen Einschränkung der Alprazolam-Clearance, was dessen Halbwertszeit verlängert und die klinische Wirksamkeit erhöht. Allerdings hebt die CYP3A-Induktion diese Hemmung bei längerer Anwendungsdauer von Ritonavir wieder auf. Die Interaktion erfordert entweder eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Alprazolam. ⓘ

Probleme können bei der gleichzeitigen Einnahme von folgenden Medikamenten auftreten:

Nefazodon, Fluvoxamin oder Cimetidin. Eine klinische Überwachung ist angezeigt, eine Dosisreduktion kann hilfreich sein.
Imipramin bzw. Desipramin, da deren Serum-Steady-State Werte deutlich erhöht werden.
Fluoxetin, Propoxyphen, oralen Kontrazeptiva, Sertralin, Diltiazem oder Makrolidantibiotika (wie Erythromycin und Oleandomycintriacetat). ⓘ

Alprazolam wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die Kombination von CYP3A4-Hemmern wie Cimetidin, Erythromycin, Norfluoxetin, Fluvoxamin, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Propoxyphen und Ritonavir verzögert die hepatische Clearance von Alprazolam, was zu seiner Akkumulation und einer erhöhten Schwere seiner Nebenwirkungen führen kann. ⓘ

Es wurde berichtet, dass Imipramin und Desipramin durch die gleichzeitige Verabreichung von Alprazolam-Tabletten um durchschnittlich 31 % bzw. 20 % ansteigen. Kombinierte orale Kontrazeptiva vermindern die Clearance von Alprazolam, was zu erhöhten Plasmaspiegeln von Alprazolam und einer Akkumulation führen kann. ⓘ

Schwangerschaft und Stillen

Benzodiazepine passieren die Plazenta, gelangen in den Fötus und werden auch in die Muttermilch ausgeschieden. Die chronische Verabreichung von Diazepam, einem anderen Benzodiazepin, an stillende Mütter hat Berichten zufolge dazu geführt, dass ihre Säuglinge lethargisch werden und an Gewicht verlieren. ⓘ

Die Einnahme von Alprazolam während der Schwangerschaft wird mit kongenitalen Anomalien in Verbindung gebracht, und die Einnahme im letzten Trimester kann zu fetaler Drogenabhängigkeit und Entzugserscheinungen in der postnatalen Phase sowie zu neonataler Schlaffheit und Atemproblemen führen. Bei Langzeitkonsumenten von Benzodiazepinen birgt ein abruptes Absetzen aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Teratogenese jedoch ein hohes Risiko, extreme Entzugssymptome und einen schweren Rebound-Effekt der zugrunde liegenden psychischen Störung zu verursachen. Spontane Fehlgeburten können auch bei abruptem Absetzen von psychotropen Medikamenten, einschließlich Benzodiazepinen, auftreten. ⓘ

Überdosierung

Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 10 Milligramm pro Tag. ⓘ

Überdosierungen von Alprazolam können leicht bis schwerwiegend sein, abhängig von der eingenommenen Menge und der gleichzeitigen Einnahme anderer Medikamente. ⓘ

Eine Überdosierung von Alprazolam führt zu einer übermäßigen Depression des zentralen Nervensystems (ZNS) und kann eines oder mehrere der folgenden Symptome hervorrufen:

Koma und Tod, wenn Alprazolam mit anderen Substanzen kombiniert wird.
Ohnmacht
Hypotonie (niedriger Blutdruck)
Hypoventilation (flache Atmung)
Beeinträchtigung der motorischen Funktionen
- Schwindel
- Beeinträchtigtes Gleichgewicht
- Beeinträchtigte oder fehlende Reflexe
- Muskelschwäche
Orthostatische Hypotonie (Ohnmacht bei zu schnellem Aufstehen)
Somnolenz (Schläfrigkeit) ⓘ

Abhängigkeit und Entzug

Das Missbrauchspotenzial bei Personen, die das Medikament aus medizinischen Gründen einnehmen, ist umstritten. Einige Expertenmeinungen gehen davon aus, dass das Risiko gering ist und mit dem anderer Benzodiazepine vergleichbar ist. Andere stellen fest, dass ein erhebliches Missbrauchs- und Abhängigkeitsrisiko sowohl bei Patienten als auch bei nichtmedizinischen Anwendern besteht und dass die kurze Halbwertszeit und der schnelle Wirkungseintritt das Missbrauchsrisiko erhöhen können. Im Vergleich zur großen Zahl der Verschreibungen erhöhen relativ wenige Personen ihre Dosis aus eigenem Antrieb oder begeben sich auf die Suche nach Drogen. ⓘ

Alprazolam bindet wie andere Benzodiazepine an spezifische Stellen des GABAA-Rezeptors (Gamma-Aminobuttersäure). Wenn es an diese Stellen, die als Benzodiazepin-Rezeptoren bezeichnet werden, gebunden ist, moduliert es die Wirkung von GABAA-Rezeptoren und damit von GABAergen Neuronen. Langfristiger Konsum führt zu adaptiven Veränderungen an den Benzodiazepin-Rezeptoren, wodurch diese weniger empfindlich auf Stimulation reagieren und die Droge somit weniger wirksam wird. ⓘ

Entzugs- und Rebound-Symptome treten häufig auf und erfordern eine schrittweise Dosisreduktion, um die Entzugseffekte beim Absetzen der Droge zu minimieren. ⓘ

Nicht alle Entzugserscheinungen sind Anzeichen für eine echte Abhängigkeit oder einen Entzug. Das Wiederauftreten von Symptomen wie z. B. Angstzuständen kann einfach darauf hinweisen, dass die Droge die erwartete angstlösende Wirkung hatte und dass das Symptom ohne die Droge auf das Niveau vor der Behandlung zurückgegangen ist. Wenn die Symptome schwerer sind oder häufiger auftreten, kann es sich um einen Rebound-Effekt handeln, der auf das Absetzen des Medikaments zurückzuführen ist. Beides kann auftreten, ohne dass die Person tatsächlich drogenabhängig ist. ⓘ

Alprazolam und andere Benzodiazepine können auch die Entwicklung von körperlicher Abhängigkeit, Toleranz und Benzodiazepin-Entzugssymptomen bei schneller Dosisreduktion oder Beendigung der Therapie nach Langzeitbehandlung verursachen. Das Risiko von Entzugserscheinungen ist größer, wenn das Medikament in einer höheren als der empfohlenen Dosierung verabreicht wird oder wenn eine Person die Einnahme des Medikaments ganz abbricht, ohne dem Körper die Möglichkeit zu geben, sich langsam an eine niedrigere Dosierung zu gewöhnen. ⓘ

Im Jahr 1992 berichteten Romach und Kollegen, dass eine Dosiseskalation kein Merkmal von Langzeit-Alprazolam-Konsumenten ist und dass die Mehrheit der Langzeit-Alprazolam-Konsumenten ihr anfängliches Muster der regelmäßigen Einnahme in ein Muster der Symptomkontrolle nur bei Bedarf ändert. ⓘ

Zu den häufigen Symptomen beim Absetzen von Alprazolam gehören Unwohlsein, Schwäche, Schlaflosigkeit, Tachykardie, Benommenheit und Schwindel. ⓘ

Wer mehr als 4 mg pro Tag einnimmt, hat ein erhöhtes Abhängigkeitspotenzial. Dieses Medikament kann Entzugserscheinungen bei abruptem Entzug oder schnellem Absetzen hervorrufen, die in einigen Fällen zu Krampfanfällen geführt haben, sowie zu einem ausgeprägten Delirium, ähnlich dem, das durch die anticholinergen Tropanalkaloide von Datura (Scopolamin und Atropin) hervorgerufen wird. Das Absetzen dieses Medikaments kann auch eine Reaktion hervorrufen, die als Rebound-Angst bezeichnet wird. ⓘ

In einer Studie aus dem Jahr 1983 zeigten nur 5 % der Patienten, die die Einnahme von langwirksamen Benzodiazepinen nach weniger als 8 Monaten abrupt beendet hatten, Entzugserscheinungen, aber 43 % derjenigen, die sie länger als 8 Monate eingenommen hatten. Bei der Einnahme von Alprazolam - einem kurzwirksamen Benzodiazepin - über 8 Wochen traten bei 65 % der Patienten signifikante Rebound-Angstsymptome auf. Bis zu einem gewissen Grad sind diese älteren Benzodiazepine selbstverzehrend. ⓘ

Es hat sich gezeigt, dass die Benzodiazepine Diazepam und Oxazepam weniger Entzugsreaktionen hervorrufen als Alprazolam, Temazepam oder Lorazepam. Zu den Faktoren, die das Risiko einer psychischen oder physischen Abhängigkeit und die Schwere der Benzodiazepin-Entzugssymptome während der Dosisreduktion von Alprazolam bestimmen, gehören: die verwendete Dosis, die Dauer der Einnahme, die Häufigkeit der Einnahme, die Persönlichkeitsmerkmale der Person, die frühere Einnahme von kreuzabhängigen/kreuztoleranten Drogen (Alkohol oder andere sedativ-hypnotische Drogen), die gegenwärtige Einnahme von kreuzabhängigen/toleranten Drogen, die Einnahme anderer kurzwirksamer, hochpotenter Benzodiazepine und die Art des Absetzens. ⓘ

Pharmakologie

Bindung an den α1β3γ2-GABAA-Rezeptor. Alprazolam mit roten raumfüllenden Kohlenstoffatomen. γ2-Rezeptor-Untereinheit in mintgrün. Die α1'-Untereinheit ist verdeckt. ⓘ

Alprazolam ist ein positiver allosterischer Modulator des Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-Typ-A-Rezeptors. Wenn es an den Rezeptor bindet, wird die Wirkung von GABA verstärkt, was zu einer Hemmung von Neuronen im Gehirn führt. Dies führt zu Wirkungen wie verminderter Angst, Muskelrelaxanzien, Antidepressiva und Antikonvulsiva. Die Wirkung von Alprazolam auf das zentrale Nervensystem ist dosisabhängig. ⓘ

Mechanismus der Wirkung

Alprazolam wird als hochpotentes Triazolobenzodiazepin eingestuft: ein Benzodiazepin mit einem Triazolring in seiner Struktur. Als Benzodiazepin erzeugt Alprazolam eine Vielzahl von therapeutischen und unerwünschten Wirkungen, indem es an den GABAA-Benzodiazepin-Rezeptor bindet und dessen Funktion moduliert; GABA-Rezeptoren sind die am stärksten ausgeprägten inhibitorischen Rezeptoren im Gehirn. Das chemische und rezeptorische GABA-System vermittelt die hemmenden oder beruhigenden Wirkungen von Alprazolam auf das Nervensystem. Die Bindung von Alprazolam an den GABAA-Rezeptor, einen Chloridionenkanal, verstärkt die Wirkung von GABA, einem Neurotransmitter. Wenn GABA an den GABAA-Rezeptor bindet, öffnet sich der Kanal und Chlorid dringt in die Zelle ein, wodurch diese widerstandsfähiger gegen Depolarisation wird. Daher hat Alprazolam eine dämpfende Wirkung auf die synaptische Übertragung und reduziert so die Angst. ⓘ

Der GABAA-Rezeptor besteht aus 5 von 19 möglichen Untereinheiten, und GABAA-Rezeptoren, die aus verschiedenen Kombinationen von Untereinheiten bestehen, haben unterschiedliche Eigenschaften, unterschiedliche Orte im Gehirn und, was wichtig ist, unterschiedliche Aktivitäten in Bezug auf Benzodiazepine. Alprazolam und andere Triazolobenzodiazepine wie Triazolam, die einen an den Diazepinring fusionierten Triazolring aufweisen, scheinen antidepressive Eigenschaften zu haben. Dies ist möglicherweise auf die Ähnlichkeiten mit trizyklischen Antidepressiva zurückzuführen, da sie zwei Benzolringe haben, die an einen Diazepinring kondensiert sind. Alprazolam bewirkt eine deutliche Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse. Die therapeutischen Eigenschaften von Alprazolam ähneln denen anderer Benzodiazepine und umfassen Anxiolytikum, Antikonvulsivum, Muskelrelaxans, Hypnotikum und Amnesie; es wird jedoch hauptsächlich als Anxiolytikum eingesetzt. ⓘ

Es wurde nachgewiesen, dass die Verabreichung von Alprazolam im Vergleich zu Lorazepam einen statistisch signifikanten Anstieg der extrazellulären Dopamin-D1- und -D2-Konzentrationen im Striatum hervorruft. ⓘ

Pharmakokinetik

Neben unmetabolisiertem Alprazolam (ca. 20 %) werden als Hauptmetaboliten α-Hydroxyalprazolam (ca. 17 %) sowie 4-Hydroxyalprazolam ausgeschieden. Darüber hinaus sind eine Vielzahl weiterer Metaboliten identifiziert worden. Die pharmakologische Aktivität von α-Hydroxyalprazolam beträgt ca. 50 %, verglichen mit Alprazolam. 4-Hydroxyalprazolam zeigt keine pharmakologische Aktivität. Die Halbwertszeit der beiden Hauptmetaboliten liegt im gleichen Bereich wie die von Alprazolam. Die Metaboliten tragen aufgrund niedriger Konzentration wahrscheinlich kaum zum therapeutischen Effekt bei. ⓘ

Alprazolam wird nach oraler Gabe rasch und gut resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach einmaliger oraler Gabe nach ein bis zwei Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 80 %. Die Plasmaproteinbindung beträgt 70 bis 80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt durchschnittlich 1,0 bis 1,2 l/kg und ist bei adipösen Patienten signifikant größer. Die Eliminationshalbwertszeit nach einmaliger Gabe liegt zwischen 12 und 15 Stunden. Bei älteren männlichen Patienten kann die Eliminationshalbwertzeit verlängert sein. ⓘ

Die verzögerte Wirkstofffreisetzung der Retard-Tablette beeinflusst die Distribution, den Metabolismus und die Elimination von Alprazolam nicht. Die Serumspitzenkonzentrationen werden fünf bis elf Stunden nach der Gabe einer Retard-Tablette erreicht. ⓘ

Alprazolam wird in 4-Hydroxyalprazolam (oben) und α-Hydroxyalprazolam (unten) metabolisiert. ⓘ

Die Metaboliten sowie ein Teil des nicht metabolisierten Alprazolams werden von den Nieren herausgefiltert und mit dem Urin ausgeschieden. ⓘ

Chemie

Physikalische Eigenschaften

Alprazolam ist ein Triazol- und Benzodiazepin-Derivat, das an Position 6 mit einer Phenylgruppe, an Position 8 mit einem Chloratom und an Position 1 mit einer Methylgruppe substituiert ist. Es ist ein Analogon von Triazolam, mit dem Unterschied, dass es kein Chloratom in der ortho-Position des Phenylrings aufweist. Es ist schwach löslich in Chloroform, löslich in Alkohol, schwach löslich in Aceton und unlöslich in Wasser. Es hat einen Schmelzpunkt von 228-229,5 °C (442,4-445,1 °F; 501,1-502,6 K). ⓘ

Synthese

Für die Synthese von Alprazolam kann die gleiche Methode wie für Triazolam angewandt werden, mit dem Unterschied, dass sie von 2-Amino-5-chlorbenzophenon ausgeht. Es wurde jedoch eine alternative, einfachere Synthese ausgehend von 2,6-Dichlor-4-phenylchinolin vorgeschlagen, bei der es mit Hydrazin reagiert und 6-Chlor-2-hydrazino-4-phenylchinolin ergibt. Das Kochen der Mischung mit Triethylorthoacetat führt zu einer Zyklisierung mit Bildung des Triazolrings. Das Produkt wird in Gegenwart von Periodat und Rutheniumdioxid in Acetonlösung oxidativ abgebaut und ergibt 2-[4-(3'-Methyl-1,2,4-triazolo)]-5-Chlorbenzophenon. Die Oxy-Methylierung mit Formaldehyd führt zu einem Produkt, das mit Phosphortribromid behandelt wird, wobei 2-[4-(3'-Methyl-5'-brommethyl-1,2,4-triazolo)]-5-Chlorbenzophenon entsteht. Durch Substitution des Bromatoms durch eine Aminogruppe, die durch Ammoniak übertragen wird, entsteht Alprazolamtriazolobenzophenon, das durch intermolekulare Heterocyclisierung in Alprazolam umgewandelt wird. ⓘ

Nachweis

Die Quantifizierung von Alprazolam in Blut- und Plasmaproben kann erforderlich sein, um die Diagnose einer Intoxikation bei hospitalisierten Patienten zu bestätigen oder um Beweise bei Straftaten zu erbringen, z. B. bei der Verhaftung wegen Fahrens unter Alkoholeinfluss, oder um eine gründliche forensische Untersuchung zu unterstützen, z. B. bei einer gerichtsmedizinischen Todesfalluntersuchung. Die Blut- oder Plasmakonzentrationen von Alprazolam liegen in der Regel in einem Bereich von 10-100 μg/L bei Personen, die die Droge therapeutisch einnehmen, 100-300 μg/L bei Personen, die wegen Trunkenheit am Steuer festgenommen wurden, und 300-2.000 μg/L bei Opfern einer akuten Überdosierung. Die meisten handelsüblichen Immunoassays, die für die Benzodiazepin-Drogenklasse verwendet werden, reagieren mit Alprazolam, aber die Bestätigung und quantitative Bestimmung erfolgt in der Regel durch chromatographische Verfahren. ⓘ

Formen von Alprazolam

Alprazolam als Tabletten mit regulärer Wirkstofffreisetzung und als Schmelztabletten sind als 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg Tabletten erhältlich, während Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung als 0,5 mg, 1 mg, 2 mg und 3 mg erhältlich sind. Flüssiges Alprazolam ist in einem oralen Konzentrat von 1 mg/ml erhältlich. Zu den inaktiven Bestandteilen von Alprazolam-Tabletten und -Lösungen gehören mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Docusat-Natrium, Povidon, Natriumstärkeglykolat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid und Natriumbenzoat. Darüber hinaus enthält die 0,25-mg-Tablette D&C Yellow No. 10 und die 0,5-mg-Tablette FD&C Yellow No. 6 und D&C Yellow No. 10. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Patent

Alprazolam ist durch das US-Patent 3,987,052 geschützt, das am 29. Oktober 1969 angemeldet, am 19. Oktober 1976 erteilt wurde und im September 1993 ablief. ⓘ

Verwendung in der Freizeit

Sowohl bei Patienten als auch bei nichtmedizinischen Anwendern von Alprazolam besteht die Gefahr des Missbrauchs und der Abhängigkeit; die hohe Bindungsaffinität, die hohe Potenz und der schnelle Wirkungseintritt von Alprazolam erhöhen sein Missbrauchspotenzial. Die körperliche Abhängigkeit und das Entzugssyndrom von Alprazolam tragen ebenfalls zu seinem Suchtpotenzial bei. Bei der kleinen Untergruppe von Personen, die ihre Dosis erhöhen, liegt in der Regel eine Vorgeschichte mit Alkohol- oder anderen Drogenkonsumstörungen vor. Trotzdem verwenden die meisten verschriebenen Alprazolam-Konsumenten ihr Medikament nicht zu Freizeitzwecken, und die langfristige Einnahme von Benzodiazepinen korreliert im Allgemeinen nicht mit der Notwendigkeit einer Dosiseskalation. Auf der Grundlage von US-Ergebnissen aus dem Treatment Episode Data Set (TEDS), einer jährlichen Zusammenstellung von Patientenmerkmalen in Behandlungseinrichtungen für Drogenmissbrauch in den Vereinigten Staaten, haben die Einweisungen aufgrund des Konsums von "primären Beruhigungsmitteln" (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Benzodiazepine) zwischen 1992 und 2002 um 79 % zugenommen, was darauf hindeutet, dass der Missbrauch von Benzodiazepinen möglicherweise zunimmt. Im Jahr 2011 berichtete die New York Times: "Die Centers for Disease Control and Prevention berichteten im vergangenen Jahr über einen landesweiten Anstieg der Notaufnahmebesuche im Zusammenhang mit nichtmedizinischem Benzodiazepin-Konsum zwischen 2004 und 2008 um 89 Prozent." ⓘ

Alprazolam ist eines der am häufigsten verschriebenen und missbrauchten Benzodiazepine in den Vereinigten Staaten. Eine groß angelegte landesweite Studie der US-Regierung, die von der SAMHSA durchgeführt wurde, ergab, dass Benzodiazepine in den USA aufgrund ihrer weit verbreiteten Verfügbarkeit zu den am häufigsten in der Freizeit konsumierten Arzneimitteln gehören und für 35 % aller drogenbedingten Besuche in Notaufnahmen von Krankenhäusern und Notfallambulanzen verantwortlich sind. Die Wahrscheinlichkeit des Freizeitkonsums von Benzodiazepinen ist bei Männern und Frauen gleich hoch. Der Bericht zeigt, dass Alprazolam das häufigste Benzodiazepin für den Freizeitgebrauch ist, gefolgt von Clonazepam, Lorazepam und Diazepam. Die Zahl der Besuche in Notaufnahmen aufgrund von Benzodiazepinen ist zwischen 2004 und 2006 um 36 % gestiegen.

Im Hinblick auf die festgestellten signifikanten Anstiege ist zu bedenken, dass die Zahl der Arzneimittel, die für legitime therapeutische Zwecke abgegeben werden, im Laufe der Zeit zunehmen kann, und dass die DAWN-Schätzungen nicht angepasst werden, um solche Anstiege zu berücksichtigen. Die DAWN-Schätzungen berücksichtigen auch nicht den Anstieg der Bevölkerung oder der Inanspruchnahme von Notaufnahmen zwischen 2004 und 2006. ⓘ

Ein besonders hohes Risiko für Missbrauch und Abhängigkeit haben Menschen mit einer Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch und/oder -abhängigkeit sowie Menschen mit einer Borderline-Persönlichkeitsstörung. ⓘ

Alprazolam wird zusammen mit anderen Benzodiazepinen häufig zusammen mit anderen Freizeitdrogen konsumiert. Zu diesen Verwendungszwecken gehören Hilfen zur Linderung der Panik oder des Stresses bei dysphorischen Reaktionen ("Bad Trip") auf psychedelische Drogen wie LSD und die drogeninduzierte Unruhe und Schlaflosigkeit in den "Comedown"-Phasen des Konsums von Stimulanzien wie Amphetamin, Kokain und MDMA, die einen Schlaf ermöglichen. Alprazolam kann auch zusammen mit anderen depressiven Drogen wie Ethanol, Heroin und anderen Opioiden eingesetzt werden, um deren psychologische Wirkung zu verstärken. Alprazolam kann in Verbindung mit Cannabis konsumiert werden, wobei die Konsumenten eine synergistische Wirkung nach dem Konsum der Kombination angeben. ⓘ

Der Mehrfachkonsum von starken Beruhigungsmitteln ist gesundheitlich höchst bedenklich, da die Wahrscheinlichkeit einer Überdosierung, die zu einer tödlichen Atemdepression führen kann, erheblich steigt. ⓘ

In einer Studie aus dem Jahr 1990 wurde festgestellt, dass Diazepam im Vergleich zu vielen anderen Benzodiazepinen ein höheres Missbrauchspotenzial aufweist und dass einige Daten darauf hindeuten, dass Alprazolam und Lorazepam in dieser Hinsicht Diazepam ähneln. ⓘ

Anekdotisch wurde berichtet, dass die Injektion von Alprazolam gefährliche Schäden an Blutgefäßen, den Verschluss von Blutgefäßen (Embolie) und den Zerfall von Muskelgewebe (Rhabdomyolyse) verursacht. Alprazolam ist nicht sehr gut wasserlöslich - wenn es in Wasser zerkleinert wird, löst es sich nicht vollständig auf (40 µg/ml H₂O bei pH 7). Es gibt auch Berichte über das Schnupfen von Alprazolam. Aufgrund des geringen Gewichts einer Dosis wurde Alprazolam in einem Fall auf Löschpapier verteilt, ähnlich wie LSD. ⓘ

Populäre Kultur

Umgangssprachliche Bezeichnungen für Alprazolam variieren von Ort zu Ort. Einige der gebräuchlichsten Bezeichnungen sind abgewandelte Versionen des Handelsnamens "Xanax", wie Xannies (oder Xanies) und das phonetische Äquivalent von Zannies; Verweise auf ihre Drogenklassen, wie Benzos oder Downers; oder Bemerkungen zu ihrer Form oder Farbe (meist eine gerade, perforierte Tablette oder eine ovale Pille): Bars, Leitern, Xanbars, Xans, Z-bars, Lenkstangen, Bohnen, Fußbälle, Bretter, Stangen, Stöcke, Blues oder blaue Fußbälle. ⓘ

Verfügbarkeit

Alprazolam ist in englischsprachigen Ländern unter den folgenden Markennamen erhältlich:

Alprax, Alprocontin, Alzam, Alzolam, Anzilum, Apo-Alpraz, Helex, Kalma, Mylan-Alprazolam, Niravam, Novo-Alprazol, Nu-Alpraz, Pacyl, Restyl, Tranax, Trika, Xycalm, Xanax, Xanor, Zolam, Zopax. ⓘ

Im Dezember 2013 kündigte Pfizer Australia im Vorgriff auf die Umstufung von Alprazolam in Schedule 8 in Australien an, die Marke Xanax in Australien einzustellen, da sie kommerziell nicht mehr rentabel sei. ⓘ

Monopräparate

Tafil (D), Xanax, Xanax retard (CH, USA), Xanor (A), zahlreiche Generika (D, A), Zolam (EGY) ⓘ

Rechtlicher Status

Alprazolam hat je nach Gerichtsbarkeit einen unterschiedlichen Rechtsstatus:

In den Vereinigten Staaten ist Alprazolam ein verschreibungspflichtiges Medikament und wird von der Drug Enforcement Administration in Schedule IV des Controlled Substances Act eingestuft.
Nach dem britischen System zur Klassifizierung des Drogenmissbrauchs sind Benzodiazepine Drogen der Klasse C (Schedule 4). Im Vereinigten Königreich ist Alprazolam nicht über den NHS erhältlich und kann nur auf Privatrezept erworben werden.
In Irland ist Alprazolam ein Arzneimittel der Liste 4.
In Schweden ist Alprazolam ein verschreibungspflichtiges Medikament der Liste IV (Anhang 4) des Betäubungsmittelgesetzes (1968).
In den Niederlanden ist Alprazolam eine Substanz der Liste 2 des Opiumgesetzes und ist verschreibungspflichtig.
In Deutschland kann Alprazolam normalerweise in einer Dosis von bis zu 1 mg verschrieben werden. Höhere Dosen sind als Anlage III-Arzneimittel vorgesehen und erfordern ein spezielles Rezeptformular.
In Australien war Alprazolam ursprünglich ein rezeptpflichtiges Medikament der Liste 4; seit Februar 2014 ist es jedoch ein Medikament der Liste 8 und unterliegt damit strengeren Verschreibungsvorschriften.
Auf den Philippinen wird Alprazolam im Rahmen des Comprehensive Dangerous Drugs Act von 2002 zusammen mit anderen im Übereinkommen über psychotrope Stoffe von 1971 aufgeführten Medikamenten rechtlich als "gefährliche Droge" eingestuft. Die Einfuhr von gefährlichen Drogen, einschließlich Alprazolam, erfordert eine Genehmigung der philippinischen Drogenbekämpfungsbehörde. ⓘ

Auf internationaler Ebene ist Alprazolam im Rahmen des Übereinkommens der Vereinten Nationen über psychotrope Stoffe in Liste IV aufgeführt. ⓘ

Klinische Angaben

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung und die Dauer der Anwendung werden an die individuelle Reaktionslage, das Indikationsgebiet und die Schwere der Erkrankung angepasst. Hierbei gilt der Grundsatz, die Dosis so gering und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich zu halten, um die Gefahr einer psychischen und physischen Abhängigkeit zu minimieren. Es wird empfohlen, die Gesamtdauer – einschließlich der Ausschleichphase – acht bis zwölf Wochen nicht übersteigen zu lassen. Der Patient sollte außerdem in regelmäßigen Abständen untersucht werden, um die Notwendigkeit einer fortsetzenden Behandlung zu überprüfen. Um Entzugserscheinungen beim Absetzen von Alprazolam zu vermeiden, wird die Dosis langsam reduziert. ⓘ

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Alprazolam darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter wird geraten, die Medikation abzusetzen, wenn sie schwanger sind oder die Absicht haben, schwanger zu werden. Wenn eine Verabreichung des Präparates in der Spätphase der Schwangerschaft oder hochdosiert während der Geburtswehen aus dringenden medizinischen Gründen unumgänglich ist, muss mit nachteiligen Wirkungen auf das Neugeborene gerechnet werden. Diese können Hypotonie, Ateminsuffizienz, Hypothermie, herabgesetzte Muskelspannung und Trinkschwäche (floppy infant syndrome) umfassen. ⓘ

Da Alprazolam in die Muttermilch übergeht und dort kumuliert, soll das Präparat während des Stillens nicht verabreicht werden. Neugeborene metabolisieren Benzodiazepine wesentlich langsamer als Erwachsene. ⓘ

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Alprazolam bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. ⓘ

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wird Patienten, die Alprazolam einnehmen, nicht empfohlen, Auto zu fahren, komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuführen, solange nicht bekannt ist, ob die Fähigkeit zur Ausübung solcher Tätigkeiten beeinträchtigt wird. ⓘ

Überdosierung

Eine Überdosierung von Alprazolam führt zu einer allgemeinen zentralnervösen Dämpfung, die von Benommenheit bis hin zum Koma reichen kann. Durch die alleinige Einnahme von Alprazolam besteht im Allgemeinen keine Lebensgefahr, es sei denn in Kombination mit anderen zentral wirksamen Substanzen wie Alkohol; hierdurch kann es zum Atemstillstand kommen und eine Unterstützung der Vitalfunktionen nötig werden. ⓘ

Zur Entgiftung kann bei bewusstseinsklaren Patienten Erbrechen herbeigeführt werden bzw. nach Intubation eine Magenspülung und Behandlung mit Aktivkohle durchgeführt werden. Die Behandlung mit Flumazenil als Antidot kann in Erwägung gezogen werden. Eine forcierte Diurese oder Dialysebehandlung ist dagegen wirkungslos. ⓘ

Analytik

Die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung von Alprazolam gelingt nach angemessener Probenvorbereitung in Plasma und Muttermilch durch Kopplung der HPLC mit der Massenspektrometrie. Diese Verfahrensweise eignet sich ebenfalls zur Bestimmung in Urin und in Abwasser- bzw. Flusswasserproben. ⓘ

Physikalische Eigenschaften

Alprazolam tritt in verschiedenen Kristallformen auf. Mittels thermoanalytischer Untersuchungen und Röntgenbeugungsmessungen konnten zwei polymorphe Formen, ein Dihydrat und zwei nichtstöchiometrische Solvate mit Ethanol und Acetonitril charakterisiert werden. Für das kommerzielle Polymorph I und das Dihydrat wurden die Kristallstrukturen bestimmt. Beide kristallisieren in einem triklinen Gitter, das Polymorph I mit einer Raumgruppe P1 (Raumgruppen-Nr. 2) bzw. das Dihydrat mit der Raumgruppe P1 (Raumgruppen-Nr. 1). Die Desolvatation des Dihydrates und des Ethanolsolvates ergeben das Polymorph I. Aus dem Acetonitrilsolvat resultiert das Polymorph II, welches mit 233 °C einen etwas höheren Schmelzpunkt besitzt. ⓘ

Sonstige Informationen

Geschichte

Alprazolam wurde durch die Firma Upjohn (später von Pfizer übernommen) entwickelt und 1984 unter dem Namen Tafil auf den deutschen Markt gebracht. Sein Patentschutz endete im Jahre 1993. ⓘ