Trimipramin

Strukturformel ⓘ
	1:1-Gemisch (Racemat) aus (R)-Form (links); und (S)-Form (rechts)
Allgemeines
Freiname	Trimipramin
Andere Namen	(RS)-3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1-amin (IUPAC); (±)-3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1-amin; rac-3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1-amin; DL-3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1-amin;
Summenformel	C20H26N2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	212-008-3
ECHA-InfoCard	100.010.917
PubChem	5584
ChemSpider	5382
DrugBank	DB00726
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06AA06
Wirkstoffklasse	Trizyklisches Antidepressivum, Anxiolytikum
Wirkmechanismus	Blockiert Serotonin-, Dopamin- und α-Adrenozeptoren
Eigenschaften
Molare Masse	294,43 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	45 °C
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
H- und P-Sätze	H: 302‐315‐319‐335‐361
	P: 201‐301+312+330‐302+352‐305+351+338‐308+313
Toxikologische Daten	250 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral); 42 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.); 425 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral, Maleat); 40 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v., Maleat); 800 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Maleat); 38 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v., Maleat);
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Trimipramin ⓘ
Klinische Daten
Handelsnamen	Surmontil, andere
Andere Bezeichnungen	Trimeproprimin; IF-6120; IL-6001; RP-7162; 2'-Methylimipramin; β-Methylimipramin
AHFS/Drugs.com
MedlinePlus	a602010
Lizenz-Daten	US FDA: Trimipramin;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: C; ;
Wege der; Verabreichung	Oral, intramuskuläre Injektion, intravenös
ATC-Code	N06AA10 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); CA: ℞ausschließlich; UK: POM (Verschreibungspflichtig); US: ℞-only ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	41%
Proteinbindung	94.9%
Stoffwechsel	Hepatisch
Eliminationshalbwertszeit	23-24 Stunden
Ausscheidung	Nieren
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung (±)-3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-N,N,2-Trimethylpropan-1-amin;
CAS-Nummer	739-71-9 ; 521-78-8 (Maleat);
PubChem CID	5584;
IUPHAR/BPS	7317;
DrugBank	DB00726 ;
ChemSpider	5382 ;
UNII	6S082C9NDT;
KEGG	D00394 ;
ChEBI	CHEBI:9738 ;
ChEMBL	ChEMBL644 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C20H26N2
Molare Masse	294,442 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES c1cc3c(cc1)CCc2c(cccc2)N3CC(C)CN(C)C;
	InChI InChI=1S/C20H26N2/c1-16(14-21(2)3)15-22-19-10-6-4-8-17(19)12-13-18-9-5-7-11-20(18)22/h4-11,16H,12-15H2,1-3H3 ; Schlüssel:ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Trimipramin, das unter anderem unter dem Markennamen Surmontil verkauft wird, ist ein trizyklisches Antidepressivum (TCA), das zur Behandlung von Depressionen eingesetzt wird. Es wird auch wegen seiner beruhigenden, angstlösenden und schwach antipsychotischen Wirkung bei der Behandlung von Schlaflosigkeit, Angstzuständen bzw. Psychosen eingesetzt. Das Medikament wird als atypisches TCA oder TCA der zweiten Generation" bezeichnet, da es im Gegensatz zu anderen TCAs ein relativ schwacher Monoamin-Wiederaufnahmehemmer zu sein scheint. Ähnlich wie andere TCAs hat Trimipramin jedoch eine antihistaminische, antiserotonerge, antiadrenerge, antidopaminerge und anticholinerge Wirkung. ⓘ

Trimipramin ist ein Dibenzazepin, welches als Arzneistoff aus der Gruppe der trizyklischen Antidepressiva verwendet wird. Seine Wirkung ist stark dämpfend und angstlösend. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Trimipramin wird in der Medizin in erster Linie zur Behandlung von schweren depressiven Störungen eingesetzt, insbesondere dort, wo eine Sedierung aufgrund seiner ausgeprägten sedierenden Wirkung hilfreich ist. Das Medikament ist auch ein wirksames Anxiolytikum und kann bei der Behandlung von Angstzuständen eingesetzt werden. Neben der Behandlung von Depressionen und Angstzuständen ist Trimipramin auch bei der Behandlung von Schlaflosigkeit wirksam und verändert im Gegensatz zu den meisten anderen Hypnotika nicht die normale Schlafarchitektur. Insbesondere wird der REM-Schlaf nicht unterdrückt, und man sagt, dass sich die Träume während der Behandlung "aufhellen". Trimipramin hat auch schwache antipsychotische Wirkungen mit einem Wirkprofil, das dem von Clozapin ähnelt, und kann bei der Behandlung von psychotischen Symptomen, z. B. bei wahnhaften Depressionen oder Schizophrenie, nützlich sein. ⓘ

Die wirksame Dosierung von Trimipramin bei Depressionen beträgt 150 bis 300 mg/Tag. ⓘ

Trimipramin ist angezeigt zur Therapie von Depressionen, vornehmlich wenn Angst und Schlafstörungen als Symptome im Vordergrund stehen. ⓘ

Kontraindikationen

Zu den Kontraindikationen gehören:

Kürzlich erlittener Myokardinfarkt
Jeder Grad von Herzblock oder andere Herzrhythmusstörungen
Manie
Schwere Lebererkrankung
Während des Stillens
Überempfindlichkeit gegen Trimipramin oder gegen einen der Hilfsstoffe ⓘ

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Trimipramin sollen denen anderer tertiärer Amin-TCAs ähnlich sein, wobei anticholinerge und sedierende Wirkungen überwiegen. Allerdings wird Trimipramin auch ein anderes Nebenwirkungsprofil zugeschrieben als anderen TCAs und im Allgemeinen weniger Nebenwirkungen, was vor allem darauf zurückzuführen ist, dass es die Wiederaufnahme von Noradrenalin nicht hemmt und relativ geringe anticholinerge Wirkungen hat (obwohl es immer noch ein starkes Anticholinergikum ist). Schläfrigkeit ist die häufigste Nebenwirkung des Medikaments. Mundtrockenheit ist die häufigste anticholinerge Nebenwirkung, aber auch andere wie Verstopfung, Harnverhalt und verschwommenes Sehen treten auf. ⓘ

Es wird beschrieben, dass es trotz seiner starken und vergleichbaren Wirkung als Alpha-1-Blocker nur zu minimaler oder gar keiner orthostatischen Hypotonie führt, zumindest im Vergleich zu Clomipramin. Es wird jedoch auch gesagt, dass es eine ähnliche Häufigkeit orthostatischer Hypotonie wie andere TCAs aufweist. Trimipramin gilt als weniger epileptogen als andere TCAs, auch wenn in Verbindung mit Trimipramin immer noch über Krampfanfälle berichtet wurde. Es ist auch weniger kardiotoxisch als andere TCAs und die Kardiotoxizität soll minimal sein, mit einem "sehr günstigen Profil". ⓘ

Liste der Nebenwirkungen

Häufige unerwünschte Wirkungen sind:

Sedierung - besonders häufig bei Trimipramin im Vergleich zu den anderen TCAs
Anticholinerge Wirkungen, darunter:

- trockener Mund

- Verschwommenes Sehen

- Mydriasis

- verminderter Tränenfluss

- Verstopfung

- Unentschlossenheit oder Zurückhaltung beim Urinieren

- Verminderte GI-Motilität

- Tachykardie (hohe Herzfrequenz)

- anticholinerges Delirium (insbesondere bei älteren Menschen und bei der Parkinson-Krankheit)

Gewichtszunahme
Orthostatische Hypotension
Sexuelle Funktionsstörungen einschließlich Impotenz, Libidoverlust und andere sexuelle Beeinträchtigungen
Zittern
Schwindel
Schwitzen
Angstzustände
Schlaflosigkeit
Unruhe
Ausschlag ⓘ

Zu den unerwünschten Wirkungen mit unbekannter Häufigkeit gehören:

Verwirrung
Übelkeit
Erbrechen
Extrapyramidale Nebenwirkungen (z.B. Parkinsonismus, Dystonie, etc.)
Tinnitus
Parästhesie
EKG-Veränderungen
Erhöhte Leberfunktionstests ⓘ

Seltene unerwünschte Wirkungen sind:

Krampfanfälle
Syndrom der unangemessenen Sekretion des antidiuretischen Hormons
Blutdyskrasien einschließlich:
- Agranulozytose
- Thrombozytopenie
- Eosinophilie
- Leukozytopenie
Myokardinfarkt
Herzblock
QTc-Intervall-Verlängerung
Plötzlicher Herztod
Verschlimmerung von Depressionen
Selbstmordgedanken ⓘ

Überdosierung

Im Vergleich zu anderen TCAs ist Trimipramin bei Überdosierung relativ sicher, obwohl es gefährlicher ist als die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und die Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs), aber weniger gefährlich als Bupropion bei einer Überdosierung. ⓘ

Wechselwirkungen

Trimipramin sollte nicht zusammen mit Sympathomimetika wie Epinephrin (Adrenalin), Ephedrin, Isoprenalin, Noradrenalin, Phenylephrin und Phenylpropanolamin gegeben werden. ⓘ

Barbiturate können die Metabolisierungsrate erhöhen. Trimipramin sollte bei Patienten, die eine Therapie für Hyperthyreose erhalten, mit Vorsicht verabreicht werden. ⓘ

Genotoxizität

Eine starke Exposition gegenüber trizyklischen Antidepressiva wurde mit einer erhöhten Rate an Brustkrebs 11-15 Jahre später in Verbindung gebracht. Bei Tests an Drosophila melanogaster wurden jedoch nicht-genotoxische TCAs (Amitriptylin, Maprotilin, Nortriptylin und Protriptylin) und genotoxische TCAs (Amoxapin, Clomipramin, Desipramin, Doxepin, Imipramin und Trimipramin) identifiziert. ⓘ

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Trimipramin ⓘ
Standort	K_i/IC₅₀ (nM)	Spezies	Ref
SERT	149–2,110	Mensch
NET	2,450–4,990	Mensch
DAT	≥3,780	Mensch
5-HT_1A	8,000	Mensch
5-HT_1D	>10,000	Schwein
5-HT_2A	32	Mensch
5-HT_2C	537	Schwein
5-HT₃	9,120	Ratte
α₁	24	Mensch
α₂	680	Mensch
D₁	347	Schwein
D₂	143–210	Mensch/und
D₃	ND	ND	ND
D₄	275	Unbestimmt
H₁	0.27–1.48	Mensch
H₂	41	Mensch
H₃	>100,000	Mensch
H₄	43,700	Mensch
mACh	58	Mensch
Die Werte sind Ki (nM). Je kleiner der Wert, desto stärker bindet das Medikament an die Stelle.

Der Wirkmechanismus von Trimipramin in Bezug auf seine antidepressive Wirkung unterscheidet sich von dem anderer TCAs und ist nicht vollständig geklärt. Der Wirkmechanismus seiner anxiolytischen Wirkungen ist ebenfalls unklar. Trimipramin ist ein sehr schwacher Wiederaufnahmehemmer von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin (siehe unten), und im Gegensatz zu den meisten anderen TCA wird behauptet, dass es keine klinisch bedeutsame Monoamin-Wiederaufnahmehemmung aufweist. Man geht davon aus, dass die Wirkungen des Medikaments hauptsächlich auf einen Rezeptorantagonismus zurückzuführen sind, und zwar wie folgt:

Sehr stark: H₁
Stark: 5-HT_2A, α₁-adrenerge
Mäßig: D₂, mACh
Schwach: 5-HT_2C, D₁, α₂-adrenerge ⓘ

Trotz seines atypischen Charakters und seines unterschiedlichen Wirkprofils hat sich Trimipramin in klinischen Kopf-an-Kopf-Studien als ebenso wirksam erwiesen wie andere Antidepressiva, einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere TCAs (z. B., Amitriptylin, Imipramin, Doxepin, Amineptin), tetrazyklische Antidepressiva (TeCAs) (z. B. Maprotilin), Monoaminoxidasehemmer (MAOIs) (z. B. Phenelzin, Isocarboxazid) und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (z. B. Fluoxetin). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Trimipramin in direkten Vergleichen eine stärkere anxiolytische Wirkung hat als andere TCAs wie Amitriptylin und Doxepin. Seine ausgeprägte anxiolytische Wirkung soll es von den meisten anderen TCAs unterscheiden. Die Atypizität von Trimipramin in Bezug auf seine fehlende Monoamin-Wiederaufnahmehemmung wird als Herausforderung für die Monoamin-Hypothese der Depression beschrieben. ⓘ

Man geht davon aus, dass der Hauptmetabolit von Trimipramin, Desmethyltrimipramin, eine ähnliche pharmakologische Aktivität besitzt wie andere demethylierte tertiäre Amin-TCA-Varianten. ⓘ

Hemmung der Wiederaufnahme von Monoaminen

Trimipramin und MATs ⓘ
SERT	NET	DAT	Typ	Spezies	Gewebe	Jahr/Ref
8,200	1,000	6,800	IC₅₀ (nM)	Ratte	Gehirn	1977
2,500	510	3,400	K_i (nM)	Ratte	Gehirn	1984
149	2,450	3,780	K_D (nM)	Mensch	HEK293	1997
2,110	4,990	55,600	IC₅₀ (nM)	Mensch	HEK293	2011

In Studien wurde im Allgemeinen nur eine sehr schwache Hemmung der Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme durch Trimipramin festgestellt, und die Droge wurde von verschiedenen Autoren als frei von Monoamin-Wiederaufnahmehemmung beschrieben. Richelson & Pfenning (1984) fanden einen relativ hohen Ki für das NET von 510 nM in Rattenhirnsynaptosomen und Tatsumi et al. (1997) fanden eine relativ hohe KD von 149 nM für das SERT in menschlichen HEK293-Zellen, aber andere Autoren und eine neuere Studie mit einem verbesserten Design kamen nicht zu den gleichen Ergebnissen. In der jüngsten Studie von Haenisch et al. (2011) vermuten die Forscher, dass die abweichenden Ergebnisse der Studie von Tatsumi et al. auf methodische Unterschiede zurückzuführen sind, insbesondere auf die Verwendung der Radioligandenbindung in isolierten Membranen (KD) zur Untersuchung von Wechselwirkungen im Gegensatz zur tatsächlichen funktionellen Wiederaufnahmehemmung (IC₅₀). ⓘ

Trimipramin, Metaboliten und MATs ⓘ
Verbindung	SERT	NET	DAT
Trimipramin	5.675	5.302	>30 μM
Desmethyltrimipramin	5.206	5.535	4.530
2-Hydroxytrimipramin	>30 μM	4.960	4.585
Trimipramin-N-Oxid	5.445	4.930	5.027
Die Werte sind pIC₅₀. Je höher der Wert, desto stärker stärker das Medikament an die Stelle bindet.

Trimipramin wird in großem Umfang verstoffwechselt, so dass seine Metaboliten zu seiner Pharmakologie beitragen können, möglicherweise auch zur Hemmung der Wiederaufnahme von Monoaminen. In der bisher einzigen Studie, in der die Aktivitätsprofile der Metaboliten von Trimipramin bewertet wurden, untersuchten Haenisch et al. (2011) zusätzlich zu Trimipramin auch Desmethyltrimipramin, 2-Hydroxytrimipramin und Trimipramin-N-oxid und stellten fest, dass diese Metaboliten ähnliche IC₅₀-Werte für SERT, NET und DAT aufwiesen wie Trimipramin (siehe Tabelle rechts). Wie andere sekundäre Amin-TCAs war auch Desmethyltrimipramin in Bezug auf die Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme etwas stärker als Trimipramin, aber weniger stark in Bezug auf die Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme. Allerdings zeigte Desmethyltrimipramin nur eine sehr schwache Hemmung des NET. ⓘ

Die therapeutischen Konzentrationen von Trimipramin liegen zwischen 0,5 und 1,2 μM (150-350 ng/ml), so dass eine signifikante Hemmung der Monoamin-Wiederaufnahme durch Trimipramin oder seine Metaboliten nicht zu erwarten ist. Diese Konzentrationen sind jedoch fast um das Zweifache höher, wenn man auch die aktiven Metaboliten von Trimipramin berücksichtigt, und Studien mit anderen TCA haben ergeben, dass sie die Blut-Hirn-Schranke passieren und sich im Gehirn in Mengen anreichern, die bis zum Zehnfachen derjenigen in der Peripherie betragen. Somit könnten Trimipramin und seine Metaboliten die Wiederaufnahme von Serotonin und/oder Noradrenalin, jedoch nicht von Dopamin, in therapeutischen Konzentrationen zumindest teilweise hemmen, und man könnte annehmen, dass dies zumindest teilweise zu seinen antidepressiven Wirkungen beiträgt. Dies ist insofern von Bedeutung, als Haenisch et al. feststellten, dass dies die einzigen derzeit bekannten Wirkungen sind, die die antidepressive Wirkung von Trimipramin erklären oder zumindest dazu beitragen könnten. Allerdings wird auch die Blockade der 5-HT_2A-, 5-HT_2C- und α2-adrenergen Rezeptoren, wie bei Mirtazapin, mit antidepressiven Wirkungen in Verbindung gebracht. ⓘ

In jedem Fall gibt es auch klinische und tierexperimentelle Hinweise darauf, dass Trimipramin die Wiederaufnahme von Monoaminen nicht hemmt. Im Gegensatz zu anderen TCAs werden keine β₃-adrenergen Rezeptoren herunterreguliert, was wahrscheinlich der Grund dafür ist, dass es keine orthostatische Hypotonie verursacht. Es kann sicher mit MAOIs kombiniert werden, offenbar ohne das Risiko eines Serotoninsyndroms oder einer hypertensiven Krise. Während bei Kaninchen Hyperpyrexie (ein Symptom des Serotoninsyndroms) bei Imipramin und einem MAOI und in geringerem Maße bei Amitriptylin und einem MAOI auftritt, tritt sie bei Trimipramin und einem MAOI überhaupt nicht auf, was wahrscheinlich darauf zurückzuführen ist, dass Trimipramin die Serotonin-Wiederaufnahme nicht hemmt. ⓘ

Antihistaminische Aktivität

Trimipramin ist ein sehr starkes Antihistaminikum; es hat nach Mirtazapin (Ki = 0,₁4 nM) und Doxepin (Ki = 0,24 nM) die dritthöchste Affinität für den H1-Rezeptor unter den TCAs und tetrazyklischen Antidepressiva (TeCAs). Das TeCA Mianserin (Ki = 0,40) und das TCA Amitriptylin (Ki = 1,0) sind ebenfalls sehr potente H₁-Rezeptor-Antagonisten, während andere TCAs und TeCAs weniger potent sind. Diese TCAs und TeCAs, einschließlich Trimipramin, sind weitaus wirksamer als das Standard-Antihistaminikum Diphenhydramin (ca. 800-fach für Doxepin und 250-fach für Trimipramin) und gehören zu den stärksten verfügbaren Antihistaminika. ⓘ

Trimipramin ist ebenfalls ein Antagonist des H2-Rezeptors mit geringerer Potenz und hat sich bei der Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren als wirksam erwiesen. ⓘ

Als Hypnotikum

Die Blockade des H₁-Rezeptors ist für die sedierende Wirkung von Trimipramin und anderen TCAs und ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Schlaflosigkeit verantwortlich. ⓘ

Die meisten Antidepressiva unterdrücken den REM-Schlaf, parallel zu ihrer Linderung der depressiven Symptome (obwohl die Unterdrückung des REM-Schlafs für die antidepressive Wirkung nicht erforderlich ist). Dazu gehören TCAs (z. B. Amitriptylin, Nortriptylin), TeCAs (z. B. Mianserin, Maprotilin), MAOIs (z. B. Clorgilin, Pargylin) und SSRIs (z. B. Fluoxetin, Zimelidin, Indalpin). Trimipramin ist insofern eine Ausnahme, als es antidepressive Wirkungen entfaltet, ohne den REM-Schlaf zu beeinträchtigen oder anderweitig zu beeinflussen. Selbst bei einer Langzeitbehandlung mit Trimipramin von bis zu 2 Jahren wurde keine Unterdrückung des REM-Schlafs festgestellt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Trimipramin den nächtlichen Cortisolspiegel auf ein normales Niveau senkt und die Cortisolreaktion bei depressiven Patienten normalisiert; es normalisiert also die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, während Imipramin und andere Antidepressiva die nächtliche Cortisolsekretion tendenziell erhöhen. ⓘ

In klinischen Studien wurde festgestellt, dass Trimipramin in einer Dosierung von 50 bis 200 mg/Tag die Schlafeffizienz und die Gesamtschlafzeit signifikant erhöht und die Aufwachzeit bei Patienten mit Schlaflosigkeit bis zu drei Wochen lang verringert. Außerdem verbesserte es die subjektiv empfundene Schlafqualität und das Wohlbefinden während des Tages. Die Überwachung der Patienten nach dem Absetzen von Trimipramin ergab, dass es bei der subjektiven Bewertung des Schlafs keine Rebound-Schlaflosigkeit oder eine Verschlechterung der Schlafqualität verursachte, obwohl objektive Messungen ergaben, dass die Gesamtschlafzeit bei einer Untergruppe von Patienten während des Trimipramin-Entzugs unter dem Ausgangswert lag. ⓘ

Antidopaminerge Aktivität

Trimipramin und Clozapin
Standort	Trimipramin	Clozapin ⓘ
5-HT_2A	7.71	7.84
α_1A/B	7.62	8.54
D₂	7.24	7.01
D₁	6.46	6.58
α_2B	6.42	7.08
5-HT_2C	6.27	8.40
α_2A	5.86	7.10
5-HT₃	5.04	7.00
5-HT_1A	<5.00	6.17
5-HT_1D	<5.00	5.68
Die Werte sind pKi (nM). Je höher der Wert, desto stärker bindet das Arzneimittel an die Stelle.

Trimipramin ist ein schwacher, aber signifikanter Antagonist der Dopaminrezeptoren D₁ und D₂ und bindet auch an den D₄-Rezeptor (Ki = 275 nM). Seine Affinitäten zu verschiedenen Monoaminrezeptoren, einschließlich der D₂ und 5-HT_2A-Rezeptoren, ähneln denen des atypischen Antipsychotikums Clozapin. Dementsprechend wurde festgestellt, dass hohe Dosen von Trimipramin bei schizophrenen Patienten antipsychotische Wirkungen haben, insbesondere ohne extrapyramidale Symptome hervorzurufen, und vor kurzem wurde festgestellt, dass Trimipramin bei der Verringerung psychotischer Symptome bei Patienten mit wahnhaften Depressionen wirksam ist. Das Fehlen extrapyramidaler Symptome bei Trimipramin könnte mit seiner Affinität für den D₄-Rezeptor zusammenhängen, da es diese beiden Eigenschaften mit Clozapin teilt. Im Gegensatz zu anderen TCAs, aber ähnlich wie bei Antipsychotika, wurde festgestellt, dass Trimipramin bei einer Dosis von 75 mg/Tag den Prolaktinspiegel im Plasma (ein Marker für D₂-Rezeptor-Antagonismus) deutlich erhöht und bei Dosen von 75 und 200 mg/Tag die nächtliche Prolaktinsekretion steigert. Diese Ergebnisse deuten auf wichtige antidopaminerge Wirkungen von Trimipramin hin. ⓘ

Im Gegensatz zu verschiedenen anderen TCAs zeigt Trimipramin einen ausgeprägten Antagonismus der präsynaptischen Dopamin-Autorezeptoren, was möglicherweise zu einer erhöhten dopaminergen Neurotransmission führt. Dieser Effekt wurde auch bei trizyklischen Antipsychotika mit niedriger Potenz wie Thioridazin und Chlorprothixen beobachtet. Vor allem diesen beiden Antipsychotika wird vielfach auch eine antidepressive Wirkung nachgesagt. So könnte die Blockade hemmender Dopamin-Autorezeptoren und damit die Erleichterung der dopaminergen Signalübertragung an der antidepressiven Wirkung von Trimipramin beteiligt sein. Andere Autoren haben jedoch die behaupteten antidepressiven Wirkungen von Antipsychotika wie den beiden zuvor genannten auf einen α₂-adrenergen Rezeptorantagonismus zurückgeführt, obwohl Trimipramin spezifisch nur eine schwache Affinität zu diesem Rezeptor hat. Abgesehen von den antidepressiven Wirkungen wurde festgestellt, dass niedrige Dosen von Antipsychotika den REM-Schlaf erhöhen, so dass der Dopamin-Autorezeptor-Antagonismus an den einzigartigen Wirkungen von Trimipramin in Bezug auf den REM-Schlaf und die Schlafarchitektur beteiligt sein könnte. ⓘ

Pharmakokinetik

Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration nach einer Dosis beträgt 2 bis 4 Stunden. Der typische antidepressive therapeutische Bereich der Trimipramin-Konzentrationen liegt bei 150 bis 300 ng/ml. Die terminale Halbwertszeit von Trimipramin wird in verschiedenen Berichten mit 8 Stunden (im Plasma) und 24 Stunden angegeben. In jedem Fall ist die terminale Halbwertszeit von Trimipramin kürzer als die anderer TCAs, was es ideal für die Behandlung von Schlaflosigkeit macht. ⓘ

Trimipramin ist eine racemische Verbindung mit zwei Enantiomeren. CYP2C19 ist für die Demethylierung von (D)- und (L)-Trimipramin zu (D)- (L)-Desmethyltrimipramin bzw. CYP2D6 für die 2-Hydroxylierung von (D)- und (L)-Desmethyltrimipramin zu (D)- und (L)-2-Hydroxydesmethyltrimipramin verantwortlich. CYP2D6 metabolisiert auch (L)-Trimipramin in (L)-2-Hydroxytrimipramin. ⓘ

Chemie

Trimipramin ist eine trizyklische Verbindung, genauer gesagt ein Dibenzazepin, und besitzt in seiner chemischen Struktur drei miteinander verschmolzene Ringe mit einer angehängten Seitenkette. Andere Dibenzazepin-TCAs sind Imipramin, Desipramin und Clomipramin. Trimipramin ist ein Derivat von Imipramin mit einer an die Seitenkette angefügten Methylgruppe und ist auch als 2'-Methylimipramin oder β-Methylimipramin bekannt. Die Vorsilbe Tri in seinem Namen könnte darauf anspielen, dass seine Seitenkette drei Methylgruppen aufweist. Trimipramin ist ein tertiäres Amin-TCA, während sein über die Seitenkette demethylierter Metabolit Desmethyltrimipramin ein sekundäres Amin ist. Andere tertiäre Amin-TCAs sind Amitriptylin, Imipramin, Clomipramin, Dosulepin (Dothiepin) und Doxepin. Der chemische Name von Trimipramin ist 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1-amin und seine freie Basenform hat die chemische Formel C₂₀H₂₆N₂ mit einem Molekulargewicht von 294,434 g/mol. Das Medikament wird im Handel als Maleatsalz verwendet. Die CAS-Registernummer der freien Base lautet 739-71-9 und die des Maleats 521-78-8. ⓘ

Geschichte

Trimipramin wurde von Rhône-Poulenc entwickelt. Es wurde 1959 patentiert und erschien erstmals 1961 in der Literatur. Das Medikament wurde erstmals 1966 in Europa für den medizinischen Gebrauch eingeführt. In den Vereinigten Staaten wurde es erst später, 1979 oder 1980, eingeführt. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Generische Namen

Trimipramin ist der generische Name des Medikaments und sein INN, USAN, BAN und DCF, während Trimipraminmaleat sein USAN, USP, BANM und JAN ist. Der lateinische Gattungsname lautet Trimipraminum, der deutsche Name Trimipramin und der spanische Name Trimipramina. ⓘ

Markennamen

Trimipramin wird weltweit hauptsächlich unter dem Markennamen Surmontil vermarktet. Andere bekannte Markennamen von Trimipramin sind Herphonal, Rhotrimine, Sapilent, Stangyl und Tydamine. ⓘ

Monopräparate

Herphonal (D), Stangyl (D), Surmontil (CH), zahlreiche Generika (D, CH) ⓘ

Verfügbarkeit

Trimipramin wird in Australien nicht mehr vermarktet, obwohl es dies früher war. ⓘ

Wirkung

Trimipramin blockiert im Zentralnervensystem verschiedene Serotonin-, Dopamin- und α-Adrenozeptoren. Die Monoamin-Rückaufnahme aus dem synaptischen Spalt in die präsynaptischen Vesikel wird nur gering verzögert. Somit ist der antidepressive Wirkmechanismus anders als der anderer trizyklischer Antidepressiva. Außerdem wirkt Trimipramin anticholinerg und antihistaminerg; es hat folglich auch die charakteristischen Begleit- und Nebenwirkungen der übrigen trizyklischen Antidepressiva. Trimipramin wirkt zudem als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase). ⓘ

Aufgrund der vergleichsweise geringeren Beeinflussung von Serotonin und Noradrenalin sind die antidepressiven Effekte weniger ausgeprägt. Daher findet es vor allem bei ängstlich-agitierten Depressionen mit Unruhe, Ängstlichkeit, Schlaf-Wach-Rhythmus-Störungen, aber auch zur Behandlung von monosymptomatischen Schlafstörungen seinen Einsatz. Die sedierende Wirkung kann sehr stark sein; aus diesem Grund wird die Tagesdosis hauptsächlich abends eingenommen. Tagesmüdigkeit tritt dennoch fast immer auf, besonders zu Einnahmebeginn. ⓘ

Die Halbwertszeit von Trimipramin im menschlichen Körper beträgt 24 Stunden. ⓘ

Gegenanzeigen

Trimipramin darf nicht eingenommen werden ⓘ

bei akuter Alkohol-, Hypnotika-, Analgetika- und Psychopharmakaintoxikation,
bei akuten Delirien,
bei unbehandeltem Engwinkelglaukom,
bei Harnentleerungsstörungen wie Harnverhalt oder Prostatahyperplasie mit Restharnbildung,
bei Pylorusstenose,
bei paralytischem Ileus,
bei gleichzeitiger Einnahme von irreversiblen MAO-Hemmern,
in der Schwangerschaft und Stillzeit. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Trimipramin kann aufgrund der auch für andere trizyklische Antidepressiva typischen anticholinergen Wirkungen vor allem vegetative Nebenwirkungen (Mundtrockenheit, Hypotonie, Tachykardie, Mydriasis und Akkommodationsstörungen, Magen-Darm-Probleme, Miktionsstörungen usw.) haben. ⓘ

Außerdem können Blutbildveränderungen (Leukopenie, Agranulozytose) auftreten, ferner Gewichtszunahme (vorwiegend durch Wassereinlagerung) sowie Stimmungsschwankungen und extrapyramidale Störungen (Tremor, Ataxie, Akathisie und Dyskinesien). ⓘ

Darreichungsformen

Trimipramin wird in Form von Tabletten, Dragées oder als Lösung angeboten. ⓘ

Anwendung in der Schwangerschaft

Trimipramin darf in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden, da keine ausreichenden Erfahrungen dafür vorliegen und begrenzte Untersuchungen an Tieren Hinweise auf Schädigungen der Nachkommenschaft (erhöhte Sterblichkeitsrate und Missbildungen) gezeigt haben. ⓘ

Genotoxisches Potential

In Versuchen an der Fliegengattung Drosophila führte Trimipramin zu Erbgutschäden. Nach einer Studie erhöht die Einnahme von Trimipramin möglicherweise das Brustkrebsrisiko. ⓘ

Herstellung und Stereochemie

Die Synthese erfolgt ausgehend von 10,11,Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin durch dessen Deprotonierung mit Natriumamid und eine nachfolgende nucleophile Substitution mit racemischem 3-N,N-Dimethylamino-2-methylpropylchlorid. ⓘ

Trimipramin enthält ein Stereozentrum, der Arzneistoff wird als Racemat eingesetzt. ⓘ