Tramadol

Strukturformel ⓘ
	1:1-Gemisch aus (1R,2R)-Tramadol (links) und (1S,2S)-Tramadol (rechts)
Allgemeines
Freiname	Tramadol
Andere Namen	(±)-(1R,2R)-2-(Dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol (IUPAC); (±)-cis-2-(Dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol; Tramadolum (Latein);
Summenformel	C16H25NO2
Kurzbeschreibung	weißes bis fast weißes, kristallines Pulver (Hydrochlorid)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	248-319-6
ECHA-InfoCard	100.043.912
PubChem	33741
ChemSpider	31105
DrugBank	DB00193
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N02AX02
Wirkstoffklasse	Opioid-Analgetikum
Eigenschaften
Molare Masse	263,38 g·mol−1
pKS-Wert	9,41 (Hydrochlorid)
Löslichkeit	leicht löslich in Wasser und Methanol, sehr schwer löslich in Aceton (Hydrochlorid)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Hydrochlorid; Achtung
H- und P-Sätze	H: 302‐319
	P: 305+351+338
Toxikologische Daten	228 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral); 350 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral); 200 mg·kg−1 (LD50, Maus, s.c.);
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Tramadol ⓘ
Klinische Daten
Aussprache	tra' ma doll
Handelsnamen	Ultram, Zytram, Ralivia, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a695011
Lizenz-Daten	US DailyMed: Tramadol; US FDA: Tramadol;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: C; ;
Abhängigkeit; Haftung	Gering bis mäßig
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund, intravenös (IV), intramuskulär (IM), rektal
Wirkstoffklasse	Opioid-Analgetikum
ATC-Code	N02AX02 (WER) N02AJ13 (WER);
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); CA: Schedule I; NZ: Verschreibungspflichtige Medizin; UK: Klasse C - Schedule 3 CD; US: Liste IV; EU: Rx-only; Im Allgemeinen: ℞ (Verschreibungspflichtig);
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	70-75% (durch den Mund), 77% (rektal), 100% (IM)
Proteinbindung	20%
Stoffwechsel	Leber-vermittelte Demethylierung und Glucuronidierung über CYP2D6 & CYP3A4
Metaboliten	O-Desmethyltramadol, N-Desmethyltramadol
Beginn der Wirkung	Weniger als 1 Stunde (durch den Mund)
Eliminationshalbwertszeit	6.3 ± 1.4 h
Dauer der Wirkung	6 Stunden
Ausscheidung	Urin (95%)
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung 2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-Methoxyphenyl)cyclohexanol;
CAS-Nummer	27203-92-5 ;
PubChem CID	33741;
DrugBank	DB00193 ;
ChemSpider	31105 ;
UNII	39J1LGJ30J;
KEGG	D08623 ; als HCl: D01355 ;
ChEBI	CHEBI:9648 ;
ChEMBL	ChEMBL1066 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C16H25NO2
Molekulare Masse	263,381 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
Schmelzpunkt	180 bis 181 °C (356 bis 358 °F)
	SMILES CN(C)C[C@H]1CCCC[C@@]1(C2=CC(=CC=C2)OC)O;
	InChI InChI=1S/C16H25NO2/c1-17(2)12-14-7-4-5-10-16(14,18)13-8-6-9-15(11-13)19-3/h6,8-9,11,14,18H,4-5,7,10,12H2,1-3H3/t14-,16+/m1/s1 ; Schlüssel:TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N ;
	(Was ist das?) (Überprüfen)

Tramadol, das unter anderem unter dem Markennamen Ultram verkauft wird, ist ein opioides Schmerzmittel, das zur Behandlung von mäßigen bis mittelstarken Schmerzen eingesetzt wird. Wenn es in einer Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung oral eingenommen wird, tritt die Schmerzlinderung in der Regel innerhalb einer Stunde ein. Es ist auch als Injektion erhältlich. Es ist in Kombination mit Paracetamol (Acetaminophen) erhältlich. ⓘ

Wie für Opioide typisch, gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen Verstopfung, Juckreiz und Übelkeit. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören Halluzinationen, Krampfanfälle, ein erhöhtes Risiko für ein Serotonin-Syndrom, verminderte Aufmerksamkeit und Drogenabhängigkeit. Eine Änderung der Dosierung kann bei Personen mit Nieren- oder Leberproblemen empfohlen werden. Es wird nicht empfohlen, wenn ein Selbstmordrisiko besteht oder wenn Sie schwanger sind. Die Einnahme einer Einzeldosis wird zwar nicht für stillende Frauen empfohlen, doch sollte das Stillen nicht generell unterbrochen werden. Tramadol wird in der Leber in O-Desmethyltramadol (Desmetramadol) umgewandelt, ein Opioid mit einer stärkeren Affinität zum μ-Opioidrezeptor. Tramadol ist auch ein Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI). ⓘ

Tramadol ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Opioide und wird zur Behandlung mäßig starker bis starker Schmerzen verwendet. Von der Grünenthal GmbH wurde die Substanz synthetisch entwickelt und 1977 als Arzneimittel (Tramadol-HCl) unter dem Namen Tramal auf den Markt gebracht. ⓘ

Geschichte, Gesellschaft und Kultur

Tramadol wurde 1963 patentiert und 1977 von dem westdeutschen Pharmaunternehmen Grünenthal GmbH unter dem Namen "Tramal" auf den Markt gebracht. Mitte der 1990er Jahre wurde es im Vereinigten Königreich und in den Vereinigten Staaten zugelassen. Es ist als Generikum erhältlich und wird weltweit unter vielen Markennamen vertrieben. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 19 Millionen Verschreibungen das 35. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Generische Tramadol HCl-Tabletten, vertrieben von Amneal Pharmaceuticals ⓘ

Tramadol HCl zur Injektion ⓘ

Tramadol (in den USA ein Medikament der Kategorie IV) wird hauptsächlich zur Behandlung von leichten bis starken akuten und chronischen Schmerzen eingesetzt. Es gibt mäßige Belege für die Verwendung als Zweitlinientherapie bei Fibromyalgie, aber es ist nicht von der FDA für diese Verwendung zugelassen; allerdings ist es vom NHS für die Behandlung von Fibromyalgie als sekundäres Schmerzmittel zugelassen. ⓘ

Die analgetische Wirkung setzt etwa eine Stunde nach der oralen Verabreichung ein und erreicht nach 2 bis 4 Stunden ihren Höhepunkt, wenn es sich um eine Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung handelt. In der Dosis ist Tramadol etwa ein Zehntel so stark wie Morphin (100 mg entsprechen also 10 mg Morphin, können aber variieren) und ist im Vergleich zu Pethidin und Codein praktisch gleich stark. Bei mäßig starken Schmerzen entspricht seine Wirksamkeit bei niedrigen Dosen der von Codein und bei sehr hohen Dosen der von Hydrocodon; bei starken Schmerzen ist es weniger wirksam als Morphin. ⓘ

Die schmerzstillende Wirkung hält etwa 6 Stunden an. Die Stärke der Analgesie ist sehr unterschiedlich, da sie von der Genetik des Einzelnen abhängt. Menschen mit bestimmten Varianten des CYP2D6-Enzyms produzieren möglicherweise keine ausreichenden Mengen des aktiven Metaboliten (Desmetramadol) für eine wirksame Schmerzbekämpfung. ⓘ

Schlafmediziner verschreiben Tramadol (oder andere Opiate) manchmal bei refraktärem Restless-Legs-Syndrom (RLS), d. h. bei RLS, das nicht angemessen auf die Behandlung mit Medikamenten der ersten Wahl wie Dopaminagonisten (wie Pramipexol) oder Alpha-2-Delta-(α₂δ)-Liganden (Gabapentinoide) anspricht, was häufig auf eine Verstärkung zurückzuführen ist. ⓘ

Kontraindikationen

Tramadol kann bei Personen mit bestimmten genetischen Varianten der CYP2D6-Enzyme keine ausreichende Schmerzkontrolle bieten, da sie Tramadol zum inaktiven Molekül metabolisieren. Auf diese genetischen Polymorphismen wird in der klinischen Praxis derzeit nicht routinemäßig getestet. ⓘ

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von Tramadol in der Schwangerschaft wird im Allgemeinen vermieden, da es beim Neugeborenen einige reversible Entzugserscheinungen hervorrufen kann. Eine kleine prospektive Studie in Frankreich ergab, dass zwar ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten besteht, aber keine größeren Missbildungen beim Neugeborenen gemeldet wurden. Auch von der Einnahme während der Stillzeit wird im Allgemeinen abgeraten, doch wurde in einer kleinen Studie festgestellt, dass Säuglinge, die von Müttern gestillt wurden, die Tramadol einnahmen, etwa 2,88 % der von den Müttern eingenommenen Dosis ausgesetzt waren. Es gab keine Hinweise darauf, dass diese Dosis das Neugeborene schädigt. ⓘ

Wehen und Entbindung

Von der Verwendung als Analgetikum während der Wehen wird aufgrund des langen Wirkungseintritts (1 Stunde) abgeraten. Das Verhältnis der mittleren Konzentration des Arzneimittels im Fötus im Vergleich zu der der Mutter bei intramuskulärer Verabreichung zur Behandlung der Wehen wurde auf 1:94 geschätzt. ⓘ

Kinder

Von der Anwendung bei Kindern wird im Allgemeinen abgeraten, obwohl sie unter Aufsicht eines Spezialisten erfolgen kann. Am 21. September 2015 begann die FDA, die Sicherheit von Tramadol bei der Anwendung bei Personen unter 17 Jahren zu untersuchen. Die Untersuchung wurde eingeleitet, weil bei einigen dieser Personen eine verlangsamte oder erschwerte Atmung festgestellt wurde. Die FDA führt ein Alter von unter 12 Jahren als Kontraindikation auf. ⓘ

Ältere Menschen

Das Risiko opioidbedingter unerwünschter Wirkungen wie Atemdepression, Stürze, kognitive Beeinträchtigung und Sedierung ist erhöht. Tramadol kann mit anderen Medikamenten interagieren und das Risiko für unerwünschte Ereignisse erhöhen. ⓘ

Leber- und Nierenversagen

Das Arzneimittel sollte bei Personen mit Leber- oder Niereninsuffizienz aufgrund der Verstoffwechselung in der Leber (zu dem aktiven Molekül Desmetramadol) und der Ausscheidung über die Nieren mit Vorsicht angewendet werden. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen von Tramadol gehören Übelkeit, Schwindel, Mundtrockenheit, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen, Schwindel, Erbrechen, Verstopfung, Schläfrigkeit und Kopfschmerzen. Andere Nebenwirkungen können durch Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten entstehen. Tramadol hat die gleichen dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen wie Morphin, einschließlich Atemdepression.

Hauptnebenwirkungen von Tramadol: Die rote Farbe steht für schwerwiegendere Wirkungen, die eine sofortige Kontaktaufnahme mit einem Arzt oder einer Ärztin erfordern. ⓘ

Abhängigkeit und Entzug

Die langfristige Einnahme hoher Dosen von Tramadol führt zu körperlicher Abhängigkeit und Entzugserscheinungen. Dazu gehören sowohl Symptome, die für den Opioid-Entzug typisch sind, als auch solche, die mit dem Entzug von Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) in Verbindung gebracht werden; zu den Symptomen gehören Taubheit, Kribbeln, Parästhesien und Tinnitus. Zu den psychiatrischen Symptomen können Halluzinationen, Paranoia, extreme Angstzustände, Panikattacken und Verwirrung gehören. In den meisten Fällen setzt der Tramadol-Entzug 12 bis 20 Stunden nach der letzten Dosis ein, aber das kann variieren. Der Entzug von Tramadol dauert in der Regel länger als der von anderen Opioiden. Die akuten Entzugssymptome können sieben Tage oder länger andauern, während sie bei anderen Codeinanaloga in der Regel nur 3 oder 4 Tage dauern. ⓘ

Überdosierung

Zu den anerkannten Risikofaktoren für eine Überdosierung von Tramadol gehören Atemdepression, Abhängigkeit und Krampfanfälle. Naloxon hebt die toxischen Wirkungen einer Tramadol-Überdosierung nur teilweise auf und kann das Risiko von Krampfanfällen erhöhen. ⓘ

Todesfälle im Zusammenhang mit einer Überdosis Tramadol wurden gemeldet und treten in Nordirland immer häufiger auf; bei den meisten dieser Überdosierungen waren andere Drogen, einschließlich Alkohol, im Spiel. Im Jahr 2013 gab es 254 tramadolbedingte Todesfälle in England und Wales und 379 in Florida im Jahr 2011. Im Jahr 2011 wurden in den Vereinigten Staaten 21.649 Besuche in der Notaufnahme mit Tramadol in Verbindung gebracht. ⓘ

Wechselwirkungen

Tramadol kann mit anderen Medikamenten mit ähnlichen Wirkmechanismen interagieren. ⓘ

Tramadol wirkt als Serotonin-Norphin-Wiederaufnahmehemmer und kann daher mit anderen serotonergen Medikamenten (selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Serotonin-Norphin-Wiederaufnahmehemmer, trizyklische Antidepressiva, Triptane, Husten- und Erkältungsmedikamente, die Dextromethorphan enthalten, pflanzliche Produkte, die Johanniskraut enthalten, und Medikamente, die St. Johanniskraut und Medikamente, die den Metabolismus von Serotonin hemmen, wie z. B. Monoaminoxidase-Hemmer) und kann in Kombination zu einem Serotonin-Syndrom führen. Es kann auch die Wirksamkeit einiger serotonerger Antagonisten gegen Brechreiz (Ondansetron) verringern. ⓘ

Tramadol wirkt auch als Opioid-Agonist und kann daher das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen, wenn es zusammen mit anderen Opioid-Analgetika (wie Morphin, Pethidin, Tapentadol, Oxycodon und Fentanyl) angewendet wird. ⓘ

Tramadol wird durch CYP2D6-Enzyme metabolisiert, die zum Metabolismus von etwa 25% aller Medikamente beitragen. Alle Medikamente, die diese Enzyme hemmen oder induzieren können, können mit Tramadol interagieren. ⓘ

Tramadol erhöht das Risiko für Krampfanfälle, indem es die Krampfschwelle herabsetzt. Die Einnahme anderer Medikamente, die die Krampfschwelle herabsetzen (wie z. B. antipsychotische Medikamente oder Amphetamine), erhöht dieses Risiko zusätzlich. ⓘ

Pharmakologie

Mechanismus der Wirkung

Tramadol erzeugt analgetische Wirkungen durch eine Vielzahl verschiedener Angriffspunkte auf das noradrenerge System, das serotonerge System und das Opioidrezeptorsystem. Tramadol liegt als racemisches Gemisch vor; das positive Enantiomer hemmt die Serotonin-Wiederaufnahme, während das negative Enantiomer die Noradrenalin-Wiederaufnahme hemmt, indem es an die Transporter bindet und diese blockiert. Tramadol wirkt außerdem nachweislich als Serotonin-freisetzendes Mittel. Beide Enantiomere von Tramadol sind Agonisten des μ-Opioidrezeptors, und sein M1-Metabolit, O-Desmetramadol, ist ebenfalls ein Agonist des μ-Opioidrezeptors, jedoch sechsmal stärker als Tramadol selbst. Alle diese Wirkungen wirken synergetisch, um eine Analgesie zu bewirken. ⓘ

Tramadol (und Metabolit) ⓘ
Website	Tramadol	DSMT	Spezies	Ref
MOR	1,600–12,486 2,120–8,300 ≥1.000 (EC₅₀)	5.4–18.6 17 ((+)) ≥240 (EC₅₀)	Mensch Ratte Mensch
DOR	>10,000 57,600–100,000	≥2,900 690 (+))	Mensch Ratte
KOR	>10,000 42,700–81,000	≥450 1,800 (+))	Mensch Ratte
SERT	~900 (IC₅₀) 992–1,190	>20.000 (IC₅₀) 2.980 ((-)) (IC₅₀)	Mensch Ratte
NET	14,600 785	1.080 (-) (IC₅₀) >860 (IC₅₀)	Mensch Ratte
DAT	>100,000	>20,000	Ratte
5-HT_1A	>20,000	>20,000	Ratte
5-HT_2A	>20,000	>20,000	Ratte
5-HT_2C	1.000 (IC₅₀)	1.300 (IC₅₀)	Ratte
5-HT₃	>20,000	>20,000	Ratte
NK₁	IA	?	Ratte
M₁	>20,000 3.400 (IC₅₀)	>20,000 2.000 (IC₅₀)	Ratte Mehrere
M₂	ND	ND	ND	ND
M₃	1.000 (IC₅₀)	IA	Mensch
M₄	ND	ND	ND	ND
M₅	ND	ND	ND	ND
α7	7,400	ND	Huhn
σ₁	>10,000	ND	Ratte
σ₂	>10,000	ND	Ratte
NMDAR	16.400 (IC₅₀)	16.500 (IC₅₀)	Mensch
NMDAR (MK-801)	>20,000	>20,000	Ratte
GABA_A	>100.000 (IC₅₀)	>100.000 (IC₅₀)	Mensch
GlyR	>100.000 (IC₅₀)	>100.000 (IC₅₀)	Mensch
TRPA1	100– 10.000 (SI)	1,000– 10.000 (SI)	Mensch
TRPV1	>10.000 (IC₅₀)	>10.000 (IC₅₀)	Mensch
Die Werte sind Ki (nM), sofern nicht anders angegeben. Je kleiner der Wert ist, desto stärker bindet das Medikament an die Stelle.

Tramadol und Mono-
Amin-Wiederaufnahme/Freisetzung ⓘ
Wirkung	Wert
5-HT-Wiederaufnahme	1,820
5-HT-Freisetzung	>10,000
NE-Wiederaufnahme	2,770
NE-Freisetzung	>10,000
DA-Wiederaufnahme	>10,000
DA-Freisetzung	>10,000
Die Werte für die Wiederaufnahmehemmung sind Ki (nM) und für die Freisetzungsinduktion sind EC₅₀ (nM).

Es wurde festgestellt, dass Tramadol diese Wirkungen besitzt:

Agonist des μ-Opioidrezeptors (MOR) und in weit geringerem Maße des δ-Opioidrezeptors (DOR) und des κ-Opioidrezeptors (KOR)
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SRI) und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer; daher ein SNRI
Serotonin-5-HT_2C-Rezeptor-Antagonist
M₁- und M₃-Muscarin-Acetylcholin-Rezeptor-Antagonist
α7-Nicotin-Acetylcholinrezeptor-Antagonist
NMDA-Rezeptor-Antagonist (sehr schwach)
TRPA1-Hemmer ⓘ

Tramadol wirkt auf die Opioidrezeptoren über seinen wichtigsten aktiven Metaboliten Desmetramadol, der im Vergleich zu Tramadol eine bis zu 700-fach höhere Affinität für den MOR hat. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Tramadol selbst keine Wirksamkeit bei der Aktivierung des MOR in Tests zur funktionellen Aktivität besitzt, während Desmetramadol den Rezeptor mit hoher intrinsischer Aktivität aktiviert (Emax gleich der von Morphin). Somit ist ausschließlich Desmetramadol für die opioiden Wirkungen von Tramadol verantwortlich. Sowohl Tramadol als auch Desmetramadol weisen eine ausgeprägte Selektivität für den MOR gegenüber dem DOR und dem KOR auf, was die Bindungsaffinität betrifft. ⓘ

Tramadol ist als SRI gut etabliert. Darüber hinaus wurde in einigen Studien festgestellt, dass es auch als Serotonin-freisetzendes Mittel (1-10 μM) wirkt, ähnlich wie Fenfluramin. Die serotoninfreisetzende Wirkung von Tramadol konnte durch ausreichend hohe Konzentrationen des Serotonin-Wiederaufnahmehemmers 6-Nitroquipazin blockiert werden, was im Einklang mit anderen serotoninfreisetzenden Wirkstoffen wie Fenfluramin und MDMA steht. In zwei neueren Studien konnte jedoch keine freisetzende Wirkung von Tramadol bei entsprechenden Konzentrationen von bis zu 10 und 30 μM festgestellt werden. Neben seiner serotonergen Wirkung ist Tramadol auch ein Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer. Es ist kein Noradrenalin freisetzendes Mittel. Tramadol hemmt weder die Wiederaufnahme noch induziert es die Freisetzung von Dopamin. ⓘ

In einer Positronen-Emissions-Tomographie-Studie wurde festgestellt, dass eine einmalige orale Gabe von Tramadol in einer Dosierung von 50 mg und 100 mg bei freiwilligen Probanden zu einer mittleren Besetzung des Serotonintransporters (SERT) im Thalamus von 34,7 % bzw. 50,2 % führte. Die geschätzte mittlere wirksame Dosis (ED₅₀) für die SERT-Besetzung betrug somit 98,1 mg, was mit einem Tramadol-Plasmaspiegel von etwa 330 ng/ml (1.300 nM) verbunden war. Die geschätzte Tageshöchstdosis von 400 mg Tramadol (100 mg q.i.d.) würde zu einer 78,7%igen Belegung des SERT führen (in Verbindung mit einer Plasmakonzentration von 1.220 ng/ml oder 4.632 nM). Dies entspricht in etwa der Wirkung von SSRIs, die den SERT zu 80 % oder mehr besetzen. ⓘ

Die Plasmaspitzenkonzentrationen während der Behandlung mit klinischen Dosierungen von Tramadol liegen im Allgemeinen im Bereich von 70 bis 592 ng/ml (266-2.250 nM) für Tramadol und 55 bis 143 ng/ml (221-573 nM) für Desmetramadol. Die höchsten Tramadolspiegel wurden bei der maximalen oralen Tagesdosis von 400 mg pro Tag, aufgeteilt in eine 100-mg-Dosis alle 6 Stunden (d. h. vier 100-mg-Dosen in gleichmäßigen Abständen pro Tag), beobachtet. Bei chronischer Verabreichung kommt es zu einer gewissen Akkumulation von Tramadol; die Plasmaspitzenwerte sind bei der maximalen oralen Tagesdosis (100 mg q.i.d.) etwa 16 % und die Fläche unter der Kurve 36 % höher als nach einer oralen 100-mg-Einzeldosis. Studien zur Positronen-Emissions-Tomographie haben ergeben, dass die Tramadolspiegel im Gehirn mindestens viermal höher sind als im Plasma. Umgekehrt nähert sich der Hirnspiegel von Desmetramadol "nur langsam dem Plasmaspiegel an". Die Plasmaproteinbindung von Tramadol beträgt nur 4 bis 20 %; daher ist fast das gesamte Tramadol im Blutkreislauf frei und somit bioaktiv. ⓘ

Korrespondenz mit den Wirkungen

Die gleichzeitige Verabreichung von Chinidin, einem starken CYP2D6-Enzymhemmer, mit Tramadol, eine Kombination, die zu deutlich verringerten Desmetramadol-Spiegeln führt, beeinträchtigte die analgetischen Wirkungen von Tramadol bei menschlichen Probanden nicht wesentlich. In anderen Studien wurde jedoch festgestellt, dass die analgetischen Wirkungen von Tramadol bei CYP2D6-Metabolisierern, die schlecht verstoffwechselt werden, deutlich verringert sind oder sogar ganz fehlen. Die analgetischen Wirkungen von Tramadol werden bei freiwilligen Probanden nur teilweise durch Naloxon aufgehoben, was darauf hindeutet, dass die Opioidwirkung wahrscheinlich nicht der einzige Faktor ist; die analgetischen Wirkungen von Tramadol werden auch teilweise durch α₂-adrenerge Rezeptor-Antagonisten wie Yohimbin, den 5-HT₃-Rezeptor-Antagonisten Ondansetron und die 5-HT₇-Rezeptor-Antagonisten SB-269970 und SB-258719 aufgehoben. Pharmakologisch ähnelt Tramadol Tapentadol und Methadon insofern, als es sich nicht nur an den MOR bindet, sondern aufgrund seiner Wirkung auf das noradrenerge und serotonerge System auch die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin hemmt, was seiner "atypischen" Opioidwirkung entspricht. ⓘ

Tramadol hat eine hemmende Wirkung auf den 5-HT_2C-Rezeptor. Der Antagonismus von 5-HT_2C könnte teilweise für die reduzierende Wirkung von Tramadol auf depressive und zwanghafte Symptome bei Patienten mit Schmerzen und komorbiden neurologischen Erkrankungen verantwortlich sein. Die 5-HT_2C-Blockade könnte auch für die Senkung der Anfallsschwelle verantwortlich sein, da 5-HT_2C-Knockout-Mäuse eine deutlich erhöhte Anfälligkeit für epileptische Anfälle aufweisen, die manchmal zum spontanen Tod führen. Die Senkung der Anfallsschwelle könnte jedoch auf die mutmaßliche Hemmung von GABAA-Rezeptoren durch Tramadol in hohen Dosen (signifikante Hemmung bei 100 μM) zurückzuführen sein. Darüber hinaus ist Desmetramadol ein hochaffiner Ligand des DOR, und die Aktivierung dieses Rezeptors könnte an der Fähigkeit von Tramadol beteiligt sein, bei einigen Personen Krampfanfälle auszulösen, da DOR-Agonisten bekannt dafür sind, Krampfanfälle auszulösen. ⓘ

Es wird angenommen, dass Übelkeit und Erbrechen, die durch Tramadol verursacht werden, auf die Aktivierung des 5-HT₃-Rezeptors durch erhöhte Serotoninspiegel zurückzuführen sind. Dementsprechend kann der 5-HT₃-Rezeptor-Antagonist Ondansetron zur Behandlung von Tramadol-assoziierter Übelkeit und Erbrechen eingesetzt werden. Tramadol und Desmetramadol selbst binden nicht an den 5-HT₃-Rezeptor. ⓘ

Pharmakokinetik

Desmetramadol. ⓘ

Tramadol wird in der Leber über die Cytochrom-P450-Isozyme CYP2B6, CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert, wobei es zu fünf verschiedenen Metaboliten O- und N-demethyliert wird. Von diesen ist Desmetramadol (O-Desmethyltramadol) der bedeutendste, da er die 200-fache μ-Affinität von (+)-Tramadol aufweist und darüber hinaus eine Eliminationshalbwertszeit von 9 Stunden hat, verglichen mit 6 Stunden für Tramadol selbst. Wie bei Codein wird bei den 6 % der Bevölkerung, die eine verringerte CYP2D6-Aktivität (und damit einen geringeren Stoffwechsel) aufweisen, eine geringere analgetische Wirkung beobachtet. Bei Personen mit verminderter CYP2D6-Aktivität ist eine Dosissteigerung um 30 % erforderlich, um das gleiche Maß an Schmerzlinderung zu erreichen wie bei Personen mit normaler CYP2D6-Aktivität. ⓘ

Der hepatische Phase-II-Metabolismus macht die Metaboliten wasserlöslich, die über die Nieren ausgeschieden werden. Daher können bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion reduzierte Dosen verwendet werden. ⓘ

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 306 l nach oraler Verabreichung und 203 l nach parenteraler Verabreichung. ⓘ

Chemie

Tramadol wird als racemisches Gemisch aus R- und S-Stereoisomeren vermarktet, da sich die beiden Isomere in ihrer analgetischen Wirkung ergänzen. Das (+)-Isomer ist vorwiegend als Opiat mit einer höheren Affinität für den µ-Opiat-Rezeptor wirksam (20-mal höhere Affinität als das (-)-Isomer). ⓘ

Synthese und Stereoisomerie

Tramadol wird industriell synthetisch hergestellt. Die zweistufige chemische Synthese geht vom 3-Bromanisol aus, aus deren Grignard-Verbindung durch die Umsetzung mit racemischen 2-Dimethylaminomethylcyclohexanon die Zielverbindung resultiert:

Tramadol [2-(Dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol] besitzt zwei stereogene Zentren am Cyclohexanring. Von 2-(Dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol gibt es also vier Konfigurationsisomere:

(1R,2R)-Form,
(1S,2S)-Form,
(1R,2S)-Form und die
(1S,2R)-Form.

Bei der Synthese entstehen die (1R,2R)-Form und die (1S,2S)-Form als Hauptprodukt in gleicher Menge. In geringerer Menge wird bei der Synthese das Racemat aus der (1R,2S)-Form und der (1S,2R)-Form gebildet. Die Isolation der (1R,2R)-Form und (1S,2S)-Form und somit die Abtrennung des Nebenprodukt-Racemates aus (1R,2S)-Form und der (1S,2R)-Form gelingt über die fraktionierende Kristallisation der Hydrochloride. Arzneilich verwendet wird Tramadol als Racemat aus der (1R,2R)-Form und der (1S,2S)-Form in Form seines Hydrochlorids. Die (1R,2R)-Form wird auch (+)-Tramadol, die (1S,2S)-Form (−)-Tramadol genannt. ⓘ

Die Trennung des Racemates aus der (1R,2R)-Form und der (1S,2S)-Form mit (R)- oder (S)-Mandelsäure ist in der Literatur beschrieben, findet jedoch keine industrielle Anwendung, da Tramadol als Enantiomerengemisch benutzt wird, obwohl die unterschiedliche physiologische Wirkung der (1R,2R)- und (1S,2S)-Enantiomere belegt ist. ⓘ

Das Hydrochlorid des Racemates aus der (1R,2R)-Form und der (1S,2S)-Form, das Grünenthal in Deutschland als Arzneistoff entwickelte, wurde im ursprünglichen Patent und in den allermeisten Veröffentlichungen fälschlicherweise als (±)-trans-Tramadol beschrieben. Im Zuge des Zulassungsverfahrens in den Vereinigten Staaten wurde der Name in (±)-cis-Tramadol geändert. Alternativ kann der racemische Arzneistoff (±)-cis-Tramadol auch als (±)-(1R*,2R*)-Tramadol bezeichnet werden, wobei mit (1R*,2R*) die relative Stereochemie angegeben ist, es sich also um ein 1:1-Gemisch der (1R,2R)-Form und der (1S,2S)-Form handelt. ⓘ


(1R,2R)-Tramadol	(1S,2S)-Tramadol

(1R,2S)-Tramadol	(1S,2R)-Tramadol

Nachweis in biologischen Flüssigkeiten

Tramadol und Desmetramadol können in Blut, Plasma, Serum oder Speichel quantifiziert werden, um den Missbrauch zu überwachen, eine Vergiftungsdiagnose zu bestätigen oder bei der gerichtsmedizinischen Untersuchung eines plötzlichen Todesfalls zu helfen. Die meisten handelsüblichen Opiat-Immunoassay-Screening-Tests zeigen keine signifikante Kreuzreaktion mit Tramadol oder seinen Hauptmetaboliten, so dass zum Nachweis und zur Quantifizierung dieser Substanzen chromatographische Verfahren eingesetzt werden müssen. Die Konzentration von Desmetramadol im Blut oder Plasma einer Person, die Tramadol eingenommen hat, liegt im Allgemeinen bei 10-20 % derjenigen der Ausgangsdroge. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Darreichungsformen

Zu den verfügbaren Darreichungsformen gehören Flüssigkeiten, Sirupe, Tropfen, Elixiere, Brausetabletten und Pulver zum Mischen mit Wasser, Kapseln, Tabletten einschließlich Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, Zäpfchen, Mischpulver und Injektionen. ⓘ

Geschichte des Patents

Die US-Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) ließ Tramadol im März 1995 und eine Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (ER) im September 2005 zu. ER Tramadol wurde durch die US-Patente Nr. 6.254.887 und 7.074.430 geschützt. Die FDA gab das Auslaufen der Patente mit 10. Mai 2014 an. Im August 2009 erklärte das US-Bezirksgericht für den Bezirk Delaware die Patente jedoch für ungültig, eine Entscheidung, die im folgenden Jahr vom Berufungsgericht für den Federal Circuit bestätigt wurde. Die Herstellung und der Vertrieb von generischen Äquivalenten von Ultram ER in den Vereinigten Staaten wurde daher vor dem Ablauf der Patente erlaubt. ⓘ

Rechtlicher Status

Mit Wirkung vom 18. August 2014 wurde Tramadol in den Vereinigten Staaten in Schedule IV des Bundesgesetzes über kontrollierte Substanzen aufgenommen. Zuvor hatten einige US-Bundesstaaten Tramadol nach ihren jeweiligen Gesetzen bereits als kontrollierte Substanz in Schedule IV eingestuft. ⓘ

In Australien ist Tramadol in Liste 4 (verschreibungspflichtig) eingestuft und nicht wie die meisten anderen Opioide als kontrollierte Droge nach Liste 8 (Besitz ohne Genehmigung illegal). ⓘ

Schweden hat Tramadol mit Wirkung vom Mai 2008 als kontrollierte Substanz in dieselbe Kategorie wie Codein und Dextropropoxyphen eingestuft, erlaubt aber die Verwendung eines normalen Rezepts. ⓘ

Das Vereinigte Königreich stufte Tramadol am 10. Juni 2014 als kontrollierte Droge der Klasse C, Liste 3, ein, befreite es jedoch von der Pflicht zur sicheren Aufbewahrung. ⓘ

Missbräuchliche Verwendung

Es wird angenommen, dass der illegale Konsum der Droge ein wichtiger Faktor für den Erfolg der Terrororganisation Boko Haram ist. In höheren Dosen kann die Droge "ähnliche Wirkungen wie Heroin entfalten". Ein ehemaliges Mitglied sagte: "Immer wenn wir Tramadol nahmen, war uns nichts mehr wichtig, außer dem, was wir tun sollten, denn es machte uns sehr high und sehr mutig, es war unmöglich, auf eine Mission zu gehen, ohne es zu nehmen." Tramadol wird auch im Gazastreifen als Bewältigungsmechanismus eingesetzt. Auch im Vereinigten Königreich wird es missbraucht, was den Titel der Fernsehsendung Frankie Boyle's Tramadol Nights (2010) inspirierte. ⓘ

Forschung

Anwendungen in der Forschung

Diabetische Neuropathie
Antidepressivum
Postherpetische Neuralgie
Vorzeitige Ejakulation
Ergänzend zur Lokalanästhesie ⓘ

Falsche Erkenntnisse über Quellen in der Natur

Im Jahr 2013 berichteten Forscher, dass Tramadol in relativ hohen Konzentrationen (über 1 %) in den Wurzeln des afrikanischen Nadelkissenbaums (Nauclea latifolia) gefunden wurde. Im Jahr 2014 wurde jedoch berichtet, dass das Vorhandensein von Tramadol in den Baumwurzeln auf die Verabreichung von Tramadol an Rinder durch Landwirte in der Region zurückzuführen war: Tramadol und seine Metaboliten waren in den Ausscheidungen der Tiere enthalten, die den Boden in der Umgebung der Bäume kontaminierten. Daher wurden Tramadol und seine Metaboliten bei Säugetieren in Baumwurzeln im hohen Norden Kameruns gefunden, nicht aber im Süden, wo es nicht an Nutztiere verabreicht wird. ⓘ

In einem Leitartikel in Lab Times online aus dem Jahr 2014 wurde die Annahme bestritten, dass Tramadol in Baumwurzeln das Ergebnis einer anthropogenen Verunreinigung sei, da die Proben von Bäumen stammten, die in Nationalparks wuchsen, in denen Viehhaltung verboten ist; außerdem wurde der Forscher Michel de Waard zitiert, der erklärte, dass "Tausende und Abertausende von mit Tramadol behandelten Rindern, die um einen einzigen Baum herum sitzen und dort urinieren" erforderlich wären, um die entdeckten Konzentrationen zu erzeugen. ⓘ

Im Jahr 2015 bestätigte eine Radiokohlenstoffanalyse, dass das in den Wurzeln von N. latifolia gefundene Tramadol nicht pflanzlichen Ursprungs sein kann und synthetischen Ursprungs ist. ⓘ

Veterinärmedizin

Tramadol kann zur Behandlung postoperativer, verletzungsbedingter und chronischer (z. B. krebsbedingter) Schmerzen bei Hunden und Katzen sowie bei Kaninchen, Nasenbären, vielen kleinen Säugetieren einschließlich Ratten und Flughörnchen, Meerschweinchen, Frettchen und Waschbären eingesetzt werden. ⓘ

Pharmakokinetik von Tramadol bei verschiedenen Tierarten
Spezies	Halbwertszeit (h) für die Stammdroge	Halbwertszeit (h) für Desmetramadol	Maximale Plasmakonzentration (ng/ml) für die Muttersubstanz	Maximale Plasmakonzentration (ng/ml) für Desmetramadol ⓘ
Kamel	3,2 (IM), 1,3 (I.V.)	–	0,44 (INTRAVENÖS)	–
Katze	3,40 (oral), 2,23 (intravenös)	4,82 (oral), 4,35 (IV)	914 (oral), 1323 (IV)	655 (oral), 366 (IV)
Hund	1,71 (oral), 1,80 (IV), 2,24 (rektal)	2,18 (oral), 90-5000 (IV)	1402,75 (oral)	449,13 (oral), 90-350 (intravenös)
Esel	4,2 (oral), 1,5 (intravenös)	–	2817 (oral)	–
Ziege	2,67 (oral), 0,94 (IV)	–	542,9 (oral)	–
Pferde	1,29-1,53 (intravenös), 10,1 (oral)	4 (oral)	637 (intravenös), 256 (oral)	47 (oral)
Lama	2,54 (IM), 2,12 (IV)	7.73 (IM), 10.4 (IV)	4036 (IV), 1360 (IM)	158 (IV), 158 (IM)

Geschichte

Die Firma Grünenthal in Stolberg beauftragte den damaligen Mitarbeiter Kurt Flick, einen neuen Hustenblocker (Antitussivum) zu entwickeln. 1962 synthetisierte er das isomere Gemisch „L/201“, das in der pharmakologischen Prüfung eine hohe schmerzstillende (analgetische) Wirkung aufwies und daraufhin zum Patent angemeldet wurde. Flicks Nachfolger Ernst Frankus (1928–1995) gelang es, durch isomere Trennung das Transisomer Tramadol zu isolieren, welches 1977 von Grünenthal patentiert wurde. ⓘ

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen wie Schwitzen, Sedierung und Verwirrtheit können auftreten, ebenso wie Miktionsschwierigkeiten, Schläfrigkeit und verschwommene Sicht. In therapeutischer Dosierung hat Tramadol wegen seiner geringen μ-Selektivität keinen beachtenswerten Einfluss auf die Atmung und den Pulmonalarteriendruck. Häufig wird eine starke Übelkeit beobachtet, sowohl bei oraler Gabe als auch bei zu schneller Injektion. Blutdruck und Pulsfrequenz werden kaum beeinflusst. Von Krampfanfällen wurde berichtet, insbesondere bei Gabe von Dosen oberhalb der therapeutischen Dosis. Da Tramadol in die Muttermilch übergeht, wurde von der neuseeländischen Arzneimittelbehörde eine Warnung veröffentlicht, dass Säuglinge durch den Wirkstoff geschädigt werden könnten. Das Pharmakovigilanzzentrum der Weltgesundheitsorganisation (WHO) berichtete 2020 über ein Risikosignal für Hyperakusis unter Tramadol. Drei Viertel der Betroffenen seien Frauen. Soweit angegeben, tritt die Überempfindlichkeit gegenüber Geräuschen normaler Lautstärke größtenteils innerhalb eines Tages nach Einnahme auf. ⓘ

Ebenso zeigen neuere Studien ein erhöhtes Risiko schwerer Hypoglykämien und Hyponatriämien mit teils tödlichem Ausgang. ⓘ

Analytik

Die zuverlässige Bestimmung von Tramadol in unterschiedlichem Untersuchungsmaterial wie Blutserum, Blutplasma, Urin oder Haaren gelingt nach angemessener Probenvorbereitung durch Kopplung der Gaschromatographie oder HPLC mit Massenspektrometrie. ⓘ

Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen

Pharmakologische

Tramadol kann bei Verwendung zusammen mit Bupropion und MAO-Hemmern schwerwiegende Nebenwirkungen entwickeln. ⓘ

Wechselwirkungen treten auch auf mit oralen Antikoagulantien, Alkohol, Benzodiazepinen (Dämpfung des Atemzentrums bis hin zum möglichen Atemstillstand) und serotoninergen Stoffen (Gefahr des Serotonin-Syndroms). Zu serotoninergen Stoffen zählen SSRI-Antidepressiva wie z. B. Fluoxetin und Citalopram und auch illegale Drogen wie Ecstasy und Kokain. Auch rezeptfreie Zubereitungen aus Johanniskraut (Johanniskrauttee, Johanniskrautextrakt in Kapseln usw.) können ein Serotonin-Syndrom auslösen. ⓘ

Chemisch-physikalische

Tramadol-Injektionslösungen sind mit parenteralen Darreichungsformen von Diazepam, Diclofenac, Flunitrazepam, Glyceroltrinitrat, Indometacin, DL-Lysinmonoacetylsalicylat, Midazolam, Piroxicam und Phenylbutazon unverträglich, wenn sie in der gleichen Spritze aufgezogen werden; es kommt zur Ausflockung. ⓘ

Gewöhnung und Abhängigkeitspotential

Als Agonist (u. a.) des μ-Opioidrezeptors besteht grundsätzlich ein Abhängigkeitspotential, besonders bei nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch. Generell sollte die Dosis nach dem Grundsatz „so wenig wie möglich, so viel wie nötig“ gegen den Schmerz titriert werden. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate

Adamon (A), Amadol (D), Contramal (A), Cromatodol (A), Ecodolor (CH), Jutadol (D), Lanalget (A), Noax (A), Nobligan (A), Tramabene (CZ), Tramal-long (D), Tradolan (A,S), Tradonal (CH), Tramagit (D), Tramal (D, A), Tramundin und Tramundin retard (D, CH), Travex (D), Ultram, zahlreiche Generika (D, A, CH) ⓘ

Kombinationspräparate

Mit Paracetamol: Dolevar (D), Zaldiar (D, A, CH, B), sowie Generika von z. B. TAD, Stada und Hexal ⓘ

Verbreitung und Missbrauch

In Westafrika wird Tramadol von großen Teilen der Bevölkerung als Droge eingenommen. Es stammt hauptsächlich von indischen Generika-Herstellern. Einem Bericht aus dem April 2018 zufolge wurden in den vergangenen fünf Jahren in Afrika südlich der Sahara etwa drei Tonnen Tramadol beschlagnahmt. Der Handel mit Tramadol dient auch Terrorgruppen wie Boko Haram oder dem Islamischen Staat als Finanzierungsquelle. ⓘ