Diphenhydramin

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Diphenhydramin
Andere Namen	2-Benzhydryloxy-N,N-dimethyl-ethylamin (IUPAC); Latein: Diphenhydramini hydrochloridum;
Summenformel	C17H21NO; C17H21NO·HCl (Hydrochlorid);
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	200-396-7
ECHA-InfoCard	100.000.360
PubChem	3100
ChemSpider	2989
DrugBank	DB01075
Arzneistoffangaben
ATC-Code	D04AA32; R06AA02;
Wirkstoffklasse	Antihistaminika, Psychotropikum
Wirkmechanismus	Histamin-Antagonist an H1-Rezeptoren; Antagonist an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren; Wiederaufnahmehemmer am Serotonintransporter;
Eigenschaften
Molare Masse	255,36 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Dichte	1,02 g·cm−3 (20 °C)
Schmelzpunkt	168–172 °C (Hydrochlorid)
Siedepunkt	150–165 °C (ca. 300 Pa)
pKS-Wert	8,98
Löslichkeit	schlecht in Wasser (3 g·l−1 bei 37 °C)
Brechungsindex	1,5485
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung
H- und P-Sätze	H: 302
	P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten	390 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Base); 42 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v., Base); 160 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral, Base); 29 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v., Base); 500 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Hydrochlorid); 20 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v., Hydrochlorid); 64 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral, Hydrochlorid); 35 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v., Hydrochlorid); 24 mg·kg−1 (LD50, Hund, i.v., Hydrochlorid);
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. Brechungsindex: Na-D-Linie, 20 °C

Diphenhydramin ⓘ
Klinische Daten
Aussprache	/ˌdaɪfɛnˈhaɪdrəmiːn/
Handelsnamen	Benadryl, Unisom, Nytol, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a682539
Lizenz-Daten	US DailyMed: Diphenhydramin;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: A; ;
Abhängigkeit; Haftung	Sehr gering
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund, intramuskulär, intravenös, topisch, rektal
ATC-Code	D04AA32 (WHO) D04AA33 (WHO), R06AA02 (WHO);
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S2 (Apothekenmedizin); UK: Allgemeine Verkaufsliste (GSL, OTC); US: OTC ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	40–60%
Proteinbindung	98–99%
Stoffwechsel	Leber (CYP2D6, andere)
Eliminationshalbwertszeit	Bereich: 2,4-13,5 h
Ausscheidung	Urin: 94 %.; Fäkalien: 6%
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung 2-(Diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethanamin;
CAS-Nummer	58-73-1 ;
PubChem CID	3100;
IUPHAR/BPS	1224;
DrugBank	DB01075 ;
ChemSpider	2989 ;
UNII	8GTS82S83M;
KEGG	D00669 ;
ChEBI	CHEBI:4636 ;
ChEMBL	ChEMBL657 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C17H21NO
Molekulare Masse	255,361 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES O(CCN(C)C)C(c1ccccc1)c2ccccc2;
	InChI InChI=1S/C17H21NO/c1-18(2)13-14-19-17(15-9-5-3-6-10-15)16-11-7-4-8-12-16/h3-12,17H,13-14H2,1-2H3 ; Schlüssel:ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N ;
	(Was ist das?) (Überprüfen)

Diphenhydramin (DPH) ist ein Antihistaminikum, das hauptsächlich zur Behandlung von Allergien eingesetzt wird. Es kann auch bei Schlaflosigkeit, Erkältungssymptomen, Tremor bei Parkinsonismus und Übelkeit eingesetzt werden. Es wird über den Mund eingenommen, in eine Vene oder in einen Muskel gespritzt oder auf die Haut aufgetragen. Die maximale Wirkung tritt in der Regel etwa zwei Stunden nach der Einnahme ein, und die Wirkung kann bis zu sieben Stunden anhalten. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Koordinationsstörungen und Magenverstimmung. Die Anwendung bei Kleinkindern und älteren Menschen wird nicht empfohlen. Es besteht kein eindeutiges Risiko einer Schädigung bei der Anwendung während der Schwangerschaft; die Anwendung während der Stillzeit wird jedoch nicht empfohlen. Diphenhydramin ist ein H₁-Antihistaminikum und Ethanolamin der ersten Generation und wirkt, indem es bestimmte Wirkungen von Histamin blockiert. Diphenhydramin ist auch ein Anticholinergikum und wirkt daher in höheren als den empfohlenen Dosen als Delirant. Dies hat zu einigen Fällen von Freizeitkonsum und Abhängigkeit geführt. ⓘ

Diphenhydramin wurde erstmals von George Rieveschl entwickelt und kam 1946 in den Handel. Es ist als generisches Medikament erhältlich. Es wird u. a. unter dem Markennamen Benadryl verkauft. Im Jahr 2017 war es mit mehr als zwei Millionen Verschreibungen das 241. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ

Diphenhydramin (kurz DPH, gelegentlich auch DHM) ist ein Arzneistoff aus der Klasse der H1-Antihistaminika. Er wirkt gleichzeitig stark anticholinerg. ⓘ

Diphenhydramin kam früher in der Therapie von Allergien zur Anwendung; heute wird es jedoch in Deutschland nur noch als Beruhigungsmittel sowie bei Übelkeit und Erbrechen eingesetzt. In Nordamerika ist Diphenhydramin neben seinem Einsatz als Schlaf- und Beruhigungsmittel in anderer Dosisempfehlung auch weiterhin weitverbreitet als Antiallergikum in Gebrauch. Ferner hat Diphenhydramin die FDA-Zulassung zur symptomatischen Behandlung von Parkinson und extrapyramidalen Dyskinesien. ⓘ

Die Abgabe von Diphenhydramin unterliegt in Deutschland, Österreich, und der Schweiz der Apothekenpflicht, in Deutschland allerdings auch der Verschreibungspflicht, wenn es zur parenteralen Anwendung verordnet werden soll. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Diphenhydramin-Tabletten ⓘ

Diphenhydramin ist ein Antihistaminikum der ersten Generation, das zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungen eingesetzt wird, darunter allergische Symptome und Juckreiz, Erkältung, Schlaflosigkeit, Reisekrankheit und extrapyramidale Symptome. Diphenhydramin hat auch lokalanästhetische Eigenschaften und wurde als solches bei Menschen eingesetzt, die auf gängige Lokalanästhetika wie Lidocain allergisch reagieren. ⓘ

Allergien

Diphenhydramin ist wirksam bei der Behandlung von Allergien. Im Jahr 2007 war es das am häufigsten verwendete Antihistaminikum bei akuten allergischen Reaktionen in der Notaufnahme. ⓘ

Durch Injektion wird es häufig zusätzlich zu Epinephrin bei Anaphylaxie eingesetzt, obwohl seine Verwendung zu diesem Zweck bis 2007 nicht ausreichend untersucht worden war. Sein Einsatz wird erst empfohlen, wenn sich die akuten Symptome gebessert haben. ⓘ

Eine Flasche topisches "Juckreizstillendes Gel" mit Diphenhydramin ⓘ

Es gibt topische Formulierungen von Diphenhydramin, darunter Cremes, Lotionen, Gele und Sprays. Diese werden zur Linderung des Juckreizes verwendet und haben den Vorteil, dass sie weniger systemische Wirkungen (z. B. Schläfrigkeit) verursachen als orale Formen. ⓘ

Bewegungsstörungen

Diphenhydramin wird zur Behandlung von Akathisie und Parkinson-ähnlichen extrapyramidalen Symptomen eingesetzt, die durch Antipsychotika verursacht werden. Es wird auch zur Behandlung von akuter Dystonie einschließlich Torticollis und okulogyrischer Krise eingesetzt, die durch Antipsychotika der ersten Generation verursacht werden. ⓘ

Schlaf

Aufgrund seiner beruhigenden Eigenschaften wird Diphenhydramin häufig in rezeptfreien Schlafmitteln gegen Schlaflosigkeit eingesetzt. Das Medikament ist Bestandteil mehrerer Produkte, die als Schlafmittel verkauft werden, entweder allein oder in Kombination mit anderen Inhaltsstoffen wie Acetaminophen (Paracetamol) in Tylenol PM oder Ibuprofen in Advil PM. Diphenhydramin kann eine leichte psychische Abhängigkeit verursachen. Diphenhydramin wurde auch als Anxiolytikum verwendet. ⓘ

Diphenhydramin wurde auch ohne Rezept von Eltern verwendet, um ihre Kinder auf Langstreckenflügen zum Schlafen zu bringen oder zu beruhigen. Dies wurde sowohl von Ärzten als auch von Vertretern der Luftfahrtindustrie kritisiert, da die Beruhigung junger Passagiere diese in Gefahr bringen kann, wenn ein Notfall eintritt und sie nicht in der Lage sind, effizient auf die Situation zu reagieren, und die Nebenwirkungen des Medikaments, insbesondere die Möglichkeit einer paradoxen Reaktion, dazu führen können, dass einige Personen eher hyperaktiv als beruhigt werden. Die Ethik dieser Anwendung wurde ebenfalls in Frage gestellt. Das Kinderkrankenhaus von Seattle argumentierte in einem Artikel aus dem Jahr 2009, dass die Verwendung eines Medikaments aus Bequemlichkeit niemals eine Indikation für eine Medikation bei einem Kind ist". ⓘ

Die klinischen Praxisrichtlinien der American Academy of Sleep Medicine aus dem Jahr 2017 raten von der Verwendung von Diphenhydramin bei der Behandlung von Schlaflosigkeit aufgrund der geringen Wirksamkeit und der geringen Qualität der Nachweise ab. ⓘ

Die Dosen von Diphenhydramin, die für den Schlaf verwendet wurden, reichen von 12,5 bis 100 mg, wobei die typische Dosis bei 50 mg liegt. ⓘ

Übelkeit

Diphenhydramin hat auch antiemetische Eigenschaften, die es bei der Behandlung von Übelkeit, die bei Schwindel und Reisekrankheit auftritt, nützlich machen. ⓘ

Besondere Bevölkerungsgruppen

Diphenhydramin wird für Menschen über 60 Jahre und Kinder unter sechs Jahren nicht empfohlen, es sei denn, es wird ein Arzt konsultiert. Diese Bevölkerungsgruppen sollten mit Antihistaminika der zweiten Generation wie Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin, Cetirizin, Levocetirizin und Azelastin behandelt werden. Aufgrund seiner starken anticholinergen Wirkungen steht Diphenhydramin auf der Beers-Liste der Medikamente, die bei älteren Menschen vermieden werden sollten. ⓘ

Diphenhydramin gehört zur Kategorie B der FDA-Klassifizierung der Arzneimittelsicherheit während der Schwangerschaft. Es wird auch in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist zu erwarten, dass niedrige Dosen von Diphenhydramin, die gelegentlich eingenommen werden, keine nachteiligen Auswirkungen auf gestillte Säuglinge haben. Große Dosen oder eine langfristige Einnahme können das Kind beeinträchtigen oder die Milchmenge verringern, insbesondere in Kombination mit Sympathomimetika wie Pseudoephedrin oder vor Beginn der Stillzeit. Eine einmalige Einnahme vor dem Schlafengehen nach der letzten Mahlzeit des Tages kann die schädlichen Auswirkungen des Medikaments auf den Säugling und die Milchversorgung minimieren. Dennoch sind nicht sedierende Antihistaminika die bevorzugte Alternative. ⓘ

Es sind paradoxe Reaktionen auf Diphenhydramin dokumentiert worden, insbesondere bei Kindern, und es kann zu Erregung statt zu Sedierung führen. ⓘ

Topisches Diphenhydramin wird manchmal insbesondere bei Menschen im Hospiz eingesetzt. Für diese Anwendung gibt es keine Indikation, und topisches Diphenhydramin sollte nicht zur Behandlung von Übelkeit eingesetzt werden, da die Forschung nicht darauf hinweist, dass diese Therapie wirksamer ist als Alternativen. ⓘ

Es gab keine dokumentierten Fälle von klinisch erkennbaren akuten Leberschäden, die durch normale Dosen von Diphenhydramin verursacht wurden. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Die wichtigste Nebenwirkung ist die Sedierung. Eine typische Dosis führt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit, die einem Blutalkoholspiegel von 0,10 entspricht, also höher ist als die 0,08-Grenze der meisten Gesetze zur Trunkenheit am Steuer. ⓘ

Diphenhydramin ist ein starkes Anticholinergikum und kann in höheren Dosen zu Delirien führen. Diese Wirkung ist verantwortlich für die Nebenwirkungen wie trockener Mund und Rachen, erhöhte Herzfrequenz, Pupillenerweiterung, Harnverhalt, Verstopfung und, bei hohen Dosen, Halluzinationen oder Delirium. Weitere Nebenwirkungen sind motorische Beeinträchtigung (Ataxie), Hautrötung, verschwommenes Sehen im Nahbereich aufgrund fehlender Akkommodation (Zykloplegie), abnorme Empfindlichkeit gegenüber hellem Licht (Photophobie), Sedierung, Konzentrationsschwierigkeiten, Verlust des Kurzzeitgedächtnisses, Sehstörungen, unregelmäßige Atmung, Schwindel, Reizbarkeit, juckende Haut, Verwirrtheit, erhöhte Körpertemperatur (allgemein, in den Händen und/oder Füßen), vorübergehende Erektionsstörungen und Erregbarkeit, und obwohl Diphenhydramin zur Behandlung von Übelkeit eingesetzt werden kann, kann es in höheren Dosen Erbrechen verursachen. Diphenhydramin kann bei Überdosierung gelegentlich zu einer QT-Verlängerung führen. ⓘ

Bei einigen Personen kann eine allergische Reaktion auf Diphenhydramin in Form von Nesselsucht auftreten. ⓘ

Zustände wie Unruhe oder Akathisie können sich bei erhöhter Diphenhydramin-Dosis verschlimmern, insbesondere bei Freizeitdosen. Normale Dosen von Diphenhydramin können, wie andere Antihistaminika der ersten Generation, auch die Symptome des Restless-Legs-Syndroms verschlimmern. Da Diphenhydramin in hohem Maße von der Leber verstoffwechselt wird, ist bei der Verabreichung des Arzneimittels an Personen mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. ⓘ

Die Einnahme von Anticholinergika im höheren Lebensalter wird mit einem erhöhten Risiko für kognitiven Abbau und Demenz bei älteren Menschen in Verbindung gebracht. ⓘ

Kontraindikationen

Diphenhydramin ist bei Früh- und Neugeborenen sowie bei Personen, die stillen, kontraindiziert. Es ist ein Medikament der Schwangerschaftskategorie B. Diphenhydramin hat additive Wirkungen mit Alkohol und anderen ZNS-Depressiva. Monoaminoxidase-Hemmer verlängern und verstärken die anticholinerge Wirkung von Antihistaminika. ⓘ

Überdosierung

Diphenhydramin ist eines der am häufigsten missbräuchlich verwendeten rezeptfreien Arzneimittel in den Vereinigten Staaten. Im Falle einer extremen Überdosierung kann eine akute Diphenhydramin-Vergiftung, wenn sie nicht rechtzeitig behandelt wird, schwerwiegende und möglicherweise tödliche Folgen haben. Zu den Symptomen einer Überdosierung können gehören:

Euphorie oder Dysphorie
Halluzinationen (auditiv, visuell, etc.)
Herzklopfen
Extreme Schläfrigkeit
Schwere Schwindelgefühle
Abnormes Sprechen (Unhörbarkeit, erzwungenes Sprechen usw.)
Errötete Haut
Starke Trockenheit von Mund und Rachen
Zittern
Krampfanfälle
Unfähigkeit zu urinieren
Erbrechen
Akutes Megakolon
Motorische Störungen
Ängstlichkeit/Nervosität
Desorientiertheit
Abdominaler Schmerz
Delirium
Koma
Tod ⓘ

Akute Vergiftungen können tödlich sein und innerhalb von 2 bis 18 Stunden zu einem Herz-Kreislauf-Kollaps und zum Tod führen und werden im Allgemeinen symptomatisch und unterstützend behandelt. Die Diagnose der Toxizität basiert auf der Anamnese und dem klinischen Bild, und im Allgemeinen sind spezifische Werte nicht sinnvoll. Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass Diphenhydramin (ähnlich wie Chlorpheniramin) den verzögert gleichrichtenden Kaliumkanal blockieren und infolgedessen das QT-Intervall verlängern kann, was zu Herzrhythmusstörungen wie Torsades de pointes führt. Es ist kein spezifisches Antidot für die Diphenhydramin-Toxizität bekannt, aber das anticholinerge Syndrom wurde bei schwerem Delirium oder Tachykardie mit Physostigmin behandelt. Benzodiazepine können verabreicht werden, um die Wahrscheinlichkeit von Psychosen, Erregung und Krampfanfällen bei Menschen zu verringern, die zu diesen Symptomen neigen. ⓘ

Wechselwirkungen

Alkohol kann die durch Diphenhydramin verursachte Schläfrigkeit verstärken. ⓘ

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Diphenhydramin ⓘ
Standort	K_i (nM)	Spezies
SERT	≥3,800	Mensch
NET	960–2,400	Mensch
DAT	1,100–2,200	Mensch
5-HT_2A	260	Mensch
5-HT_2C	780	Mensch
α_1B	1,300	Mensch
α_2A	2,900	Mensch
α_2B	1,600	Mensch
α_2C	2,100	Mensch
D₂	20,000	Ratte
H₁	9.6–16	Mensch
H₂	>100,000	Hund
H₃	>10,000	Mensch
H₄	>10,000	Mensch
M₁	80–100	Mensch
M₂	120–490	Mensch
M₃	84–229	Mensch
M₄	53–112	Mensch
M₅	30–260	Mensch
VGSC	48,000–86,000	Ratte
hERG	27,100 (IC₅₀)	Mensch
Die Werte sind Ki (nM), sofern nicht anders angegeben. Je kleiner der Wert ist, desto stärker bindet das Medikament an die Stelle.

Diphenhydramin ist zwar traditionell als Antagonist bekannt, wirkt aber in erster Linie als inverser Agonist des Histamin-H₁-Rezeptors. Es gehört zur Ethanolamin-Klasse der Antihistaminika. Indem es die Wirkung von Histamin auf die Kapillaren umkehrt, kann es die Intensität der allergischen Symptome verringern. Es überwindet auch die Blut-Hirn-Schranke und agonisiert die zentralen H₁-Rezeptoren in umgekehrter Richtung. Seine Wirkung auf die zentralen H₁-Rezeptoren führt zu Schläfrigkeit. ⓘ

Wie viele andere Antihistaminika der ersten Generation ist auch Diphenhydramin ein starkes Antimuskarinikum (ein kompetitiver Antagonist der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren) und kann als solches in hohen Dosen ein anticholinerges Syndrom verursachen. Die Nützlichkeit von Diphenhydramin als Antiparkinsonmittel ist auf seine blockierenden Eigenschaften an den muskarinischen Acetylcholinrezeptoren im Gehirn zurückzuführen. ⓘ

Diphenhydramin wirkt auch als intrazellulärer Natriumkanalblocker, der für seine Wirkung als Lokalanästhetikum verantwortlich ist. Diphenhydramin hemmt nachweislich auch die Wiederaufnahme von Serotonin. Es hat sich gezeigt, dass es bei Ratten die durch Morphin, nicht aber durch endogene Opioide ausgelöste Analgesie verstärkt. Außerdem wurde festgestellt, dass das Medikament als Hemmstoff der Histamin-N-Methyltransferase (HNMT) wirkt. ⓘ

Überblick über die Ziele und Wirkungen von Diphenhydramin ⓘ
Biologisches Ziel	Wirkungsweise	Wirkung
H₁-Rezeptor	Inverser Agonist	Allergie-Reduktion; Sedierung
mACh-Rezeptoren	Antagonist	Anticholinergisch; Antiparkinson
Natrium-Kanäle	Blocker	Lokalanästhetikum

Diphenhydramin hemmt als kompetitiver Antagonist die Wirkung von Histamin an H₁-Rezeptoren. Aufgrund dieser Wirkung können bei einer therapeutischen Dosierung von 25–50 mg antiallergische, antiemetische und sedierende Effekte beobachtet werden. Diphenhydramin zeigt ebenfalls eine hohe Affinität zu Muskarinrezeptoren und hat damit eine spezifische anticholinerge Komponente, weswegen Diphenhydramin in den USA auch zur symptomatischen Behandlung von Parkinson und extrapyramidalen Dyskinesien genutzt wird. Es ist darüber hinaus ein nichtselektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer, woraus eine antidepressive Wirkkomponente resultiert. Für die modernen Antidepressiva (selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer), vor allem das Fluoxetin, war Diphenhydramin damit der Ausgangsstoff der Entwicklung. Ferner hat Diphenhydramin eine Wirkung auf Opioidrezeptoren, die bei der Einnahme von Opioiden zu einer Wirkungsverstärkung führen kann. ⓘ

Pharmakokinetik

Die orale Bioverfügbarkeit von Diphenhydramin liegt zwischen 40 und 60 %, und die maximale Plasmakonzentration wird etwa 2 bis 3 Stunden nach der Verabreichung erreicht. ⓘ

Der primäre Weg des Metabolismus besteht in zwei aufeinanderfolgenden Demethylierungen des tertiären Amins. Das resultierende primäre Amin wird weiter zur Carbonsäure oxidiert. Diphenhydramin wird durch die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 und CYP2C19 metabolisiert. ⓘ

Die Eliminationshalbwertszeit von Diphenhydramin ist noch nicht vollständig geklärt, scheint aber bei gesunden Erwachsenen zwischen 2,4 und 9,3 Stunden zu liegen. Eine 1985 durchgeführte Überprüfung der Pharmakokinetik von Antihistaminika ergab, dass die Eliminationshalbwertszeit von Diphenhydramin in fünf Studien zwischen 3,4 und 9,3 Stunden lag, mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 4,3 Stunden. Eine weitere Studie aus dem Jahr 1990 ergab, dass die Eliminationshalbwertszeit von Diphenhydramin bei Kindern 5,4 Stunden, bei jungen Erwachsenen 9,2 Stunden und bei älteren Menschen 13,5 Stunden betrug. Eine Studie von 1998 ergab eine Halbwertszeit von 4,1 ± 0,3 Stunden bei jungen Männern, 7,4 ± 3,0 Stunden bei älteren Männern, 4,4 ± 0,3 Stunden bei jungen Frauen und 4,9 ± 0,6 Stunden bei älteren Frauen. In einer Studie von 2018 an Kindern und Jugendlichen betrug die Halbwertszeit von Diphenhydramin 8 bis 9 Stunden. ⓘ

Nebenwirkungen

Fast immer lässt sich bei Einnahme von Diphenhydramin Müdigkeit beobachten. Ferner können Mundtrockenheit, Photophobie und Sehstörungen auftreten. Patienten mit einem Engwinkelglaukom und Patienten mit Beschwerden beim Wasserlassen sollten auf Diphenhydramin verzichten, da es zur Verstärkung dieser Beschwerden führt. Gleiches gilt für Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom, da das QT-Intervall im EKG durch Diphenhydramin bei entsprechender Veranlagung gefährlich verlängert werden kann. ⓘ

Wechselwirkungen

MAO-Hemmer führen zu einem verlangsamten Abbau von Diphenhydramin und zur Überdosierung bei wiederholter Einnahme. Ebenso wird die Wirkung von Diphenhydramin durch andere Anticholinergika, zentral dämpfende Arzneimittel und Ethanol verstärkt. ⓘ

Chemie

Diphenhydramin ist ein Diphenylmethanderivat. Zu den Analoga von Diphenhydramin gehören Orphenadrin, ein Anticholinergikum, Nefopam, ein Analgetikum, und Tofenacin, ein Antidepressivum. ⓘ

Nachweis in Körperflüssigkeiten

Diphenhydramin kann in Blut, Plasma oder Serum quantifiziert werden. Gaschromatographie mit Massenspektrometrie (GC-MS) kann mit Elektronenionisation im Full-Scan-Modus als Screening-Test verwendet werden. Für die Quantifizierung können GC-MS oder GC-NDP verwendet werden. Drogenschnelltests im Urin mit Immunoassays, die auf dem Prinzip der kompetitiven Bindung beruhen, können bei Personen, die Diphenhydramin eingenommen haben, falsch-positive Methadon-Ergebnisse liefern. Die Quantifizierung kann zur Überwachung der Therapie, zur Bestätigung einer Vergiftungsdiagnose bei stationär behandelten Personen, als Beweismittel bei einer Festnahme wegen Trunkenheit am Steuer oder zur Unterstützung der Untersuchung eines Todesfalls verwendet werden. ⓘ

Anamnese

Diphenhydramin wurde 1943 von George Rieveschl, einem ehemaligen Professor an der Universität von Cincinnati, entdeckt. Im Jahr 1946 wurde es als erstes verschreibungspflichtiges Antihistaminikum von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen. ⓘ

In den 1960er Jahren wurde festgestellt, dass Diphenhydramin die Wiederaufnahme des Neurotransmitters Serotonin schwach hemmt. Diese Entdeckung führte zu einer Suche nach brauchbaren Antidepressiva mit ähnlicher Struktur und weniger Nebenwirkungen, die in der Erfindung von Fluoxetin (Prozac), einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), gipfelte. Eine ähnliche Suche hatte zuvor zur Synthese des ersten SSRI, Zimelidin, aus Brompheniramin, ebenfalls ein Antihistamin, geführt. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Diphenhydramin gilt in den Vereinigten Staaten aufgrund seines potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungsprofils und seiner begrenzten euphorisierenden Wirkung als Mittel mit begrenztem Missbrauchspotenzial und ist keine kontrollierte Substanz. Seit 2002 verlangt die FDA in den USA eine besondere Kennzeichnung, die vor der Verwendung mehrerer Diphenhydramin-haltiger Produkte warnt. In einigen Gerichtsbarkeiten wird Diphenhydramin häufig in postmortalen Proben nachgewiesen, die bei der Untersuchung des plötzlichen Kindstods entnommen wurden; die Droge könnte bei diesen Ereignissen eine Rolle spielen. ⓘ

Diphenhydramin gehört in der Republik Sambia zu den verbotenen und kontrollierten Substanzen, und Reisenden wird empfohlen, das Medikament nicht ins Land einzuführen. Mehrere Amerikaner wurden von der sambischen Drogenbekämpfungsbehörde wegen des Besitzes von Benadryl und anderen rezeptfreien Medikamenten, die Diphenhydramin enthalten, festgenommen. ⓘ

Freizeitsportlicher Gebrauch

Obwohl Diphenhydramin weit verbreitet ist und bei gelegentlichem Gebrauch im Allgemeinen als sicher gilt, sind zahlreiche Fälle von Missbrauch und Abhängigkeit dokumentiert worden. Da die Droge billig ist und in den meisten Ländern rezeptfrei verkauft wird, sind Jugendliche, die keinen Zugang zu begehrteren, illegalen Drogen haben, besonders gefährdet. Auch Menschen mit psychischen Problemen - insbesondere solche mit Schizophrenie - neigen zum Missbrauch der Droge, die in hohen Dosen selbst eingenommen wird, um die durch die Einnahme von Antipsychotika verursachten extrapyramidalen Symptome zu behandeln. ⓘ

Freizeitkonsumenten berichten von beruhigenden Effekten, leichter Euphorie und Halluzinationen als gewünschte Wirkungen der Droge. Die Forschung hat gezeigt, dass Antimuskarinika, einschließlich Diphenhydramin, "antidepressive und stimmungsaufhellende Eigenschaften haben können". Eine Studie, die an erwachsenen Männern mit einer Vorgeschichte von Sedativa-Missbrauch durchgeführt wurde, ergab, dass Probanden, denen eine hohe Dosis (400 mg) Diphenhydramin verabreicht wurde, den Wunsch äußerten, die Droge erneut einzunehmen, obwohl sie auch über negative Auswirkungen wie Konzentrationsschwierigkeiten, Verwirrung, Zittern und verschwommenes Sehen berichteten. ⓘ

Im Jahr 2020 tauchte auf der Social-Media-Plattform TikTok eine Internet-Challenge auf, bei der es um eine absichtliche Überdosierung von Diphenhydramin ging. Bei der Benadryl-Challenge müssen die Teilnehmer eine Überdosis Benadryl einnehmen, um die daraus resultierenden psychoaktiven Wirkungen zu filmen. ⓘ

Bezeichnungen

Diphenhydramin wird unter dem Handelsnamen Benadryl von McNeil Consumer Healthcare in den USA, Kanada und Südafrika vermarktet. Zu den Handelsnamen in anderen Ländern gehören Dimedrol, Daedalon und Nytol. Es ist auch als Generikum erhältlich. ⓘ

Procter & Gamble vertreibt eine rezeptfreie Formulierung von Diphenhydramin als Schlafmittel unter der Marke ZzzQuil. Im Jahr 2014 erzielte dieses Produkt einen Jahresumsatz von über 120 Millionen US-Dollar und hatte einen Anteil von 29,3 % an der 411 Millionen US-Dollar schweren Marktkategorie für Schlafmittel. ⓘ

Notfallmedizin

Als Histaminantagonist wird Diphenhydramin-HCl unter dem Namen Dibondrin symptomatisch bei anaphylaktischen Reaktionen (Stadium 1–3) angewandt. ⓘ

Sonstige Indikationen

Aufgrund seiner Eigenschaft, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, und seiner spezifischen Wirkungen auf diverse Botenstoffe im Gehirn wird Diphenhydramin auch als Off-Label-Medikation in der Neurologie und Psychiatrie eingesetzt, z. B. bei Parkinson (in den USA für diese Indikation zugelassen) und Zwangsstörung. ⓘ

Diphenhydramin als Halluzinogen

Die Einnahme von Diphenhydramin kann auch halluzinogen wirken, was insbesondere bei höheren Dosierungen oberhalb des therapeutischen Bereichs ab 200 mg der Fall ist. Der delirante Rausch ähnelt in seinen Effekten dem von Nachtschattengewächsen [z. B. Atropin (rac-Hyoscyamin)]. Bei hohen Dosierungen kann unter Umständen totaler Realitätsverlust eintreten. Diphenhydramin wird auch in Kombination mit Dextromethorphan zu Rauschzwecken konsumiert. ⓘ

Darstellung und Gewinnung

Die Synthese von Diphenhydramin erfolgt durch die Veretherung von Bromdiphenylmethan mit N,N-Dimethylethanolamin in Gegenwart von Kaliumcarbonat. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate ⓘ

Abopretten (D), Benadryl (DK), Benocten (CH), Betadorm (D), Bonox (CH), Calmaben (A), Dermodrin (A), Dibondrin (A), Docpelin Nachtsterne (D), Dolestan (D), Dorm (D), Dormutil (D), Emesan (D), Halbmond (D), Hevert-Dorm (D), Hemodorm (D), Moradorm (D), Nardyl (CH), Nautamine (VN), Nervo OPT (D), Noctor (A), Olidon (D), Sediat (D), Sodormwell (D), Vivinox Sleep (D) ⓘ

Kombinationspräparate ⓘ

Anaesthecomp (D), Apozema Insecticum (A), Benylin (CH), Coldistan (A), DayNight (D), Detensor (CH), Histaderm (A), Lunadon (CH), Makatussin Comp (CH), Multodrin (A), Parapic (CH), Pruristop (A), Rhinitin (CH), Rhinodrin (A), Somnium (CH), Sunsan (A), Tossamin plus (CH), Zantall (A) ⓘ