Mirtazapin

Strukturformel ⓘ
	(R)-Enantiomer (oben) und (S)-Enantiomer (unten)
Allgemeines
Freiname	Mirtazapin
Andere Namen	(RS)-(±)-2-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepin (IUPAC)
Summenformel	C17H19N3
Kurzbeschreibung	weißes oder fast weißes, leicht hygroskopisches Pulver
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	288-060-6
ECHA-InfoCard	100.080.027
PubChem	4205
ChemSpider	4060
DrugBank	DB00370
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06AX11
Wirkstoffklasse	Antidepressivum
Wirkmechanismus	α2-Adrenozeptor-Antagonist
Eigenschaften
Molare Masse	265,35 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	114–116 °C [(RS)-Mirtazapin]
Löslichkeit	praktisch unlöslich in Wasser, leicht löslich in absolutem Ethanol
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung	keine GHS-Piktogramme
	keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze	H: keine H-Sätze
	P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten	810 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Mirtazapin ⓘ
Klinische Daten
Handelsnamen	Remeron, Mirataz, Avanza, andere
Andere Namen	Mepirzapin; 6-Azamianserin; ORG-3770
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a697009
Lizenz-Daten	US DailyMed: Mirtazapin; US FDA: Mirtazapin;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: B3; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund (Tabletten), äußerlich
ATC-Code	N06AX11 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); CA: ℞ausschließlich; UK: POM (Verschreibungspflichtig); US: ℞-only; EU: Rx-only ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	50%
Proteinbindung	85%
Verstoffwechselung	Leber (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4)
Stoffwechselprodukte	Desmethylmirtazapin (trägt zu 3-10% der Aktivität bei)
Eliminationshalbwertszeit	20-40 Stunden
Ausscheidung	Urin: 75%; Fäkalien: 15%
Bezeichnungen
	IUPAC-Bezeichnung (±)-2-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepine;
CAS-Nummer	85650-52-8 ;
PubChem CID	4205;
IUPHAR/BPS	7241;
DrugBank	DB00370 ;
ChemSpider	4060 ;
UNII	A051Q2099Q;
KEGG	D00563 ;
ChEBI	CHEBI:6950 ;
ChEMBL	ChEMBL654 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C17H19N3
Molekulare Masse	265,360 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
Chiralität	Racemisches Gemisch
Dichte	1,22 g/cm3
Schmelzpunkt	114 bis 116 °C (237 bis 241 °F)
Siedepunkt	432 °C (810 °F)
Löslichkeit in Wasser	Löslich in Methanol und Chloroform mg/ml (20 °C)
	SMILES n1cccc3c1N4C(c2ccccc2C3)CN(C)CC4;
	InChI InChI=1S/C17H19N3/c1-19-9-10-20-16(12-19)15-7-3-2-5-13(15)11-14-6-4-8-18-17(14)20/h2-8,16H,9-12H2,1H3 ; Schlüssel:RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Mirtazapin, das unter anderem unter dem Markennamen Remeron verkauft wird, ist ein atypisches Antidepressivum und wird in erster Linie zur Behandlung von Depressionen eingesetzt. Seine Wirkung kann bis zu vier Wochen dauern, kann aber auch schon nach ein bis zwei Wochen einsetzen. Es wird häufig bei Depressionen eingesetzt, die durch Angstzustände oder Schlaflosigkeit kompliziert sind. Die Wirksamkeit von Mirtazapin ist mit anderen häufig verschriebenen Antidepressiva vergleichbar. Es wird durch den Mund eingenommen. ⓘ

Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören Schläfrigkeit, Schwindelgefühl, gesteigerter Appetit und Gewichtszunahme. Schwerwiegende Nebenwirkungen können Manie, niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen und erhöhte Selbstmordrate bei Kindern sein. Beim Absetzen können Entzugserscheinungen auftreten. Es wird nicht empfohlen, es zusammen mit einem MAO-Hemmer einzunehmen, obwohl die Beweise für die Gefährlichkeit dieser Kombination widerlegt wurden. Es ist unklar, ob die Einnahme während der Schwangerschaft sicher ist. Die Wirkungsweise ist unklar, aber möglicherweise werden bestimmte adrenerge und Serotonin-Rezeptoren blockiert. Chemisch gesehen handelt es sich um ein tetrazyklisches Antidepressivum (TeCA), das eng mit Mianserin verwandt ist. Es hat auch starke antihistaminergische Wirkungen. ⓘ

Mirtazapin wird seit 1996 in den Vereinigten Staaten medizinisch eingesetzt. Das Patent lief 2004 aus, und es sind generische Versionen erhältlich. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 6 Millionen Verschreibungen das 106. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ

Mirtazapin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der noradrenergen und spezifisch serotonergen Antidepressiva (NaSSA). Es ist das Pyridyl-Analogon von Mianserin und wird wie dieses der chemischen Struktur nach zu den tetrazyklischen Antidepressiva gezählt. Mirtazapin wurde 1976 erstmals von AkzoNobel (Organon (Pharma)) patentiert. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Depressionen

Mirtazapin wird in erster Linie bei schweren depressiven Störungen und anderen Stimmungsstörungen eingesetzt. Der Wirkeintritt scheint schneller als bei einigen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und ähnlich wie bei trizyklischen Antidepressiva. ⓘ

Im Jahr 2010 empfahl das NICE generische SSRI als Mittel der ersten Wahl, da sie "ebenso wirksam wie andere Antidepressiva sind und ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen". In Bezug auf Mirtazapin stellte es fest: "Es gibt keinen Unterschied zwischen Mirtazapin und anderen Antidepressiva in Bezug auf irgendeine Wirksamkeitsmessung, obwohl Mirtazapin in Bezug auf das Erreichen einer Remission einen statistischen, wenn auch nicht klinischen Vorteil zu haben scheint. Darüber hinaus hat Mirtazapin einen statistischen Vorteil gegenüber selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, was die Verringerung der Depressionssymptome angeht, aber der Unterschied ist klinisch nicht von Bedeutung. Es gibt jedoch deutliche Hinweise darauf, dass Patienten, die Mirtazapin einnehmen, die Behandlung seltener aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig abbrechen, obwohl dies bei Patienten, die über Nebenwirkungen berichten oder die Behandlung aus irgendeinem Grund vorzeitig beenden, nicht der Fall ist. ⓘ

Eine Cochrane-Studie aus dem Jahr 2011, in der Mirtazapin mit anderen Antidepressiva verglichen wurde, kam zu dem Ergebnis, dass Mirtazapin bei den Patienten, bei denen es wirkt, zwar schneller zu wirken scheint (gemessen nach zwei Wochen), seine Wirksamkeit aber nach sechswöchiger Einnahme in etwa die gleiche ist wie die anderer Antidepressiva. ⓘ

Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2012, die sich mit Antidepressiva und Schlaf befasste, ergab, dass Mirtazapin bei vielen Menschen mit depressionsbedingten Schlafstörungen die Einschlafzeit verkürzt und die Schlafqualität verbessert, dass es aber bei manchen Menschen den Schlaf stören kann, insbesondere bei höheren Dosen, und bei 8 bis 28 % der Menschen das Syndrom der unruhigen Beine und in seltenen Fällen eine REM-Schlaf-Verhaltensstörung verursacht. Diese scheinbar paradoxe Dosis-Wirkungs-Kurve von Mirtazapin in Bezug auf Somnolenz ist auf die außergewöhnlich hohe Affinität des Medikaments für die Histamin-H₁-, 5-HT_2A- und 5-HT_2C-Rezeptoren zurückzuführen; bei Dosen ≤15 mg werden diese Rezeptoren fast ausschließlich besetzt. Bei höheren Dosen beginnen jedoch der inverse Antagonismus und die konstitutive Aktivierung der α_2A-, α_2B- und α_2C-adrenergen Rezeptoren die Aktivität an den H1-Rezeptoren auszugleichen, was zu einer verminderten Schläfrigkeit und sogar einem subjektiven Gefühl der "Aktivierung" bei den behandelten Patienten führt. ⓘ

Eine 2018 durchgeführte Analyse von 21 Antidepressiva ergab, dass sie insgesamt recht ähnlich wirken. Sie fand vorläufige Hinweise darauf, dass Mirtazapin in der wirksameren Gruppe liegt und bei der Verträglichkeit im Mittelfeld. ⓘ

Nach einer Woche der Einnahme wurde festgestellt, dass Mirtazapin im Vergleich zu SSRIs einen früheren Wirkungseintritt hat. ⓘ

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Mirtazapin ist in Deutschland und der Schweiz ausschließlich zur Behandlung von depressiven Erkrankungen zugelassen. ⓘ

Es wird außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete (Off-Label Use) außerdem zur Therapie der generalisierten Angststörung (GAS), sozialen Phobie, Panikstörung, Winterdepression (SAD) und Schlafstörungen eingesetzt. Außerdem wird Mirtazapin off-Label in der adjuvanten Schmerztherapie verwendet, wobei die vorhandenen Studiendaten für die wesentlich besser geprüften Trizyklika wie Amitriptylin sprechen. Off-Label kann Mirtazapin ferner zur Behandlung der posttraumatischen Belastungsstörung genutzt werden. Bei schweren Fällen lindert es die Symptome möglicherweise stärker als SSRIs. ⓘ

Die Dosis von Mirtazapin zur Schlafbehandlung reicht von 7,5 bis 45 mg. Empfohlen werden Dosen von 7,5 bis 15 mg, da Mirtazapin bei höheren Dosen stärker stimulierend wirken kann. ⓘ

Nebenwirkungen

Eine Cochrane-Review aus dem Jahr 2011 ergab, dass Mirtazapin im Vergleich zu anderen Antidepressiva eher zu Gewichtszunahme und Schläfrigkeit führt, aber weniger wahrscheinlich zu Tremor als trizyklische Antidepressiva und weniger wahrscheinlich zu Übelkeit und sexueller Dysfunktion als SSRIs. ⓘ

Zu den sehr häufigen unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥10%) gehören Verstopfung, Mundtrockenheit, Schläfrigkeit, gesteigerter Appetit (17%) und Gewichtszunahme (>7% Zunahme bei <50% der Kinder). ⓘ

Zu den häufigen (1-10 % Häufigkeit) unerwünschten Wirkungen gehören Schwäche, Verwirrtheit, Schwindel, Faszikulationen (Muskelzuckungen), periphere Ödeme (Schwellungen, meist der unteren Gliedmaßen) und negative Laborwerte wie erhöhte Transaminasen, erhöhte Serumtriglyceride und erhöhtes Gesamtcholesterin. ⓘ

Es wird davon ausgegangen, dass Mirtazapin kein Risiko für viele der Nebenwirkungen birgt, die häufig mit anderen Antidepressiva wie den SSRI in Verbindung gebracht werden, und kann sogar bestimmte Nebenwirkungen verbessern, wenn es in Verbindung mit diesen eingenommen wird. (Zu diesen unerwünschten Wirkungen gehören Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Schlaflosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Durchfall, Harnverhalt, erhöhte Körpertemperatur, übermäßiges Schwitzen, Pupillenerweiterung und sexuelle Funktionsstörungen). ⓘ

Im Allgemeinen können einige Antidepressiva, insbesondere selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), paradoxerweise bei manchen Menschen Depressionen oder Angstzustände verschlimmern oder Selbstmordgedanken hervorrufen. Trotz seiner beruhigenden Wirkung wird auch Mirtazapin dies zugetraut, weshalb es in den Vereinigten Staaten und einigen anderen Ländern mit einem Warnhinweis versehen ist, der vor diesen möglichen Wirkungen warnt, insbesondere bei Personen unter 25 Jahren. ⓘ

Mirtazapin kann Arthralgie (nicht-entzündliche Gelenkschmerzen) hervorrufen ⓘ

In einem im Jahr 2000 veröffentlichten Fallbericht wurde berichtet, dass Mirtazapin die Wirkung von Clonidin aufhebt und einen gefährlichen Anstieg des Blutdrucks verursacht. ⓘ

In einer Studie, in der 32 Antidepressiva aller pharmakologischen Klassen verglichen wurden, gehörte Mirtazapin zu den Antidepressiva, die am ehesten Alptraumstörungen, Schlafwandeln, das Syndrom der unruhigen Beine, Nachtangst und Schlaflähmung auslösen. ⓘ

In mehreren Studien wurde Mirtazapin mit einem erhöhten Sterberisiko im Vergleich zu anderen Antidepressiva in Verbindung gebracht. ⓘ

Entzug

Mirtazapin und andere Antidepressiva können beim Absetzen Entzugserscheinungen hervorrufen. Es wird empfohlen, die Dosis schrittweise und langsam zu reduzieren, um die Entzugserscheinungen zu minimieren. Zu den Auswirkungen eines plötzlichen Absetzens der Behandlung mit Mirtazapin können Depressionen, Angstzustände, Tinnitus, Panikattacken, Schwindel, Unruhe, Reizbarkeit, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, grippeähnliche Symptome, allergieähnliche Symptome wie Juckreiz, Kopfschmerzen und manchmal Manie oder Hypomanie gehören. ⓘ

Ein plötzliches Absetzen von Mirtazapin kann zu Absetzerscheinungen führen. Die Stärke dieses Absetzsyndroms hängt sowohl von der Dauer der vorangegangenen Behandlung als auch der Höhe der Tagesdosen ab. Um Absetzsymptome wie etwa Übelkeit, Kopfschmerzen, Angstzustände, Schlafstörungen und Unruhe abzumildern, wird Mirtazapin ausschleichend abgesetzt. ⓘ

Besonders zu Beginn der Behandlung, aber auch für die gesamte Zeit der Einnahme, kann es zu sehr starker Müdigkeit und Trägheit kommen, da Mirtazapin sedierend wirkt. Häufig (10 %) ist eine Gewichtszunahme aufgrund von Appetitsteigerung und Ödemen zu beobachten. Antidepressiva können ein Restless-Legs-Syndrom (RLS) hervorrufen, wobei nach Mirtazapineinnahme bis zu einem Viertel der Patienten ein RLS entwickeln. Auch ein Anstieg der Cholesterinwerte wird berichtet. Bei einem plötzlichen Absetzen treten mitunter Symptome (leichte Unruhe, vorübergehende Schlafstörungen, leichtes Schwitzen) auf. ⓘ

Überdosierung

Mirtazapin gilt als relativ sicher im Falle einer Überdosierung, obwohl es bei Überdosierung als etwas toxischer gilt als die meisten SSRIs (außer Citalopram). Anders als bei den trizyklischen Antidepressiva wurden bei Mirtazapin keine signifikanten kardiovaskulären Nebenwirkungen beim 7- bis 22-fachen der empfohlenen Höchstdosis festgestellt. In Fallberichten über Überdosierungen mit dem 30- bis 50-fachen der Standarddosis wurde das Medikament im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva als relativ ungiftig beschrieben. ⓘ

Zwölf gemeldete Todesfälle wurden auf eine Mirtazapin-Überdosierung zurückgeführt. Der tödliche Toxizitätsindex (Todesfälle pro Million Verschreibungen) für Mirtazapin beträgt 3,1 (95 % CI: 0,1 bis 17,2). Dies ist ähnlich wie bei SSRIs. ⓘ

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung mit Inhibitoren oder Induktoren der Cytochrom-(CYP-)P450-Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6 und/oder CYP3A4 kann zu veränderten Mirtazapin-Konzentrationen führen, da diese Enzyme für den Metabolismus verantwortlich sind. So ist bekannt, dass Fluoxetin und Paroxetin, die diese Enzyme hemmen, die Mirtazapin-Konzentrationen geringfügig erhöhen, während Carbamazepin, ein Induktor, sie erheblich senkt. Leberfunktionsstörungen und mäßige chronische Nierenerkrankungen verringern die orale Clearance von Mirtazapin um etwa 30 %; bei schweren Nierenerkrankungen sinkt sie um 50 %. ⓘ

Mirtazapin in Kombination mit einem SSRI, SNRI oder TCA als Augmentationsstrategie gilt als relativ sicher und wird häufig therapeutisch eingesetzt, wobei eine Kombination aus Venlafaxin und Mirtazapin manchmal als "California Rocket Fuel" bezeichnet wird. In mehreren Fallberichten wird ein Serotonin-Syndrom beschrieben, das durch die Kombination von Mirtazapin mit anderen Wirkstoffen (Olanzapin, Quetiapin, Tramadol und Venlafaxin) ausgelöst wird. ⓘ

Nach Angaben der Hersteller sollte Mirtazapin nicht innerhalb von zwei Wochen nach der Einnahme eines Monoaminoxidase-Hemmers (MAOI) begonnen werden; ebenso sollten MAOIs nicht innerhalb von zwei Wochen nach Absetzen von Mirtazapin verabreicht werden. ⓘ

Die Kombination von Mirtazapin mit einem Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI) kann zwar zu typischen oder idiosynkratischen (auf die Person bezogenen) Reaktionen führen, die hier nicht beschrieben sind, scheint aber kein Serotonin-Syndrom zu verursachen. Dies steht im Einklang mit der Tatsache, dass der 5-HT_2A-Rezeptor der vorherrschende Serotonin-Rezeptor ist, von dem angenommen wird, dass er an der Pathophysiologie des Serotonin-Syndroms beteiligt ist (wobei der 5-HT_1A-Rezeptor anscheinend schützend wirkt). Mirtazapin ist ein potenter 5-HT_2A-Rezeptor-Antagonist, und Cyproheptadin, ein Medikament, das diese Eigenschaft teilt, vermittelt die Genesung vom Serotonin-Syndrom und ist ein Antidot dagegen. ⓘ

Es gibt eine mögliche Wechselwirkung, die zu einer hypertensiven Krise führt, wenn Mirtazapin einem Patienten verabreicht wird, der bereits Clonidin in konstanter Dosis erhält. Dabei handelt es sich um eine subtile Überlegung: Wenn Patienten eine chronische Therapie mit Clonidin erhalten haben und die Dosierung plötzlich abgesetzt wird, kommt es manchmal (20 %) zu einem raschen hypertensiven Rebound aufgrund eines erhöhten sympathischen Ausflusses. Die blutdrucksenkende Wirkung von Clonidin ist auf die Stimulation präsynaptischer α₂-Autorezeptoren im ZNS zurückzuführen, die den sympathischen Ausfluss unterdrücken. Mirtazapin selbst blockiert dieselben α₂-Autorezeptoren, so dass die Wirkung der Zugabe von Mirtazapin bei einem Patienten, der auf Clonidin stabilisiert ist, Entzugssymptome hervorrufen kann. ⓘ

Pharmakologie

Mirtazapin ist ein noradrenerg und spezifisch serotonerg wirkendes Antidepressivum (NaSSA): Es besetzt im Gehirn spezifische Bindungsstellen der Botenstoffe Noradrenalin und Serotonin und verändert damit den Einfluss dieser auf die Signalübertragung im Gehirn. Insbesondere steigert es indirekt die Freisetzung von Dopamin im präfrontalen Cortex und die noradrenerge Übertragung in kortikal-limbischen Bereichen. Der Serotoninspiegel wird dabei nur unwesentlich beeinflusst. ⓘ

Pharmakodynamik

Mirtazapin ⓘ
	K_i (nM)	Spezies	Referenz
SERT	>10,000	Mensch
NET	≥4,600	Mensch
DAT	>10,000	Mensch
5-HT_1A	3,330–5,010	Mensch
5-HT_1B	3,534–12,600	Mensch
5-HT_1D	794–5,010	Mensch
5-HT_1E	728	Mensch
5-HT_1F	583	Mensch
5-HT_2A	6.3–69	Mensch
5-HT_2B	200	Mensch
5-HT_2C	8.9–39	Mensch
5-HT₃	8.1	Mensch
5-HT_4L	>10,000	Mensch
5-HT_5A	670	Mensch
5-HT₆	ND	ND	ND
5-HT₇	265	Mensch
α_1A	1,815	Mensch
α_2A	20	Mensch
α_2B	88	Mensch
α_2C	18	Mensch
β	>10,000	Mensch
D₁	4,167	Ratte
D₂	>5,454	Mensch
D₃	5,723	Mensch
D₄	2,518	Mensch
H₁	0.14–1.6	Mensch
H₂	>10,000	Ratte
H₃	83,200	Mensch
H₄	>100,000	Mensch
mACh	670	Mensch
VGSC	6,905	Ratte
VDCC	>10,000	Ratte
Die Werte sind Ki (nM). Je kleiner der Wert ist, desto stärker bindet das Medikament an die Stelle.

Mirtazapin wird manchmal als noradrenerges und spezifisch serotonerges Antidepressivum (NaSSA) bezeichnet, obwohl die tatsächlichen Beweise zur Unterstützung dieser Bezeichnung als dürftig angesehen werden. Es handelt sich um ein tetrazyklisches Piperazin-Azepin. ⓘ

Mirtazapin hat eine antihistaminische, α₂-Blocker- und antiserotonerge Wirkung. Es ist insbesondere ein potenter Antagonist oder inverser Agonist der α_2A-, α_2B- und α_2C-adrenergen Rezeptoren, der Serotoninrezeptoren 5-HT_2A und 5-HT_2C sowie des Histamin-H₁-Rezeptors. Im Gegensatz zu vielen anderen Antidepressiva hemmt es weder die Wiederaufnahme von Serotonin, Noradrenalin oder Dopamin noch hemmt es die Monoaminoxidase. Ebenso hat Mirtazapin im Gegensatz zu den meisten TCAs eine schwache oder gar keine Aktivität als Anticholinergikum oder Blocker von Natrium- oder Kalziumkanälen. Dementsprechend ist es besser verträglich und weist bei Überdosierung eine geringe Toxizität auf. Als H₁-Rezeptor-Antagonist ist Mirtazapin äußerst wirksam und sogar das wirksamste aller TCAs und TeCAs. Die Antagonisierung des H₁-Rezeptors ist bei weitem die stärkste Aktivität von Mirtazapin, wobei das Medikament bei niedrigen Konzentrationen als selektiver H₁-Rezeptor-Antagonist wirkt. ⓘ

Das (S)-(+)-Enantiomer von Mirtazapin ist für den Antagonismus der Serotoninrezeptoren 5-HT_2A und 5-HT_2C verantwortlich, während das (R)-(-)-Enantiomer für den Antagonismus des 5-HT₃-Rezeptors zuständig ist. Beide Enantiomere sind an der Antagonisierung der H₁- und α₂-adrenergen Rezeptoren beteiligt, wobei das (S)-(+)-Enantiomer das stärkere Antihistaminikum ist. ⓘ

Obwohl nicht klinisch relevant, wurde festgestellt, dass Mirtazapin in hohen Konzentrationen als partieller Agonist des κ-Opioidrezeptors wirkt (EC₅₀ = 7,2 μM). ⓘ

α2-adrenerger Rezeptor

Der Antagonismus der α₂-adrenergen Rezeptoren, die weitgehend als hemmende Autorezeptoren und Heterorezeptoren fungieren, verstärkt die adrenerge und serotonerge Neurotransmission, insbesondere die zentrale, durch den 5-HT_1A-Rezeptor vermittelte Übertragung im dorsalen Raphe-Kern und im Hippocampus; daher die Einstufung von Mirtazapin als NaSSA. Für den Anstieg des extrazellulären Serotonins werden eine indirekte, durch α₁-Adrenozeptoren vermittelte Verstärkung des Feuerns von Serotoninzellen und eine direkte Blockade der hemmenden α₂-Heterorezeptoren an den Serotoninterminals verantwortlich gemacht. Aus diesem Grund wurde Mirtazapin als funktioneller "indirekter Agonist" des 5-HT_1A-Rezeptors bezeichnet. Es wird angenommen, dass die verstärkte Aktivierung des zentralen 5-HT_1A-Rezeptors ein wichtiger Faktor für die Wirksamkeit der meisten Antidepressiva ist. ⓘ

5-HT2-Rezeptor

Der Antagonismus der 5-HT₂-Unterfamilie von Rezeptoren und der inverse Agonismus des 5-HT_2C-Rezeptors scheinen teilweise für die Wirksamkeit von Mirtazapin bei der Behandlung depressiver Zustände verantwortlich zu sein. Mirtazapin erhöht die Dopaminfreisetzung im präfrontalen Kortex. Dementsprechend wurde gezeigt, dass Mirtazapin durch Blockierung der α₂-adrenergen Rezeptoren und der 5-HT_2C-Rezeptoren die Dopamin- und Noradrenalinaktivität in diesen Bereichen bei Ratten enthemmt. Darüber hinaus hat der Antagonismus von Mirtazapin an den 5-HT_2A-Rezeptoren positive Auswirkungen auf Angst, Schlaf und Appetit sowie auf die sexuelle Funktion in Bezug auf den letztgenannten Rezeptor. Mirtazapin hat in verschiedenen Studien an Menschen und Tieren gezeigt, dass es das Suchtverhalten (insbesondere nach Methamphetamin) verringert. Es wird auch bei Substanzmissbrauchsstörungen untersucht, um Entzugserscheinungen zu verringern und die Remissionsraten zu verbessern. ⓘ

Mirtazapin führt bei den Betroffenen zu einer deutlichen Verbesserung der bereits bestehenden Symptome Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Reizdarmsyndrom. Mirtazapin kann als kostengünstige antiemetische Alternative zu Ondansetron eingesetzt werden. In Verbindung mit einer Beratung zum Drogenmissbrauch wurde Mirtazapin untersucht, um den Methamphetaminkonsum bei abhängigen Personen mit Erfolg zu reduzieren. Im Gegensatz zu Mirtazapin erhöhen die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), Monoaminoxidasehemmer (MAOI) und einige trizyklische Antidepressiva (TCA) die allgemeine Aktivität der 5-HT_2A, 5-HT_2C- und 5-HT₃-Rezeptoren, was zu einer Reihe negativer Veränderungen und Nebenwirkungen führt, von denen die bekanntesten unter anderem Anorexie, Schlaflosigkeit, Übelkeit und Diarrhöe sind. Das geringere Auftreten von sexuellen Funktionsstörungen (wie Libidoverlust und Anorgasmie) könnte auf eine vernachlässigbare Bindung an den Serotonintransporter (wie sie bei den meisten SSRIs die Ursache für sexuelle Funktionsstörungen ist) und einen Antagonismus der 5-HT2A-Rezeptoren zurückzuführen sein; Die hohe Affinität von Mirtazapin zu den 5-HT2C-Rezeptoren und sein inverser Agonismus können diese pro-sexuellen Faktoren jedoch stark abschwächen (wie die pro-sexuellen Wirkungen von Arzneimitteln wie m-CPP und Lorcaserin zeigen, die die 5-HT2C-Rezeptoren in einer ziemlich selektiven Weise agonisieren). Daher wird Mirtazapin häufig mit diesen Medikamenten kombiniert, um ihr Nebenwirkungsprofil zu verringern und eine stärkere antidepressive Wirkung zu erzielen. ⓘ

Mirtazapin hat keine pro-serotonerge Aktivität und verursacht daher kein Serotonin-Syndrom. Dies entspricht der Tatsache, dass es weder ein Serotonin-Wiederaufnahmehemmer noch ein Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI) oder ein Serotonin-Rezeptor-Agonist ist. Es gibt keine Berichte über ein Serotoninsyndrom in Verbindung mit Mirtazapin allein, und es wurde nicht festgestellt, dass Mirtazapin bei Überdosierung ein Serotoninsyndrom verursacht. Es gibt jedoch eine Handvoll Fallberichte über ein Serotonin-Syndrom, das bei Mirtazapin in Kombination mit serotonergen Arzneimitteln wie SSRIs auftritt, obwohl solche Berichte sehr selten sind und nicht unbedingt auf Mirtazapin als Verursacher schließen lassen. ⓘ

5-HT3-Rezeptor

Mirtazapin ist ein starker 5-HT₃-Blocker. Es kann die durch Chemotherapie und fortgeschrittene Krebserkrankungen bedingte Übelkeit lindern. ⓘ

H1-Rezeptor

Mirtazapin ist ein sehr starker inverser Agonist des H₁-Rezeptors und kann daher starke sedierende und hypnotische Wirkungen hervorrufen. Eine Einzeldosis von 15 mg Mirtazapin bei gesunden Probanden führt zu einer über 80 %igen Besetzung des H₁-Rezeptors und löst starke Schläfrigkeit aus. Nach einer kurzen Zeit der chronischen Behandlung neigt der H₁-Rezeptor jedoch zur Desensibilisierung und die Antihistaminwirkung wird erträglicher. Viele Patienten nehmen ihre Dosis auch nachts ein, um die Wirkungen zu vermeiden, und dies scheint eine wirksame Strategie zur Bekämpfung der Wirkungen zu sein. Die Blockade des H₁-Rezeptors kann bei den betroffenen Personen bereits bestehende Allergien, Juckreiz, Übelkeit und Schlaflosigkeit verbessern. Sie kann jedoch auch zu einer Gewichtszunahme beitragen. Im Gegensatz zum H₁-Rezeptor hat Mirtazapin nur eine geringe Affinität zu den muskarinischen Acetylcholinrezeptoren, obwohl anticholinerge Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Verstopfung und Mydriasis in der klinischen Praxis gelegentlich noch auftreten. ⓘ

Verstoffwechselung (Pharmakokinetik)

Mirtazapin wird nach oraler Gabe schnell resorbiert, aber teilweise vor Übertritt in den Körperkreislauf (präsystemisch) in der Darmwand und in der Leber verstoffwechselt (metabolisiert). Die höchsten Plasmakonzentrationen sind spätestens nach zwei Stunden erreicht; die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 50 %. Die Metabolisierung, vor allem durch N-Demethylierung, N-Oxidation und 8-Hydroxylierung, erfolgt in erster Linie über die Cytochrom P450 Isoenzyme CYP2D6 und CYP3A4. Bei einmal täglicher Verabreichung wird innerhalb von vier bis sechs Tagen ein Fließgleichgewicht erreicht. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen 20 bis 40 Stunden. Der Hauptmetabolit Demethyl-Mirtazapin hat nur eine geringe pharmakologische Aktivität. Die Bildung anderer aktiver Metaboliten ist mengenmäßig unbedeutend. ⓘ

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Mirtazapin sind nicht identisch für beide Enantiomere der Substanz. So hat das (R)-(−)-Enantiomer eine längere Plasmahalbwertszeit als das (S)-(+)-Enantiomer (ca. 18 vs. ca. 10 Stunden). Auch wirkt sich ein genetischer CYP2D6-Polymorphismus auf die beiden Enantiomere unterschiedlich aus. Während die Verstoffwechselung des (R)-(−)-Enantiomers davon unbeeinflusst bleibt, muss bei sogenannten schwachen Metabolisierern (engl. poor metabolizers) mit einer deutlich längeren Halbwertszeit für das (S)-(+)-Enantiomer gerechnet werden. ⓘ

Chemie

Mirtazapin ist ein tetrazyklisches Piperazinoazepin; Mianserin wurde von demselben Team organischer Chemiker entwickelt und unterscheidet sich von Mirtazapin durch die Hinzufügung eines Stickstoffatoms in einem der Ringe. Es handelt sich um ein racemisches Gemisch von Enantiomeren. Das (S)-(+)-Enantiomer wird als Esmirtazapin bezeichnet. ⓘ

Zu den Analoga von Mirtazapin gehören Mianserin, Setiptilin und Aptazapin. ⓘ

Synthese

Eine chemische Synthese von Mirtazapin ist veröffentlicht worden. Der erste Schritt der Synthese ist eine Kondensationsreaktion zwischen dem Molekül 2-Chlor-3-cyanopyridin und dem Molekül 1-Methyl-3-phenylpiperazin. ⓘ

Geschichte

Mirtazapin wurde erstmals bei Organon synthetisiert und 1989 veröffentlicht. 1994 wurde es in den Niederlanden für die Behandlung von schweren depressiven Störungen zugelassen und 1996 in den Vereinigten Staaten unter dem Markennamen Remeron eingeführt. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Eine 15-mg-Tablette des Generikums Mirtazapin. ⓘ

Generische Namen

Mirtazapin ist der englische und französische Gattungsname des Medikaments und seine INN, USAN, USP, BAN, DCF und JAN. Sein generischer Name auf Spanisch und Portugiesisch ist Mirtazapina und auf Deutsch und Schwedisch ist Mirtazapin. ⓘ

Markennamen

Mirtazapin wird weltweit unter vielen Markennamen vertrieben, darunter Adco-Mirteron, Afloyan, Amirel, Arintapin Smelt, Avanza, Axit, Azapin, Beron, Bilanz, Calixta, Ciblex, Combar, Comenter, Depreram, Divaril, Esprital, Maz, Menelat, Mepirzapine, Merdaten, Meronin, Mi Er Ning, Milivin, Minelza, Minivane, Mirastad, Mirazep, Miro, Miron, Mirrador, Mirt, Mirta, Mirtabene, Mirtadepi, Mirtagamma, Mirtagen, Mirtalan, Mirtamor, Mirtamylan, Mirtan, Mirtaneo, Mirtapax, Mirtapil, Mirtapine, Mirtaron, Mirtastad, Mirtax, Mirtaz, Mirtazap, Mirtazapin, Mirtazapina, Mirtazapin, Mirtazapinum, Mirtazelon, Mirtazon, Mirtazonal, Mirtel, Mirtimash, Mirtin, Mirtine, Mirzapine, Mirzaten, Mirzest, Mitaprex, Mitaxind, Mitocent, Mitrazin, Mizapin, Motofen, Mytra, Norset, Noxibel, Pharmataz, Promyrtil, Rapizapine, Ramure, Razapina, Redepra, Reflex, Remergil, Remergon, Remeron, Remirta, Rexer, Saxib, Sinmaron, Smilon, Tazepin, Tazimed, Tetrazic, Tifona, U-Mirtaron, U-zepin, Valdren, Vastat, Velorin, Yarocen, Zania, Zapex, Zestat, Zismirt, Zispin, Zuleptan und Zulin. ⓘ

Forschung

Der Einsatz von Mirtazapin wurde bei mehreren weiteren Erkrankungen erforscht:

Schlafapnoe/Hypopnoe
Sekundärsymptome des autistischen Spektrums und anderer tiefgreifender Entwicklungsstörungen
Antipsychotika-induzierte Akathisie.
Drogenentzug, -abhängigkeit und Entgiftung
Negative, depressive und kognitive Symptome der Schizophrenie (als Zusatztherapie)
Es wurde ein Fallbericht veröffentlicht, in dem Mirtazapin visuelle Halluzinationen bei einem Patienten mit Parkinson-Psychose (PDP) reduzierte. Dies deckt sich mit den jüngsten Erkenntnissen, dass inverse Agonisten an den 5-HT_2A-Rezeptoren die Symptome der Parkinson-Psychose wirksam abschwächen können. Dies wird auch durch die gängige Praxis der Verschreibung von niedrig dosiertem Quetiapin und Clozapin für PDP in Dosen unterstützt, die zu niedrig sind, um den D₂-Rezeptor zu antagonisieren, aber ausreichend hoch dosiert sind, um die 5-HT_2A-Rezeptoren invers zu agonisieren.
Bis 2017 wurden in fünf Veröffentlichungen acht Fallberichte über die Verwendung von Mirtazapin bei der Behandlung von Nesselsucht veröffentlicht. ⓘ

Tierärztliche Anwendung

Mirtazapin wird auch in der Tiermedizin bei Katzen und Hunden eingesetzt. Mirtazapin wird manchmal als appetitanregendes Mittel für Katzen oder Hunde verschrieben, die aufgrund von Erkrankungen wie chronischen Nierenerkrankungen an Appetitlosigkeit leiden. Es eignet sich besonders für die Behandlung von Appetitlosigkeit und Übelkeit bei Katzen und Hunden. ⓘ

Mirtazapin ist für die Gewichtszunahme bei Katzen mit Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust infolge chronischer Erkrankungen angezeigt. ⓘ

Es gibt zwei Möglichkeiten der Verabreichung: Tabletten, die oral eingenommen werden, und eine Salbe, die äußerlich auf die Innenseite des Ohrs aufgetragen wird. ⓘ

Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Anzeichen einer lokalen Reizung oder Entzündung an der Stelle, an der die Salbe aufgetragen wird, sowie Verhaltensänderungen (vermehrtes Miauen, Hyperaktivität, Orientierungslosigkeit oder Unfähigkeit, Muskelbewegungen zu koordinieren, Energiemangel/Schwäche, Aufmerksamkeitsbedürfnis und Aggression). ⓘ

Klinische Angaben

Darreichungsformen

Mirtazapin existiert als Handelspräparat in Form von Filmtabletten und Schmelztabletten sowie als Lösung zum Einnehmen. Eine parenterale Anwendung ist mit Konzentrat zur Bereitung von Infusionslösung möglich. ⓘ

Wechselwirkungen

Mirtazapin kann die zentralnervös-dämpfende Wirkung von Alkohol, vielen Benzodiazepinen und anderen sedierenden Arzneimitteln verstärken. Carbamazepin und Phenytoin erhöhen die Mirtazapin-Clearance um das Zweifache, mit der Folge, dass die Mirtazapin-Plasmakonzentrationen um 45–60 % sinken. Die Mirtazapin-Dosis muss eventuell angepasst werden. Zu Arzneimittelinteraktionen kann es durch eine leichte Hemmung von Cytochrom P450 2D6 kommen. ⓘ

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit

Ausreichende Daten zur Anwendung von Mirtazapin bei schwangeren Frauen liegen nicht vor, was in der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen ist. Tierversuche haben Risiken für die Föten gezeigt. Obwohl im Tierexperiment nur vernachlässigbare Mengen Mirtazapin in die Muttermilch übergingen, sollte aufgrund fehlender Humanstudien auf die Verwendung von Mirtazapin während der Stillzeit verzichtet werden. ⓘ

Chemie und Stereoisomerie

Mirtazapin besitzt ein Stereozentrum am benzylischen Kohlenstoffatom, folglich gibt es zwei Stereoisomere: die (R)-Form und die dazu spiegelbildliche (S)-Form. Die Fertigarzneimittel enthalten alle das Racemat [1:1-Gemisch der (R)-Form und der (S)-Form]. ⓘ

Handelsnamen

Humanarzneimittel: Remergil (Soltab) (D), Mirtazapin Aurobindo (D), Mirtabene, Mirtel (A), Remeron (CH), div. weitere Generika,
Tierarzneimittel: Mirataz (EU) ⓘ