Trazodon

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Trazodon
Andere Namen	2-{3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-on (IUPAC); 2-{3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl}[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on; Trazodonum (Latein);
Summenformel	C19H22ClN5O
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	243-317-1
ECHA-InfoCard	100.039.364
PubChem	5533
ChemSpider	5332
DrugBank	DB00656
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06AX05
Wirkstoffklasse	Antidepressiva
Wirkmechanismus	Serotonin-Wiederaufnahmehemmer u. Antagonist der 5-HT2-Rezeptoren
Eigenschaften
Molare Masse	371,86 g·mol−1
Schmelzpunkt	87 °C; 222–228 °C (Hydrochlorid, Zersetzung);
pKS-Wert	6,14 (50 % Ethanol)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
H- und P-Sätze	H: 302‐351
	P: 201‐301+312+330‐308+313
Toxikologische Daten	690 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Trazodon ⓘ
Klinische Daten
Handelsnamen	Desyrel, Trittico, andere
Andere Namen	AF-1161
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a681038
Lizenz-Daten	US DailyMed: Trazodon;
Abhängigkeit; Haftung	Keine
Abhängigkeit; Haftung	Keine
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund
ATC-Code	N06AX05 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); CA: ℞-only; UK: POM (Verschreibungspflichtig); US: ℞-only; Im Allgemeinen: ℞ (Verschreibungspflichtig);
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	Durch den Mund: 65%
Proteinbindung	89–95%
Stoffwechsel	Leber (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2?)
Stoffwechselprodukte	mCPP
Beginn der Wirkung	Durch den Mund: 1 Stunde (Tmax)
Eliminationshalbwertszeit	- Trazodon (IR): 4-15 Stunden; - Trazodon (ER): 9-13 Stunden; - mCPP: 3-16 Stunden
Ausscheidung	Urin: 70-75%; Fäkalien: 21%
Bezeichnungen
	IUPAC-Bezeichnung 2-{3-[4-(3-Chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl}[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one;
CAS-Nummer	19794-93-5 ;
PubChem CID	5533;
IUPHAR/BPS	213;
DrugBank	DB00656 ;
ChemSpider	5332 ;
UNII	YBK48BXK30;
KEGG	D08626 ; als HCl: D00820 ;
ChEBI	CHEBI:9654 ;
ChEMBL	ChEMBL621 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C19H22ClN5O
Molare Masse	371,87 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
Schmelzpunkt	87 °C (189 °F)
	SMILES Clc4cccc(N3CCN(CCCN1/N=C2/C=C\C=C/N2C1=O)CC3)c4;
	InChI InChI=1S/C19H22ClN5O/c20-16-5-3-6-17(15-16)23-13-11-22(12-14-23)8-4-10-25-19(26)24-9-2-1-7-18(24)21-25/h1-3,5-7,9,15H,4,8,10-14H2 ; Schlüssel:PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Trazodon, das unter vielen Markennamen verkauft wird, ist ein Antidepressivum. Es wird zur Behandlung von schweren depressiven Störungen, Angststörungen und Schlafstörungen eingesetzt. Das Medikament wird durch den Mund eingenommen. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Mundtrockenheit, Ohnmachtsgefühle, Erbrechen und Kopfschmerzen. Schwerwiegendere Nebenwirkungen können Selbstmord, Manie, Herzrhythmusstörungen und krankhaft verlängerte Erektionen sein. Es ist unklar, ob die Einnahme während der Schwangerschaft oder des Stillens sicher ist. Es handelt sich um eine Phenylpiperazinverbindung aus der Klasse der Serotoninantagonisten und Wiederaufnahmehemmer (SARI). Trazodon hat auch eine sedierende Wirkung. ⓘ

Trazodon wurde 1981 für den medizinischen Gebrauch in den Vereinigten Staaten zugelassen. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 23 Millionen Verschreibungen das 25. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Depressionen

Das Haupteinsatzgebiet von Trazodon ist die Behandlung von unipolaren schweren Depressionen mit oder ohne Angstzuständen. Daten aus offenen und doppelblinden Studien deuten darauf hin, dass die antidepressive Wirksamkeit von Trazodon mit der von Amitriptylin, Doxepin und Mianserin vergleichbar ist. Außerdem zeigte Trazodon anxiolytische Eigenschaften, geringe Kardiotoxizität und relativ geringe Nebenwirkungen. ⓘ

Da Trazodon eine minimale anticholinerge Aktivität aufweist, wurde es bei seiner Markteinführung als Behandlung für geriatrische Patienten mit Depressionen besonders begrüßt. In drei Doppelblindstudien wurde berichtet, dass Trazodon bei geriatrischen Patienten eine ähnliche antidepressive Wirksamkeit aufweist wie andere Antidepressiva. Eine Nebenwirkung von Trazodon, die orthostatische Hypotonie, die zu Schwindelgefühlen führen und das Sturzrisiko erhöhen kann, kann jedoch für ältere Patienten verheerende Folgen haben. Daher ist Trazodon aufgrund dieser Nebenwirkung und der Sedierung für diese Patientengruppe oft weniger akzeptabel als neuere Präparate, die zwar keine anticholinerge Wirkung, aber ein anderes Nebenwirkungsprofil aufweisen. Dennoch ist Trazodon bei geriatrischen Patienten mit Depressionen, die unter schwerer Unruhe und Schlaflosigkeit leiden, oft hilfreich. ⓘ

Trazodon wird normalerweise in einer Dosierung von 150 bis 300 mg/Tag zur Behandlung von Depressionen eingesetzt. Niedrigere Dosen wurden auch zur Ergänzung anderer Antidepressiva oder bei der Einleitung einer Therapie verwendet. Höhere Dosen bis zu 600 mg/Tag wurden in schwereren Fällen von Depressionen, z. B. bei hospitalisierten Patienten, eingesetzt. Trazodon wird in der Regel mehrmals täglich verabreicht, aber auch eine einmal tägliche Verabreichung kann ähnlich wirksam sein. ⓘ

Angstzustände

Trazodon wird häufig zur Behandlung von Angststörungen wie der generalisierten Angststörung, der Panikstörung, der posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD) und der Zwangsstörung (OCD) eingesetzt. Die Verwendung von Trazodon bei Angststörungen ist jedoch nicht zugelassen, und die Nachweise für seine Wirksamkeit bei diesen Indikationen sind unterschiedlich und begrenzt. Der Nutzen bei Zwangsstörungen scheint gering zu sein. Neben Angstzuständen wurde Trazodon auch zur Behandlung von Schlafstörungen und Albträumen bei PTBS eingesetzt. Trazodon wird häufig als Alternative zu Benzodiazepinen bei der Behandlung von Angststörungen eingesetzt. ⓘ

Schlaflosigkeit

Niedrig dosiertes Trazodon wird außerhalb der zugelassenen Indikation zur Behandlung von Schlaflosigkeit eingesetzt und gilt als wirksam und sicher für diese Indikation. Es kann auch zur Behandlung von antidepressiv bedingter Schlaflosigkeit eingesetzt werden. Trazodon war in den frühen 2000er Jahren der am zweithäufigsten verschriebene Wirkstoff gegen Schlaflosigkeit, obwohl die meisten Studien über Trazodon zur Behandlung von Schlafstörungen bei depressiven Personen durchgeführt wurden. ⓘ

Systematische Übersichten und Metaanalysen, die Ende der 2010er Jahre veröffentlicht wurden, einschließlich einer Cochrane-Übersichtsarbeit, ergaben, dass niedrig dosiertes Trazodon ein wirksames Medikament zur kurzfristigen Behandlung von Schlaflosigkeit sowohl bei depressiven als auch bei nicht depressiven Menschen ist. Trazodon verbessert leicht die subjektive Schlafqualität (SMD = -0,34 bis -0,41) und verringert die Anzahl der nächtlichen Erwachungen (MD = -0,31, SMD = -0,51). Umgekehrt scheint es keinen Einfluss auf den Einschlafzeitpunkt, die Gesamtschlafzeit, die Wachzeit nach dem Einschlafzeitpunkt oder die Schlafeffizienz zu haben. Im Gegensatz zu bestimmten anderen Hypnotika scheint es den Tiefschlaf zu erhöhen. Die Qualität der Nachweise für Trazodon zur Kurzzeitbehandlung von Schlaflosigkeit wurde als gering bis mäßig eingestuft. Derzeit gibt es keine Belege für die Langzeitanwendung von Trazodon zur Behandlung von Schlaflosigkeit. ⓘ

Der Nutzen von Trazodon bei Schlaflosigkeit muss gegen mögliche unerwünschte Wirkungen wie morgendliche Müdigkeit, Tagesschläfrigkeit, kognitive und motorische Beeinträchtigung und posturale Hypotonie abgewogen werden. Qualitativ hochwertige Sicherheitsdaten zur Verwendung von Trazodon als Schlafmittel liegen derzeit nicht vor. ⓘ

Trazodon wird in niedrigen Dosen im Bereich von 25 bis 150 mg/Tag zur Behandlung von Schlaflosigkeit eingesetzt. Höhere Dosen von 200 bis 600 mg/Tag sind ebenfalls untersucht worden. ⓘ

Die klinischen Praxisrichtlinien der American Academy of Sleep Medicine aus dem Jahr 2017 raten von der Verwendung von Trazodon bei der Behandlung von Schlaflosigkeit ab, da die Evidenzlage unzureichend ist und die Nachteile möglicherweise den Nutzen überwiegen. ⓘ

Kombination mit anderen Antidepressiva

Trazodon wird häufig in Kombination mit anderen Antidepressiva wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern eingesetzt, um deren antidepressive und angstlösende Wirkung zu verstärken und Nebenwirkungen wie sexuelle Funktionsstörungen, Angstzustände und Schlaflosigkeit zu verringern. ⓘ

Verfügbare Formen

Trazodon wird als Hydrochloridsalz bereitgestellt und ist in Form von Tabletten zu 50 mg, 100 mg, 150 mg und 300 mg erhältlich. ⓘ

Eine orale Tablettenformulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung in Dosierungen von 150 mg und 300 mg ist ebenfalls erhältlich. ⓘ

Nebenwirkungen

Trazodon darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. In dieser Patientengruppe wurden in klinischen Studien mit Antidepressiva häufiger Suizidverhalten und Feindseligkeit beobachtet als unter Placebo. Auch liegen keine Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen im Hinblick auf Wachstum, Reifung und kognitive und verhaltensbezogene Entwicklung vor. ⓘ

Zur Anwendungssicherheit von Trazodon während der Schwangerschaft liegen nur begrenzt Daten vor, und es muss die Möglichkeit berücksichtigt werden, dass Trazodon in die Muttermilch übertreten kann. Seine Verwendung während der Schwangerschaft und in der Stillzeit ist deshalb nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durch den Arzt auf ausgewählte Fälle zu begrenzen. Wird Trazodon bis zur Entbindung eingenommen, sollten das Neugeborene auf das Auftreten von Entzugssymptomen überwacht werden. Trazodon kann auch bereits kurz nach Therapiebeginn zu einer Verlängerung der QT-Zeit am Herzen führen. Dies ist ein Risikofaktor für bedrohliche ventrikuläre Herzrhythmusstörungen. Zu Beginn der Therapie sollten regelmäßige EKG-Kontrollen erfolgen. Wird im EKG eine Verlängerung der QT-Zeit festgestellt, muss Trazodon sofort abgesetzt werden. Trazodon sollte möglichst nicht mit Medikamenten kombiniert werden, die ebenfalls die QT-Zeit verlängern können oder eine Hypokaliämie verursachen. ⓘ

Trazodon sollte nicht mit MAO-Hemmern kombiniert werden. Bei Kombination mit Medikamenten, die die serotonerge Transmission verstärken, muss die Gefahr eines zentralen Serotoninsyndroms beachtet werden. Solche Medikamente sind z. B. SSRI, Tramadol, Tryptophan, 5-HTP. ⓘ

Da Trazodon keine anticholinergen Nebenwirkungen hat, ist es besonders nützlich in Situationen, in denen antimuskarinische Wirkungen besonders problematisch sind (z. B. bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie, Engwinkelglaukom oder schwerer Verstopfung). Die Neigung von Trazodon, Sedierung zu verursachen, ist ein zweischneidiges Schwert. Bei vielen Patienten kann die Erleichterung von Unruhe, Angst und Schlaflosigkeit rasch eintreten; bei anderen Patienten, einschließlich solcher mit erheblicher psychomotorischer Retardierung und geringem Energiegefühl, sind therapeutische Dosen von Trazodon aufgrund der Sedierung möglicherweise nicht tolerierbar. Trazodon löst bei manchen Menschen eine orthostatische Hypotonie aus, wahrscheinlich als Folge der Blockade des α₁-adrenergen Rezeptors. Die Demaskierung einer bipolaren Störung kann bei Trazodon und anderen Antidepressiva auftreten. ⓘ

Zu den Vorsichtsmaßnahmen für Trazodon gehören bekannte Überempfindlichkeiten gegen Trazodon und unter 18 Jahren und in Kombination mit anderen Antidepressiva kann es die Möglichkeit von Selbstmordgedanken oder -handlungen erhöhen. ⓘ

Trazodon ist zwar kein echtes Mitglied der SSRI-Klasse von Antidepressiva, hat aber dennoch viele Eigenschaften von SSRIs, insbesondere die Möglichkeit eines Absetzsyndroms, wenn das Medikament zu schnell abgesetzt wird. Daher ist beim Absetzen des Medikaments Vorsicht geboten, in der Regel durch eine schrittweise Verringerung der Dosis über einen bestimmten Zeitraum. ⓘ

Selbstmord

Antidepressiva können das Risiko von Selbstmordgedanken und -verhalten bei Kindern und jungen Erwachsenen erhöhen. Daher wird eine engmaschige Überwachung auf das Auftreten von Selbstmordgedanken und -verhaltensweisen empfohlen. ⓘ

Beruhigung

Da Trazodon die geistigen und/oder körperlichen Fähigkeiten beeinträchtigen kann, die für die Ausführung potenziell gefährlicher Aufgaben, wie z. B. das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen, erforderlich sind, sollte der Patient gewarnt werden, sich nicht an solchen Aktivitäten zu beteiligen, wenn er beeinträchtigt ist. Im Vergleich zu dem reversiblen MAOI-Antidepressivum Moclobemid tritt bei Trazodon eine stärkere Beeinträchtigung der Vigilanz auf. Es wurde festgestellt, dass Trazodon die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt. ⓘ

Herz

In Fallberichten wurde über das Auftreten von Herzrhythmusstörungen im Zusammenhang mit der Behandlung mit Trazodon berichtet, und zwar sowohl bei Patienten mit vorbestehendem Mitralklappenprolaps als auch bei Patienten mit negativer persönlicher und familiärer Vorgeschichte von Herzerkrankungen. ⓘ

Unter Trazodon-Behandlung wurde über eine QT-Verlängerung berichtet. Zu den festgestellten Arrhythmien gehören isolierte PVCs, ventrikuläre Couplets und bei zwei Patienten kurze Episoden (drei bis vier Schläge) ventrikulärer Tachykardien. Nach der Markteinführung wurde mehrfach über Arrhythmien bei mit Trazodon behandelten Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen und bei einigen Patienten ohne vorbestehende Herzerkrankung berichtet. Bis die Ergebnisse prospektiver Studien vorliegen, sollten Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen engmaschig überwacht werden, insbesondere auf Herzrhythmusstörungen. Trazodon wird nicht zur Anwendung in der ersten Erholungsphase nach einem Myokardinfarkt empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern oder CYP3A4-Inhibitoren sind, kann das Risiko von Herzrhythmusstörungen erhöhen. ⓘ

Priapismus

Eine relativ seltene Nebenwirkung im Zusammenhang mit Trazodon ist Priapismus, der wahrscheinlich auf seinen Antagonismus an den α-adrenergen Rezeptoren zurückzuführen ist. Es wurden mehr als 200 Fälle gemeldet, und der Hersteller schätzt, dass die Häufigkeit von Erektionsstörungen bei etwa einem von 6.000 mit Trazodon behandelten männlichen Patienten liegt. Das Risiko für diese Nebenwirkung scheint während des ersten Behandlungsmonats bei niedrigen Dosierungen (d.h. <150 mg/Tag) am größten zu sein. Die frühzeitige Erkennung einer abnormen Erektionsfähigkeit, einschließlich verlängerter oder unangemessener Erektionen, ist wichtig und sollte zum Abbruch der Trazodon-Behandlung führen. Spontane Orgasmen wurden auch unter Trazodon bei Männern berichtet. ⓘ

In klinischen Berichten wurden Trazodon-assoziierte psychosexuelle Nebenwirkungen auch bei Frauen beschrieben, darunter gesteigerte Libido, Klitorispriapismus und spontane Orgasmen. ⓘ

Andere

Es wurden seltene Fälle von Lebertoxizität beobachtet, die möglicherweise auf die Bildung reaktiver Metaboliten zurückzuführen ist. ⓘ

Erhöhte Prolaktinkonzentrationen wurden bei Personen beobachtet, die Trazodon einnahmen. Sie scheinen um das 1,5- bis 2-fache erhöht zu sein. ⓘ

Die Studien zu Trazodon und kognitiven Funktionen sind uneinheitlich, wobei einige eine Verbesserung, andere keine Veränderung und wieder andere eine Beeinträchtigung feststellen. ⓘ

Trazodon scheint periodische Gliederbewegungen im Schlaf nicht zu verschlechtern. ⓘ

Trazodon wird mit einem erhöhten Risiko für Stürze bei älteren Erwachsenen in Verbindung gebracht. Es wurde auch mit einem erhöhten Risiko für Hüftfrakturen bei älteren Erwachsenen in Verbindung gebracht. ⓘ

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Daten beim Menschen vor. Die Anwendung sollte durch den Schweregrad der zu behandelnden Erkrankung gerechtfertigt sein. ⓘ

Überdosierung

Es wurde über Fälle berichtet, in denen hohe Dosen von Trazodon ein Serotonin-Syndrom auslösten. Es gibt auch Berichte über Patienten, die mehrere SSRIs zusammen mit Trazodon einnahmen und ein Serotonin-Syndrom auslösten. ⓘ

Trazodon scheint bei Überdosierung relativ sicherer zu sein als TCAs, MAOIs und einige der anderen Antidepressiva der zweiten Generation, insbesondere wenn es der einzige Wirkstoff ist, der eingenommen wird. Todesfälle sind selten, und nach der Einnahme von Dosen zwischen 6.000 und 9.200 mg wurde von einer ereignislosen Genesung berichtet. In einem Bericht endeten 9 von 294 Fällen von Überdosierung tödlich, und alle neun Patienten hatten auch andere das zentrale Nervensystem (ZNS) dämpfende Mittel eingenommen. Bei einer Überdosierung von Trazodon sollten Ärzte sorgfältig auf niedrigen Blutdruck achten, eine potenziell schwerwiegende toxische Wirkung. In einem Bericht über eine tödliche Trazodon-Überdosis entwickelten sich Torsades de pointes und ein kompletter atrioventrikulärer Block mit anschließendem Multiorganversagen bei einer Trazodon-Plasmakonzentration von 25,4 mg/l bei der Aufnahme. ⓘ

Wechselwirkungen

Trazodon wird durch mehrere Leberenzyme metabolisiert, darunter CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Es ist bekannt, dass sein aktiver Metabolit Meta-Chlorphenylpiperazin (mCPP) von CYP3A4 gebildet und von CYP2D6 metabolisiert wird. Die Hemmung oder Induktion der oben genannten Enzyme durch verschiedene andere Substanzen kann den Metabolismus von Trazodon und/oder mCPP verändern, was zu erhöhten und/oder verringerten Blutkonzentrationen führt. Es ist bekannt, dass die fraglichen Enzyme durch viele Medikamente, Kräuter und Nahrungsmittel gehemmt und induziert werden, und daher kann Trazodon mit diesen Substanzen in Wechselwirkung treten. Starke CYP3A4-Hemmer wie Clarithromycin, Erythromycin, Fluvoxamin, Grapefruitsaft, Ketoconazol und Ritonavir können zu erhöhten Konzentrationen von Trazodon und verringerten Konzentrationen von mCPP führen, während CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Enzalutamid, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut zu verringerten Trazodon-Konzentrationen und erhöhten mCPP-Konzentrationen führen können. CYP2D6-Inhibitoren können zu erhöhten Konzentrationen von Trazodon und mCPP führen, während CYP2D6-Induktoren deren Konzentrationen verringern können. Beispiele für starke CYP2D6-Inhibitoren sind Bupropion, Cannabidiol, Duloxetin, Fluoxetin, Paroxetin, Chinidin und Ritonavir, während CYP2D6-Induktoren Dexamethason, Glutethimid und Haloperidol sind. CYP1A2-Inhibitoren können die Trazodon-Konzentrationen erhöhen, während CYP1A2-Induktoren die Trazodon-Konzentrationen verringern können. Beispiele für potente CYP1A2-Inhibitoren sind Ethinylestradiol (in hormonellen Verhütungsmitteln enthalten), Fluorchinolone (z. B. Ciprofloxacin), Fluvoxamin und Johanniskraut, während potente CYP1A2-Induktoren Phenytoin, Rifampin, Ritonavir und Tabak sind. ⓘ

Eine Studie ergab, dass Ritonavir, ein starker CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitor und mäßiger CYP1A2-Induktor, die Trazodon-Spitzenspiegel um das 1,34-fache erhöhte, die Fläche unter der Kurve um das 2,4-fache vergrößerte und die Clearance von Trazodon um 50% verringerte. Dies wurde mit unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit, Hypotonie und Synkope in Verbindung gebracht. In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass der starke CYP3A4-Induktor Carbamazepin die Trazodon-Konzentrationen um 60 bis 74 % senkte. Der starke CYP2D6-Inhibitor Thioridazin erhöht Berichten zufolge die Trazodon-Konzentration um das 1,36-Fache und die mCPP-Konzentration um das 1,54-Fache. Andererseits wurde nicht festgestellt, dass der CYP2D6-Genotyp die Trazodon- oder mCPP-Konzentrationen bei einer Trazodon-Therapie vorhersagt, obwohl er mit Nebenwirkungen wie Schwindel und Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls korrelierte. ⓘ

Die Kombination von Trazodon mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), trizyklischen Antidepressiva (TCA) oder Monoaminoxidasehemmern birgt ein theoretisches Risiko für ein Serotonin-Syndrom. Trazodon wurde jedoch in Kombination mit SSRIs untersucht und scheint in diesem Zusammenhang sicher zu sein. Andererseits wurden Fälle von übermäßiger Sedierung und Serotoninsyndrom bei der Kombination von Trazodon und Fluoxetin oder Paroxetin berichtet. Dies kann auf eine kombinierte Potenzierung des Serotoninsystems zurückzuführen sein. Es kann aber auch damit zusammenhängen, dass Fluoxetin und Paroxetin starke Hemmstoffe von CYP2D6 sind und Fluoxetin zusätzlich ein schwacher oder mäßiger Hemmstoff von CYP3A4 ist. Dementsprechend wurde berichtet, dass Fluoxetin zu einer Erhöhung der Trazodon- und mCPP-Konzentrationen um das 1,31- bis 1,65-fache bzw. um das 2,97- bis 3,39-fache führt. ⓘ

Raucher haben niedrigere Trazodonspiegel und ein höheres Verhältnis von mCPP zu Trazodon. Die Trazodonspiegel waren bei Rauchern um 30 % niedriger und das Verhältnis von mCPP zu Trazodon war bei Rauchern 1,29-fach höher, während sich die mCPP-Konzentrationen zwischen Rauchern und Nichtrauchern nicht unterschieden. Es ist bekannt, dass Rauchen CYP1A2 induziert, und dies könnte an diesen Ergebnissen beteiligt sein. ⓘ

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Trazodon (und Metaboliten) ⓘ
Website	Trazodon	mCPP	Spezies	Ref
SERT	160–>10,000	202–432	Mensch
NETZ	≥8,500	≥1,940	Mensch
DAT	≥7,400	ND	Mensch
5-HT_1A	96–118	44–400	Mensch
5-HT_1B	>10,000	89–501	Mensch
5-HT_1D	106	210–1,300	Mensch
5-HT_1E	>10,000	ND	Mensch
5-HT_1F	ND	ND	ND	ND
5-HT_2A	20–45	32–398	Mensch
5-HT_2B	74–189	3.2–63	Mensch
5-HT_2C	224–402	3.4–251	Mensch
5-HT₃	>10,000	427	Mensch
5-HT₄	ND	ND	ND	ND
5-HT_5A	>10,000	1,354	Mensch
5-HT₆	>10,000	1,748	Mensch
5-HT₇	1,782	163	Mensch
α₁	12–42	97–2,900	Mensch
α_1A	153	1,386	Mensch
α_1B	ND	915	Mensch
α_1D	ND	ND	ND	ND
α₂	106–490	112–570	Mensch
α_2A	728	145	Mensch
α_2B	ND	106	Mensch
α_2C	155	124	Mensch
β	>10,000	2,500	Mensch
β₁	>10,000	2,359	Mensch
β₂	>10,000	3,474	Mensch
D₁	3,730	7,000	Mensch
D₂	≥3,500	>10,000	Mensch
D₃	353	>10,000	Ratte
D₄	703	ND	Mensch
D₅	>10,000	>10,000	Mensch
H₁	220–1,100	326	Mensch
H₂	3,290	ND	Mensch
H₃	>10,000	ND	Meerschweinchen
H₄	>10,000	ND	Mensch
mAChRs	>10,000	>10,000	Mensch
nAChRs	>10,000	>10,000	Mensch
σ₁	>10,000	ND	Ratte
σ₂	536	8,350	Ratte
I₁	ND	759	Ratte
NMDAR (MK-801)	>10,000	ND	Ratte
VDCCs	>10,000	6,043	Ratte
Die Werte sind Ki (nM). Je kleiner der Wert, desto stärker bindet das Medikament an die Stelle.

Trazodon ist ein gemischter Agonist und Antagonist verschiedener Serotoninrezeptoren, Antagonist adrenerger Rezeptoren, schwacher Histamin-H₁-Rezeptor-Antagonist und schwacher Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer. Insbesondere ist es ein Antagonist der 5-HT_2A- und 5-HT_2B-Rezeptoren, ein partieller Agonist des 5-HT_1A-Rezeptors und ein Antagonist der α₁- und α₂-adrenergen Rezeptoren. Es ist auch ein Ligand des 5-HT_2C-Rezeptors mit geringerer Affinität als für den 5-HT_2A-Rezeptor. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Trazodon als vollständiger Agonist, partieller Agonist oder Antagonist des 5-HT_2C-Rezeptors wirkt. Trazodon ist ein partieller Agonist des 5-HT_1A-Rezeptors, ähnlich wie Buspiron und Tandospiron, jedoch mit einer vergleichsweise größeren intrinsischen Aktivität. Für Trazodon wurde eine Reihe von schwachen Affinitäten (Ki) am menschlichen Histamin-H₁-Rezeptor berichtet, darunter 220 nM, 350 nM, 500 nM und 1.100 nM. ⓘ

Trazodon hat einen geringfügig aktiven Metaboliten, der als Meta-Chlorphenylpiperazin (mCPP) bekannt ist, und dieser Metabolit kann in gewissem Maße zu den pharmakologischen Eigenschaften von Trazodon beitragen. Im Gegensatz zu Trazodon ist mCPP ein Agonist an verschiedenen Serotoninrezeptoren. Im Gegensatz zu Trazodon hat es eine relativ geringe Affinität für α₁-adrenerge Rezeptoren, aber eine hohe Affinität für α₂-adrenerge Rezeptoren und eine schwache Affinität für den H₁-Rezeptor. Zusätzlich zu den direkten Wechselwirkungen mit Serotoninrezeptoren ist mCPP ein Serotonin freisetzendes Mittel, ähnlich wie Fenfluramin und MDMA. Im Gegensatz zu diesen Serotonin freisetzenden Substanzen scheint mCPP jedoch keinen langfristigen Serotoninabbau zu verursachen (eine Eigenschaft, die vermutlich mit serotonerger Neurotoxizität zusammenhängt). ⓘ

Der 5-HT_2A-Rezeptor-Antagonismus und die schwache Serotonin-Wiederaufnahmehemmung von Trazodon bilden die Grundlage für seine allgemeine Bezeichnung als Antidepressivum vom Typ der Serotonin-Antagonisten und -Wiederaufnahmehemmer (SARI). ⓘ

Studien zur Zielbesetzung

In Studien wurde die Besetzung der Zielorte durch Trazodon auf der Grundlage der Trazodon-Konzentrationen in Blut und Gehirn und der Affinitäten von Trazodon für die betreffenden menschlichen Zielorte geschätzt. Ungefähr die Hälfte der 5-HT_2A-Rezeptoren im Gehirn wird durch 1 mg Trazodon blockiert, und bei 10 mg Trazodon sind im Wesentlichen alle 5-HT_2A-Rezeptoren gesättigt, aber die klinisch wirksamen hypnotischen Dosen von Trazodon liegen im Bereich von 25-100 mg. Die Besetzung des Serotonintransporters (SERT) durch Trazodon wird auf 86 % bei 100 mg/Tag und 90 % bei 150 mg/Tag geschätzt. Trazodon kann die 5-HT_2A- und 5-HT_2C-Rezeptoren bei Dosen von 100 bis 150 mg/Tag fast vollständig besetzen. Auch an einer Reihe anderer Stellen kann es zu einer signifikanten Besetzung kommen. In einer anderen Studie wurde jedoch eine wesentlich geringere Besetzung der SERT- und 5-HT_2A-Rezeptoren durch Trazodon geschätzt. ⓘ

Geschätzte Belegung biologischer Zielstrukturen durch Trazodon bei verschiedenen Dosierungen
Ziel	Geschätzte Zielbesetzung ⓘ
Ziel	50 mg/Tag	100 mg/Tag	150 mg/Tag
SERT	75%	86%	90%
5-HT_1A	91%	95%	97%
5-HT_1D	91%	95%	97%
5-HT_2A	97%	98%	99%
5-HT_2B	94%	97%	98%
5-HT_2C	83%	91%	94%
5-HT₇	39%	56%	66%
α_1A	88%	94%	96%
α_2A	61%	75%	82%
α_2C	88%	94%	96%
D₄	62%	76%	83%
H₁	84%	91%	94%
Sehr niedrig (<25-33%): NET, DAT, 5-HT_1B, 5-HT_1E, 5-HT₃, 5-HT_5A, 5-HT₆, β₁, β₂, D₅, H₄, mAChRs, nAChRs. Gering (<50%): D₁, D₂. Nicht bestimmt: α_1B, α_2B, D₃. Anmerkung: In einer anderen Studie wurden wesentlich niedrigere Anteile geschätzt.

Entsprechung zu den klinischen Wirkungen

Trazodon wirkt möglicherweise hauptsächlich als 5-HT_2A-Rezeptor-Antagonist und vermittelt so seine therapeutischen Vorteile bei Angstzuständen und Depressionen. Seine hemmenden Wirkungen auf die Serotonin-Wiederaufnahme und die 5-HT_2C-Rezeptoren sind vergleichsweise schwach. In Bezug auf diese Eigenschaften hat Trazodon keine ähnlichen Eigenschaften wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und wird im Gegensatz zu anderen 5-HT_2C-Antagonisten wie Mirtazapin nicht mit erhöhtem Appetit und Gewichtszunahme in Verbindung gebracht. Ein mäßiger partieller 5-HT_1A-Agonismus kann in gewissem Umfang auch zu den antidepressiven und anxiolytischen Wirkungen von Trazodon beitragen. ⓘ

Die kombinierten Wirkungen des 5-HT_2A- und 5HT_2C-Rezeptorantagonismus mit der Serotonin-Wiederaufnahmehemmung treten nur bei mäßigen bis hohen Trazodon-Dosen auf. Zur wirksamen Behandlung von Schlaflosigkeit werden häufig niedrigere Trazodondosen als die für die antidepressive Wirkung wirksamen verwendet. Niedrige Dosen nutzen die starke Wirkung von Trazodon als 5-HT_2A-Rezeptor-Antagonist und seine Eigenschaften als Antagonist von H₁- und α₁-adrenergen Rezeptoren, nicht aber seine schwächeren Eigenschaften der SERT- oder 5-HT_2C-Hemmung in angemessener Weise. Da Schlaflosigkeit eines der häufigsten Restsymptome einer Depression nach der Behandlung mit einem SSRI ist, ist bei Patienten mit einer schweren depressiven Episode häufig ein Hypnotikum erforderlich. Ein Hypnotikum kann nicht nur die Schlaflosigkeit selbst lindern, sondern die Behandlung von Schlaflosigkeit bei Patienten mit schweren Depressionen kann auch die Remissionsraten aufgrund der Verbesserung anderer Symptome wie Energieverlust und depressive Stimmung erhöhen. Die Fähigkeit niedriger Trazodon-Dosen, den Schlaf bei depressiven Patienten zu verbessern, könnte also ein wichtiger Mechanismus sein, durch den Trazodon die Wirksamkeit anderer Antidepressiva verstärken kann. ⓘ

Die starke α₁-adrenerge Blockade von Trazodon kann einige Nebenwirkungen wie orthostatische Hypotonie und Sedierung verursachen. Umgekehrt kann sie zusammen mit dem 5-HT_2A- und H₁-Rezeptor-Antagonismus zu seiner Wirksamkeit als Hypnotikum beitragen. Trazodon besitzt keine Affinität zu den muskarinischen Acetylcholinrezeptoren, so dass es keine anticholinergen Nebenwirkungen hervorruft. ⓘ

mCPP, ein nicht-selektiver Serotoninrezeptor-Modulator und Serotonin-Freisetzer, ist ein aktiver Metabolit von Trazodon und es wurde vermutet, dass er möglicherweise eine Rolle bei der therapeutischen Wirkung spielt. Die Forschung hat diese Hypothese jedoch nicht bestätigt, und mCPP könnte tatsächlich die Wirksamkeit von Trazodon antagonisieren und zusätzliche Nebenwirkungen hervorrufen. ⓘ

Pharmakokinetik

Absorption

Trazodon wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert. Seine Bioverfügbarkeit beträgt 65 bis 80 %. Die maximalen Blutspiegel von Trazodon treten 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme auf, und die Spitzenwerte des Metaboliten mCPP treten nach 2 bis 4 Stunden auf. Die Absorption erfolgt etwas verzögert und wird durch Nahrung verstärkt. ⓘ

Verteilung

Trazodon wird in keinem Gewebe sequestriert. Das Medikament ist zu 89 bis 95 % proteingebunden. Das Verteilungsvolumen von Trazodon beträgt 0,8 bis 1,5 l/kg. Trazodon ist stark lipophil. ⓘ

Stoffwechsel

Die Stoffwechselwege, die am Metabolismus beteiligt sind, sind nicht gut charakterisiert. In jedem Fall können die Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2 in unterschiedlichem Ausmaß beteiligt sein. Es ist bekannt, dass Trazodon in der Leber durch Hydroxylierung, N-Oxidation und N-Dealkylierung umfassend metabolisiert wird. Es wurden mehrere Metaboliten von Trazodon identifiziert, darunter ein Dihydrodiol-Metabolit (über Hydroxylierung), ein an der para-Position des meta-Chlorphenylrings hydroxylierter Metabolit (über CYP2D6), Oxotriazolpyridinpropionsäure (TPA) und mCPP (beide über N-Dealkylierung des Piperazinyl-Stickstoffs, vermittelt durch CYP3A4) sowie ein durch N-Oxidation des Piperazinyl-Stickstoffs gebildeter Metabolit. Die Genotypen von CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4 scheinen die Konzentrationen von Trazodon oder mCPP nicht vorherzusagen. In jedem Fall gibt es große interindividuelle Schwankungen im Metabolismus von Trazodon. Darüber hinaus wird mCPP von Personen, die Dextromethorphan, ein CYP2D6-Substrat, schlecht verstoffwechseln, langsamer abgebaut und weist höhere mCPP-Konzentrationen auf als Personen, die es gut verstoffwechseln. ⓘ

mCPP wird von CYP3A4 aus Trazodon gebildet und durch Hydroxylierung von CYP2D6 (zu einem para-hydroxylierten Metaboliten) metabolisiert. Es kann zu den pharmakologischen Wirkungen von Trazodon beitragen. Der mCPP-Spiegel beträgt während der Therapie mit Trazodon nur 10 % des Trazodon-Spiegels, liegt aber dennoch in Konzentrationen vor, von denen bekannt ist, dass sie beim Menschen psychische und physische Wirkungen hervorrufen, wenn mCPP allein verabreicht wurde. In jedem Fall könnten die Wirkungen von Trazodon, wie z. B. sein Serotonin-Antagonismus, die Wirkungen von mCPP teilweise überlagern. Infolge der Bildung von mCPP als Metabolit können Patienten, denen Trazodon verabreicht wurde, bei EMIT-II-Urintests positiv auf MDMA ("Ecstasy") getestet werden. ⓘ

Ausscheidung

Die Ausscheidung von Trazodon erfolgt biphasisch: Die Halbwertszeit der ersten Phase (Verteilung) beträgt 3 bis 6 Stunden, die Halbwertszeit der folgenden Phase (Ausscheidung) 4,1 bis 14,6 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit von Trazodon mit verlängerter Wirkstofffreisetzung beträgt 9,1 bis 13,2 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit von mCPP beträgt 2,6 bis 16,0 Stunden und ist länger als die von Trazodon. Die Metaboliten werden zu Gluconsäure oder Glutathion konjugiert, und es wurde festgestellt, dass etwa 70 bis 75 % des ¹⁴C-markierten Trazodons innerhalb von 72 Stunden mit dem Urin ausgeschieden werden. Der restliche Wirkstoff und seine Metaboliten werden mit den Faeces über die Galle ausgeschieden. Weniger als 1 % des Wirkstoffs wird in unveränderter Form ausgeschieden. Nach einer oralen Dosis Trazodon wurden 20 % als TPA und Konjugate, 9 % als Dihydrodiol-Metabolit und weniger als 1 % als unkonjugiertes mCPP mit dem Urin ausgeschieden. mCPP wird ähnlich wie andere Trazodon-Metaboliten glucuronidiert und sulfatiert. ⓘ

Chemie

Trazodon ist ein Triazolopyridin-Derivat und ein Phenylpiperazin, das strukturell mit Nefazodon und Etoperidon verwandt ist, die jeweils Derivate davon sind. Flibanserin ist ein Analogon von Trazodon. ⓘ

Geschichte

Trazodon wurde in den 1960er Jahren in Italien von Angelini Research Laboratories als Antidepressivum der zweiten Generation entwickelt. Es wurde auf der Grundlage der Hypothese des psychischen Schmerzes entwickelt, die aus der Untersuchung von Patienten abgeleitet wurde und die besagt, dass schwere Depressionen mit einer verminderten Schmerzschwelle einhergehen. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antidepressiva, die zum Zeitpunkt seiner Entwicklung verfügbar waren, zeigte Trazodon nur minimale Auswirkungen auf die cholinergen Muskarinrezeptoren. Trazodon wurde patentiert und in vielen Ländern auf der ganzen Welt vermarktet. Es wurde 1981 von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen und war das erste nicht trizyklische oder MAOI-Antidepressivum, das in den USA zugelassen wurde. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Generische Namen

Trazodon ist der generische Name des Medikaments und sein INN, BAN und DCF, während Trazodonhydrochlorid sein USAN, USP, BANM und JAN ist. ⓘ

Markennamen

Trazodon wurde unter einer Vielzahl von Markennamen in der ganzen Welt vermarktet. Die wichtigsten Markennamen sind Desyrel (weltweit), Donaren (Brasilien), Molipaxin (Irland, Vereinigtes Königreich), Oleptro (Vereinigte Staaten), Trazorel (Kanada) und Trittico (weltweit). ⓘ

Forschung

Trazodon kann bei der Behandlung von sexuellen Funktionsstörungen, z. B. der weiblichen sexuellen Funktionsstörung und der erektilen Dysfunktion, wirksam sein. Eine systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse aus dem Jahr 2003 ergab Hinweise darauf, dass Trazodon bei der Behandlung von Erektionsstörungen nützlich sein könnte. Neben Trazodon allein wird derzeit eine Kombination aus Trazodon und Bupropion (Entwicklungscodes und vorläufige Markennamen S1P-104, S1P-205, Lorexys und Orexa) für die Behandlung von Erektionsstörungen und sexuellen Funktionsstörungen bei Frauen entwickelt. Im September 2021 befindet es sich für diese Indikationen in der Phase 2 der klinischen Prüfung. Es befindet sich seit mindestens Februar 2015 in dieser Phase der klinischen Entwicklung. ⓘ

Trazodon kann bei der Behandlung bestimmter Symptome wie Schlafstörungen bei Alkoholentzug und -entwöhnung nützlich sein. In Übersichten wird jedoch aufgrund unzureichender Belege von der Verwendung von Trazodon bei Alkoholentzug abgeraten. Sehr begrenzte Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Trazodon bei der Behandlung bestimmter Symptome bei Kokainkonsumstörungen nützlich sein könnte. Trazodon hat sich bei der Behandlung von Schlafapnoe als wirksam erwiesen. Eine Cochrane-Überprüfung ergab, dass Trazodon bei der Behandlung von Unruhezuständen bei Demenz nicht wirksam ist. Eine andere Cochrane-Überprüfung ergab, dass Trazodon bei der Behandlung von Schlafstörungen bei Demenz nützlich sein könnte. In weiteren systematischen Übersichten wurde festgestellt, dass Trazodon bei Verhaltensstörungen und psychischen Symptomen von Demenzerkrankungen wie der frontotemporalen Demenz und der Alzheimer-Krankheit wirksam sein kann. ⓘ

Trazodon wurde als ergänzende Therapie bei der Behandlung von Schizophrenie untersucht. Es wurde berichtet, dass es Negativsymptome verringert, ohne die Positivsymptome zu verschlechtern, obwohl die Verbesserung der Negativsymptome bescheiden war. Trazodon hat sich auch als wirksam bei der Behandlung antipsychotisch bedingter extrapyramidaler Symptome wie Akathisie erwiesen. Die Wirksamkeit von Trazodon bei der Behandlung von Bulimie wurde untersucht und berichtet, doch gibt es nur begrenzte Belege für diese Anwendung. Es könnte auch bei der Behandlung von nächtlichen Essstörungen nützlich sein. Trazodon könnte bei der Behandlung von Anpassungsstörungen wirksam sein. Es kann auch bei der Behandlung von Bruxismus bei Kindern und Jugendlichen wirksam sein. ⓘ

Trazodon kann bei der Behandlung bestimmter chronischer Schmerzzustände nützlich sein. Es gibt begrenzte, aber widersprüchliche Belege für die Verwendung von Trazodon bei der Behandlung von Kopfschmerzen und Migräne bei Kindern. Trazodon kann bei der Behandlung der Fibromyalgie und der diabetischen Neuropathie nützlich sein. Es kann auch bei der Behandlung des Syndroms des brennenden Mundes nützlich sein. In einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2004 wird behauptet, dass Trazodon bei der Behandlung des komplexen regionalen Schmerzsyndroms eingesetzt werden könnte. Trazodon kann auch bei der Behandlung von funktionellen gastrointestinalen Störungen wirksam sein. Es kann auch bei der Behandlung von nicht kardialen Brustschmerzen wirksam sein. ⓘ

Trazodon kann bei der Förderung der motorischen Erholung nach einem Schlaganfall nützlich sein. ⓘ

Tiermedizinische Anwendung

Trazodon wurde in der Tiermedizin zur Verringerung von Angst und Stress, zur Verbesserung des Schlafs und zur Sedierung von Hunden und Katzen eingesetzt. ⓘ

Bei Hunden kann Trazodon gegen Geräuschangst eingesetzt werden. Als Nebenwirkungen wurden Sedation und Erbrechen am Folgetag beobachtet. ⓘ

Anwendung beim Menschen

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen sind Schwindel, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, verstärkte Müdigkeit, orthostatische Dysregulation und Herzrhythmusstörungen. Seltene, aber ernstzunehmende Nebenwirkungen sind Priapismus, Krampfanfälle und Leberfunktionsstörungen sowie Veränderungen im Blutbild (Agranulozytose, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie, Panzytopenie) und Anämie. ⓘ

Handelspräparate

Humanarzneimittel: Trittico (A, CH); in Deutschland diverse Generika. ⓘ