Doxepin

Strukturformel ⓘ
	cis-Form (links) und trans-Form (rechts)
Allgemeines
Freiname	Doxepin
Andere Namen	3-(6H-Dibenzo[b,e]oxepin-11-yliden)-N,N-dimethylpropan-1-amin; (E)-3-(Dibenzo[b,e]oxepin-11-(6H)-yliden)-N,N-dimethylpropan-1-amin; (Z)-3-(Dibenzo[b,e]oxepin-11-(6H)-yliden)-N,N-dimethylpropan-1-amin; trans-3-(Dibenzo[b,e]oxepin-11-(6H)-yliden)-N,N-dimethylpropan-1-amin; cis-3-(Dibenzo[b,e]oxepin-11-(6H)-yliden)-N,N-dimethylpropan-1-amin;
Summenformel	C19H21NO (Doxepin); C19H21NO·HCl (Doxepin·Hydrochlorid);
Externe Identifikatoren/Datenbanken
PubChem	3158
ChemSpider	3046
DrugBank	DB01142
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06AA12
Wirkstoffklasse	Antidepressiva
Eigenschaften
Molare Masse	279,38 g·mol−1 (Doxepin); 315,84 g·mol−1 (Doxepin·Hydrochlorid);
Schmelzpunkt	184–186 bzw. 188–189 °C (Doxepin·Hydrochlorid); 192–193 °C (trans-Doxepin·Hydrochlorid); 209–210,5 bzw. 188–189 °C (cis-Doxepin·Hydrochlorid);
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Gefahr
H- und P-Sätze	H: 301
	P: 301+310
Toxikologische Daten	147 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Doxepin); 16 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v., Doxepin); 135 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral, Doxepin); 26 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v., Doxepin); 147 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Hydrochlorid); 13 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v., Hydrochlorid); 180 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral, Hydrochlorid); 15 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v., Hydrochlorid);
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Doxepin ⓘ
Klinische Daten
Handelsnamen	Sinequan, Quitaxon, Adapin, Triadapin, Aponal, andere
Andere Namen	NSC-108160
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a682390
Lizenz-Daten	US DailyMed: Doxepin; US FDA: Doxepin;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: C; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund, topisch, intravenös, intramuskuläre Injektion
Wirkstoffklasse	Trizyklisches Antidepressivum (TCA)
ATC-Code	D04AX01 (WHO) ; N06AA12 (WHO);
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); CA: ℞ausschließlich; UK: POM (Verschreibungspflichtig); US: ℞-only ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	13-45% (Mittelwert 29%)
Proteinbindung	76%
Stoffwechsel	Hepatisch (CYP2D6, CYP2C19)
Stoffwechselprodukte	Nordoxepin, Glucuronid-Konjugate
Eliminationshalbwertszeit	Doxepin: 8-24 Stunden (durchschnittlich 17 Stunden); Nordoxepin: 31 Stunden
Ausscheidung	Urin: ~50%; Fäkalien: geringfügig
Bezeichnungen
	IUPAC-Bezeichnung (E/Z)-3-(Dibenzo[b,e]oxepin-11(6H)-yliden)-N,N-dimethylpropan-1-amin;
CAS-Nummer	1668-19-5 ; 1229-29-4 (Hydrochlorid); 3607-18-9 (Cidoxepin);
PubChem CID	3158;
IUPHAR/BPS	1225;
DrugBank	DB01142 ;
ChemSpider	3046 ;
UNII	5ASJ6HUZ7D;
KEGG	D07875 ; als HCl: D00814 ;
ChEBI	CHEBI:4710 ;
ChEMBL	ChEMBL1628227 ;
PDB-Ligand	5EH (PDBe, RCSB PDB);
Chemische und physikalische Daten
Formel	C19H21NO
Molare Masse	279,383 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES CN(C)CC/C=C1C2=C(C=CC=C2)OCC3=C/1C=CC=C3;
	InChI InChI=1S/C19H21NO/c1-20(2)13-7-11-17-16-9-4-3-8-15(16)14-21-19-12-6-5-10-18(17)19/h3-6,8-12H,7,13-14H2,1-2H3 ; Schlüssel:ODQWQRRAPPTVAG-UHFFFAOYSA-N ;
	(Was ist das?) (Überprüfen)

Doxepin ist ein Medikament zur Behandlung von depressiven Störungen, Angstzuständen, chronischer Nesselsucht und Schlafstörungen. Bei Nesselsucht ist es eine weniger bevorzugte Alternative zu Antihistaminika. Es hat einen leichten bis mäßigen Nutzen bei Schlafproblemen. Es wird als Creme bei Juckreiz aufgrund von atopischer Dermatitis oder Lichen simplex chronicus verwendet. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Mundtrockenheit, Verstopfung, Übelkeit und verschwommenes Sehen. Schwerwiegende Nebenwirkungen können ein erhöhtes Selbstmordrisiko bei Personen unter 25 Jahren, Manie und Harnverhalt sein. Ein Entzugssyndrom kann auftreten, wenn die Dosis schnell verringert wird. Die Einnahme während der Schwangerschaft und Stillzeit wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Doxepin ist ein trizyklisches Antidepressivum (TCA). Wie es bei der Behandlung von Depressionen wirkt, ist noch Gegenstand aktiver Untersuchungen. Möglicherweise erhöht es den Noradrenalinspiegel und blockiert gleichzeitig Histamin, Acetylcholin und Serotonin. ⓘ

Doxepin wurde 1969 in den Vereinigten Staaten zur medizinischen Verwendung zugelassen. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2017 war es das 240. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten, mit mehr als zwei Millionen Verschreibungen. ⓘ

Doxepin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der trizyklischen Antidepressiva. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Doxepin wird als Tablette zur Behandlung von schweren depressiven Störungen, Angststörungen und chronischer Nesselsucht sowie zur kurzfristigen Hilfe bei Einschlafproblemen nach dem Schlafengehen (eine Form von Schlaflosigkeit) eingesetzt. Als Creme wird es zur kurzfristigen Behandlung von Juckreiz aufgrund von atopischer Dermatitis oder Lichen simplex chronicus eingesetzt. ⓘ

Im Jahr 2016 empfahl das American College of Physicians, bei der Behandlung von Schlaflosigkeit zunächst die Begleiterkrankungen zu behandeln, dann eine kognitive Verhaltenstherapie und Verhaltensänderungen vorzunehmen und erst danach Medikamente einzusetzen; Doxepin gehörte zu den Medikamenten, die aufgrund schwacher Beweise zur kurzfristigen Aufrechterhaltung des Schlafs empfohlen wurden. Die Empfehlungen der American Academy of Sleep Medicine von 2017, die sich auf die medikamentöse Behandlung konzentrieren, waren ähnlich. Eine 2015 von der AHRQ durchgeführte Überprüfung von Behandlungen für Schlaflosigkeit kam zu ähnlichen Ergebnissen. ⓘ

Eine Überprüfung aus dem Jahr 2010 ergab, dass topisches Doxepin zur Behandlung von Juckreiz nützlich ist. ⓘ

Eine Überprüfung von Behandlungen für chronische Nesselsucht aus dem Jahr 2010 ergab, dass Doxepin durch bessere Medikamente abgelöst wurde, aber manchmal immer noch als Zweitlinienbehandlung nützlich ist. ⓘ

Die Dosis von Doxepin zur Schlafbehandlung reicht von 3 bis 6 mg bis zu 25 bis 50 mg. ⓘ

Kontraindikationen

Bekannte Kontraindikationen sind:

Überempfindlichkeiten gegen Doxepin, andere TCAs oder einen der Hilfsstoffe im verwendeten Produkt
Glaukom (Grüner Star)
Veranlagung zur Entwicklung eines Harnverhalts wie bei benigner Prostatahyperplasie
Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern in den letzten 14 Tagen ⓘ

Schwangerschaft und Stillzeit

Von der Anwendung bei schwangeren und stillenden Frauen wird abgeraten, obwohl die vorliegenden Erkenntnisse darauf hindeuten, dass negative Auswirkungen auf die fötale Entwicklung unwahrscheinlich sind. Aufgrund des Mangels an Beweisen aus Humanstudien ist es jedoch derzeit nicht möglich, ein Risiko für den Fötus auszuschließen, und es ist bekannt, dass es die Plazenta passiert. Doxepin wird in die Muttermilch ausgeschieden, und es wurde über Fälle von Atemdepression bei Neugeborenen in Verbindung mit Doxepineinnahme durch die Mutter berichtet. ⓘ

Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Doxepin kann in einigen Ländern, in denen es in viel geringeren Dosen (nämlich 3 mg und 6 mg) zugelassen ist, von der nachstehenden Liste abweichen. ⓘ

Zentralnervensystem: Müdigkeit, Schwindel, Schläfrigkeit, Benommenheit, Verwirrtheit, Alpträume, Unruhe, erhöhte Angst, Schlafstörungen, Krampfanfälle (selten), vorübergehende Verwirrtheit (Delirium), selten Auslösung von Hypomanie und Schizophrenie (Medikamente sofort absetzen), extrapyramidale Nebenwirkungen (selten), Missbrauch bei Patienten mit Polytoxikomanie (selten), Ohrensausen (Tinnitus)
Anticholinergika: Mundtrockenheit, Verstopfung, sogar Ileus (selten), Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Schwitzen, Auslösung eines Glaukoms
Antiadrenergisch: Niedriger Blutdruck (wenn der Patient zu schnell vom Liegen/Sitzen zum Stehen aufsteht - bekannt als orthostatische Hypotonie), abnorme Herzrhythmen (z. B. Sinustachykardie, Bradykardie und atrioventrikulärer Block)
Allergisch/toxisch: Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit, Leberschäden vom cholestatischen Typ (selten), Hepatitis (extrem selten), Leuko- oder Thrombozytopenie (selten), Agranulozytose (sehr selten), hypoplastische Anämie (selten)
Andere: häufig gesteigerter Appetit und Gewichtszunahme, selten Übelkeit, selten Bluthochdruck. Kann bei manchen Menschen die Leberfunktion erhöhen oder verringern. ⓘ

Überdosierung

Wie andere TCAs ist Doxepin bei einer Überdosierung hochgiftig. Zu den leichten Symptomen gehören Schläfrigkeit, Stupor, verschwommenes Sehen und übermäßige Mundtrockenheit. Zu den schwerwiegenderen unerwünschten Wirkungen gehören Atemdepression, Hypotonie, Koma, Krämpfe, Herzrhythmusstörungen und Tachykardie. Harnverhalt, verminderte gastrointestinale Motilität (paralytischer Ileus), Hyperthermie (oder Hypothermie), Bluthochdruck, erweiterte Pupillen und hyperaktive Reflexe sind weitere mögliche Symptome einer Doxepin-Überdosierung. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt meist unterstützend und symptomatisch und kann die Verabreichung einer Magenspülung umfassen, um die Resorption von Doxepin zu verringern. Unterstützende Maßnahmen zur Verhinderung einer Aspiration der Atemwege sind ebenfalls ratsam. Antiarrhythmika können eine geeignete Maßnahme zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen infolge einer Doxepin-Überdosierung sein. Die langsame intravenöse Verabreichung von Physostigmin kann einige der toxischen Wirkungen einer Überdosierung, wie z. B. die anticholinergen Wirkungen, umkehren. Eine Hämodialyse wird aufgrund der hohen Proteinbindung von Doxepin nicht empfohlen. Eine EKG-Überwachung wird für mehrere Tage nach einer Doxepin-Überdosierung empfohlen, da es zu Störungen der Erregungsleitung im Herzen kommen kann. ⓘ

Wechselwirkungen

Doxepin sollte nicht innerhalb von 14 Tagen nach der Einnahme eines Monoaminoxidase-Hemmers (MAOI) wie Phenelzin eingenommen werden, da es zu einer hypertensiven Krise oder einem Serotonin-Syndrom kommen kann. Die Anwendung bei Personen, die starke CYP2D6-Inhibitoren wie Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Duloxetin, Bupropion und Chinidin einnehmen, wird aufgrund der möglichen Akkumulation bei Fehlen der vollen katalytischen Aktivität von CYP2D6 nicht empfohlen. Von der Einnahme von Leberenzyminduktoren wie Carbamazepin, Phenytoin und Barbituraten wird bei Patienten, die TCAs wie Doxepin erhalten, abgeraten, da es bei diesen Personen zu einem problematischen schnellen Metabolismus von Doxepin kommen kann. Sympathomimetika können ihre Wirkung durch TCAs wie Doxepin verstärken. Doxepin kann auch die unerwünschten Wirkungen von Anticholinergika wie Benztropin, Atropin und Hyoscin (Scopolamin) verstärken. Tolazamid wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit Doxepin mit einem Fall von schwerer Hypoglykämie bei einem Typ-II-Diabetiker in Verbindung gebracht. Cimetidin kann die Resorption von Doxepin beeinflussen. Alkohol kann einige der ZNS-depressiven Wirkungen von Doxepin verstärken. Antihypertensiva können durch Doxepin in ihrer Wirkung abgeschwächt werden. Die gleichzeitige Behandlung mit ZNS-Depressiva wie Benzodiazepinen kann zu einer additiven ZNS-Depression führen. Die gleichzeitige Behandlung mit Schilddrüsenhormonen kann ebenfalls das Potenzial für unerwünschte Wirkungen erhöhen. ⓘ

Pharmakologie

Doxepin ist ein trizyklisches Antidepressivum (TCA). Es wirkt als Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI) (ein Wiederaufnahme-Hemmer von Serotonin und Noradrenalin), mit zusätzlichen antiadrenergen, antihistaminischen, antiserotonergen und anticholinergen Aktivitäten. ⓘ

Pharmakodynamik

Doxepin ⓘ
Standort	K_i (nM)	Spezies	Ref
SERT	68–95 210 (IC₅₀)	Mensch
NET	30–58 13 (IC₅₀)	Mensch
DAT	>10,000 4.600 (IC₅₀)	Mensch
5-HT_1A	276	Mensch
5-HT_2A	11–27	Mensch
5-HT_2B	ND	ND	ND
5-HT_2C	200 8.8	Mensch Ratte
5-HT₃	ND	Mensch
5-HT₆	136	Ratte
5-HT₇	ND	ND	ND
α₁	24	Mensch
α_1B	12	Mensch
α_2A	1,100–1,270	Mensch
α_2B	28	Mensch
α_2C	96	Mensch
D₂	360	Mensch
H₁	0.09–1.23	Mensch
H₂	174	Mensch
H₃	39,800	Mensch
H₄	15,100	Mensch
mACh	23–80	Mensch
M₁	18–38	Mensch
M₂	160–230	Mensch
M₃	25–52	Mensch
M₄	20–82	Mensch
M₅	5.6–75	Mensch
hERG	6,500 (IC₅₀)	Mensch
Die Werte sind Ki, sofern nicht anders angegeben. Je kleiner der Wert, desto stärker bindet das Medikament an die Stelle.

Doxepin ist ein Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer oder ein Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) und hat zusätzlich antiadrenerge, antihistaminische, antiserotonerge und anticholinerge Wirkungen. Es ist ein spezifischer Antagonist der Histamin-H₁- und H₂-Rezeptoren, der Serotonin-5-HT_2A- und 5-HT_2C-Rezeptoren, des α₁-adrenergen Rezeptors und der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren (M₁-M₅). Ähnlich wie andere trizyklische Antidepressiva wird Doxepin häufig als wirksame Alternative zu SSRI-Medikamenten verschrieben. Doxepin ist auch ein potenter Blocker von spannungsabhängigen Natriumkanälen, und man nimmt an, dass diese Wirkung sowohl für seine Letalität bei Überdosierung als auch für seine Wirksamkeit als Analgetikum (einschließlich bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen und als Lokalanästhetikum) verantwortlich ist. Die Potenzen von Doxepin in Bezug auf seinen spezifischen Rezeptorantagonismus sind wie folgt:

Extrem stark: Histamin-H₁-Rezeptor
Stark: α₁-adrenerger Rezeptor, 5-HT_2A und muskarinische Acetylcholinrezeptoren
Mäßig: 5-HT_2C- und 5-HT_1A-Rezeptoren
Schwach: α₂-adrenerge und D₂-Rezeptoren ⓘ

Ausgehend von seinen IC₅₀-Werten für die Hemmung der Monoamin-Wiederaufnahme ist Doxepin relativ selektiv für die Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme und hat eine wesentlich schwächere Wirkung auf den Serotonin-Transporter. Allerdings gibt es eine signifikante Wirkung, die an einer der spezifischen serotonergen Bindungsstellen, dem Serotoninrezeptor-Subtyp 5-HT_2A, stattfindet. Der Einfluss auf die Wiederaufnahme von Dopamin ist vernachlässigbar. ⓘ

Der Hauptmetabolit von Doxepin, Nordoxepin (Desmethyldoxepin), hat eine ähnliche pharmakologische Wirkung, ist aber im Vergleich zu Doxepin als Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer wesentlich selektiver. Im Allgemeinen sind die demethylierten Varianten der tertiären Amin-TCAs wie Nordoxepin viel stärkere Inhibitoren der Noradrenalin-Wiederaufnahme, weniger starke Inhibitoren der Serotonin-Wiederaufnahme und weniger stark in ihrer antiadrenergen, antihistaminischen und anticholinergen Wirkung. ⓘ

Die Dosierung von Doxepin als Antidepressivum wird mit 25 bis 300 mg/Tag angegeben, liegt aber in der Regel über 75 mg/Tag. Antihistaminische Dosen, auch für dermatologische Zwecke und als Sedativum/Hypnotikum bei Schlaflosigkeit, gelten als 3 bis 25 mg, obwohl höhere Dosen zwischen 25 und 50 mg und in einigen Fällen sogar bis zu 150 mg zur Behandlung von Schlaflosigkeit verwendet wurden. In niedrigen Dosen, unter 25 mg, ist Doxepin ein reines Antihistaminikum und hat eher eine sedierende Wirkung. In antidepressiven Dosen von über 75 mg wirkt Doxepin eher stimulierend mit antiadrenergen, antiserotonergen und anticholinergen Wirkungen, und diese Aktivitäten tragen zu seinen Nebenwirkungen bei. ⓘ

Doxepin ist ein Gemisch aus (E)- und (Z)-Stereoisomeren in einem ungefähren Verhältnis von 85:15. Bei der Entwicklung von Doxepin wurden keine Anstrengungen unternommen, das Gemisch nach seiner Synthese zu trennen oder auszugleichen, was zu dem asymmetrischen Verhältnis führte. (Z)-Doxepin ist als Hemmstoff der Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme aktiver als (E)-Doxepin. Die Selektivität von Doxepin für die Hemmung der Norepinephrin-Wiederaufnahme gegenüber der von Serotonin ist wahrscheinlich auf die 85%ige Anwesenheit von (E)-Doxepin in der Mischung zurückzuführen. Die meisten anderen tertiären Amin-TCAs wie Amitriptylin und Imipramin weisen keine E-Z-Isomerie oder eine solche Mischungsasymmetrie auf und sind vergleichsweise ausgewogenere Inhibitoren der Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme. ⓘ

Als Hypnotikum

TCAs und TeCAs an H₁
und mACh-Rezeptoren ⓘ
Wirkstoff	H₁	mACh	Verhältnis
Amitriptylin	1.1	18	1:16
Amoxapin	25	1,000	1:40
Clomipramin	31	37	1:1.2
Desipramin	110	196	1:1.8
Dosulepin	4.0	38	1:9.5
Doxepin	0.24	83	1:346
Imipramin	11	91	1:8.3
Lofepramin	360	67	1:0.2
Maprotilin	2.0	560	1:280
Mianserin	0.40	820	1:2050
Mirtazapin	0.14	670	1:4786
Nortriptylin	10	149	1:15
Protriptylin	25	25	1:1
Trimipramin	0.27	58	1:215
Die Werte sind Ki (nM).

Doxepin ist ein hochwirksames Antihistaminikum, wobei dies seine stärkste Aktivität ist. Doxepin gilt als der stärkste oder einer der stärksten verfügbaren H₁-Rezeptor-Antagonisten, wobei in einer Studie ein in vitro-Ki von 0,17 nM ermittelt wurde. Es ist der potenteste und selektivste H₁-Rezeptor-Antagonist der TCAs (obwohl das tetrazyklische Antidepressivum (TeCA) Mirtazapin etwas potenter ist), und andere sedierende Antihistaminika, z. B. das frei verkäufliche Diphenhydramin (Ki = 16 nM) und Doxylamin (Ki = 42 nM), zeigen im Vergleich dazu eine weitaus geringere Affinität zu diesem Rezeptor. Die Affinität von Doxepin für den H₁-Rezeptor ist weitaus größer als seine Affinität für andere Stellen, und für eine antidepressive Wirkung sind 10- bis 100-fach höhere Dosen erforderlich. Obwohl Doxepin aufgrund seines äußerst vielseitigen Bindungsprofils häufig als "schmutzige Droge" bezeichnet wird, wirkt es bei sehr niedrigen Dosen (weniger als ₁0 mg; typischerweise 3 bis 6 mg) als hochselektiver Antagonist des H1-Rezeptors. Bei diesen Dosen hat es im Gegensatz zu den meisten anderen sedierenden Antihistaminika keine klinisch relevanten anticholinergen Wirkungen wie Mundtrockenheit oder Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten und des Gedächtnisses und hat auch keine Auswirkungen auf andere Rezeptoren wie adrenerge und Serotonin-Rezeptoren. ⓘ

Der H₁-Rezeptor-Antagonismus von Doxepin ist verantwortlich für seine hypnotische Wirkung und seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Schlaflosigkeit in niedrigen Dosen. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen von Doxepin und seine Sicherheit bei diesen Dosierungen waren in klinischen Studien ähnlich wie die von Placebo; die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Somnolenz/Sedierung, beide mit einer Häufigkeit von weniger als 5 %. Andere Nebenwirkungen, die manchmal mit Antihistaminika in Verbindung gebracht werden, wie Sedierung am Tag, gesteigerter Appetit und Gewichtszunahme, wurden nicht beobachtet. Die klinischen Belege für die Wirksamkeit von H₁-Rezeptor-Antagonisten und TCAs bei der Behandlung von Schlaflosigkeit sind uneinheitlich und in ihrer Qualität aufgrund von Schwächen wie kleinen Stichprobengrößen und schlechter Verallgemeinerbarkeit begrenzt. Doxepin ist jedoch eine einzigartige und bemerkenswerte Ausnahme; es wurde bei der Behandlung von Schlaflosigkeit gut untersucht und zeigt konsistente Vorteile bei ausgezeichneter Verträglichkeit und Sicherheit. Abgesehen von Diphenhydramin und Doxylamin, die in der Vergangenheit als Hypnotika zugelassen waren, ist Doxepin der einzige H₁-Rezeptor-Antagonist, der in den Vereinigten Staaten speziell für die Behandlung von Schlaflosigkeit zugelassen ist. ⓘ

Die Wirkungen von sehr niedrig dosiertem Doxepin bei der Behandlung von Schlaflosigkeit reichen von gering bis mittel. Dazu gehören subjektive und objektive Messungen der Aufrechterhaltung des Schlafs, der Schlafdauer und der Schlafeffizienz. Umgekehrt zeigt sehr niedrig dosiertes Doxepin relativ schwache Auswirkungen auf die Einleitung des Schlafs und unterscheidet sich bei dieser Messung nicht signifikant von Placebo. Dies steht im Gegensatz zu Benzodiazepinen und Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika (Z-Drugs), die zusätzlich eine Verbesserung der Einschlaf-Latenz bewirken. Dies steht jedoch auch im Gegensatz zu höheren Dosen von Doxepin (50 bis 300 mg/Tag), bei denen eine signifikante Verringerung der Latenzzeit bis zum Einschlafen festgestellt wurde. In klinischen Studien wurde für Doxepin-Dosen zwischen 1 und 6 mg eine positive Dosis-Wirkungs-Beziehung bei Schlafmessungen beobachtet, während die Inzidenz unerwünschter Wirkungen in diesem Dosisbereich sowohl bei jungen als auch bei älteren Erwachsenen konstant blieb. Allerdings schien die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen mit längerer Behandlungsdauer zuzunehmen. Es wurde festgestellt, dass eine Doxepin-Dosis von nur 1 mg/Tag die meisten der bewerteten Schlafmessungen signifikant verbesserte, aber im Gegensatz zu den Dosen von 3 und 6 mg/Tag nicht in der Lage war, die Wachzeit während des Schlafs zu verbessern. Dieser Umstand und die größeren Wirkungen der höheren Dosen waren wahrscheinlich die Grundlage für die Zulassung der 3- und 6-mg-Dosen von Doxepin zur Behandlung von Schlaflosigkeit und nicht der 1-mg-Dosis. ⓘ

Bei sehr niedrigen Dosen hat Doxepin weder Absetz- oder Entzugseffekte noch Rebound-Schlaflosigkeit gezeigt. In klinischen Studien von bis zu 12 Wochen Dauer wurde eine anhaltende Wirksamkeit ohne erkennbare Toleranz nachgewiesen. Dies scheint im Gegensatz zu rezeptfreien Antihistaminika wie Diphenhydramin und Doxylamin und allen anderen Antihistaminika der ersten Generation zu stehen, bei denen es zu einer raschen Entwicklung von Toleranz und Abhängigkeit (bis zum dritten oder vierten Tag der kontinuierlichen Einnahme) und zum Verlust der hypnotischen Wirksamkeit kommt. Aus diesem Grund werden sie, anders als Doxepin, nicht für die chronische Behandlung von Schlaflosigkeit empfohlen, sondern nur für eine Kurzzeitbehandlung (d. h. 1 Woche). Es ist nicht ganz klar, warum Doxepin und die Antihistaminika der ersten Generation sich in dieser Hinsicht unterscheiden, aber es wurde vermutet, dass es mit der fehlenden Selektivität für den H₁-Rezeptor des letzteren oder mit der Verwendung optimaler Dosen zu tun haben könnte. Im Gegensatz zu Doxepin in sehr niedriger Dosierung haben die meisten Antihistaminika der ersten Generation auch eine ausgeprägte anticholinerge Wirkung und damit verbundene Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Verstopfung, Harnverhalt und Verwirrtheit. Dies gilt insbesondere für ältere Menschen, und Antihistaminika mit gleichzeitiger anticholinerger Wirkung werden bei Erwachsenen über 65 Jahren nicht empfohlen. Die anticholinerge Wirkung kann insbesondere die schlaffördernde Wirkung der H₁-Rezeptorblockade beeinträchtigen. ⓘ

Es wird angenommen, dass der Antagonismus der H₁-, 5-HT_2A-, 5-HT_2C- und α₁-adrenergen Rezeptoren schlaffördernde Wirkungen hat und für die sedierende Wirkung von TCAs, einschließlich Doxepin, verantwortlich ist. Obwohl Doxepin bei Dosen von weniger als 25 mg selektiv für den H₁-Rezeptor ist, könnte die Blockade von Serotonin- und adrenergen Rezeptoren bei höheren Dosen ebenfalls an den hypnotischen Wirkungen von Doxepin beteiligt sein. Im Gegensatz zu sehr niedrigen Doxepin-Dosen treten jedoch bei moderaten Dosen (25 bis 50 mg/Tag) des Arzneimittels Rebound-Schlafstörungen und Sedierung am Tag deutlich häufiger auf als bei Placebo. Darüber hinaus wurde in einer Studie festgestellt, dass solche Doxepin-Dosen zwar anfänglich die Schlafwerte verbesserten, der größte Teil des Nutzens jedoch bei chronischer Behandlung (nach 4 Wochen) wieder verloren ging. Aufgrund der begrenzten Datenlage sind jedoch weitere Forschungen zu potenziellen Toleranz- und Entzugseffekten bei moderaten Doxepin-Dosen erforderlich. Bei diesen Doxepin-Dosen war Mundtrockenheit, eine anticholinerge Wirkung, häufig anzutreffen (71 %), und auch andere Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen (25 %), gesteigerter Appetit (21 %) und Schwindel (21 %) wurden häufig beobachtet, obwohl diese unerwünschten Wirkungen in der fraglichen Studie nicht wesentlich häufiger auftraten als bei Placebo. In jedem Fall sind höhere Doxepin-Dosen als sehr niedrige Dosen zusammengenommen mit einer erhöhten Nebenwirkungsrate sowie einem offensichtlichen Verlust der hypnotischen Wirksamkeit bei chronischer Behandlung verbunden. ⓘ

Es wurde festgestellt, dass Doxepin in einer Dosis von 25 mg/Tag über einen Zeitraum von 3 Wochen bei Erwachsenen mit chronischer Schlaflosigkeit den Cortisolspiegel um 16 % senkt und bei gesunden Freiwilligen die Melatoninproduktion um 26 % erhöht. Bei Personen mit einer neuroendokrinen Dysregulation in Form eines nächtlichen Melatoninmangels, der vermutlich auf chronische Schlaflosigkeit zurückzuführen ist, wurde festgestellt, dass sehr niedrig dosiertes Doxepin die Melatoninwerte nach dreiwöchiger Behandlung wieder auf nahezu normale Werte ansteigen lässt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Normalisierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und des zirkadianen Schlaf-Wach-Zyklus an den positiven Auswirkungen von Doxepin auf Schlaf und Schlaflosigkeit beteiligt sein könnte. ⓘ

CYP2D6-Hemmung

In einer Studie an menschlichen Patienten, die wegen Depressionen mit 75 bis 250 mg/Tag behandelt wurden, wurde Doxepin als Inhibitor von CYP2D6 in vivo identifiziert. Obwohl Doxepin das metabolische Verhältnis von Spartein und seinen Metaboliten signifikant veränderte, führte es bei keinem der Patienten zu einem anderen Metabolisierungsphänotyp (z. B. extensiv, intermediär oder schlecht). Dennoch könnte die Hemmung von CYP2D6 durch Doxepin von klinischer Bedeutung sein. ⓘ

Pharmakokinetik

Pharmakokinetik von Doxepin (25 mg) ⓘ
Parameter	Doxepin	Nordoxepin
T_max (Stunden)	Mittelwert: 2,9 Bereich: 2-4	Mittlerer Wert: ND Bereich: 2-10
C_max (ng/ml)	Mittlerer Wert: ND Bereich: 8,8-45,8	Mittelwert: 9.7 Bereich: 4.8-14.5
V_D (L/kg)	20	ND
Proteinbindung	76%	ND
t_1/2 (Stunden)	Mittelwert: 17 Bereich: 8-24	Mittelwert: 31 Bereich: ND
Stoffwechsel Enzyme	Wichtigste: CYP2D6, CYP2C19 Geringfügig: CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4
Stoffwechsel Stoffwechselwege	N-Demethylierung, N-Oxidation, Hydroxylierung, Glucuronidierung

Absorption

Absorption: 2–4 Stunden nach einmaliger Einnahme von 75 mg Doxepin werden Serum-Spitzenwerte von 26,1 (8,8–47,4) ng/ml erreicht. ⓘ

Distribution: Das Verteilungsvolumen beträgt 20,2 (9,1–33,3) l/kg. Die Proteinbindung liegt für Doxepin wie auch für dessen Metaboliten Desmethyldoxepin um 76 %. ⓘ

Metabolismus: Die Metabolisierung von Doxepin umfasst Demethylierung, N-Oxidation, Hydroxylierung und Glucuronid-Bildung. Doxepin wird in der Leber in erheblichem Ausmaß (First-Pass-Effekt: 55–87 %) zum ebenfalls wirksamen Desmethyldoxepin metabolisiert; dessen durchschnittliche Serum-Spitzenwerte beliefen sich nach 2–10 Stunden auf 9,7 (4,8–14,5) ng/ml. ⓘ

Elimination: Die durchschnittliche Halbwertszeit des unveränderten Doxepins beträgt 17 (8–24) Stunden, die durchschnittliche Plasma-Clearance 0,84 l/kg/Stunden. Die Halbwertszeit von Desmethyldoxepin beträgt 51 (33–80) Stunden. Bei Einnahme von 75 mg täglich werden die Steady-state-Spiegel am neunten Tag erreicht. ⓘ

Doxepin wird aus dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert, aber zwischen 55 und 87 % werden in der Leber einem First-Pass-Metabolismus unterzogen, was zu einer mittleren oralen Bioverfügbarkeit von etwa 29 % führt. Nach einer sehr niedrigen Einzeldosis von 6 mg betragen die Spitzenplasmaspiegel von Doxepin 0,854 ng/ml (3,06 nmol/L) nach 3 Stunden ohne Nahrung und 0,951 ng/ml (3,40 nmol/L) nach 6 Stunden mit Nahrung. Die Plasmakonzentrationen von Doxepin bei antidepressiver Dosierung sind weit höher und liegen zwischen 50 und 250 ng/ml (180 bis 900 nmol/L). Die Fläche-unter-Kurve-Konzentrationen des Arzneimittels sind deutlich erhöht, wenn es mit Nahrung eingenommen wird. ⓘ

Verteilung

Doxepin ist im Körper weit verteilt und zu etwa 80 % an Plasmaproteine gebunden, insbesondere an Albumin und α₁-saures Glykoprotein. ⓘ

Stoffwechsel

Doxepin wird in der Leber durch Oxidation und N-Demethylierung weitgehend metabolisiert. Sein Metabolismus ist hochgradig stereoselektiv. Auf der Grundlage von In-vitro-Untersuchungen sind die wichtigsten Enzyme, die am Metabolismus von Doxepin beteiligt sind, die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2D6 und CYP2C19, wobei CYP1A2, CYP2C9 und CYP3A4 in geringerem Umfang ebenfalls beteiligt sind. Der wichtigste aktive Metabolit von Doxepin, Nordoxepin, wird hauptsächlich von CYP2C19 gebildet (>50% Beitrag), während CYP1A2 und CYP2C9 in geringerem Maße beteiligt sind und CYP2D6 und CYP3A4 nicht beteiligt sind. Sowohl Doxepin als auch Nordoxepin werden hauptsächlich durch CYP2D6 hydroxyliert, und sowohl Doxepin als auch Nordoxepin werden auch in Glucuronid-Konjugate umgewandelt. Die Eliminationshalbwertszeit von Doxepin beträgt etwa 15-18 Stunden, während die von Nordoxepin etwa 28-31 Stunden beträgt. Bei bis zu 10 % der kaukasischen Bevölkerung ist der Metabolismus von Doxepin erheblich reduziert, was zu bis zu 8-fach erhöhten Plasmakonzentrationen des Arzneimittels im Vergleich zum Normalwert führen kann. ⓘ

Nordoxepin ist ein Gemisch aus (E)- und (Z)-Stereoisomeren, ähnlich wie Doxepin. Während das pharmazeutische Doxepin in einem Gemisch aus (E)- und (Z)-Stereoisomeren im Verhältnis von etwa 85:15 geliefert wird und die Plasmakonzentrationen von Doxepin bei der Behandlung in etwa diesem Verhältnis entsprechen, liegen die Plasmaspiegel der (E)- und (Z)-Stereoisomere von Nordoxepin aufgrund des stereoselektiven Metabolismus von Doxepin durch Cytochrom-P450-Enzyme bei etwa 1:1. ⓘ

Ausscheidung

Doxepin wird in erster Linie mit dem Urin und überwiegend in Form von Glucuronidkonjugaten ausgeschieden, wobei weniger als 3 % einer Dosis unverändert als Doxepin oder Nordoxepin ausgeschieden werden. ⓘ

Pharmakogenetik

Da Doxepin hauptsächlich durch CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 verstoffwechselt wird, können genetische Variationen in den Genen, die für diese Enzyme kodieren, den Stoffwechsel beeinflussen, was zu Veränderungen in den Konzentrationen des Arzneimittels im Körper führt. Erhöhte Konzentrationen von Doxepin können das Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich anticholinerger und das Nervensystem beeinträchtigender Wirkungen, erhöhen, während verringerte Konzentrationen die Wirksamkeit des Arzneimittels verringern können. ⓘ

Je nachdem, welche genetischen Variationen sie in sich tragen, können sie in verschiedene Typen von Cytochrom-P450-Metabolisierern eingeteilt werden. Zu diesen Metabolisierertypen gehören schlechte, intermediäre, extensive und ultraschnelle Metabolisierer. Die meisten Menschen sind extensive Metabolisierer und haben einen "normalen" Metabolismus von Doxepin. Schlechte und intermediäre Metabolisierer haben einen reduzierten Stoffwechsel des Medikaments im Vergleich zu extensiven Metabolisierern; Patienten mit diesen Metabolisierertypen haben eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, Nebenwirkungen zu erfahren. Ultrarapide Metabolisierer bauen Doxepin viel schneller ab als extensive Metabolisierer; bei Patienten mit diesem Metabolisierertyp kann die Wahrscheinlichkeit eines pharmakologischen Versagens größer sein. ⓘ

In einer Studie wurde der Metabolismus einer oralen Einzeldosis von 75 mg Doxepin bei gesunden Freiwilligen mit genetischen Polymorphismen in den Enzymen CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 untersucht. Bei extensiven, intermediären und schlechten CYP2D6-Metabolisierern betrugen die mittleren Clearance-Raten von (E)-Doxepin 406, 247 bzw. 127 l/Stunde (~3-facher Unterschied zwischen extensiven und schlechten Metabolisierern). Darüber hinaus war die Bioverfügbarkeit von (E)-Doxepin bei extensiven Metabolisierern im Vergleich zu schlechten CYP2D6-Metabolisierern etwa 2-fach geringer, was auf eine bedeutende Rolle von CYP2D6 beim First-Pass-Metabolismus von (E)-Doxepin hinweist. Die Clearance von (E)-Doxepin war bei langsamen CYP2C9-Metabolisierern mit 238 l/Stunde ebenfalls deutlich reduziert. CYP2C19 war am Metabolismus von (Z)-Doxepin beteiligt, mit Clearance-Raten von 191 L/Stunde bei extensiven CYP2C19-Metabolisierern und 73 L/Stunde bei schlechten Metabolisierern (~2,5-facher Unterschied). Die Konzentrationen von Nordoxepin unterhalb der Kurve (0-48 Stunden) waren vom CYP2D6-Genotyp abhängig und lagen bei extensiven, intermediären bzw. schlechten CYP2D6-Metabolisierern im Median bei 1,28, 1,35 bzw. 5,28 nM-L/Stunde (~4-facher Unterschied zwischen extensiven und schlechten Metabolisierern). Insgesamt scheint der Doxepin-Metabolismus hochgradig stereoselektiv zu sein, und der CYP2D6-Genotyp hat einen großen Einfluss auf die Pharmakokinetik von (E)-Doxepin. Darüber hinaus können Patienten, die CYP2D6 schlecht verstoffwechseln, sowie Patienten, die starke CYP2D6-Inhibitoren einnehmen (die einen extensiven CYP2D6-Metabolisierer potenziell in einen schlechten Metabolisierer verwandeln können), aufgrund ihrer langsameren Clearance des Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen von Doxepin aufweisen. ⓘ

In einer anderen Studie wurde der Metabolismus von Doxepin und Nordoxepin bei ultraschnellen, extensiven und schlechten CYP2D6-Metabolisierern nach einer oralen Einzeldosis von 75 mg untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass die Gesamtexposition gegenüber Doxepin und Nordoxepin zwischen den verschiedenen Gruppen um mehr als das Zehnfache variiert. Die Forscher schlugen vor, dass die Dosierung von Doxepin bei ultraschnellen Metabolisierern auf 250 %, bei extensiven Metabolisierern auf 150 %, bei intermediären Metabolisierern auf 50 % und bei schlechten Metabolisierern auf 30 % angepasst werden könnte, um eine äquivalente Exposition auf der Grundlage einer durchschnittlichen Dosis von 100 % zu erreichen. ⓘ

Chemie

Doxepin ist eine trizyklische Verbindung, genauer gesagt ein Dibenzoxepin, und besitzt in seiner chemischen Struktur drei miteinander verschmolzene Ringe mit einer angehängten Seitenkette. Es ist das einzige TCA mit einem Dibenzoxepin-Ringsystem, das bisher auf dem Markt ist. Doxepin ist ein tertiäres Amin-TCA, während sein durch die Seitenkette demethylierter Metabolit Nordoxepin ein sekundäres Amin ist. Andere tertiäre Amin-TCAs sind Amitriptylin, Imipramin, Clomipramin, Dosulepin (Dothiepin) und Trimipramin. Doxepin ist ein Gemisch aus (E)- und (Z)-Stereoisomeren (letzteres wird als Cidoxepin oder cis-Doxepin bezeichnet) und wird im Handel in einem Verhältnis von etwa 85:15 verwendet. Die chemische Bezeichnung von Doxepin lautet (E/Z)-3-(Dibenzo[b,e]oxepin-11(6H)-yliden)-N,N-dimethylpropan-1-amin, und seine freie Basenform hat die chemische Formel C₁₉H₂₁NO mit einem Molekulargewicht von 279,376 g/mol. Das Medikament wird im Handel fast ausschließlich als Hydrochlorid-Salz verwendet; die freie Base wurde nur selten verwendet. Die CAS-Registernummer der freien Base lautet 1668-19-5 und die des Hydrochlorids 1229-29-4. ⓘ

Doxepin wird als Hydrochlorid eingesetzt und ist ein cis,trans-Stoffgemisch aus

ca. 85 % (E)-3-(Dibenzo[b,e]oxepin-11-(6H)-yliden)-N,N-dimethylpropan-1-amin·Hydrochlorid (Synonym: trans-3-(Dibenzo[b,e]oxepin-11-(6H)-yliden)-N,N-dimethylpropan-1-amin·Hydrochlorid) und
ca. 15 % (Z)-3-(Dibenzo[b,e]oxepin-11-(6H)-yliden)-N,N-dimethylpropan-1-amin·Hydrochlorid (Synonym: cis-3-(Dibenzo[b,e]oxepin-11-(6H)-yliden)-N,N-dimethylpropan-1-amin·Hydrochlorid). ⓘ

Geschichte

Doxepin wurde 1963 in Deutschland entdeckt und 1969 in den Vereinigten Staaten als Antidepressivum eingeführt. Im Jahr 2010 wurde es in den Vereinigten Staaten in sehr niedriger Dosierung zur Behandlung von Schlaflosigkeit zugelassen. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Generische Namen

Doxepin ist der generische Name des Medikaments in Englisch und Deutsch und sein INN und BAN, während Doxepinhydrochlorid sein USAN, USP, BANM und JAN ist. Im Spanischen und Italienischen ist sein generischer Name und sein DCIT Doxepina, im Französischen und seinem DCF Doxépine, und im Lateinischen Doxepinum. ⓘ

Das cis- oder (Z)-Stereoisomer von Doxepin ist als Cidoxepin bekannt, und dies ist sein INN, während Cidoxepinhydrochlorid sein USAN ist. ⓘ

Markennamen

Es wurde unter den Markennamen Quitaxon und Aponal von Boehringer und als Sinequan von Pfizer eingeführt. ⓘ

Seit Oktober 2017 wird Doxepin weltweit unter vielen Markennamen vermarktet: Adnor, Anten, Antidoxe, Colian, Deptran, Dofu, Doneurin, Dospin, Doxal, Doxepini, Doxesom, Doxiderm, Flake, Gilex, Ichderm, Li Ke Ning, Mareen, Noctaderm, Oxpin, Patoderm, Prudoxin, Qualiquan, Quitaxon, Sagalon, Silenor, Sinepin, Sinequan, Sinquan und Zalon. Es wird auch als Kombinationspräparat mit Levomenthol unter dem Markennamen Doxure vermarktet. ⓘ

Monopräparate

Aponal (D), Doneurin (D), Mareen (D), Sinequan (A, nicht mehr am Markt), Sinquan (CH, nicht mehr am Markt), diverse Generika (D) ⓘ

Zulassungen

Doxepin ist zugelassen zur Therapie von Angst- und Depressionszuständen bei:

Angstneurosen (mit oder ohne somatische Symptome), reaktiven Depressionen, depressiven Angstzuständen, Alkoholismus;
psychotischen Depressionen, einschließlich endogenen Depressionen;
depressiven Phasen der manisch-depressiven Reaktionen;
Depressionen post partum und Altersdepressionen (Involutionsdepression);
(leichten) Entzugssymptomen bei Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit. ⓘ

Patienten mit folgenden Symptomen sprechen üblicherweise auf die Behandlung mit Doxepin an: innere Spannung, Überängstlichkeit, Unruhe, Schlaflosigkeit, funktionelle somatische Beschwerden, Interesselosigkeit, Schuldgefühle, psychomotorische Retardierung, Hypochondrie. ⓘ

Doxepin wird neben seiner Verwendung als Antidepressivum auch in der Suchttherapie verwendet, speziell bei Opiatabhängigen. ⓘ

Die oralen Formulierungen von Doxepin sind von der FDA für die Behandlung von Depressionen und Schlaflosigkeit zugelassen, und seine topischen Formulierungen sind von der FDA für die kurzfristige Behandlung einiger juckender Hauterkrankungen zugelassen. In Australien und im Vereinigten Königreich ist/sind die einzige(n) zugelassene(n) Indikation(en) die Behandlung von schweren Depressionen bzw. Pruritus bei Ekzemen. ⓘ

Forschung

Antihistaminikum

Cidoxepin wird von Elorac, Inc. für die Behandlung von chronischer Urtikaria (Nesselsucht) entwickelt. Seit 2017 befindet es sich in klinischen Studien der Phase II für diese Indikation. Das Medikament wurde auch für die Behandlung von allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis und Kontaktdermatitis untersucht, aber die Entwicklung für diese Indikationen wurde eingestellt. ⓘ

Kopfschmerzen

Doxepin wurde von Winston Pharmaceuticals in einer intranasalen Formulierung für die Behandlung von Kopfschmerzen entwickelt. Im August 2015 befand es sich in Phase II der klinischen Prüfung für diese Indikation. Oxetoron ist ein Mittel gegen Migräne. ⓘ

Neuropathische Schmerzen

Im Jahr 2017 gab es keine ausreichenden Belege dafür, dass topisches Doxepin bei der Behandlung lokalisierter neuropathischer Schmerzen nützlich ist. ⓘ

Eigenschaften

Doxepin wirkt primär stark dämpfend und wird daher außer zur Stimmungsaufhellung oft zur Sedierung verwendet. ⓘ

Wirkung

Doxepin wirkt im ZNS als Hemmstoff der Monoamin-Rückaufnahme aus dem synaptischen Spalt in die präsynaptischen Vesikel, außerdem anticholinerg, antihistaminisch und adrenolytisch (die Wirkung von Adrenalin aufhebend). Die durch die (unselektive) Rückaufnahmehemmung erhöhte Verfügbarkeit von Serotonin und Noradrenalin zur neuronalen Übertragung führt zu einer Milderung depressiver Symptome. ⓘ

Die Beeinflussung mehrerer Transmittersysteme durch Doxepin erzeugt dessen charakteristische Nebenwirkungen, die weitgehend denen der übrigen trizyklischen Antidepressiva entsprechen. ⓘ

Die sedierende Wirkung vermindert sich oft während einer längeren Einnahme. ⓘ

Die erwünschte Stimmungsaufhellung tritt erst nach einer Einnahmedauer von zwei bis drei Wochen ein. ⓘ

Die optimale Erhaltungsdosis liegt gewöhnlich zwischen 30 und 50 mg pro Tag. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Doxepin hat wie andere trizyklische Antidepressiva vor allem anticholinerge Nebenwirkungen (Mundtrockenheit, Hypotonie und Tachykardie, Mydriasis und Akkommodationsstörungen, Magen-Darm-Probleme und Miktionsstörungen). ⓘ

Außerdem bringt es spezielle Risiken für das Herz mit sich (Erregungsleitungs- und Herzrhythmusstörungen bei verlängerter QTc-Zeit im EKG), ferner können Blutbildveränderungen wie Leukopenie oder Agranulozytose auftreten. Wegen der starken anticholinergen Komponente kommt es unter Doxepin häufiger als bei anderen Trizyklika zu einem pharmakogenen Delir. Selten kommt es auch zum Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion SIADH. ⓘ

Interaktionen mit UV-Licht

Durch Interaktion des UV-Anteils des natürlichen Sonnenlichts oder künstlicher UV-Quellen (Solarium oder UV-Therapiegeräte) mit dem Doxepin-Molekül kann eine phototoxische Reaktion auftreten, bei einer UV-Dosis, die normalerweise problemlos vertragen wird. Die Symptome entsprechen (Im Ausprägungsgrad abhängig von der UV-Dosis, der Doxepin-Dosis und dem Hauttyp) der einer akuten Dermatitis bzw. eines akuten Sonnenbrands mit Rötung, Ödem, Blasenbildung und Schuppung. ⓘ

Interaktionen mit Alkohol

Bei Patienten mit hohem Alkoholkonsum muss daran gedacht werden, dass die Gefahr einer beabsichtigten oder unbeabsichtigten Überdosierung von Doxepin besteht. ⓘ

Anwendung in der Schwangerschaft/Stillzeit

Zu einer Anwendung von Doxepin während der Schwangerschaft liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor. Daten von 118 während des ersten Schwangerschafts-Trimenons Doxepin-exponierten Neugeborenen deuten darauf hin, dass die Missbildungsrate möglicherweise erhöht ist. In tierexperimentellen Studien zeigte Doxepin keine teratogenen Effekte, jedoch wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet. Daher darf Doxepin nur bei zwingender Notwendigkeit und nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewandt werden. ⓘ

Doxepin und sein aktiver Metabolit gehen in die Muttermilch über. Es liegt ein Bericht vor über Apnoe und Schläfrigkeit bei einem Säugling, dessen Mutter Doxepin eingenommen hatte. Wegen seines Potentials an Nebenwirkungen beim Säugling wird vom Stillen während einer Doxepin-Therapie abgeraten. ⓘ

Genotoxisches Potential

Für einige trizyklische Antidepressiva incl. Doxepin wird eine Erhöhung des Brustkrebsrisikos diskutiert, wobei eine Reihe von Übersichtsarbeiten und Metaanalysen diese Hypothese nicht bestätigen konnten. Laut der Fachinformation wurde Doxepin nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Bisherige Tests verliefen negativ. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potenzial liegen nicht vor. ⓘ

Darreichungsformen

Neben Tabletten, Dragees und anderen Zubereitungen zur oralen Einnahme gibt es auch eine Injektionslösung. ⓘ