Tetrodotoxin

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Name	Tetrodotoxin
Andere Namen	Octahydro-12-(hydroxymethyl)-2-imino-5,9:7,10a-dimethano-10aH-[1,3]dioxocino[6,5-d]pyrimidin-4,7,10,11,12-pentol (für das nichtionische Tautomer);
Summenformel	C11H17N3O8
Kurzbeschreibung	farb- und geruchloser Feststoff
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	224-458-8
ECHA-InfoCard	100.022.236
PubChem	20382
ChemSpider	21248349
DrugBank	DB05232
Eigenschaften
Molare Masse	319,27 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Löslichkeit	schwer in Wasser
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Gefahr
H- und P-Sätze	H: 300+310+330‐319
	P: 280‐330‐302+352‐310‐304+340
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Tetrodotoxin ⓘ
Bezeichnungen
	IUPAC-Bezeichnung (4R,4aR,5R,6S,7S,8S,8aR,10S,12S)-2-Azaniumyliden-4,6,8,12-tetrahydroxy-6-(hydroxymethyl)-2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydro-1H-8a,10-methano-5,7-(epoxymethanooxy)chinazolin-10-olat
	Andere Namen Anhydrotetrodotoxin, 4-Epitetrodotoxin, Tetrodonsäure, TTX
Kennungen
CAS-Nummer	4368-28-9 ;
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild; Zwitterion: Interaktives Bild;
ChEBI	CHEBI:9506 ;
ChEMBL	ChEMBL507974 ;
ChemSpider	9349691 ;
IUPHAR/BPS	2616;
KEGG	C11692 ;
PubChem CID	11174599;
UNII	3KUM2721U9 ;
	InChI InChI=1S/C11H17N3O8/c12-8-13-6(17)2-4-9(19,1-15)5-3(16)10(2,14-8)7(18)11(20,21-4)22-5/h2-7,15-20H,1H2,(H3,12,13,14)/t2-,3-,4-,5+,6-,7+,9+,10-,11+/m1/s1 Schlüssel: CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N ; InChI=1/C11H17N3O8/c12-8-13-6(17)2-4-9(19,1-15)5-3(16)10(2,14-8)7(18)11(20,21-4)22-5/h2-7,15-20H,1H2,(H3,12,13,14)/t2-,3-,4-,5+,6-,7+,9+,10-,11+/m1/s1 Schlüssel: CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKEBM;
	SMILES O1[C@@H]4[C@@](O)([C@@H]3O[C@@]1(O)[C@@H](O)[C@]2(N\C(N/[C@H](O)[C@H]23)=N)[C@@H]4O)CO; Zwitterion: O1[C@@H]4[C@@](O)([C@@H]3O[C@@]1([O-])[C@@H](O)[C@]2(N\C(N/[C@H](O)[C@H]23)=[NH2+])[C@@H]4O)CO;
Eigenschaften
Chemische Formel	C11H17N3O8
Molare Masse	319.268
	Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die Daten auf den Standardzustand der Stoffe (bei 25 °C [77 °F], 100 kPa). verifizieren (was ist ?) Infobox Referenzen

Tetrodotoxin (TTX) ist ein starkes Neurotoxin. Sein Name leitet sich von Tetraodontiformes ab, einer Ordnung, zu der Kugelfische, Igelfische, Sonnenbarsche und Drückerfische gehören; mehrere dieser Arten tragen das Toxin in sich. Obwohl Tetrodotoxin bei diesen Fischen entdeckt wurde und auch bei einigen anderen Tieren vorkommt (z. B. bei Blauringkraken, Rauhhautmolchen und Mondschnecken), wird es tatsächlich von bestimmten infektiösen oder symbiotischen Bakterien wie Pseudoalteromonas, Pseudomonas und Vibrio sowie von anderen Tierarten produziert. ⓘ

Tetrodotoxin ist ein Natriumkanalblocker. Es hemmt die Auslösung von Aktionspotenzialen in Neuronen, indem es sich an die spannungsgesteuerten Natriumkanäle in den Nervenzellmembranen bindet und den Durchgang von Natriumionen (die für die Anstiegsphase eines Aktionspotenzials verantwortlich sind) in das Neuron blockiert. Dadurch wird verhindert, dass das Nervensystem Nachrichten weiterleitet und die Muskeln sich als Reaktion auf eine Nervenstimulation zusammenziehen. ⓘ

Sein Wirkmechanismus, die selektive Blockade des Natriumkanals, wurde 1964 von Toshio Narahashi und John W. Moore an der Duke University mit Hilfe der Saccharose-Gap-Voltage-Clamp-Technik endgültig nachgewiesen. ⓘ

Das Tetrodotoxin (von altgriechisch τετρα- tetra- „vier“ und altgriechisch ὀδούς odoús, deutsch ‚Zahn‘‚ „Vierzähner“), kurz TTX, ist ein Nervengift, bei dem es sich um ein zwitterionisches Alkaloid aus der Imidazolin- und Pyrimidingruppe mit Guanidin-Teilstruktur handelt. 1964 wurde die Struktur des Tetrodotoxins von Robert B. Woodward aufgeklärt. In Aceton ist es gut, in Wasser schlecht löslich. 4,9-Anhydro-TTX ist eine molekular geringfügig abweichende Variante dieses Giftes. ⓘ

Quellen in der Natur

Abgesehen von den Bakterienarten, die höchstwahrscheinlich den biosynthetischen Ursprung haben (siehe unten), wurde Tetrodotoxin aus sehr unterschiedlichen Tierarten isoliert, darunter:

allen Kraken und Tintenfischen in geringen Mengen, insbesondere aber mehreren Arten des Blauringkraken, einschließlich Hapalochlaena maculosa (wo es als "Makulotoxin" bezeichnet wurde),
verschiedene Kugelfischarten,
bestimmte Kaiserfische,
Arten von Nassarius-Schnecken,
Arten von Naticidae (Mondschnecken),
mehrere Seesterne, darunter Astropecten-Arten,
mehrere Arten von Xanthidenkrebsen.
Arten von Chaetognatha (Pfeilwürmer),
Arten von Nemertea (Bänderwürmer),
ein mehrköpfiger Plattwurm,
Landplanarien der Gattung Bipalium,
Kröten der Gattung Atelopus,
Kröten der Gattung Brachycephalus,
der Ostmolch (Notophthalmus viridescens)
den Westlichen oder Rauhhautmolchen (Taricha; hier wurde es ursprünglich als "Tarichatoxin" bezeichnet),

Tarichatoxin wurde 1964 von Mosher et al. als identisch mit TTX nachgewiesen, und über die Identität von Makulotoxin und TTX wurde 1978 in Science berichtet, und die Synonymität dieser beiden Toxine wird in modernen Berichten (z. B. bei Pubchem und in modernen Toxikologie-Lehrbüchern) bestätigt, obwohl historische Monographien, die dies in Frage stellen, weiterhin nachgedruckt werden. ⓘ

Das Toxin wird von verschiedenen Metazoen als defensives Biotoxin verwendet, um Raubtiere abzuwehren, oder sowohl als defensives als auch als räuberisches Gift (z. B. bei Tintenfischen, Chaetognathen und Bänderwürmern). Obwohl das Toxin als Abwehrmechanismus dient, haben einige Raubtiere wie die Strumpfbandnatter eine Unempfindlichkeit gegenüber TTX entwickelt, die es ihnen ermöglicht, giftige Molche zu erbeuten. ⓘ

Die Verbindung von TTX mit konsumierten, infizierenden oder symbiotischen Bakterienpopulationen innerhalb der Metazoenart, aus der es isoliert wurde, ist relativ eindeutig; das Vorhandensein von TTX-produzierenden Bakterien innerhalb des Mikrobioms eines Metazoen wird durch Kulturmethoden, das Vorhandensein des Toxins durch chemische Analyse und die Verbindung der Bakterien mit der TTX-Produktion durch Toxizitätstests von Medien, in denen die verdächtigen Bakterien gezüchtet werden, bestimmt. Wie Lago et al. anmerken, "gibt es gute Beweise dafür, dass die Aufnahme von TTX-produzierenden Bakterien ein wichtiges Element der TTX-Toxizität in marinen Metazoen ist, die dieses Toxin aufweisen." Zu den TTX-produzierenden Bakterien gehören Actinomyces-, Aeromonas-, Alteromonas-, Bacillus-, Pseudomonas- und Vibrio-Arten; bei den folgenden Tieren wurden spezifische Bakterienarten nachgewiesen:

Aeromonas-Arten aus dem Kugelfisch Takifugu obscurus,
Aeromonas-, Pseudomonas- und Vibrio-Arten aus der Schnecke Nassarius conoidalis,
Alteromonas-, Bacillus-, Pseudomonas- und Vibrio-Arten aus dem Südlichen Blauring-Oktopus, Hapalochlaena maculosa,
Vibrio alginolyticus, aus der Seesternart Astropecten polyacanthus,
Vibrio-Arten, einschließlich Vibrio alginolyticus, aus dem Kugelfisch Takifugu vermicularis,
Vibrio-Arten, einschließlich Vibrio alginolyticus, in Pfeilwürmern, Stamm Chaetognatha,
Vibrio-Arten wiederum bei Bandwürmern, Stamm Nemertea. ⓘ

Die Assoziation von Bakterienarten mit der Produktion des Toxins ist eindeutig - Lago und Mitarbeiter stellen fest, dass "[e]ndozelluläre symbiotische Bakterien als mögliche Quelle von eukaryotischem TTX über einen exogenen Weg vorgeschlagen wurden", und Chau und Mitarbeiter stellen fest, dass das "weit verbreitete Auftreten von TTX in phylogenetisch unterschiedlichen Organismen ... stark darauf hindeutet, dass symbiotische Bakterien eine Rolle bei der TTX-Biosynthese spielen" - obwohl diese Korrelation auf die meisten, aber nicht alle Metazoen ausgedehnt wurde, in denen das Toxin identifiziert wurde. Im Gegenteil, in einem einzigen Fall, nämlich bei Molchen (Taricha granulosa), ist es nicht gelungen, TTX-produzierende Bakterien in den Geweben mit den höchsten Toxingehalten (Haut, Eierstöcke, Muskeln) mit Hilfe von PCR-Methoden nachzuweisen, obwohl technische Bedenken hinsichtlich des Ansatzes geäußert wurden. Entscheidend für das allgemeine Argument ist, dass Takifugu rubripes-Kugelfische, die im Labor mit kontrollierter, TTX-freier Nahrung aufgezogen wurden, im Laufe der Zeit an Toxizität verlieren, während bei gezüchteten, TTX-freien Takifugu niphobles-Kugelfischen, die mit TTX-haltiger Nahrung gefüttert wurden, die TTX-Konzentration in den Lebern der Fische auf toxische Werte anstieg. Da TTX-produzierende Bakterienarten in aquatischen Sedimenten weit verbreitet sind, spricht vieles für eine Aufnahme von TTX und/oder TTX-produzierenden Bakterien mit Akkumulation und möglicher anschließender Besiedlung und Produktion. Ohne eindeutige Biosynthesewege (die bei Metazoen noch nicht gefunden wurden, aber für Bakterien nachgewiesen sind) bleibt jedoch ungewiss, ob jedes Metazoon TTX einfach über Bakterien akkumuliert; es bleibt die Frage, ob die Mengen durch Aufnahme, Aufnahme plus Kolonisierung oder einen anderen Mechanismus ausreichend erklärt werden können. ⓘ

Aufgrund der enormen Vielfalt von Tieren, welche TTX enthalten, wird angenommen, dass sie es nicht selbst bilden, sondern es aus ihrer Umwelt sequestrieren. ⓘ

Es wurden Stämme aus vier Gattungen mariner Bakterien identifiziert, die TTX oder Anhydro-TTX produzieren und somit als Quellen dienen könnten: Pseudomonas (Pseudomonas spp.), Vibrio (Listonella pelagia oder Vibrio pelagius), Shewanella (Shewanella alga) und Alteromonas (Alteromonas tetraodoni und Pseudoalteromonas haloplanktis oder Alteromonas haloplanktis). Als Fingerzeig galt, als an der Haut des Kugelfisches Takifugu poecilonotus Pseudomonas identifiziert wurde. ⓘ

Die Biosynthese des Tetrodotoxins ist nicht vollständig geklärt. Einer japanischen Arbeitsgruppe der Universität Nagoya um Tohru Fukuyama gelang eine Totalsynthese der Verbindung ausgehend von 1,4-Benzochinon über 31 Synthesestufen. ⓘ

Biochemie

Tetrodotoxin bindet an die so genannte Site 1 des schnellen spannungsgesteuerten Natriumkanals. Die Stelle 1 befindet sich an der extrazellulären Porenöffnung des Ionenkanals. Die Bindung beliebiger Moleküle an diese Stelle setzt die Funktion des Ionenkanals vorübergehend außer Kraft und blockiert so den Durchgang von Natriumionen in die Nervenzelle (was letztlich für die Nervenleitung notwendig ist); Neosaxitoxin und mehrere Conotoxine binden ebenfalls an diese Stelle. ⓘ

Die Verwendung dieses Toxins als biochemische Sonde hat zwei verschiedene Arten von spannungsgesteuerten Natriumkanälen in Säugetieren aufgezeigt: Tetrodotoxin-empfindliche spannungsgesteuerte Natriumkanäle (TTX-s Na⁺-Kanäle) und Tetrodotoxin-resistente spannungsgesteuerte Natriumkanäle (TTX-r Na⁺-Kanäle). Tetrodotoxin hemmt TTX-s-Na⁺-Kanäle bei Konzentrationen von etwa 1-10 nM, während mikromolare Konzentrationen von Tetrodotoxin erforderlich sind, um TTX-r-Na⁺-Kanäle zu hemmen. Nervenzellen, die TTX-r-Na⁺-Kanäle enthalten, befinden sich vor allem im Herzgewebe, während Nervenzellen, die TTX-s-Na⁺-Kanäle enthalten, im übrigen Körper vorherrschen. ⓘ

TTX und seine Analoga sind seit jeher wichtige Substanzen, die als chemische Hilfsmittel für die Kanalcharakterisierung und für grundlegende Untersuchungen der Kanalfunktion verwendet werden. Das Vorkommen von TTX-s-Na⁺-Kanälen im Zentralnervensystem macht Tetrodotoxin zu einem wertvollen Wirkstoff für die Unterdrückung der neuronalen Aktivität in einer Zellkultur. ⓘ

Chemische Synthese

Im Jahr 1964 klärte ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Robert B. Woodward die Struktur von Tetrodotoxin auf. Die Struktur wurde 1970 durch Röntgenkristallographie bestätigt. Yoshito Kishi und Mitarbeiter berichteten 1972 über die erste vollständige Synthese von racemischem Tetrodotoxin. M. Isobe und Mitarbeiter sowie J. Du Bois berichteten 2003 über die asymmetrische Totalsynthese von Tetrodotoxin. Bei den beiden Synthesen aus dem Jahr 2003 kamen sehr unterschiedliche Strategien zum Einsatz, wobei Isobes Route auf einem Diels-Alder-Ansatz basierte und Du Bois' Arbeit die Aktivierung von C-H-Bindungen nutzte. Seitdem haben sich die Methoden rasch weiterentwickelt, und es wurden mehrere neue Strategien für die Synthese von Tetrodotoxin entwickelt. ⓘ

Vergiftungen

Toxizität

TTX ist extrem giftig. Im Sicherheitsdatenblatt für TTX wird die mittlere orale letale Dosis (LD₅₀) für Mäuse mit 334 μg pro kg angegeben. Zum Vergleich: Die orale LD₅₀ von Kaliumcyanid für Mäuse beträgt 8,5 mg pro kg, was zeigt, dass TTX selbst bei oraler Aufnahme giftiger ist als Cyanid. TTX ist sogar noch gefährlicher, wenn es injiziert wird; die Menge, die benötigt wird, um eine tödliche Dosis durch Injektion zu erreichen, beträgt bei Mäusen nur 8 μg pro kg. ⓘ

Das Toxin kann durch Verschlucken, Injektion, Inhalation oder durch Hautabschürfungen in den Körper des Opfers gelangen. ⓘ

Vergiftungen infolge des Verzehrs von Fischen der Ordnung Tetraodontiformes sind äußerst schwerwiegend. Die Organe (z. B. die Leber) der Kugelfische können Tetrodotoxinmengen enthalten, die ausreichen, um die beschriebene Lähmung des Zwerchfells und den damit verbundenen Tod durch Atemstillstand zu verursachen. Die Toxizität ist von Art zu Art, von Jahreszeit zu Jahreszeit und von Ort zu Ort unterschiedlich, und das Fleisch vieler Kugelfische ist möglicherweise nicht gefährlich toxisch. ⓘ

Der Mechanismus der Toxizität beruht auf der Blockade schneller spannungsgesteuerter Natriumkanäle, die für die normale Übertragung von Signalen zwischen Körper und Gehirn erforderlich sind. Infolgedessen führt TTX zu Gefühlsstörungen und zur Lähmung der willkürlichen Muskeln, einschließlich des Zwerchfells und der Zwischenrippenmuskeln, wodurch die Atmung zum Stillstand kommt. ⓘ

Geschichte

Ein chinesisches Arzneibuch, 1930. ⓘ

Die therapeutische Verwendung von Eiern des Kugelfischs (Tetraodon) wurde im ersten chinesischen Arzneibuch Pen-T'so Ching (Das Buch der Kräuter, angeblich 2838-2698 v. Chr. von Shennong; wahrscheinlicher ist jedoch ein späteres Datum) erwähnt, wo sie als "mittel" giftig eingestuft wurden, aber bei richtiger Dosierung eine stärkende Wirkung haben konnten. Der Hauptverwendungszweck war "zur Unterbindung von Krampfkrankheiten". Im Pen-T'so Kang Mu (Index Herbacea oder The Great Herbal von Li Shih-Chen, 1596) wurden einige Arten des Fisches Ho-Tun (der heutige chinesische Name für Tetraodon) ebenfalls als giftig, aber in der richtigen Dosis als Teil eines Tonikums nützlich eingestuft. Eine erhöhte Toxizität von Ho-Tun wurde bei Fischen festgestellt, die nach dem Monat März im Meer (und nicht im Fluss) gefangen wurden. Man erkannte, dass die giftigsten Teile die Leber und die Eier waren, dass aber die Toxizität durch Einweichen der Eier verringert werden konnte, wobei man feststellte, dass Tetrodotoxin leicht wasserlöslich ist und in leicht sauren Lösungen zu 1 mg/ml löslich ist. ⓘ

Der deutsche Arzt Engelbert Kaempfer beschrieb in seiner "Geschichte Japans" (übersetzt und 1727 in englischer Sprache veröffentlicht), dass die toxische Wirkung des Fisches so bekannt war, dass er für Selbstmordzwecke verwendet wurde und dass der Kaiser ausdrücklich anordnete, dass Soldaten ihn nicht essen durften. Auch aus anderen Quellen geht hervor, dass das Wissen um diese Giftigkeit in ganz Südostasien und Indien weit verbreitet war. ⓘ

Die ersten dokumentierten Fälle von TTX-Vergiftungen bei Menschen aus dem Westen stammen aus den Logbüchern von Kapitän James Cook vom 7. September 1774. An diesem Tag berichtete Cook, dass seine Besatzung einheimische tropische Fische (Kugelfische) aß und die Reste an die Schweine an Bord verfütterte. Die Besatzung litt unter Taubheit und Kurzatmigkeit, und die Schweine wurden am nächsten Morgen alle tot aufgefunden. Im Nachhinein ist klar, dass die Besatzung eine geringe Dosis Tetrodotoxin überlebte, während die Schweine die Körperteile des Kugelfischs fraßen, die den größten Teil des Toxins enthalten, und so tödlich vergiftet wurden. ⓘ

Das Toxin wurde erstmals 1909 von dem japanischen Wissenschaftler Dr. Yoshizumi Tahara isoliert und benannt. Es war einer der Wirkstoffe, die von der japanischen Einheit 731 untersucht wurden, die in den 1930er Jahren biologische Waffen an Menschen testete. ⓘ

Symptome und Behandlung

Die Diagnose einer Kugelfischvergiftung basiert auf der beobachteten Symptomatik und der jüngsten Ernährungsgeschichte. ⓘ

Die Symptome treten in der Regel innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme auf, können sich jedoch um bis zu vier Stunden verzögern; ist die Dosis jedoch tödlich, treten die Symptome in der Regel innerhalb von 17 Minuten nach der Einnahme auf. Auf die Parästhesie der Lippen und der Zunge folgen die Entwicklung von Parästhesien in den Extremitäten, Hypersalivation, Schwitzen, Kopfschmerzen, Schwäche, Lethargie, Inkoordination, Zittern, Lähmung, Zyanose, Aphonie, Dysphagie und Krampfanfälle. Die gastrointestinalen Symptome sind oft schwerwiegend und umfassen Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen; der Tod tritt in der Regel als Folge des Atemversagens ein. Die Atemnot nimmt zu, das Sprechen ist beeinträchtigt, und das Opfer weist in der Regel Dyspnoe, Mydriasis und Hypotonie auf. Die Lähmung nimmt zu, und es kann zu Krämpfen, geistigen Störungen und Herzrhythmusstörungen kommen. Obwohl das Opfer vollständig gelähmt ist, kann es bis kurz vor dem Tod, der in der Regel innerhalb von 4 bis 6 Stunden eintritt (Spanne ~20 Minuten bis ~8 Stunden), bei Bewusstsein und in einigen Fällen auch bei klarem Verstand sein. Einige Opfer fallen jedoch in ein Koma. ⓘ

Wenn der Patient 24 Stunden überlebt, erholt er sich in der Regel innerhalb weniger Tage ohne bleibende Schäden. ⓘ

Die Therapie ist unterstützend und richtet sich nach den Symptomen, wobei die Atemwege frühzeitig aggressiv behandelt werden. Bei Verschlucken kann die Behandlung darin bestehen, den Magen zu entleeren, dem Opfer Aktivkohle zu verabreichen, um das Gift zu binden, und die üblichen lebenserhaltenden Maßnahmen zu ergreifen, um das Opfer am Leben zu erhalten, bis die Wirkung des Giftes abgeklungen ist. Neben intravenöser Flüssigkeitszufuhr zur Bekämpfung der Hypotonie werden Alpha-Adreno-Agonisten empfohlen; Anticholinesterase-Mittel "wurden als Behandlungsoption vorgeschlagen, aber nicht ausreichend getestet". ⓘ

Einem ersten Forschungsbericht (vorläufiges Ergebnis) zufolge befindet sich jedoch ein für Tetrodotoxin spezifischer monoklonaler Antikörper bei USAMRIID in der Entwicklung, der in einer Studie zur Verringerung der Letalität des Toxins in Tests an Mäusen wirksam war. ⓘ

Geografische Häufigkeit der Toxizität

Vergiftungen durch Tetrodotoxin wurden fast ausschließlich mit dem Verzehr von Kugelfischen aus den Gewässern des indopazifischen Ozeans in Verbindung gebracht. Kugelfische aus anderen Regionen werden viel seltener verzehrt. Mehrere gemeldete Vergiftungsfälle, die auch tödlich endeten, betrafen Kugelfische aus dem Atlantik, dem Golf von Mexiko und dem Golf von Kalifornien. Es gibt keine bestätigten Fälle von Tetrodotoxizität beim atlantischen Kugelfisch, Sphoeroides maculatus, aber in drei Studien waren Extrakte aus Fischen dieser Art für Mäuse hochgradig toxisch. Mehrere Vergiftungen, die in letzter Zeit durch diese Fische in Florida auftraten, waren auf Saxitoxin zurückzuführen, das eine paralytische Schalentiervergiftung mit sehr ähnlichen Symptomen und Anzeichen verursacht. Die Trompetenmuschel Charonia sauliae wurde in Lebensmittelvergiftungen verwickelt, und es gibt Hinweise darauf, dass sie ein Tetrodotoxin-Derivat enthält. Es gibt mehrere Berichte über Vergiftungen durch falsch etikettierte Kugelfische und mindestens einen Bericht über einen tödlichen Vorfall in Oregon, als ein Mensch einen Rauhhautmolch Taricha granulosa verschluckte. ⓘ

Im Jahr 2009 wurde in der Region Auckland in Neuseeland eine große Panik ausgelöst, nachdem mehrere Hunde beim Verzehr von Pleurobranchaea maculata (Graue Meerschnecke) an Stränden gestorben waren. Kinder und Haustierbesitzer wurden aufgefordert, die Strände zu meiden, und auch die Freizeitfischerei wurde zeitweise unterbrochen. Nach eingehender Untersuchung wurde festgestellt, dass die Schnecken Tetrodotoxin aufgenommen haben müssen. ⓘ

Statistische Faktoren ⓘ

Statistiken des Tokioter Amtes für Soziales und öffentliche Gesundheit zeigen, dass es zwischen 1996 und 2006 landesweit jährlich 20 bis 44 Fugu-Vergiftungsfälle gab, die zu 34 bis 64 Krankenhausaufenthalten und 0 bis 6 Todesfällen pro Jahr führten, was einer durchschnittlichen Todesrate von 6,8 % entspricht. Von den 23 Vorfällen, die zwischen 1993 und 2006 in Tokio registriert wurden, ereignete sich nur ein einziger in einem Restaurant, während die anderen alle Fischer betrafen, die ihren Fang aßen. Von 2006 bis 2009 gab es in Japan 119 Vorfälle, an denen 183 Menschen beteiligt waren, aber nur 7 Menschen starben. ⓘ

In den Vereinigten Staaten sind nur wenige Fälle gemeldet worden, und Ausbrüche in Ländern außerhalb des indopazifischen Raums sind selten. In Haiti wird vermutet, dass Tetrodotoxin in Voodoo-Zubereitungen, den so genannten Zombie-Giften, verwendet wurde. Nachfolgende sorgfältige Analysen haben frühe Studien wiederholt aus technischen Gründen in Frage gestellt und das Toxin in keiner Zubereitung nachgewiesen, so dass die Diskussion über dieses Thema seit Anfang der 90er Jahre aus der Primärliteratur fast völlig verschwunden ist. Kao und Yasumoto kamen 1986 in ihrem ersten Aufsatz zu dem Schluss, dass "die in der Laienpresse weit verbreitete Behauptung, Tetrodotoxin sei der ursächliche Wirkstoff für den anfänglichen Zombifizierungsprozess, jeder sachlichen Grundlage entbehrt". ⓘ

Der genetische Hintergrund spielt bei der Anfälligkeit für Tetrodotoxin-Vergiftungen keine Rolle. Diese Vergiftung kann vermieden werden, indem keine Tierarten verzehrt werden, die bekanntermaßen Tetrodotoxin enthalten, vor allem Kugelfische; andere tetrodotoxische Arten werden in der Regel nicht vom Menschen verzehrt. ⓘ

Fugu als Nahrungsmittel

Vergiftungen durch Tetrodotoxin sind in Japan, wo "Fugu" eine traditionelle Delikatesse ist, von besonderem Interesse für die öffentliche Gesundheit. Er wird in speziellen Restaurants zubereitet und verkauft, in denen ausgebildete und lizenzierte Köche die Eingeweide sorgfältig entfernen, um die Gefahr einer Vergiftung zu verringern. Insbesondere bei zubereiteten, gefrorenen Fischprodukten besteht die Gefahr einer falschen Identifizierung und Kennzeichnung. ⓘ

Analyse von Lebensmitteln

Der Maus-Bioassay, der für die paralytische Schalentiervergiftung (PSP) entwickelt wurde, kann zur Überwachung von Tetrodotoxin in Kugelfisch verwendet werden und ist derzeit die Methode der Wahl. Eine HPLC-Methode mit Nachsäulenreaktion mit Alkali und Fluoreszenz wurde entwickelt, um Tetrodotoxin und seine verwandten Toxine zu bestimmen. Die alkalischen Abbauprodukte können durch Gaschromatographie/Massenspektrometrie als ihre Trimethylsilylderivate bestätigt werden. ⓘ

Nachweis in Körperflüssigkeiten

Tetrodotoxin kann in Serum, Vollblut oder Urin quantifiziert werden, um eine Vergiftungsdiagnose bei hospitalisierten Patienten zu bestätigen oder um die forensische Untersuchung eines Falles von tödlicher Überdosierung zu unterstützen. Die meisten Analysetechniken beinhalten einen massenspektrometrischen Nachweis nach einer gas- oder flüssigkeitschromatographischen Trennung. ⓘ

Moderne therapeutische Forschung

Tetrodotoxin wurde als mögliches Mittel zur Behandlung von krebsbedingten Schmerzen untersucht. In frühen klinischen Versuchen wurde bei einigen Patienten eine deutliche Schmerzlinderung festgestellt. ⓘ

Neben der erwähnten Anwendung bei Krebsschmerzen werden Mutationen in einem bestimmten TTX-empfindlichen Na⁺-Kanal mit einigen Migräne-Kopfschmerzen in Verbindung gebracht, obwohl unklar ist, ob dies für die meisten Migränepatienten eine therapeutische Bedeutung hat. ⓘ

Tetrodotoxin wurde klinisch eingesetzt, um die mit dem Heroinentzug verbundenen Kopfschmerzen zu lindern. ⓘ

Verordnung

In den USA steht Tetrodotoxin auf der Liste der selektiven Wirkstoffe des US-Gesundheitsministeriums (Department of Health and Human Services), und Wissenschaftler müssen sich beim HHS registrieren lassen, wenn sie Tetrodotoxin in ihrer Forschung verwenden wollen. Forscher, die weniger als 500 mg besitzen, sind jedoch von den Vorschriften ausgenommen. ⓘ

Populäre Kultur

Tetrodotoxin dient als Mittel zur Vortäuschung des Todes von Personen, wie in den Filmen Hello Again (1987), The A-Team (2010) und Captain America: The Winter Soldier (2014), War (2019), und in Episoden von "Jane the Virgin", Miami Vice (1985), Nikita, MacGyver Staffel 7, Episode 6, wo das Gegenmittel Datura stramonium Blatt ist, CSI: NY (Staffel 4, Episode 9 "Boo") und Chuck. In Law Abiding Citizen (2009) und Alex Cross (2012) wird seine Lähmung als Folterhilfsmittel dargestellt. Das Gift wird sowohl in der zweiten Staffel von Archer, in Covert Affairs als auch in der Inside No. 9-Folge "The Riddle of the Sphinx" als Waffe eingesetzt. ⓘ

Ausgehend von der Annahme, dass Tetrodotoxin nicht immer tödlich ist, aber in nahezu tödlichen Dosen eine Person extrem unwohl machen kann, wobei die Person bei Bewusstsein bleibt, wurde behauptet, dass Tetrodotoxin zu Zombieismus führt und als Bestandteil haitianischer Vodou-Zubereitungen vorgeschlagen wurde. Diese Idee tauchte erstmals 1938 in dem Sachbuch Tell My Horse von Zora Neale Hurston auf, in dem mehrfach von einer angeblichen Tetrodotoxin-Vergiftung in Haiti durch einen Voodoo-Zauberer namens Bokor berichtet wurde. Diese Geschichten wurden später von dem in Harvard ausgebildeten Ethnobotaniker Wade Davis in seinem Buch von 1985 und in Wes Cravens Film von 1988 mit dem Titel Die Schlange und der Regenbogen popularisiert. James Ellroy erwähnt in seinem düsteren, verstörenden und gewalttätigen Roman Blood's a Rover das "Kugelfischgift" als Bestandteil haitianischer Vodou-Zubereitungen zur Erzeugung von Zombieismus und Vergiftungstod. Diese Theorie wird jedoch seit den 1990er Jahren von der wissenschaftlichen Gemeinschaft in Frage gestellt, und zwar auf der Grundlage analytisch-chemischer Tests mehrerer Präparate und der Überprüfung früherer Berichte (siehe oben). ⓘ

Giftträger

TTX und Anhydro-TTX kommen bei einigen, meist marinen, Gifttieren vor. Kugelfische, Igelfische und andere Familien der Tetraodontiformes, Westamerikanische Wassermolche, Stummelfußfrösche, einige Krebse, Schnecken, Seesterne und Blaugeringelte Kraken (Hapalochlaena) sind Träger dieses Gifts. Zu den bekannten Landtieren, in denen TTX nachgewiesen werden konnte, gehören die Plattwurmarten Bipalium adventitium und Bipalium kewense. ⓘ

Tetrodotoxin konnte erstmals 1950 aus Ovarien von Kugelfischen isoliert werden, nachdem die Isolierungsversuche bereits 1909 begonnen hatten. ⓘ

Wirkung

Tetrodotoxin blockiert spannungsaktivierte Natriumkanäle, die auch in Neuronen vorkommen. Dabei ist zu unterscheiden zwischen den TTX-sensitiven (Na_v 1.1 - Na_v 1.7, mit Ausnahme Na_v 1.5) und TTX-resistenten (Na_v 1.5, Na_v 1.8, Na_v 1.9) Natriumkanälen. Durch eine Blockade der Kanäle können keine Aktionspotentiale mehr ausgelöst werden, wodurch die Nerven- und Muskelerregung behindert oder unterbunden wird. Die Folge sind motorische und sensible Ausfälle. Tetrodotoxin zählt zu den stärksten Nicht-Protein-Giften und wird hinsichtlich seiner Toxizität nur von wenigen anderen Giften wie beispielsweise Maitotoxin übertroffen. Die tödliche Dosis von Tetrodotoxin beträgt etwa 10 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht. ⓘ

Die Symptome der Vergiftung nach einer Aufnahme des Giftes (etwa beim Verzehr von Haut, Leber oder Eierstöcken des Fugu) beginnen innerhalb einer recht kurzen Zeit von etwa 45 Minuten. Der Patient zeigt diverse Lähmungserscheinungen, darunter die Lähmung der Skelettmuskulatur und somit auch der Atemmuskulatur; zudem fallen Koordinations- und Wahrnehmungsprobleme auf. Eine Beatmung und die orale Gabe medizinischer Kohle kann helfen. Wenn der Patient die ersten 24 Stunden nach Aufnahme des Giftes überlebt, ist die Prognose sehr gut. ⓘ

Beispiel: Bei Konsum der letalen Dosis von 0,5 bis 1 Milligramm auf oralem Wege tritt die tödliche Wirkung erst nach einem gewissen Zeitraum ein, so dass eine Rettung der Opfer meist noch möglich ist. Wird das Gift jedoch intravenös injiziert, so wird infolge schneller Ausbreitung das gesamte Nervensystem lahmgelegt, und der Betroffene erliegt nach kurzer Zeit einer Atemlähmung. ⓘ

Eine Tetrodotoxin-Vergiftung durch orale Aufnahme kann in vier Schweregrade unterteilt werden, die anhand der Symptomatik unterschieden werden:

Grad 1: Gefühlsstörungen im Mund- und Rachenbereich, eventuell Verdauungsbeschwerden
Grad 2: ausgedehnte Parästhesien und Taubheitsgefühle, beginnende Lähmungserscheinungen, Koordinationsstörungen
Grad 3: ausgedehnte schlaffe Lähmungen mit Ateminsuffizienz, Aphonie, autonome Ausfallerscheinungen (Hypotonie, Mydriasis)
Grad 4: schwere Ateminsuffizienz, Kreislaufversagen, Bewusstseinsstörungen, Bradyarrhythmien ⓘ

Nutzung

Da Tetrodotoxin in sehr geringen Mengen eine schmerzlindernde Wirkung zeigt, wird es auch für den Einsatz bei Krebstherapien in Betracht gezogen. ⓘ

Zudem ist es das Gegengift zum alkaloiden Toxin Batrachotoxin der Pfeilgiftfrösche. ⓘ

In der biologischen und neurologischen Forschung wird TTX verwendet, um experimentell selektiv Natriumkanäle zu blockieren. ⓘ