Clozapin

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Clozapin
Andere Namen	8-Chlor-11-(4-methylpiperazin-1-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (IUPAC); Clozapinum (Latein);
Summenformel	C18H19ClN4
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	227-313-7
ECHA-InfoCard	100.024.831
PubChem	2818
DrugBank	DB00363
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N05AH02
Wirkstoffklasse	Atypische Neuroleptika
Wirkmechanismus	D4–Rezeptor-Antagonist
Eigenschaften
Molare Masse	326,82 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	183–184 °C
pKS-Wert	7,5
Löslichkeit	Wasser 11,8 mg·l−1 (25 °C)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
H- und P-Sätze	H: 301‐341‐361
	P: 201‐202‐264‐270‐280‐301+310
Toxikologische Daten	36,50 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.); 150 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral); 41,6 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v.); 251 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral); 145 mg·kg−1 (LD50, Hund, oral);
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Clozapin ⓘ
Klinische Daten
Handelsnamen	Clozaril, Leponex, Versacloz, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a691001
Lizenz-Daten	US DailyMed: Clozapin;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: C; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund, intramuskuläre Injektion
Wirkstoffklasse	Atypisches Antipsychotikum
ATC-Code	N05AH02 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); US: ℞-only ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	60 bis 70%
Verstoffwechselung	Leber, durch mehrere CYP-Isoenzyme
Eliminationshalbwertszeit	4 bis 26 Stunden (Mittelwert 14,2 Stunden unter Steady-State-Bedingungen)
Ausscheidung	80% im metabolisierten Zustand: 30% über die Galle und 50% über die Nieren
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung 8-Chloro-11-(4-methylpiperazin-1-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine;
CAS-Nummer	5786-21-0 ;
PubChem CID	2818;
IUPHAR/BPS	38;
DrugBank	DB00363 ;
ChemSpider	10442628 ;
UNII	J60AR2IKIC;
KEGG	D00283 ;
ChEBI	CHEBI:3766 ;
ChEMBL	ChEMBL42 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C18H19ClN4
Molare Masse	326,83 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
Schmelzpunkt	183 °C (361 °F)
Löslichkeit in Wasser	0.1889
	SMILES CN1CCN(CC1)C2=Nc3cc(ccc3Nc4c2cccc4)Cl;
	InChI InChI=1S/C18H19ClN4/c1-22-8-10-23(11-9-22)18-14-4-2-3-5-15(14)20-16-7-6-13(19)12-17(16)21-18/h2-7,12,20H,8-11H2,1H3 ; Schlüssel:QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Clozapin ist ein Psychopharmakon und das erste atypische Antipsychotikum (auch Antipsychotikum der zweiten Generation genannt). Es wird in erster Linie zur Behandlung von Menschen mit Schizophrenie und schizoaffektiven Störungen eingesetzt, die auf andere Antipsychotika nur unzureichend angesprochen haben oder die andere Medikamente aufgrund extrapyramidaler Nebenwirkungen nicht vertragen haben. Es wird auch zur Behandlung von Psychosen bei der Parkinson-Krankheit eingesetzt. Clozapin gilt als Standardbehandlung, wenn andere Medikamente nicht ausreichend wirksam waren, und seine Anwendung wird in mehreren internationalen Behandlungsleitlinien empfohlen, nachdem eine Resistenz gegen eine frühere neuroleptische Behandlung festgestellt wurde. ⓘ

Die Rolle von Clozapin bei behandlungsresistenter Schizophrenie wurde durch eine bahnbrechende Studie aus dem Jahr 1988 belegt, in der Clozapin im Vergleich zu Chlorpromazin bei einer Gruppe von Patienten mit protrahierter Psychose, die bereits unzureichend auf andere Antipsychotika angesprochen hatten, deutliche Vorteile zeigte. Clozapin hat zwar erhebliche Nebenwirkungen, ist aber nach wie vor die wirksamste Behandlung, wenn ein oder mehrere andere Antipsychotika unzureichend angesprochen haben. Der Einsatz von Clozapin wird mit zahlreichen verbesserten Ergebnissen in Verbindung gebracht, darunter eine geringere Gesamtmortalität, Suizidrate und Krankenhausaufenthalte. In einer vergleichenden Netzwerk-Metaanalyse von 15 Antipsychotika aus dem Jahr 2013 erwies sich Clozapin als deutlich wirksamer als alle anderen Medikamente. In einer britischen Studie aus dem Jahr 2021 bevorzugte die Mehrheit der Patienten (über 85 % der Befragten), die Clozapin einnahmen, dieses gegenüber ihren vorherigen Therapien, fühlten sich besser damit und wollten es weiter einnehmen. In einer kanadischen Studie aus dem Jahr 2000, an der 130 Patienten teilnahmen, berichteten die meisten von einer besseren Zufriedenheit, Lebensqualität, Therapietreue, Denkfähigkeit, Stimmung und Wachsamkeit. ⓘ

Im Vergleich zu anderen Antipsychotika besteht bei Clozapin in den ersten 18 Wochen der Behandlung ein erhöhtes Risiko für Blutdyskrasien, insbesondere für Agranulozytose. Nach einem Jahr sinkt dieses Risiko auf das der meisten Antipsychotika. Die Anwendung von Clozapin ist daher Personen vorbehalten, die auf zwei andere Antipsychotika nicht angesprochen haben, und erfolgt nur unter strenger Blutüberwachung. Trotz der Bedenken in Bezug auf Blutwerte und andere Nebenwirkungen wird die Einnahme von Clozapin insgesamt mit einer geringeren Sterblichkeit in Verbindung gebracht, insbesondere durch Selbstmord, der eine der Hauptursachen für einen vorzeitigen Tod bei Menschen mit Schizophrenie ist. Das Risiko einer Clozapin-bedingten Agranulozytose und Neutropenie rechtfertigte die obligatorische Anwendung strenger Risikoüberwachungs- und -managementsysteme, die das Risiko eines Todes durch diese unerwünschten Ereignisse auf etwa 1 zu 7.700 reduziert haben. Der Zusammenhang zwischen der Einnahme von Clozapin und bestimmten Blutdyskrasien wurde erstmals in den 1970er Jahren festgestellt, als in Finnland acht Todesfälle durch Agranulozytose gemeldet wurden. Damals war nicht klar, ob dies über die etablierte Rate dieser Nebenwirkung, die auch bei anderen Antipsychotika auftritt, hinausging, und obwohl das Medikament nicht vollständig vom Markt genommen wurde, wurde seine Verwendung eingeschränkt. Clozapin wurde Anfang der 1990er Jahre allgemein verfügbar und ist nach wie vor das einzige Medikament, das bei der Behandlung der resistenten Schizophrenie wirksam sein dürfte. ⓘ

Zu den häufigen unerwünschten Wirkungen gehören Schläfrigkeit, Verstopfung, Hypersalivation (erhöhte Speichelproduktion), Tachykardie, niedriger Blutdruck, verschwommenes Sehen, Gewichtszunahme und Schwindel. Clozapin wird normalerweise nicht mit tardiver Dyskinesie (TD) in Verbindung gebracht und wird als Medikament der Wahl empfohlen, wenn diese vorliegt, obwohl in einigen Fallberichten Clozapin-induzierte TD beschrieben wird. Zu den weiteren schwerwiegenden Risiken gehören Krampfanfälle, Herzentzündungen, hohe Blutzuckerwerte und Verstopfung. In seltenen Fällen kann die Einnahme dieses Arzneimittels zu einem Clozapin-induzierten Hypomotilitätssyndrom des Magens führen, das einen Darmverschluss und den Tod zur Folge haben kann, und bei älteren Menschen mit einer Psychose kann es als Folge der Demenz zu einem erhöhten Sterberisiko führen. Der Wirkmechanismus ist in der aktuellen medizinischen Literatur nicht ganz klar. Clozapin steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Es ist als Generikum erhältlich. ⓘ

Clozapin gilt als mittelpotentes Neuroleptikum. Aufgrund seines andersartigen Wirkmechanismus wird es häufig bei solchen Schizophrenien eingesetzt, die auf klassische Neuroleptika nicht oder nur unzureichend medikamentös ansprechen. Ein Einsatz als Mittel der ersten Wahl verbietet sich jedoch wegen teilweise lebensbedrohlicher Nebenwirkungen, darunter die sehr seltene, aber häufig lebensbedrohliche Agranulozytose. ⓘ

Geschichte

Clozapin wurde 1958 von der Wander AG, einem Schweizer Pharmaunternehmen, auf der Grundlage der chemischen Struktur des trizyklischen Antidepressivums Imipramin synthetisiert. Der erste Versuch am Menschen im Jahr 1962 wurde als Fehlschlag gewertet. Versuche in Deutschland in den Jahren 1965 und 1966 sowie ein Versuch in Wien im Jahr 1966 waren erfolgreich. Im Jahr 1967 wurde die Wander AG von Sandoz übernommen. Weitere Versuche fanden 1972 statt, als Clozapin in der Schweiz und in Österreich als Leponex zugelassen wurde. Zwei Jahre später wurde es in Westdeutschland und 1975 in Finnland zugelassen. Etwa zur gleichen Zeit wurden auch in den Vereinigten Staaten erste Tests durchgeführt. 1975 gaben 16 Fälle von Agranulozytose, die bei mit Clozapin behandelten Patienten zu 8 Todesfällen führten und aus 6 Krankenhäusern vor allem im Südwesten Finnlands gemeldet wurden, Anlass zur Sorge. Die Analyse der finnischen Fälle ergab, dass alle Agranulozytosefälle innerhalb der ersten 18 Wochen der Behandlung aufgetreten waren, und die Autoren schlugen eine Blutüberwachung während dieses Zeitraums vor. Die Agranulozytoserate war in Finnland offenbar 20-mal höher als im Rest der Welt, und es wurde spekuliert, dass dies auf eine einzigartige genetische Vielfalt in der Region zurückzuführen sein könnte. Während das Medikament weiterhin von Sandoz hergestellt wurde und in Europa erhältlich blieb, wurde die Entwicklung in den USA eingestellt. ⓘ

Das Interesse an Clozapin blieb in den Vereinigten Staaten zu Forschungszwecken bestehen, da noch in den 1980er Jahren die Dauer der Krankenhausaufenthalte, insbesondere in staatlichen Krankenhäusern, für Patienten mit behandlungsresistenter Schizophrenie oft in Jahren und nicht in Tagen gemessen wurde. Die Rolle von Clozapin bei behandlungsresistenter Schizophrenie wurde durch die bahnbrechende Studie Nr. 30 der Clozaril Collaborative Study Group begründet, in der Clozapin im Vergleich zu Chlorpromazin deutliche Vorteile bei einer Gruppe von Patienten mit protrahierter Psychose zeigte, die bereits unzureichend auf andere Antipsychotika angesprochen hatten. Die Studie umfasste sowohl eine strenge Blutüberwachung als auch eine Doppelblindstudie, die eine Überlegenheit gegenüber der Standardbehandlung mit Antipsychotika belegen konnte. Die Einschlusskriterien waren Patienten, die auf mindestens drei vorangegangene Antipsychotika nicht angesprochen hatten und dann auf eine Einzelblindbehandlung mit Haloperidol (mittlere Dosis 61 mg +/- 14 mg/d) nicht angesprochen hatten. Zweihundertachtundsechzig wurden in Doppelblindversuche mit Clozapin (bis zu 900 mg/d) oder Chlorpromazin (bis zu 1800 mg/d) randomisiert. 30 % der Clozapin-Patienten sprachen auf die Behandlung an, verglichen mit 4 % der Kontrollgruppe, und zeigten eine signifikant größere Verbesserung auf der Brief Psychiatric Rating Scale, der Clinical Global Impression Scale und der Nurses' Observation Scale for Inpatient Evaluation; diese Verbesserung umfasste sowohl "negative" als auch positive Symptombereiche. Im Anschluss an diese Studie genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) 1990 die Verwendung dieses Medikaments. Aus Vorsicht vor diesem Risiko verlangte die FDA jedoch eine "Black Box"-Warnung vor bestimmten Nebenwirkungen wie Agranulozytose und verlangte, dass die Patienten in einem formalen System zur Überwachung registriert werden, damit die Blutbildwerte systematisch ausgewertet werden können. ⓘ

Im Dezember 2002 wurde Clozapin in den USA zur Verringerung des Selbstmordrisikos bei Menschen mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung zugelassen, die als chronisch selbstmordgefährdet eingestuft werden. Im Jahr 2005 genehmigte die FDA Kriterien für eine geringere Häufigkeit der Blutüberwachung. Im Jahr 2015 wurden die einzelnen Patientenregister der Hersteller auf Ersuchen der FDA zu einem einzigen gemeinsamen Patientenregister mit der Bezeichnung The Clozapine REMS Registry zusammengefasst. Trotz der nachgewiesenen Sicherheit der neuen FDA-Überwachungsanforderungen, die niedrigere Neutrophilenspiegel vorsehen und die Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen nicht einschließen, wurde die Überwachung international nicht standardisiert. ⓘ

Clozapin wurde 1958 im Rahmen eines etwa 2000 Substanzen umfassenden Screenings für neue Antidepressiva durch die Chemiker Hunziker, Smutz und Eichenberger bei der Wander AG in Bern synthetisiert und 1960 patentiert. Die antipsychotische Wirksamkeit wurde zunächst nicht erkannt; der potenzielle Arzneistoff blieb wegen seiner sedierenden Effekte im Tierversuch ein Kandidat für weitere Tests. ⓘ

Erste Versuchsreihen mit menschlichen Probanden erbrachten um 1962 eher unbefriedigende Resultate. Deshalb folgten erst ab 1966 weitere Studien am Menschen – nun an Patienten mit chronisch-produktiver Schizophrenie –, wobei die antipsychotische Wirkung auffiel. 1972 wurde Clozapin unter dem Warenzeichen Leponex auf den Markt gebracht. 1975 kam es zur sogenannten „Finnischen Epidemie“. Innerhalb kurzer Zeit erkrankten 16 Patienten an Granulozytopenie, 8 starben. ⓘ

Erst 1990 wurde Clozapin in den USA unter dem Handelsnamen Clozaril mit großem werblichem Aufwand eingeführt. In mehrseitigen Anzeigen in Fachzeitschriften wurde es als der bedeutungsvollste Durchbruch in der antipsychotischen Therapie seit zwei Jahrzehnten bezeichnet. ⓘ

Chemie

Clozapin ist ein Dibenzodiazepin, das strukturell dem Loxapin sehr ähnlich ist (das ursprünglich als typisches Antipsychotikum galt). Es ist schwer löslich in Wasser, löslich in Aceton und gut löslich in Chloroform. Seine Löslichkeit in Wasser beträgt 0,1889 mg/L (25 °C). Der Hersteller Novartis gibt eine Löslichkeit von <0,01 % in Wasser (<100 mg/L) an. ⓘ

Clozapin ist ein trizyklisches Dibenzodiazepin-Derivat {8-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]-diazepin}. Die Substanz ist stark lipophil und daher gut ZNS-gängig. ⓘ

Klinische Anwendungen

Schizophrenie

Clozapin wird in der Regel bei Patienten mit diagnostizierter Schizophrenie eingesetzt, die auf andere Antipsychotika nur unzureichend angesprochen haben oder die andere Arzneimittel aufgrund extrapyramidaler Nebenwirkungen nicht vertragen. Es wird auch zur Behandlung von Psychosen bei der Parkinson-Krankheit eingesetzt. Es gilt als Standardbehandlung, wenn andere Medikamente nicht ausreichend wirksam sind, und seine Anwendung wird in mehreren internationalen Behandlungsleitlinien empfohlen, die durch systematische Überprüfungen und Meta-Analysen gestützt werden. In allen aktuellen Leitlinien wird Clozapin als Zweitlinientherapie empfohlen, wenn zwei andere Antipsychotika nicht ausreichen. Die Behandlung mit Clozapin hat nachweislich in mehreren Bereichen zu besseren Ergebnissen geführt, darunter ein geringeres Risiko für Krankenhausaufenthalte, ein geringeres Risiko für das Absetzen des Medikaments, eine Verringerung der Gesamtsymptome und eine bessere Wirksamkeit bei der Behandlung positiver psychotischer Symptome der Schizophrenie. Trotz einer Reihe von Nebenwirkungen berichten die Patienten über ein hohes Maß an Zufriedenheit, und die langfristige Therapietreue ist im Vergleich zu anderen Antipsychotika günstig. Clozapin ist das einzige Antipsychotikum, von dem bekannt ist, dass es das Risiko von Selbstmord oder Selbstmordversuchen verringert. Clozapin hat eine signifikante antiaggressive Wirkung. Clozapin wird häufig in gesicherten und forensischen psychiatrischen Einrichtungen eingesetzt, wo Verbesserungen bei der Aggressionsbekämpfung, kürzere Einweisungszeiten und eine Verringerung restriktiver Praktiken wie der Abgeschlossenheit festgestellt wurden. In geschützten Krankenhäusern und anderen Einrichtungen wird Clozapin auch zur Behandlung von Borderline- und antisozialen Persönlichkeitsstörungen eingesetzt, wenn diese mit Gewalttätigkeit oder Selbstbeschädigung einhergehen. Obwohl die orale Behandlung fast überall üblich ist, wurde Clozapin gelegentlich durch nasogastrale Verabreichung oder durch eine kurz wirksame Injektion erzwungen, obwohl in fast 50 % der etwa 100 gemeldeten Fälle die Patienten der oralen Einnahme zustimmten, bevor eine Zwangsmaßnahme ergriffen wurde. ⓘ

Bipolare Störung

Auf der Grundlage systematischer Überprüfungen wird Clozapin in einigen Behandlungsleitlinien als Dritt- oder Viertlinienbehandlung für refraktäre bipolare Störungen empfohlen. Die bipolare Störung ist eine nicht zugelassene Indikation für Clozapin. ⓘ

Schwere Persönlichkeitsstörungen

Clozapin wird auch bei emotional instabilen Persönlichkeitsstörungen eingesetzt; eine randomisierte kontrollierte Studie ist derzeit im Gange. Die Verwendung von Clozapin zur Behandlung von Persönlichkeitsstörungen ist unüblich und nicht zugelassen. ⓘ

Beginn der Behandlung

Die Behandlung mit Clozapin wird in der Regel im Krankenhaus eingeleitet, kann aber auch in der Gemeinde erfolgen. Bevor mit der Behandlung mit Clozapin begonnen werden kann, werden mehrere Bewertungen und Basisuntersuchungen durchgeführt. Im Vereinigten Königreich und in Irland muss geprüft werden, ob der Patient die Kriterien für eine Verschreibung erfüllt: behandlungsresistente Schizophrenie, Unverträglichkeit aufgrund extrapyramidaler Symptome anderer Antipsychotika oder Psychose bei Parkinson-Krankheit. Die Feststellung einer Behandlungsresistenz kann eine sorgfältige Überprüfung der Medikamentenanamnese beinhalten, einschließlich der Dauer, Dosierung und Compliance früherer antipsychotischer Therapien und der Feststellung, dass diese keine angemessene klinische Wirkung hatten. Es kann auch eine diagnostische Überprüfung durchgeführt werden. Dazu könnte auch die Überprüfung der Plasmakonzentrationen von Antipsychotika gehören, sofern diese verfügbar sind. Der verschreibende Arzt, der Patient, die Apotheke und das Labor, das das Blutbild erstellt, sind alle bei einem bestimmten Clozapin-Anbieter registriert, der darüber informiert werden muss, dass keine Neutropenie in der Vorgeschichte aufgetreten ist. Die Clozapin-Anbieter arbeiten zusammen, indem sie Informationen über Patienten austauschen, bei denen es zu einer Clozapin-bedingten Neutropenie oder Agranulozytose gekommen ist, so dass Clozapin nicht mehr auf Lizenzbasis verwendet werden kann. Clozapin darf erst abgegeben werden, wenn die Risikoüberwachungsstelle ein zufrieden stellendes Blutergebnis erhalten hat; erst dann kann ein individuelles Rezept für einen einzelnen Patienten ausgestellt werden. ⓘ

Zu den Ausgangstests gehören in der Regel auch eine körperliche Untersuchung einschließlich des Ausgangsgewichts, des Taillenumfangs und des BMI, Bewertungen der Nieren- und Leberfunktion, ein EKG und andere Ausgangsblutwerte, um die Überwachung einer möglichen Myokarditis zu erleichtern, darunter C-reaktives Protein (CRP) und Troponin. In Australien und Neuseeland werden in der Regel auch Echokardiogramme vor der Behandlung mit Clozapin durchgeführt. Es gibt eine Reihe von Leistungsprotokollen, und der Umfang der Voruntersuchungen unter Lozapin ist unterschiedlich. Einige umfassen auch Nüchternfette, HbA1c und Prolaktin. Am Maudsley Hospital im Vereinigten Königreich führt der Behandlungsdienst routinemäßig eine Vielzahl anderer Untersuchungen durch, darunter mehrere Untersuchungen auf andere Psychoseursachen und Komorbiditäten wie MRT-Bildgebung des Gehirns, Schilddrüsenfunktionstests, B12-, Folsäure- und Serumkalziumspiegel, Infektionsscreening auf durch Blut übertragbare Viren einschließlich Hepatitis B und C, HIV und Syphilis sowie Screening auf Autoimmunpsychosen durch Anti-NMDA-, Anti-VGKC- und antinukleäre Antikörper. Untersuchungen zur Überwachung möglicher Clozapin-bedingter Nebenwirkungen wie Myokarditis werden ebenfalls durchgeführt, einschließlich Baseline-Troponin, CRP und BNP und für das neuroleptische maligne Syndrom CK. ⓘ

Die Clozapin-Dosis ist anfangs niedrig und wird über mehrere Wochen schrittweise erhöht. Die anfängliche Dosis kann zwischen 6,5 und 12,5 mg pro Tag liegen und wird schrittweise erhöht, in der Regel bis zu einer Dosis von 250-350 mg pro Tag, bei der eine Bewertung des Ansprechens vorgenommen wird. Im Vereinigten Königreich liegt die durchschnittliche Clozapin-Dosis bei 450 mg/Tag. Das Ansprechen ist jedoch sehr unterschiedlich, und manche Patienten sprechen auf viel niedrigere Dosen an und umgekehrt. ⓘ

Überwachung

Während der anfänglichen Dosistitrierungsphase werden in der Regel - zunächst täglich - Puls und Blutdruck überwacht; da eine orthostatische Hypotonie problematisch sein kann, sollten diese Werte sowohl im Sitzen als auch im Stehen kontrolliert werden. Bei einem signifikanten Abfall kann die Dosissteigerung verlangsamt werden (Temperatur). ⓘ

Zu den wöchentlichen Untersuchungen gehören: In den ersten 18 Wochen wird wöchentlich ein vollständiges Blutbild erstellt. In einigen Diensten werden auch Marker überwacht, die auf eine Myokarditis hinweisen könnten: Troponin, CRP und BNP, wobei die genauen Tests und die Häufigkeit von Dienst zu Dienst variieren. Das Gewicht wird in der Regel wöchentlich gemessen. ⓘ

Zu den weiteren Untersuchungen und Überwachungsmaßnahmen gehört immer ein vollständiges Blutbild (vierzehntägig für 1 Jahr, dann monatlich). Gewicht, Taillenumfang, Lipide und Glukose oder HbA1c können ebenfalls überwacht werden. ⓘ

Ansprechen auf Clozapin und Optimierung der Behandlung

Wie bei anderen Antipsychotika und im Gegensatz zur landläufigen Meinung wird das Ansprechen auf Clozapin in der Regel bald nach Beginn der Behandlung und häufig innerhalb der ersten Woche beobachtet. Allerdings kann sich das Ansprechen, insbesondere bei Teilreaktionen, auch verzögern. Es ist nicht ganz klar, was ein angemessener Clozapin-Versuch ist, aber eine Empfehlung lautet, dass dieser mindestens 8 Wochen lang bei einem Plasmatrogespiegel von über 350-400 Mikrog/l dauern sollte. Es gibt erhebliche interindividuelle Unterschiede. Eine beträchtliche Anzahl von Patienten spricht sowohl auf niedrigere als auch auf viel höhere Plasmakonzentrationen an, und einige Patienten, insbesondere junge männliche Raucher, erreichen diese Plasmaspiegel selbst bei Dosen von 900 mg/Tag möglicherweise nie. In diesem Fall besteht die Möglichkeit, entweder die Dosis über die zugelassene Höchstdosis zu erhöhen oder ein Medikament zu verabreichen, das den Clozapin-Metabolismus hemmt. Die Vermeidung einer unnötigen Polypharmazie ist ein allgemeiner Grundsatz in der medikamentösen Behandlung. ⓘ

Optimierung der Blutentnahme

Der Neutrophilengrenzwert für Clozapin hat sich als außerordentlich geeignet erwiesen, das Risiko einer Neutropenie und Agranulozytose zu vermindern. Es besteht ein erheblicher Sicherheitsspielraum. Bei einigen Patienten können die Neutrophilenzahlen vor und nach der Einleitung der Behandlung marginal sein, und für sie besteht die Gefahr eines vorzeitigen Absetzens von Clozapin. Die Kenntnis der Neutrophilenbiologie ermöglicht eine Optimierung der Blutentnahme. Die Neutrophilen weisen als Reaktion auf den natürlichen Zyklus der G-CSF-Produktion eine tageszeitliche Schwankung auf; sie sind nachmittags vermehrt vorhanden und werden auch nach körperlicher Betätigung und Rauchen in den Blutkreislauf mobilisiert. Es hat sich gezeigt, dass durch eine einfache Verschiebung der Blutentnahme unnötige Abbrüche vermieden werden können, insbesondere bei schwarzen Bevölkerungsgruppen. Dies stellt jedoch eine Störung der üblichen Krankenhauspraxis dar. Weitere praktische Schritte bestehen darin, dafür zu sorgen, dass die Blutergebnisse innerhalb weniger Stunden zur Verfügung stehen und dass das leitende Personal verfügbar ist. ⓘ

Unterversorgung mit Clozapin

Es ist allgemein bekannt, dass Clozapin nicht ausreichend eingesetzt wird und dass es große Unterschiede bei der Verschreibung gibt, insbesondere bei Patienten afrikanischer Herkunft. ⓘ

Es hat sich gezeigt, dass die Verschreibungspraxis der Psychiater die signifikanteste Variable in Bezug auf die Varianz bei der Verwendung von Clozapin darstellt. Erhebungen über die Einstellung von Psychiatern zu Clozapin ergaben, dass viele von ihnen nur wenig Erfahrung mit der Anwendung von Clozapin hatten, die Häufigkeit überschätzten und Angst vor Nebenwirkungen hatten, nicht erkannten, dass viele Patienten lieber Clozapin als andere Antipsychotika einnahmen, vor der Verschreibung von Clozapin zurückschreckten, wenig Erfahrung mit der Anwendung von Clozapin hatten und glaubten, dass mit Clozapin behandelte Patienten weniger zufrieden waren als solche, die mit anderen Antipsychotika behandelt wurden. Im Gegensatz zu den Erwartungen vieler Psychiater sind die meisten Patienten der Meinung, dass die Bluttests und anderen Schwierigkeiten die von ihnen wahrgenommenen vielfältigen Vorteile wert sind. Während Psychiater die schweren Nebenwirkungen wie Agranulozytose fürchten, machen sich die Patienten mehr Sorgen über Hypersalivation. Clozapin wird nicht mehr aktiv vermarktet, was auch eine der Erklärungen für seine unzureichende Anwendung sein könnte. ⓘ

Trotz der überzeugenden Belege und der allgemeinen Unterstützung durch nationale und internationale Behandlungsleitlinien sowie der Erfahrungen der Patienten selbst werden die meisten Patienten, die für Clozapin in Frage kommen, nicht damit behandelt. Eine große Studie in England ergab, dass etwa 30 % der Patienten, die für Clozapin in Frage kommen, auch mit Clozapin behandelt werden. Diejenigen Patienten, die mit Clozapin behandelt werden, sehen sich in der Regel mit einer langen Verzögerung, mehreren Psychoseepisoden und Behandlungen wie hochdosierten Antipsychotika oder Polypharmazie konfrontiert. Anstelle von zwei früheren Antipsychotika haben viele von ihnen zehn oder mehr Medikamente erhalten, die nicht wirksam waren. In einer Studie mit 120 Patienten, die in vier Krankenhäusern im Südosten Londons durchgeführt wurde, wurde festgestellt, dass im Durchschnitt 9,2 Episoden von Antipsychotika verschrieben wurden, bevor mit Clozapin begonnen wurde, und die durchschnittliche Verzögerung beim Einsatz von Clozapin betrug 5 Jahre. Behandlungen, für die es keine Evidenzbasis gibt oder die als aktiv schädlich angesehen werden, werden durch Mehrfach- oder Hochdosistherapien ersetzt. ⓘ

Rassendiskrepanz bei der Verwendung von Clozapin

Ein allgemeiner Befund in der Gesundheitsversorgung ist, dass Minderheitengruppen eine schlechtere Behandlung erhalten; dieser Befund gilt insbesondere für die USA. In den USA wurde allgemein festgestellt, dass Afroamerikaner im Vergleich zu ihren weißen Altersgenossen seltener die Antipsychotika der zweiten Generation verschrieben bekommen, die teurer sind als die Alternativen, und dies wurde sogar noch deutlicher, vor allem bei Clozapin, wenn man einen Vergleich im medizinischen System der Veterans Affairs anstellte und die Unterschiede bei den sozioökonomischen Faktoren berücksichtigte. Schwarze Patienten beginnen nicht nur seltener mit der Behandlung mit Clozapin, sondern brechen diese auch häufiger ab, möglicherweise aufgrund einer gutartigen ethnischen Neutropenie. ⓘ

Gutartige ethnische Neutropenie

Ethnische Neutropenie (BEN), eine Neutropenie ohne Immunstörung oder erhöhte Infektionsanfälligkeit, ist nicht auf eine abnormale Neutrophilenproduktion zurückzuführen; die genaue Ätiologie der Verringerung der zirkulierenden Zellen bleibt jedoch unbekannt. BEN wird mit verschiedenen ethnischen Gruppen in Verbindung gebracht, vor allem aber mit solchen schwarzafrikanischer und westafrikanischer Abstammung. Eine Schwierigkeit bei der Anwendung von Clozapin besteht darin, dass die Neutrophilenzahlen auf weiße Bevölkerungsgruppen standardisiert wurden. Bei einer beträchtlichen Anzahl schwarzer Patienten erlaubten die Standardschwellenwerte für die Neutrophilenzahl keinen Einsatz von Clozapin, da die Schwellenwerte die BEN nicht berücksichtigten. Seit 2002 verwenden die Clozapin-Überwachungsdienste im Vereinigten Königreich Referenzbereiche, die für Patienten mit hämatologisch bestätigtem BEN um 0,5 × 10⁹/l niedriger liegen, und ähnliche Anpassungen sind in den aktuellen US-Kriterien enthalten, allerdings mit niedrigeren zulässigen Mindestwerten. Aber selbst dann wird eine beträchtliche Anzahl schwarzer Patienten nicht für die Behandlung in Frage kommen, auch wenn die niedrigen Neutrophilenzahlen in ihrem Fall nicht auf eine Erkrankung hinweisen. Der Duffy-Null-Polymorphismus, der vor einigen Malariaarten schützt, ist prädiktiv für BEN. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Clozapin kann schwerwiegende und potenziell tödliche unerwünschte Wirkungen hervorrufen. Für Clozapin gibt es fünf Black-Box-Warnungen, darunter (1) schwere Neutropenie (niedrige Neutrophilenzahl), (2) orthostatische Hypotonie (niedriger Blutdruck bei Lagewechsel), einschließlich langsamer Herzfrequenz und Ohnmacht, (3) Krampfanfälle, (4) Myokarditis (Herzentzündung) und (5) Todesrisiko bei älteren Menschen mit demenzbedingter Psychose. Die Senkung der Krampfanfallschwelle kann dosisabhängig sein. Eine langsame Erhöhung der Dosis kann das Risiko für Krampfanfälle und orthostatische Hypotonie verringern. ⓘ

Häufige Wirkungen sind Verstopfung, Bettnässen, nächtliches Sabbern, Muskelsteifheit, Sedierung, Zittern, orthostatische Hypotonie, hoher Blutzucker und Gewichtszunahme. Das Risiko, extrapyramidale Symptome wie tardive Dyskinesien zu entwickeln, ist geringer als bei typischen Antipsychotika, was auf die anticholinergen Wirkungen von Clozapin zurückzuführen sein könnte. Extrapyramidale Symptome können etwas abklingen, wenn eine Person von einem anderen Antipsychotikum auf Clozapin umgestellt wird. Sexuelle Probleme, wie retrograde Ejakulation, wurden während der Einnahme von Clozapin berichtet. Trotz des Risikos zahlreicher Nebenwirkungen können viele Nebenwirkungen bei fortgesetzter Clozapineinnahme beherrscht werden. ⓘ

Neutropenie und Agranulozytose

Clozapin-induzierte Neutropenie (CIN) tritt in etwa 3,8 % der Fälle auf und Clozapin-induzierte Agranulozytose (CIA) in 0,4 %. Dies sind potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen, und die Agranulozytose kann zum Tod führen. Um dieses Risiko zu verringern, wird Clozapin nur mit einer obligatorischen Überwachung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) eingesetzt (Neutrophile sind die häufigsten Granulozyten), z. B. in den Vereinigten Staaten im Rahmen der Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS). Die genauen Zeitpläne und Schwellenwerte für das Blutbild sind international unterschiedlich, und die Schwellenwerte, bei denen Clozapin in den USA eingesetzt werden kann, sind seit einiger Zeit niedriger als die, die derzeit in Großbritannien und Australasien gelten. Aufgrund der Wirksamkeit der angewandten Risikomanagementstrategien sind Todesfälle aufgrund dieser Nebenwirkungen sehr selten und treten bei etwa 1 von 7700 behandelten Patienten auf. Fast alle unerwünschten Blutreaktionen treten innerhalb des ersten Jahres der Behandlung auf, die meisten davon innerhalb der ersten 18 Wochen. Nach einem Jahr Behandlung sinken diese Risiken deutlich auf das Niveau anderer Antipsychotika (0,01 % oder etwa 1 von 10.000), und das Sterberisiko ist noch deutlich geringer. Wenn bei den regelmäßigen Blutuntersuchungen eine Verringerung der Neutrophilenzahl festgestellt wird, kann je nach Wert die Überwachung verstärkt werden, oder, wenn die Neutrophilenzahl ausreichend niedrig ist, wird Clozapin sofort abgesetzt und kann dann nicht mehr im Rahmen der Arzneimittelzulassung verwendet werden. Das Absetzen von Clozapin führt fast immer zu einer Rückbildung der Neutrophilenreduktion. Eine schwere Agranulozytose kann jedoch zu einer spontanen Infektion und zum Tod führen. ist eine starke Abnahme der Menge einer bestimmten Art von weißen Blutkörperchen, den Granulozyten. Für Clozapin gibt es eine Blackbox-Warnung wegen medikamenteninduzierter Agranulozytose. Schnelltests am Behandlungsort können die Überwachung der Agranulozytose vereinfachen. ⓘ

Clozapin-Rechallenge

Eine Clozapin-"Rechallenge" liegt vor, wenn jemand, bei dem während der Einnahme von Clozapin eine Agranulozytose aufgetreten ist, das Medikament erneut einnimmt. In Ländern, in denen die Neutrophilen-Grenzwerte höher sind als in den USA, besteht ein einfacher Ansatz darin, Clozapin wieder einzuführen, wenn der niedrigste ANC-Wert über dem US-Grenzwert lag, jedoch mit dem US-Überwachungssystem. Dies wurde an einer großen Patientenkohorte in einem Londoner Krankenhaus demonstriert, bei der sich herausstellte, dass von 115 Patienten, bei denen Clozapin nach den US-Kriterien abgesetzt worden war, nur bei 7 Patienten Clozapin abgesetzt worden wäre, wenn die US-Grenzwerte verwendet worden wären. Von diesen Patienten wurden 62 wieder eingestellt, 59 nahmen weiterhin problemlos Clozapin ein und nur bei einem Patienten sank die Neutrophilenzahl unter den US-Grenzwert. Andere Ansätze umfassten die Verwendung anderer Medikamente zur Unterstützung der Neutrophilenzahl, darunter Lithium oder Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF). Tritt die Agranulozytose jedoch auch bei einer erneuten Verabreichung auf, sind die alternativen Möglichkeiten begrenzt. ⓘ

Kardiale Toxizität

Clozapin kann selten Myokarditis und Kardiomyopathie verursachen. Eine große Meta-Analyse der Clozapin-Exposition bei über 250.000 Menschen ergab, dass diese bei etwa 7 von 1000 behandelten Patienten auftraten und bei 3 bzw. 4 von 10.000 exponierten Patienten zum Tod führten. Obwohl die Myokarditis fast ausschließlich innerhalb der ersten 8 Wochen der Behandlung auftrat, kann die Kardiomyopathie auch viel später auftreten. Erste Krankheitsanzeichen sind Fieber, das von Symptomen begleitet sein kann, die auf eine Infektion der oberen Atemwege, des Magen-Darm-Trakts oder der Harnwege hinweisen. Typischerweise steigt das C-reaktive Protein (CRP) mit dem Beginn des Fiebers an, und ein Anstieg des Herzenzyms Troponin tritt bis zu 5 Tage später auf. In den Überwachungsrichtlinien wird empfohlen, CRP und Troponin zu Beginn der Behandlung und wöchentlich in den ersten 4 Wochen nach Beginn der Clozapin-Behandlung zu kontrollieren und den Patienten auf Krankheitsanzeichen und -symptome zu beobachten. Anzeichen einer Herzinsuffizienz sind weniger häufig und können sich mit dem Anstieg des Troponins entwickeln. Eine kürzlich durchgeführte Fall-Kontroll-Studie ergab, dass das Risiko einer Clozapin-induzierten Myokarditis mit zunehmender Clozapin-Dosistitration, zunehmendem Alter und gleichzeitiger Einnahme von Natriumvalproat steigt. Eine große Studie an elektronischen Gesundheitsregistern hat ergeben, dass fast 90 % der Fälle von vermuteter Clozapin-bedingter Myokarditis falsch positiv sind. Nach einer Clozapin-induzierten Myokarditis wurde eine Rechallenge durchgeführt, und es wurde ein Protokoll für diesen speziellen Ansatz veröffentlicht. Eine systematische Überprüfung der Rechallenge nach Myokarditis hat in über 60 % der gemeldeten Fälle Erfolg gezeigt. ⓘ

Gastrointestinale Hypomotilität

Ein weiteres unterschätztes und potenziell lebensbedrohliches Wirkungsspektrum ist die gastrointestinale Hypomotilität, die sich als schwere Verstopfung, fäkale Impaktion, paralytischer Ileus, Darmverschluss, akutes Megakolon, Ischämie oder Nekrose äußern kann. Eine Hypomotilität des Dickdarms tritt nachweislich bei bis zu 80 % der mit Clozapin behandelten Personen auf, wenn die gastrointestinale Funktion objektiv mit röntgendichten Markern gemessen wird. Clozapin-induzierte gastrointestinale Hypomotilität hat derzeit eine höhere Sterblichkeitsrate als die bekanntere Nebenwirkung der Agranulozytose. Ein Cochrane-Review ergab, dass es nur wenige Anhaltspunkte für die beste Behandlung der durch Clozapin und andere antipsychotische Medikamente verursachten gastrointestinalen Hypomotilität gibt. Die Überwachung der Darmfunktion und der präventive Einsatz von Abführmitteln bei allen mit Clozapin behandelten Personen verbessert nachweislich die Kolontransitzeiten und verringert schwerwiegende Folgeerscheinungen. ⓘ

Hypersalivation

Hypersalivation, d. h. die übermäßige Produktion von Speichel, ist eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen von Clozapin (30-80 %). Die Speichelproduktion ist besonders nachts und am frühen Morgen lästig, da die Unbeweglichkeit des Schlafes die normale Speichelausscheidung durch Schlucken verhindert, die tagsüber stattfindet. Während Clozapin ein Muscarin-Antagonist an den M1-, M2-, M3- und M5-Rezeptoren ist, ist Clozapin ein vollständiger Agonist an der M4-Untergruppe. Da M4 in der Speicheldrüse stark exprimiert wird, geht man davon aus, dass seine M4-Agonistenaktivität für den Hypersalivationseffekt verantwortlich ist. Clozapin-induzierter Hypersalivation ist wahrscheinlich ein dosisabhängiges Phänomen, das zu Beginn der Behandlung mit Clozapin in der Regel stärker auftritt. Neben der Verringerung der Dosis oder der Verlangsamung der anfänglichen Dosistitration haben sich auch systemisch absorbierte anticholinerge Medikamente wie Hyoscin, Diphenhydramin und topische anticholinerge Medikamente wie Ipratropiumbromid als nützlich erwiesen. Leichter Hypersalivation kann man begegnen, indem man nachts ein Handtuch über das Kopfkissen legt. ⓘ

Zentrales Nervensystem

Zu den Nebenwirkungen auf das ZNS gehören Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Tremor, Synkope, Schlafstörungen, Albträume, Unruhe, Akinesie, Agitation, Krampfanfälle, Rigidität, Akathisie, Verwirrung, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Schwäche, Lethargie, Ataxie, undeutliche Sprache, Depression, myoklonische Zuckungen und Angstzustände. Seltener werden Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Delirium, Amnesie, Libidosteigerung oder -abnahme, Paranoia und Reizbarkeit, abnormales EEG, Verschlimmerung der Psychose, Parästhesien, Status epilepticus und zwanghafte Symptome beobachtet. Ähnlich wie bei anderen Antipsychotika ist auch bei Clozapin selten ein neuroleptisches malignes Syndrom aufgetreten. ⓘ

Urin-Inkontinenz

Clozapin wird mit Harninkontinenz in Verbindung gebracht, deren Auftreten jedoch möglicherweise unterschätzt wird. ⓘ

Entzugserscheinungen

Ein abrupter Entzug kann zu cholinergen Rebound-Effekten führen, wie Verdauungsstörungen, Durchfall, Übelkeit/Erbrechen, übermäßiger Speichelfluss, starkes Schwitzen, Schlaflosigkeit und Unruhe. Ein abrupter Entzug kann auch zu schweren Bewegungsstörungen, Katatonie und Psychosen führen. Ärzte haben empfohlen, Patienten, Familien und Betreuer über die Symptome und Risiken eines abrupten Absetzens von Clozapin aufzuklären. Beim Absetzen von Clozapin wird eine schrittweise Dosisreduktion empfohlen, um die Intensität der Entzugserscheinungen zu verringern. ⓘ

Gewichtszunahme und Diabetes

Zusätzlich zu einer Hyperglykämie kommt es bei Patienten, die mit Clozapin behandelt werden, häufig zu einer erheblichen Gewichtszunahme. Ein gestörter Glukosestoffwechsel und Fettleibigkeit sind nachweislich Bestandteile des metabolischen Syndroms und können das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöhen. Die Daten deuten darauf hin, dass Clozapin mit größerer Wahrscheinlichkeit unerwünschte Wirkungen auf den Stoffwechsel hat als einige der anderen atypischen Antipsychotika. ⓘ

Lungenentzündung

Internationale Datenbanken über unerwünschte Arzneimittelwirkungen weisen darauf hin, dass die Einnahme von Clozapin mit einer signifikant erhöhten Inzidenz von Lungenentzündungen und Todesfällen durch Lungenentzündungen verbunden ist, was möglicherweise eine der wichtigsten unerwünschten Wirkungen darstellt. Die Mechanismen hierfür sind nicht bekannt, obwohl spekuliert wurde, dass dies mit der Hypersalivation, den Immuneffekten der Clozapinwirkung auf die Auflösung von Entzündungen, zusammenhängen könnte. ⓘ

Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung können unterschiedlich sein, umfassen jedoch häufig Sedierung, Verwirrung, Tachykardie, Krampfanfälle und Ataxie. Es wurde von Todesfällen infolge einer Clozapin-Überdosierung berichtet, obwohl Überdosierungen von mehr als 5000 mg überlebt wurden. ⓘ

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Fluvoxamin hemmt den Metabolismus von Clozapin, was zu deutlich erhöhten Clozapin-Blutspiegeln führt. ⓘ

Es hat sich gezeigt, dass Carbamazepin bei gleichzeitiger Anwendung mit Clozapin die Plasmaspiegel von Clozapin deutlich senkt und dadurch die positiven Wirkungen von Clozapin verringert. Die Patienten sollten auf "verminderte therapeutische Wirkungen von Clozapin, wenn Carbamazepin" begonnen oder erhöht wird, überwacht werden. Wenn Carbamazepin abgesetzt oder die Carbamazepin-Dosis verringert wird, sollte die therapeutische Wirkung von Clozapin überwacht werden. In der Studie wird empfohlen, Carbamazepin wegen des erhöhten Risikos einer Agranulozytose nicht gleichzeitig mit Clozapin zu verabreichen. ⓘ

Ciprofloxacin ist ein Inhibitor von CYP1A2 und Clozapin ist ein CYP1A2-Hauptsubstrat. In einer randomisierten Studie wurde ein Anstieg der Clozapin-Konzentration bei Patienten, die gleichzeitig Ciprofloxacin einnahmen, festgestellt. Daher wird in den Verschreibungsinformationen für Clozapin empfohlen, die Clozapin-Dosis um ein Drittel der ursprünglichen Dosis zu reduzieren, wenn Ciprofloxacin und andere CYP1A2-Inhibitoren zur Therapie hinzugefügt werden. ⓘ

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Bindung von Clozapin und Norclozapin ⓘ
Protein	CZP K_i (nM)	NDMC K_i (nM)
5-HT_1A	123.7	13.9
5-HT_1B	519	406.8
5-HT_1D	1,356	476.2
5-HT_2A	5.35	10.9
5-HT_2B	8.37	2.8
5-HT_2C	9.44	11.9
5-HT₃	241	272.2
5-HT_5A	3,857	350.6
5-HT₆	13.49	11.6
5-HT₇	17.95	60.1
α_1A	1.62	104.8
α_1B	7	85.2
α_2A	37	137.6
α_2B	26.5	95.1
α_2C	6	117.7
β₁	5,000	6,239
β₂	1,650	4,725
D₁	266.25	14.3
D₂	157	101.4
D₃	269.08	193.5
D₄	26.36	63.94
D₅	255.33	283.6
H₁	1.13	3.4
H₂	153	345.1
H₃	>10,000	>10,000
H₄	665	1,028
M₁	6.17	67.6
M₂	36.67	414.5
M₃	19.25	95.7
M₄	15.33	169.9
M₅	15.5	35.4
SERT	1,624	316.6
NET	3,168	493.9
DAT	>10,000	>10,000
Je kleiner der Wert, desto stärker bindet das Medikament an die Stelle. Alle Daten beziehen sich auf klonierte menschliche Proteine.

Clozapin wird als atypisches Antipsychotikum eingestuft, weil es sowohl an Serotonin- als auch an Dopaminrezeptoren bindet. ⓘ

Clozapin ist ein Antagonist an der 5-HT_2A-Untereinheit des Serotoninrezeptors, der vermutlich Depressionen, Angstzustände und die negativen kognitiven Symptome im Zusammenhang mit Schizophrenie lindert. ⓘ

Eine direkte Interaktion von Clozapin mit dem GABAB-Rezeptor ist ebenfalls nachgewiesen worden. Mäuse, denen der GA_BAB-Rezeptor fehlt, weisen erhöhte extrazelluläre Dopaminwerte und ein verändertes Bewegungsverhalten auf, das dem von Schizophrenie-Tiermodellen entspricht. GA_BAB-Rezeptor-Agonisten und positiv-allosterische Modulatoren verringern die Veränderungen in der Fortbewegung in diesen Modellen. ⓘ

Clozapin induziert die Freisetzung von Glutamat und D-Serin, einem Agonisten an der Glycinstelle des NMDA-Rezeptors, aus Astrozyten und reduziert die Expression astrozytärer Glutamattransporter. Dies sind direkte Auswirkungen, die auch in Astrozyten-Zellkulturen, die keine Neuronen enthalten, zu beo_bachten sind. Clozapin verhindert die Beeinträchtigung der NMDA-Rezeptorexpression durch NMDA-Rezeptorantagonisten. ⓘ

Pharmakokinetik

N-Desmethylclozapin (Norclozapin), der wichtigste aktive Metabolit von Clozapin. ⓘ

Clozapin wird nach oraler Verabreichung fast vollständig resorbiert, die orale Bioverfügbarkeit beträgt jedoch aufgrund des First-Pass-Metabolismus nur 60 bis 70 %. Die Zeit bis zum Erreichen der Maximalkonzentration nach oraler Verabreichung beträgt etwa 2,5 Stunden, und die Nahrung scheint die Bioverfügbarkeit von Clozapin nicht zu beeinflussen. Es wurde jedoch gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Nahrungsmitteln die Absorptionsrate verringert. Die Eliminationshalbwertszeit von Clozapin beträgt unter Steady-State-Bedingungen etwa 14 Stunden (variiert mit der Tagesdosis). ⓘ

Clozapin wird in der Leber über das Cytochrom-P450-System weitgehend zu polaren Metaboliten metabolisiert, die mit dem Urin und den Fäkalien ausgeschieden werden können. Der Hauptmetabolit, Norclozapin (Desmethyl-Clozapin), ist pharmakologisch aktiv. Das Cytochrom-P450-Isoenzym 1A2 ist in erster Linie für den Clozapin-Metabolismus verantwortlich, aber auch 2C, 2D6, 2E1 und 3A3/4 scheinen eine Rolle zu spielen. Wirkstoffe, die CYP1A2 induzieren (z. B. Zigarettenrauch) oder hemmen (z. B. Theophyllin, Ciprofloxacin, Fluvoxamin), können den Metabolismus von Clozapin erhöhen bzw. verringern. Die durch das Rauchen verursachte Induktion des Metabolismus bedeutet beispielsweise, dass Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern die doppelte Clozapin-Dosis benötigen, um eine gleichwertige Plasmakonzentration zu erreichen. ⓘ

Die Plasmaspiegel von Clozapin und Norclozapin (Desmethyl-Clozapin) können ebenfalls überwacht werden, weisen jedoch erhebliche Schwankungen auf und sind bei Frauen höher und nehmen mit dem Alter zu. Die Überwachung der Plasmaspiegel von Clozapin und Norclozapin hat sich als nützlich erwiesen, um die Compliance, den Stoffwechselstatus, die Prävention von Toxizität und die Dosisoptimierung zu bewerten. ⓘ

Clozapin wird zu über 90 % resorbiert, hat eine Bioverfügbarkeit von ca. 50–60 % und eine Plasmahalbwertszeit von 8 bis 14 Stunden, im Schnitt 12 Stunden. Der einzig wirksame Metabolit ist das Desmethyl-Clozapin. Die Elimination erfolgt durch Metabolisierung und die Exkretion (Ausscheidung) der Metabolite vorwiegend renal. ⓘ

Wirkprofil

Clozapin interagiert mit verschiedenen Transmittersystemen. Es werden das dopaminerge, das adrenerge, das cholinerge, das serotonerge und das histaminerge System durch die Clozapin-Wirkung beeinflusst. Clozapin ist ein potenter Antagonist an α₁-Adrenozeptoren, muskarinischen Acetylcholin M₁-Rezeptoren, Serotonin-Rezeptoren (insbesondere 5-HT_2A- und 5-HT_2C-Rezeptoren) sowie Histamin H₁-Rezeptoren. Von besonderem Interesse ist die Wechselwirkung von Clozapin mit Dopamin-Rezeptoren. Clozapin blockiert vorrangig den D₄-Dopaminrezeptor und mit deutlich geringerer Affinität auch D₁-, D₃- und D₅-Rezeptoren. Die D₂-Blockade, die bei den „klassischen“ Neuroleptika vermutlich für den Großteil der antipsychotischen Wirkung verantwortlich ist, ist ebenso nur gering ausgeprägt. ⓘ

Obwohl die Pharmakologie des Clozapins auf Rezeptorebene sehr gut untersucht wurde, lässt sich bislang seine antipsychotische Wirkung nicht vollständig erklären. So soll die antiserotonerge, über 5-HT_2A-Rezeptoren vermittelte Wirkung mittels einer „kompensatorischen“ Dopamin-Ausschüttung in bestimmten Hirnarealen (Substantia nigra) für das Ausbleiben der Störwirkung sorgen. ⓘ

Klinische Indikationen

Clozapin ist nur unter sehr strenger Indikationsstellung bei therapieresistenten Psychosen indiziert. Es kann darüber hinaus als Mittel der ersten Wahl (gemäß Zulassung) vor Quetiapin wegen der fehlenden extrapyramidal-motorischen Störwirkungen bei Parkinson-Patienten eingesetzt werden, wenn unter dopaminerger Medikation behandlungsbedürftige psychotische Symptome auftreten, ferner bei Chorea-Huntington-Erkrankten. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Clozapin führt sehr häufig zu multiplen Nebenwirkungen. Diese können bei Disposition (Fettsucht, Diabetes) langfristige Folgen haben. Oft kommt es zu einer Hypersalivation (verstärkte Speichelabsonderung), besonders im Schlaf, und wie bei anderen Neuroleptika zu weiteren anticholinergen Effekten. ⓘ

Unter der Therapie mit Clozapin kommt es häufig bis sehr häufig zur Gewichtszunahme (4–31 %), zum Teil in erheblichem Ausmaß. Dies erschwert vielmals die Compliance des Patienten. Sehr häufig kommt es zu Müdigkeit bzw. Schläfrigkeit. Andere Clozapin-spezifische Risiken sind die Ausbildung eines Diabetes mellitus, eine Beeinträchtigung der körpereigenen Temperaturregulation (Erzeugung von Hyper- und Hypothermien), erhöhte Gefahr für epileptische Krampfanfälle sowie die Kardiotoxizität der Substanz. Auch gibt es den Verdacht, dass es einen Selenmangel verursachen kann. ⓘ

Clozapin wurde auch kausal mit Pleuraerguss in Verbindung gebracht. ⓘ

Absetzpsychosen

Beim Absetzen von Clozapin kann es zu so genannten Absetzpsychosen kommen, die vom klinischen Bild her gravierender als die ursprünglich behandelte Psychose sein können. Diese Reaktionen treten besonders nach lang andauernder, hochdosierter Einnahme auf und werden im Allgemeinen als „Hypersensibilisierungsreaktionen“ interpretiert und sind meist auf die anticholinerge Wirkung des Medikamentes zurückzuführen. Im Extremfall kann dadurch ein Absetzen des Präparats vollkommen scheitern. Sorgsames, langsames Ausschleichen ist in diesen Fällen notwendig. Dies kann in seltenen Fällen Wochen benötigen. ⓘ

Wechselwirkungen

Clozapin wird über das Cytochrom-P450-1A2-Isoenzym verstoffwechselt. Entsprechend führen Stoffe, die als Inhibitoren dieses Enzyms wirken (z. B. Coffein, Fluvoxamin, Ritonavir) zu einer Steigerung und solche, die es in seiner Tätigkeit induzieren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Omeprazol, Rauchinhaltstoffe) zu einer Verminderung der Plasmakonzentration von Clozapin. Im Weiteren kann die knochenmarksdepressive Wirkung mancher Arzneimittel verstärkt werden, ebenso wie die Wirkung anticholinerger und zentral dämpfender Medikamente. Bei Patienten, die rauchen, kann es unter bestimmten genetischen Konstellationen zu einem Anstieg des Clozapinspiegels kommen, sobald sie das Rauchen aufgeben. Außerdem sind Fälle bekannt, bei denen der Clozapinspiegel durch Einnahme von Omeprazol reduziert wurde. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Liste der Handelsnamen für Clozapin ⓘ
A	Alemoxan, Azaleptin, Azaleptol
C	Cloment, Clonex, Clopin, Clopine, Clopsine, Cloril, Clorilex, Clozamed, Clozapex, Clozapin, Clozapina, Clozapinum, Clozapyl, Clozarem, Clozaril
D	Denzapin, Dicomex
E	Elcrit, Excloza
F	FazaClo, Froidir
I	Ihope
K	Klozapol
L	Lanolept, Lapenax, Leponex, Lodux, Lozapin, Lozatric, Luften
M	Medazepin, Mezapin
N	Nemea, Nirva
O	Ozadep, Ozapim
R	Refrakt, Refraxol
S	Sanosen, Schizonex, Sensipin, Sequax, Sicozapina, Sizoril, Syclop, Syzopin
T	Tanyl
U	Uspen
V	Versacloz
X	Xenopal
Z	Zaclo, Zapenia, Zapine, Zaponex, Zaporil, Ziproc, Zopin

Clopin (CH), Elcrit (D), Lanolept (A), Leponex (D, A, CH), Clozaril (USA), diverse Generika (D) ⓘ

Wirtschaftlichkeit

Trotz der Kosten für die erforderlichen Risikoüberwachungs- und -managementsysteme ist die Verwendung von Clozapin äußerst kosteneffizient. Eine Reihe von Studien deutet auf Einsparungen von mehreren zehntausend Dollar pro Patient und Jahr im Vergleich zu anderen Antipsychotika sowie auf Vorteile bei der Verbesserung der Lebensqualität hin. Clozapin ist als Generikum erhältlich. ⓘ

Clozapin in der Kunst

Carrie Mathison, eine fiktive CIA-Agentin in der Fernsehserie Homeland, nimmt heimlich Clozapin ein, das ihr von ihrer Schwester zur Behandlung einer bipolaren affektiven Störung zur Verfügung gestellt wird. ⓘ

In dem Film Out of Darkness spielte Diana Ross die Hauptfigur Paulie Cooper, "eine paranoide Schizophrene", die sich unter Clozapin dramatisch verbessert.

DHA-Clozapin ⓘ

In der Fernsehserie Last Man On Earth (2015) hat die Figur Melissa eine psychotische Episode, kehrt nach Hause zurück und beginnt, sich so zu verhalten, wie sie es vor der Pandemie tat. Ihr Freund Todd sieht, wie sie morgens ein Medikament einnimmt und fragt sie, was es ist. Sie antwortet nur "Santas Penis". Todd sucht in Medikamentenbüchern und findet Clozapin = Clause a peen. ⓘ

Anti-paradigmatische Wirkung, Namensgebung

Bis zur Mitte der 1960er Jahre war die von dem Psychiater Hans-Joachim Haase formulierte Theorie der „neuroleptischen Schwelle“ weithin anerkannt, wonach eine (auf der Dopamin-Blockade beruhende) antipsychotische Wirkung erst mit dem Auftreten der unerwünschten Parkinson-Symptome einsetzen sollte. ⓘ

Das Clozapin widerlegte diese Theorie sehr eindrucksvoll. Nach einer Legende, die allerdings nie vom Hersteller bestätigt wurde, soll dieser das 1972 im deutschen Sprachraum zugelassene Präparat deshalb Leponex^® genannt haben: der Name sei danach von den Begriffen lepus (lat. für Hase) und nex (lat. für Tod) abgeleitet und bedeute demnach so viel wie „Ha(a)se tot“. ⓘ

Gehäufte Todesfälle, Konsequenzen

In den folgenden Jahren wurde Clozapin in Europa zunehmend häufig verordnet, da es von vielen Patienten im Vergleich etwa zum Haloperidol wesentlich besser toleriert wurde. Mit der stark steigenden Verschreibungszahl häuften sich um 1975 Meldungen über tödlich verlaufende Agranulozytose-Fälle – zuerst in Finnland, wo das Präparat in jenem Jahr erst neu zugelassen wurde. ⓘ

Nachdem das Clozapin als Auslöser feststand, folgten sehr unterschiedliche Reaktionen der einzelnen Regierungen beziehungsweise der jeweiligen staatlichen Zulassungsbehörden – von der konsequenten Marktrücknahme (Finnland und USA) bis zum Weiterbestehen der Zulassung mit einigen Warnhinweisen (Deutschland). ⓘ

In Deutschland wurden erst 1979 spezielle Regelungen für die Verordnung von Leponex^® getroffen, die allerdings einzigartig auf dem gesamten Arzneimittelmarkt waren: Eine beabsichtigte Clozapin-Verordnung musste der betreffende Arzt dem Hersteller melden, er erhielt ein Informationspaket, dessen Beachtung er schriftlich zusichern musste, und erst dann die Berechtigung zur Verordnung. In Deutschland bietet heute Novartis über eine spezielle Service-Homepage eine Kontrolle für das Fachpersonal an. Diese Website ermöglicht Apothekern die Kontrolle über die Einhaltung der Richtlinien zur kontrollierten Anwendung von Leponex. Dadurch wurde ein staatliches Verbot der Clozapin-Abgabe vermieden. ⓘ

In der Schweiz ist das Vorgehen etwas einfacher: Die Rezepte für Leponex^® und Clopin^® eco müssen vom Arzt mit dem Vermerk «BBK sic» (BBK = Blutbildkontrolle) versehen werden. Der Apotheker klebt den an der Originalpackung haftenden Kleber mit obigem Vermerk auf das Rezeptformular. So hat die Krankenkasse die Kontrolle über die regelmäßigen Laboranalysen. ⓘ

Aktuelle Situation

Trotz jahrelanger Bemühungen verschiedener Hersteller, vom Clozapin ausgehend ein ebenbürtiges Antipsychotikum ohne die gefährlichen Schadeffekte zu finden, ist dieser Wirkstoff der einzige geblieben, der auch in Hochdosis keine Parkinson-Symptome auslöst. Eine verwandte und mittlerweile sehr häufig eingesetzte Substanz ist das Olanzapin, das hinsichtlich seiner Langzeitsicherheit noch nicht zuverlässig zu beurteilen ist. ⓘ

Olanzapin und andere neuere Neuroleptika wie Quetiapin und Risperidon bringen jedoch offenbar kein erhöhtes Agranulozytose-Risiko mit sich und werden deshalb gegenüber dem Clozapin bevorzugt. ⓘ

Seit Ende der 1990er Jahre kamen mehrere Clozapin-Generika auf den Markt. ⓘ

Handelspräparate

Darreichungsformen

Clozapin ist als Tablette und Lösung zur oralen Einnahme im Handel. ⓘ