Oxazepam

Strukturformel ⓘ
Strukturformel ohne Stereochemie
Allgemeines
Freiname	Oxazepam
Andere Namen	(RS)-7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (IUPAC) (3RS)-7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Arzneibuch) (±)-7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on rac-7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Oxazepamum (Latein)
Summenformel	C15H11ClN2O2
Kurzbeschreibung	weißes bis fast weißes, kristallines Pulver
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 604-75-1 EG-Nummer 210-076-9 ECHA-InfoCard 100.009.161 PubChem 4616 ChemSpider 4455 DrugBank DB00842
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N05BA04
Wirkstoffklasse	Benzodiazepine, Anxiolytika, Sedativa
Eigenschaften
Molare Masse	286,71 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	205–206 °C
Löslichkeit	Wasser: 179 mg·l−1 (25 °C) gut löslich in Dioxan, schwer löslich in Dichlormethan und Ethanol
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung H- und P-Sätze H: 336​‐​351 P: 202​‐​261​‐​271​‐​280​‐​304+340+312​‐​308+313
Toxikologische Daten	1540 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Oxazepam ist eine chemische Verbindung aus der Gruppe der Benzodiazepine, die als Arzneistoff mit angstlösenden (anxiolytischen) und entspannenden (sedierenden) Eigenschaften, d. h. als Tranquilizer mit mittellanger Wirkdauer, eingesetzt wird. Die Indikationen, Kontraindikationen, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen entsprechen denen aller Benzodiazepine. Oxazepam wurde 1965 von der Dr. Karl Thomae GmbH (heute Boehringer Ingelheim) auf den Markt gebracht. Es kann schon nach kurzer Anwendung zu einer psychischen und körperlichen Abhängigkeit kommen, siehe dazu Schädlicher Gebrauch von Benzodiazepinen. ⓘ

Oxazepam ⓘ

Klinische Daten
Handelsnamen	Serax, Alepam, Generika
Wege der Verabreichung	Zum Einnehmen
ATC-Code	N05BA04 (WHO)
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig) CA: Anlage IV DE: Verschreibungspflichtig (Anlage III für höhere Dosen) US: Anlage IV
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	92.8%
Verstoffwechselung	Hepatisch (Glucuronidierung)
Eliminationshalbwertszeit	6-9 h
Ausscheidung	Nieren
Bezeichner
IUPAC-Bezeichnung 7-Chloro-3-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one
CAS-Nummer	604-75-1
PubChem CID	4616
IUPHAR/BPS	7253
DrugBank	DB00842
ChemSpider	4455
UNII	6GOW6DWN2A
KEGG	D00464
ChEBI	CHEBI:7823
ChEMBL	ChEMBL568
Chemische und physikalische Daten
Formel	C15H11ClN2O2
Molare Masse	286,71 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild
Schmelzpunkt	205 bis 206 °C (401 bis 403 °F)
SMILES O=C1Nc2ccc(Cl)cc2C(c2ccccc2)=NC1O
InChI InChI=1S/C15H11ClN2O2/c16-10-6-7-12-11(8-10)13(9-4-2-1-3-5-9)18-15(20)14(19)17-12/h1-8,15,18,20H  Schlüssel:IMAUTQQURLXUGJ-UHFFFAOYSA-N
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Oxazepam ist ein kurz- bis mittelschnell wirkendes Benzodiazepin. Oxazepam wird zur Behandlung von Angstzuständen und Schlaflosigkeit sowie zur Kontrolle der Symptome des Alkoholentzugssyndroms eingesetzt. ⓘ

Es ist ein Metabolit von Diazepam, Prazepam und Temazepam und hat im Vergleich zu anderen Benzodiazepinen mäßig amnesische, anxiolytische, antikonvulsive, hypnotische, sedierende und die Skelettmuskulatur entspannende Eigenschaften. ⓘ

Es wurde 1962 patentiert und 1964 für die medizinische Verwendung zugelassen. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Es handelt sich um ein mittelstark wirkendes Benzodiazepin mit einem langsamen Wirkungseintritt, so dass es in der Regel Personen verschrieben wird, die Probleme haben, im Schlaf zu bleiben, anstatt einzuschlafen. Es wird häufig bei Angstzuständen verschrieben, die mit Anspannung, Reizbarkeit und Unruhe einhergehen. Es wird auch bei Drogen- und Alkoholentzug und bei Angstzuständen in Verbindung mit Depressionen verschrieben. Ärzte können Oxazepam außerhalb der zugelassenen Indikationen zur Behandlung von sozialer Phobie, posttraumatischer Belastungsstörung, Schlaflosigkeit, prämenstruellem Syndrom und anderen Erkrankungen einsetzen. ⓘ

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Oxazepam ähneln denen anderer Benzodiazepine und können Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Gedächtnisstörungen, paradoxe Erregung und anterograde Amnesie umfassen, haben aber keinen Einfluss auf die transiente globale Amnesie. Zu den Nebenwirkungen einer raschen Verringerung der Dosis oder eines abrupten Absetzens von Oxazepam können Bauch- und Muskelkrämpfe, Krämpfe, Depressionen, die Unfähigkeit einzuschlafen oder den Schlaf zu halten, Schwitzen, Zittern oder Erbrechen gehören. ⓘ

Im September 2020 forderte die US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde (FDA) eine Aktualisierung des Warnhinweises für alle Benzodiazepin-Arzneimittel, um die Risiken von Missbrauch, Sucht, körperlicher Abhängigkeit und Entzugsreaktionen einheitlich für alle Arzneimittel der Klasse zu beschreiben. ⓘ

Verträglichkeit, Abhängigkeit und Entzug

Oxazepam kann, wie andere Benzodiazepin-Arzneimittel auch, zu Toleranz, körperlicher Abhängigkeit, Sucht und Benzodiazepin-Entzugssyndrom führen. Der Entzug von Oxazepam oder anderen Benzodiazepinen führt häufig zu Entzugssymptomen, die denen des Alkohol- und Barbiturat-Entzugs ähnlich sind. Je höher die Dosis und je länger das Medikament eingenommen wird, desto größer ist das Risiko, unangenehme Entzugssymptome zu erfahren. Entzugserscheinungen können jedoch auch bei normaler Dosierung und nach kurzfristigem Gebrauch auftreten. Die Behandlung mit Benzodiazepinen sollte so bald wie möglich durch eine langsame und schrittweise Dosisreduktion beendet werden. ⓘ

Kontraindikationen

Oxazepam ist kontraindiziert bei Myasthenia gravis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und eingeschränkter pulmonaler Reserve sowie bei schweren Lebererkrankungen. ⓘ

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

Benzodiazepine erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung bei älteren Menschen, während der Schwangerschaft, bei Kindern, alkohol- oder drogenabhängigen Personen und Personen mit komorbiden psychiatrischen Störungen. Benzodiazepine, einschließlich Oxazepam, sind lipophile Arzneimittel und durchdringen rasch die Membranen, so dass sie schnell in die Plazenta übergehen und dort in erheblichem Umfang aufgenommen werden. Die Anwendung von Benzodiazepinen in der Spätschwangerschaft, insbesondere in hohen Dosen, kann zu einem Floppy-Baby-Syndrom führen. ⓘ

Schwangerschaft

Die Einnahme von Oxazepam während des dritten Trimesters verursacht ein eindeutiges Risiko für das Neugeborene, einschließlich eines schweren Benzodiazepin-Entzugssyndroms mit Hypotonie, Saugunlust, apnoischen Anfällen, Zyanose und beeinträchtigter metabolischer Reaktion auf Kältestress. Das Floppy-Baby-Syndrom und die Sedierung des Neugeborenen können ebenfalls auftreten. Die Symptome des Floppy-Infant-Syndroms und des neonatalen Benzodiazepin-Entzugssyndroms können noch Stunden bis Monate nach der Geburt auftreten. ⓘ

Wechselwirkungen

Da Oxazepam ein aktiver Metabolit von Diazepam ist, ist eine Überschneidung möglicher Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln wahrscheinlich, mit Ausnahme der pharmakokinetischen CYP450-Wechselwirkungen (z. B. mit Cimetidin). Bei der Einnahme von Oxazepam (oder anderen Benzodiazepinen) in Kombination mit Antidepressiva (SSRIs wie Fluoxetin, Sertralin und Paroxetin oder Multiple-Reuptake-Hemmern wie Bupropion, Duloxetin oder Venlafaxin), starken Schmerzmitteln (Opioiden, z. B. Morphin, Oxycodon oder Methadon) sind Vorsichtsmaßnahmen zu treffen und die Verordnungen zu befolgen. Die gleichzeitige Einnahme dieser Arzneimittel (wie auch anderer Benzodiazepine) kann zu schwer vorhersehbaren Wechselwirkungen führen. Es wird nicht empfohlen, während der Einnahme von Oxazepam Alkohol zu trinken. Die gleichzeitige Anwendung von Oxazepam und Alkohol kann zu verstärkter Sedierung, schweren Koordinationsstörungen (Ataxie), vermindertem Muskeltonus und in schweren Fällen oder bei prädisponierten Patienten sogar zu lebensbedrohlichen Intoxikationen mit Atemdepression, Koma und Kollaps führen. Es besteht das Risiko eines Kreislaufkollapses, möglicherweise der gleiche Zustand wie eine Kreislaufsynkope, wenn Oxazepam in Kombination mit Quetiapin, einem Antipsychotikum, angewendet wird. ⓘ

Überdosierung

Oxazepam ist bei Überdosierung im Allgemeinen weniger toxisch als andere Benzodiazepine. Wichtige Faktoren, die den Schweregrad einer Benzodiazepin-Überdosierung beeinflussen, sind die eingenommene Dosis, das Alter des Patienten und der Gesundheitszustand vor der Überdosierung. Benzodiazepin-Überdosierungen können sehr viel gefährlicher sein, wenn gleichzeitig andere ZNS-depressive Substanzen wie Opiate oder Alkohol eingenommen wurden. Zu den Symptomen einer Oxazepam-Überdosierung gehören:

• Atemdepression
• Exzessive Schläfrigkeit
• Verändertes Bewusstsein
• Depression des zentralen Nervensystems
• Gelegentlich kardiovaskuläre und pulmonale Toxizität
• Selten, tiefes Koma ⓘ

Pharmakologie

Oxazepam ist ein mittelstark wirksames Benzodiazepin der 3-Hydroxy-Familie; es wirkt auf Benzodiazepin-Rezeptoren, was zu einer verstärkten Wirkung von GABA auf den GABAA-Rezeptor führt, was hemmende Effekte auf das zentrale Nervensystem zur Folge hat. Die Halbwertszeit von Oxazepam liegt zwischen 6 und 9 Stunden. Es hat sich gezeigt, dass es den Cortisolspiegel unterdrückt. Oxazepam wird am langsamsten resorbiert und hat einer britischen Studie zufolge den langsamsten Wirkungseintritt von allen gängigen Benzodiazepinen. ⓘ

Oxazepam ist ein aktiver Metabolit, der beim Abbau von Diazepam, Nordazepam und bestimmten ähnlichen Medikamenten entsteht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist Oxazepam möglicherweise sicherer als viele andere Benzodiazepine, da es keine hepatische Oxidation erfordert, sondern einfach durch Glucuronidierung verstoffwechselt wird, so dass es weniger wahrscheinlich ist, dass sich Oxazepam bei älteren Menschen oder Menschen mit Lebererkrankungen anreichert und unerwünschte Wirkungen verursacht. Oxazepam ist in dieser Hinsicht ähnlich wie Lorazepam. Oxazepam wird bevorzugt in einigen Organen, einschließlich des Herzens von Neugeborenen, gespeichert. Die Absorption über jeden Verabreichungsweg und das Risiko einer Kumulation sind beim Neugeborenen deutlich erhöht, und es wird empfohlen, Oxazepam während der Schwangerschaft und Stillzeit abzusetzen, da Oxazepam in die Muttermilch ausgeschieden wird. ⓘ

2 mg Oxazepam entsprechen 1 mg Diazepam nach dem Benzodiazepin-Äquivalenz-Konverter, daher entsprechen 20 mg Oxazepam nach BZD-Äquivalenz 10 mg Diazepam und 15 mg Oxazepam 7,5 mg Diazepam (aufgerundet auf 8 mg Diazepam). Einige BZD-Äquivalenzumrechner verwenden das Verhältnis 3:1 (Oxazepam zu Diazepam) bzw. 1:3 (Diazepam zu Oxazepam), so dass 15 mg Oxazepam 5 mg Diazepam entsprechen würden. ⓘ

Oxazepam ist ein pharmakologisch aktiver Metabolit des Diazepams und bildet selbst keine aktiven Metabolite mehr. Der Wirkeintritt erfolgt bei Oxazepam langsamer als bei den meisten anderen Benzodiazepinen, so dass es für akute Situationen etwas schlechter geeignet ist als z. B. das ähnliche Lorazepam. Die Wirkdauer beträgt 8 bis 12 Stunden. Oxazepam und Lorazepam werden nicht über das Cytochrom P450-System (CYP2C19) abgebaut und verändern daher auch bei einer CYP2C19-Mutation (2–5 % der deutschen Bevölkerung) ihre Wirkdauer nicht. Das ist ein erheblicher Vorteil dieser Substanzen im Vergleich zu anderen Benzodiazepinen. Da der Metabolismus lediglich über eine Glucuronidierung stattfindet, ist selbst bei fortgeschritteneren Leberschäden nicht mit einer wesentlich verlängerten Wirkdauer zu rechnen, was einen weiteren Vorteil darstellt. Dennoch ist bei Leberzirrhose eine Therapie unter Spiegelkontrolle sinnvoll. ⓘ

Chemie

Oxazepam liegt als racemisches Gemisch vor. Frühe Versuche, die Enantiomere zu isolieren, waren erfolglos; das entsprechende Acetat wurde als einzelnes Enantiomer isoliert. Angesichts der unterschiedlichen Epimerisierungsraten, die bei verschiedenen pH-Werten auftreten, wurde festgestellt, dass die Verabreichung eines einzelnen Enantiomers keinen therapeutischen Vorteil gegenüber dem racemischen Gemisch bietet. ⓘ

Oxazepam enthält ein Stereozentrum. Folglich gibt es zwei Enantiomere, das (R)- und das (S)-Isomer, die signifikant unterschiedlich an Serumalbumine binden. ⓘ

Bei der Synthese von Oxazepam entsteht das Racemat. Die Enantiomere sind instabil und racemisieren rasch in wässriger Lösung unter Ringöffnung zum tautomeren Iminoaldehyd, so dass sich die pharmazeutische Verwendung eines reinen Enantiomers erübrigt. ⓘ

Häufigkeit der Anwendung

Oxazepam, zusammen mit Diazepam, Nitrazepam und Temazepam, waren die vier Benzodiazepine, die im pharmazeutischen Leistungskatalog aufgeführt sind und 82% der Benzodiazepin-Verschreibungen in Australien im Zeitraum 1990-1991 ausmachten. In mehreren Ländern ist Temazepam das Benzodiazepin der Wahl für unerfahrene Anwender, da die Wahrscheinlichkeit einer Kumulation gering ist und die Absorptionsgeschwindigkeit relativ langsam ist. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Fehlgebrauch

Oxazepam kann missbräuchlich eingenommen werden, d. h. zur Erzielung eines Rausches oder zur langfristigen Einnahme der Droge gegen ärztlichen Rat. Benzodiazepine, einschließlich Diazepam, Oxazepam, Nitrazepam und Flunitrazepam, machten von 1982 bis 1986 den größten Teil der gefälschten Arzneimittelverschreibungen in Schweden aus. In diesem Zeitraum betrafen insgesamt 52 % der Arzneimittelfälschungen Benzodiazepine, was darauf hindeutet, dass sie eine wichtige Klasse von verschreibungspflichtigen Medikamenten darstellen. ⓘ

Aufgrund seiner langsamen Resorption und seines langsamen Wirkungseintritts hat Oxazepam jedoch ein relativ geringes Missbrauchspotenzial im Vergleich zu einigen anderen Benzodiazepinen wie Temazepam, Flunitrazepam oder Triazolam, die ähnlich wie Barbiturate ein hohes Missbrauchspotenzial aufweisen. ⓘ

Rechtlicher Status

Oxazepam ist eine Droge der Liste IV gemäß dem Übereinkommen über psychotrope Stoffe. ⓘ

Markennamen

Oxazepam wird weltweit unter vielen Markennamen vermarktet, darunter: Alepam, Alepan, Anoxa, Anxiolit, Comedormir, durazepam, Murelax, Nozepam, Oksazepam, Opamox, Ox-Pam, Oxa-CT, Oxabenz, Oxamin, Oxapam, Oxapax, Oxascand, Oxaze, Oxazepam, Oxazépam, Oxazin, Oxepam, Praxiten, Purata, Selars, Serax, Serenal, Serepax, Seresta, Séresta, Serpax, Sobril, Tazepam, Vaben und Youfei. ⓘ

Es wird auch in Kombination mit Hyoscin als Novalona und in Kombination mit Alanin als Pausafrent T vermarktet. ⓘ

Bedenken hinsichtlich der Umwelt

Im Jahr 2013 wurde in einer Laborstudie, bei der Flussbarsche Oxazepam-Konzentrationen ausgesetzt wurden, die denen in europäischen Flüssen entsprechen (1,8 Mikrogramm pro Liter), festgestellt, dass sie eine erhöhte Aktivität, ein geringeres Sozialverhalten und eine höhere Fressrate aufwiesen. Im Jahr 2016 wurde in einer Folgestudie, bei der Lachs-Smolts sieben Tage lang Oxazepam ausgesetzt wurden, bevor man sie abwandern ließ, eine erhöhte Intensität des Abwanderungsverhaltens im Vergleich zu Kontrollen beobachtet. In einer Studie aus dem Jahr 2019 wurde dieses schnellere, mutigere Verhalten der exponierten Smolts mit einer erhöhten Sterblichkeitsrate in Verbindung gebracht, die auf eine höhere Wahrscheinlichkeit zurückzuführen ist, dass sie erbeutet werden. ⓘ

Eine Studie aus dem Jahr 2018 von denselben Autoren, bei der 480 Flussbarsche und 12 Hechte über 70 Tage in 12 Teichen gehalten wurden, die Hälfte davon als Kontrollgruppe und die andere Hälfte mit Oxazepam versetzt, ergab hingegen keinen signifikanten Unterschied beim Wachstum oder der Sterblichkeit der Barsche. Letzteres ließe sich jedoch dadurch erklären, dass die exponierten Barsche und Hechte gleichermaßen durch Oxazepam beeinträchtigt wurden, und nicht durch das Fehlen einer Gesamtwirkung. Eine Studie aus dem Jahr 2021 schließlich baute auf diesen Ergebnissen auf, indem sie zwei ganze Seen mit Barschen und Hechten verglich - einen als Kontrolle, während der andere 11 Tage nach Versuchsbeginn Oxazepam ausgesetzt wurde, und zwar in Konzentrationen zwischen 11 und 24 μg L-1, was 200-mal höher ist als die berichteten Konzentrationen in den europäischen Flüssen. Dennoch gab es nach der Zugabe von Oxazepam keine messbaren Auswirkungen auf das Verhalten von Hechten, während die Auswirkungen auf das Verhalten von Barschen als vernachlässigbar eingestuft wurden. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Auswirkungen, die zuvor Oxazepam zugeschrieben wurden, stattdessen wahrscheinlich durch eine Kombination aus Stress für die Fische durch die menschliche Handhabung und kleine Aquarien, gefolgt von der Exposition in einer neuen Umgebung, verursacht wurden. ⓘ

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit

Die Einnahme von Benzodiazepinen während der Schwangerschaft kann zu unerwünschten Wirkungen beim Ungeborenen führen. Oxazepam darf deshalb während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Notwendigkeit eingenommen werden. Es kann beim Neugeborenen zu Hypotonie, Hypothermie, Hypoaktivität und Atemdepression kommen. Entzugssymptome können auch später erscheinen. Bei Tierversuchen gibt es Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von Muttertieren, denen Benzodiazepine verabreicht wurden. ⓘ

Gewinnung und Darstellung

Oxazepam kann aus Demoxepam gewonnen werden. ⓘ

Handelsnamen

Adumbran (D, A), Anxiolit (A, CH), Durazepam (D), Praxiten (D, A), Seresta (CH), zahlreiche Generika (D) ⓘ