Colchicin

Colchicin ⓘ

Klinische Daten
Aussprache	/ˈkɒltʃɪsiːn/ KOL-tchi-seen
Handelsnamen	Colcrys, Mitigare, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a682711
Lizenz-Daten	US DailyMed: Colchicin
Schwangerschaft Kategorie	AU: D
Wege der Verabreichung	Durch den Mund
ATC-Code	M04AC01 (WHO)
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig) CA: ℞ausschließlich UK: POM (Verschreibungspflichtig) US: ℞-only
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	45%
Proteinbindung	35-44%
Verstoffwechselung	Verstoffwechselung, teilweise durch CYP3A4
Eliminationshalbwertszeit	26,6-31,2 Stunden
Ausscheidung	Fäkalien (65%)
Bezeichnungen
IUPAC-Bezeichnung N-[(7S)-1,2,3,10-Tetramethoxy-9-oxo-5,6,7,9-tetrahydrobenzo[a]heptalen-7-yl]acetamide
CAS-Nummer	64-86-8
PubChem CID	6167
IUPHAR/BPS	2367
DrugBank	DB01394
ChemSpider	5933
UNII	SML2Y3J35T
KEGG	D00570
ChEBI	CHEBI:27882
ChEMBL	ChEMBL107
Chemische und physikalische Daten
Formel	C22H25NO6
Molare Masse	399,443 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild
SMILES CC(=O)N[C@H]1CCC2=CC(=C(C(=C2C3=CC=C(C(=O)C=C13)OC)OC)OC)OC
InChI InChI=1S/C22H25NO6/c1-12(24)23-16-8-6-13-10-19(27-3)21(28-4)22(29-5)20(13)14-7-9-18(26-2)17(25)11-15(14)16/h7,9-11,16H,6,8H2,1-5H3,(H,23,24)/t16-/m0/s1  Schlüssel:IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N
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Colchicin ist ein Medikament, das zur Behandlung von Gicht und Morbus Behçet eingesetzt wird. Bei Gicht ist es NSAIDs oder Steroiden weniger vorzuziehen. Weitere Einsatzgebiete von Colchicin sind die Behandlung der Perikarditis und des familiären Mittelmeerfiebers. Colchicin wird durch den Mund eingenommen. ⓘ

Colchicin hat einen engen therapeutischen Index, so dass eine Überdosierung ein erhebliches Risiko darstellt. Zu den häufigen Nebenwirkungen von Colchicin gehören Magen-Darm-Beschwerden, insbesondere bei hohen Dosen. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören niedrige Blutkörperchen und Rhabdomyolyse, und das Medikament kann bei Überdosierung tödlich sein. Ob Colchicin während der Schwangerschaft sicher ist, ist unklar, aber die Anwendung während der Stillzeit scheint sicher zu sein. Colchicin wirkt über mehrere Mechanismen entzündungshemmend. ⓘ

Colchicin, in Form des Herbstkrokus (Colchicum autumnale), wurde bereits 1500 v. Chr. zur Behandlung von Gelenkschwellungen verwendet. In den Vereinigten Staaten wurde es 1961 für die medizinische Verwendung zugelassen. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es das 202. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten, mit mehr als 2 Millionen Verschreibungen. ⓘ

Strukturformel ⓘ
Naturstoff Colchicin
Allgemeines
Name	(S)-(–)-Colchicin
Andere Namen	7α-H-Colchicin N-[(7S)-1,2,3,10-Tetramethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5H-benzo[d]heptalen-7-yl]acetamid
Summenformel	C22H25NO6
Kurzbeschreibung	weißes bis gelbliches Puder
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 64-86-8 EG-Nummer 200-598-5 ECHA-InfoCard 100.000.544 PubChem 6167 ChemSpider 2731 DrugBank DB01394
Arzneistoffangaben
ATC-Code	M04AC01
Eigenschaften
Molare Masse	399,43 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	155–157 °C
Löslichkeit	löslich in Wasser (45 g·l−1 bei 20 °C)
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung aus Verordnung (EG) Nr. 1272/2008 (CLP), ggf. erweitert Gefahr H- und P-Sätze H: 300​‐​340 P: 301+310​‐​201​‐​308+313
Toxikologische Daten	5,89 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral) 26 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Colchicin, auch Colchizin, ist ein toxisches Alkaloid aus der Gruppe der Colchicin-Alkaloide und zählt zu den Tropolon-Derivaten. Es gilt als erbgutverändernd. Sein Name bezieht sich auf das Vorkommen in der Herbstzeitlose (Colchicum autumnale). ⓘ

Medizinische Anwendungen

Gicht

Colchicin ist eine Alternative für diejenigen, die NSAIDs bei der Behandlung von Gicht nicht vertragen. Niedrige Dosen scheinen gut verträglich zu sein und können Gicht-Symptome und Schmerzen lindern (1,2 mg in einer Stunde, gefolgt von 0,6 mg eine Stunde später). Diese niedrige Dosis hat möglicherweise eine ähnliche Wirksamkeit wie NSAIDS (Belege von geringer Qualität). Bei hohen Dosen schränken die Nebenwirkungen (vor allem Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen) die Anwendung ein, können aber gegen die Schmerzen wirksam sein. Darüber hinaus gibt es vorläufige Belege dafür, dass tägliches Colchizin (0,6 mg zweimal täglich) als Langzeitprophylaxe wirksam sein kann, wenn es zusammen mit Allopurinol eingesetzt wird, um das Risiko erhöhter Harnsäurespiegel und akuter Gichtanfälle zu verringern, obwohl unerwünschte gastrointestinale Wirkungen auftreten können. ⓘ

Zur Behandlung von Gicht-Symptomen wird Colchicin oral mit oder ohne Nahrung eingenommen, sobald die ersten Symptome auftreten. Bei einer Verschlimmerung der Symptome können weitere Dosen erforderlich sein. ⓘ

Andere Erkrankungen

Colchicin wird auch als entzündungshemmendes Mittel zur Langzeitbehandlung der Behçet-Krankheit eingesetzt. Bei der rezidivierenden Polychondritis scheint es nur eine begrenzte Wirkung zu haben, da es möglicherweise nur zur Behandlung der Chondritis und leichter Hautsymptome nützlich ist. Es ist Bestandteil der Therapie mehrerer anderer Erkrankungen, darunter Perikarditis, Lungenfibrose, biliäre Zirrhose, verschiedene Vaskulitiden, Pseudogicht, Spondyloarthropathien, Kalzinose, Sklerodermie und Amyloidose. Die Wirksamkeit von Colchicin bei vielen dieser Krankheiten ist noch nicht untersucht worden. Es wird auch bei der Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers eingesetzt, wo es die Schübe und das langfristige Risiko einer Amyloidose verringert. ⓘ

Colchicin ist wirksam zur Vorbeugung von Vorhofflimmern nach herzchirurgischen Eingriffen. Mögliche Anwendungen für die entzündungshemmende Wirkung von Colchicin wurden im Hinblick auf Atherosklerose und chronische Koronarerkrankungen (z. B. stabile ischämische Herzkrankheit) untersucht. Bei Personen mit kürzlich erlittenem Myokardinfarkt wurde festgestellt, dass es das Risiko künftiger kardiovaskulärer Ereignisse verringert. Seine klinische Anwendung könnte sich auf diese Indikation ausweiten. ⓘ

Kontraindikationen

Die langfristige (prophylaktische) Einnahme von oralem Colchicin ist bei Menschen mit fortgeschrittenem Nierenversagen (einschließlich Dialysepatienten) absolut kontraindiziert. Etwa 10-20% einer Colchicin-Dosis werden unverändert über die Nieren ausgeschieden; sie werden nicht durch Hämodialyse entfernt. Eine kumulative Toxizität ist in diesem klinischen Umfeld sehr wahrscheinlich, und es kann zu einer schweren Neuromyopathie kommen. Sie äußert sich in einer progressiv einsetzenden proximalen Schwäche, erhöhter Kreatinkinase und sensomotorischer Polyneuropathie. Die Colchicin-Toxizität kann durch die gleichzeitige Einnahme von cholesterinsenkenden Medikamenten verstärkt werden. ⓘ

Nebenwirkungen

Als häufige Nebenwirkungen kann es zu schweren Durchfällen kommen, weil auch die Epithelzellen des Darmes sehr teilungsaktiv sind und empfindlich reagieren. Bei Überdosierung wird die Niere unter Umständen irreparabel geschädigt. Bei längerer Anwendung kann es zu Schäden des Knochenmarks und Haarausfall führen. Des Weiteren kann es zu Übelkeit, Bauchschmerzen und Erbrechen kommen. ⓘ

Gelegentliche Nebenwirkungen sind unter anderem: Hautbeschwerden wie Juckreiz; Hautbrennen und/oder Hautblutungen, Blutbildveränderungen mit Abfall der weißen Blutkörperchen, Blutarmut, Nerven- und Muskelschwäche, Benommenheit, Nierenschäden, Störungen des Nagelwachstums sowie verschiedene Überempfindlichkeitsreaktionen. ⓘ

Heute werden unter anderem wegen der bekannten Nebenwirkungen bevorzugt andere Schmerzmittel wie Indometacin aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) verwendet. ⓘ

Eine Überdosierung von Colchicin hat zu Todesfällen geführt - sowohl versehentlich als auch absichtlich. Typische Nebenwirkungen mäßiger Dosen können Magen-Darm-Beschwerden, Durchfall und Neutropenie sein. Hohe Dosen können auch das Knochenmark schädigen, zu Anämie führen und Haarausfall verursachen. Alle diese Nebenwirkungen können auf die Hemmung der Mitose zurückzuführen sein, was neuromuskuläre Toxizität und Rhabdomyolyse einschließen kann. ⓘ

Toxizität

Einer Übersichtsarbeit zufolge beginnt eine Colchicin-Vergiftung durch Überdosierung (Bereich akuter Dosen von 7 bis 26 mg) mit einer gastrointestinalen Phase, die 10 bis 24 Stunden nach der Einnahme auftritt, gefolgt von einer Funktionsstörung mehrerer Organe, die 24 Stunden bis 7 Tage nach der Einnahme auftritt und nach der die betroffene Person entweder in ein multiples Organversagen verfällt oder sich über mehrere Wochen erholt. ⓘ

Colchicin kann giftig sein, wenn es eingenommen, eingeatmet oder in den Augen absorbiert wird. Es kann eine vorübergehende Trübung der Hornhaut verursachen und in den Körper aufgenommen werden, was eine systemische Toxizität zur Folge hat. Die Symptome einer Colchicin-Überdosierung beginnen 2 bis 24 Stunden nach Einnahme der toxischen Dosis und umfassen Brennen im Mund und Rachen, Fieber, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen. Aufgrund der extremen Gefäßschädigung und des Flüssigkeitsverlustes über den Magen-Darm-Trakt kann es zu einem hypovolämischen Schock kommen, der tödlich sein kann. ⓘ

Wenn die Betroffenen die gastrointestinale Phase der Toxizität überleben, kann es zu multiplem Organversagen und kritischen Erkrankungen kommen. Dazu gehören Nierenschäden, die zu geringer Urinausscheidung und blutigem Urin führen, eine niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen, die mehrere Tage anhalten kann, Anämie, Muskelschwäche, Leberversagen, Hepatomegalie, Knochenmarksuppression, Thrombozytopenie und aufsteigende Lähmung, die zu potenziell tödlichem Atemversagen führt. Auch neurologische Symptome treten auf, darunter Krampfanfälle, Verwirrung und Delirium; bei Kindern können Halluzinationen auftreten. Die Genesung kann innerhalb von sechs bis acht Tagen einsetzen und beginnt mit einer Rebound-Leukozytose und Alopezie, wenn sich die Organfunktionen wieder normalisieren. ⓘ

Eine langfristige Exposition gegenüber Colchicin kann zu einer Toxizität führen, insbesondere für das Knochenmark, die Nieren und die Nerven. Zu den Auswirkungen einer langfristigen Colchicin-Toxizität gehören Agranulozytose, Thrombozytopenie, niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen, aplastische Anämie, Alopezie, Hautausschlag, Purpura, vesikuläre Dermatitis, Nierenschäden, Anurie, periphere Neuropathie und Myopathie. ⓘ

Es ist kein spezifisches Gegenmittel für Colchicin bekannt, aber im Falle einer Überdosierung wird eine unterstützende Behandlung durchgeführt. In der unmittelbaren Zeit nach einer Überdosierung ist eine Überwachung auf gastrointestinale Symptome, Herzrhythmusstörungen und Atemdepression angebracht und kann eine gastrointestinale Dekontamination mit Aktivkohle oder Magenspülung erfordern. ⓘ

Da Colchicin so toxisch ist, versuchen Chemiker weiterhin, Derivate des Moleküls zu synthetisieren, die die Toxizität verringern. Der wichtigste Aspekt dieser Derivate ist, dass der Tropolonring (der Ring mit der Methoxygruppe und dem Carbonyl) intakt bleibt, um die mechanistischen Eigenschaften des Moleküls zu erhalten. ⓘ

Mechanismus der Toxizität

Bei Überdosierung wird Colchicin als Erweiterung seines zellulären Wirkmechanismus durch Bindung an Tubulin toxisch. In den betroffenen Zellen kommt es zu einem gestörten Zusammenbau von Proteinen mit verminderter Endozytose, Exozytose und Zellmotilität sowie zu einer Unterbrechung der Funktion der Herzzellen, was schließlich zu einem Multiorganversagen führt. ⓘ

Epidemiologie

In den Vereinigten Staaten werden jährlich mehrere hundert Fälle von Colchicin-Toxizität gemeldet, von denen etwa 10 % mit schwerer Morbidität oder Mortalität enden. Bei vielen dieser Fälle handelt es sich um eine absichtliche Überdosierung, in anderen Fällen aber auch um eine versehentliche Überdosierung, z. B. wenn die Dosierung des Medikaments nicht an die Nierenfunktion angepasst wurde. Die meisten Fälle von Colchicin-Toxizität treten bei Erwachsenen auf. Viele dieser unerwünschten Ereignisse sind auf die Anwendung von intravenösem Colchicin zurückzuführen. ⓘ

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Colchicin interagiert mit dem P-Glykoprotein-Transporter und dem CYP3A4-Enzym, das am Stoffwechsel von Medikamenten und Toxinen beteiligt ist. Tödliche Wechselwirkungen sind aufgetreten, wenn Colchicin zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen wurde, die P-Glykoprotein und CYP3A4 hemmen, wie z. B. Erythromycin oder Clarithromycin. ⓘ

Menschen, die Makrolid-Antibiotika, Ketoconazol oder Cyclosporin einnehmen oder an einer Leber- oder Nierenerkrankung leiden, sollten Colchicin nicht einnehmen, da diese Arzneimittel und Bedingungen den Colchicin-Stoffwechsel beeinträchtigen und die Blutspiegel erhöhen können, was zu einem plötzlichen Anstieg der Toxizität führen kann. Zu den Symptomen der Toxizität gehören Magen-Darm-Beschwerden, Fieber, Muskelschmerzen, niedrige Blutzellzahlen und Organversagen. Menschen mit HIV/AIDS, die Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir oder Saquinavir einnehmen, können Colchicin-Toxizität erfahren. Grapefruitsaft und Statine können ebenfalls die Colchicin-Konzentrationen erhöhen. ⓘ

Mechanismus der Wirkung

Bei Gicht entsteht die Gelenkentzündung durch die Ausfällung der zirkulierenden Harnsäure, die ihre Löslichkeit im Blut übersteigt und sich in Form von Kristallen aus Mononatriumurat in und um die Gelenkflüssigkeit und das Weichteilgewebe der Gelenke ablagert. Diese Kristallablagerungen verursachen eine entzündliche Arthritis, die durch Mechanismen ausgelöst und aufrechterhalten wird, an denen verschiedene proinflammatorische Mediatoren wie Zytokine beteiligt sind. Colchicin reichert sich in den weißen Blutkörperchen an und wirkt sich auf verschiedene Weise auf diese aus: Es verringert die Beweglichkeit, die Mobilisierung (insbesondere die Chemotaxis) und die Adhäsion. ⓘ

Derzeit werden verschiedene Mechanismen erforscht, durch die Colchicin die Gichtentzündung beeinträchtigen könnte:

• Es hemmt die Mikrotubuli-Polymerisation durch Bindung an sein konstitutives Protein, Tubulin.
• Da die Verfügbarkeit von Tubulin für die Mitose unerlässlich ist, könnte Colchicin die Mitose hemmen
• hemmt die Aktivierung und Migration von Neutrophilen zu Entzündungsherden
• stört den in Neutrophilen und Monozyten vorkommenden Inflammasom-Komplex, der die Aktivierung von Interleukin-1β, einer Komponente der Entzündung, vermittelt
• hemmt die Produktion von Superoxidanionen als Reaktion auf Uratkristalle
• Unterbricht die Degranulation von Mastzellen und Lysosomen
• hemmt die Freisetzung von Glykoproteinen, die die Chemotaxis von Synovialzellen und Neutrophilen fördern ⓘ

Generell scheint Colchicin mehrere proinflammatorische Mechanismen zu hemmen und gleichzeitig die Konzentration entzündungshemmender Mediatoren zu erhöhen. Neben der Hemmung der Mitose hemmt Colchicin die Motilität und Aktivität der Neutrophilen, was zu einem entzündungshemmenden Nettoeffekt führt, der zur Hemmung oder Verhinderung von Gichtentzündungen wirksam ist. ⓘ

Geschichte

Die pflanzliche Quelle des Colchicins, der Herbstkrokus (Colchicum autumnale), wurde im Ebers-Papyrus (ca. 1500 v. Chr.), einem ägyptischen medizinischen Text, zur Behandlung von Rheuma und Schwellungen beschrieben. Es handelt sich um ein giftiges Alkaloid und einen sekundären Metaboliten. Colchicum-Extrakt wurde erstmals im ersten Jahrhundert n. Chr. in De Materia Medica von Pedanius Dioscorides als Mittel gegen Gicht beschrieben. Die Verwendung der knollenförmigen Colchicum-Knollen zur Behandlung von Gicht geht wahrscheinlich auf die Zeit um 550 n. Chr. zurück, als Alexander von Tralles das "Hermodactyl" empfahl. Die Colchicum-Knollen wurden von dem persischen Arzt Avicenna verwendet und im 16. Jahrhundert von Ambroise Paré empfohlen, der sie in das Londoner Arzneibuch von 1618 aufnahm. Die Verwendung von Colchicum nahm im Laufe der Zeit ab, wahrscheinlich aufgrund der schweren gastrointestinalen Nebenwirkungen, die die Präparate verursachten. Im Jahr 1763 wurde Colchicum unter anderem als Mittel gegen Wassersucht (heute Ödeme genannt) aufgeführt. Die Colchicum-Pflanzen wurden von Benjamin Franklin nach Nordamerika gebracht, der selbst an Gicht litt und während seiner Zeit als Botschafter der Vereinigten Staaten in Frankreich humorvolle Reime über die Krankheit geschrieben hatte. ⓘ

Colchicin wurde erstmals 1820 von den französischen Chemikern P. S. Pelletier und J. B. Caventou isoliert. Im Jahr 1833 reinigte P. L. Geiger einen Wirkstoff, den er Colchicin nannte. Er wurde schnell zu einem beliebten Mittel gegen Gicht. Die Bestimmung der Struktur von Colchicin dauerte Jahrzehnte, doch 1945 leistete Michael Dewar einen wichtigen Beitrag, als er vorschlug, dass zwei der drei Ringe des Moleküls Siebener-Ringe sind. Seine schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirkung bei Gicht wurde mit seiner Fähigkeit in Verbindung gebracht, an Tubulin zu binden. ⓘ

Colchicinhaltige Arzneimittel zur Behandlung der Gicht wurden schon in Mesopotamien und, im Papyrus Ebers belegt, im Alten Ägypten verwendet. Die Entdeckung und Isolierung des Colchicins im 19. Jahrhundert wird dem Heidelberger Pharmazeuten Philipp Lorenz Geiger zugeschrieben. ⓘ

Die Blüte der Herbstzeitlose enthält 1,8 % Colchicin ⓘ

Geiger stellte Colchicin 1833 aus Samen von Colchicum autumnale dar. Damals waren Aufbereitungen der Herbstzeitlose bereits als Arzneidroge bekannt und kamen beispielsweise bei Gicht (Podagra) zum Einsatz. Heute wird Colchicin nur noch bei akuten Gichtanfällen oder bei einer Unverträglichkeit alternativer Arzneimittel angewendet. Darüber hinaus wird Colchicin in der aktuellen Leitlinie zur akuten Perikarditis als Erstlinientherapie zusammen mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR) empfohlen. Colchicin ist das Mittel der Wahl beim familiären Mittelmeerfieber. ⓘ

Initiative der Vereinigten Staaten für nicht zugelassene Arzneimittel

Eine unbeabsichtigte Folge des Sicherheitsprogramms der US-Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) aus dem Jahr 2006, der so genannten Unapproved Drugs Initiative (Initiative für nicht zugelassene Medikamente), mit der die FDA eine strengere Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von Colchizin und anderen nicht zugelassenen Medikamenten anstrebte, war ein Preisanstieg von 2000 Prozent für ein Gichtmittel, das so alt ist, dass schon die alten Griechen seine Wirkung kannten. Im Rahmen der Initiative für nicht zugelassene Medikamente wurden kleine Unternehmen wie URL Pharma, ein Arzneimittelhersteller aus Philadelphia, mit Lizenzen für die Erprobung von Medikamenten wie Colchicin belohnt. Im Jahr 2009 prüfte die FDA einen von URL Pharma eingereichten Antrag auf ein neues Arzneimittel für Colchicin. URL Pharma führte die Tests durch, erhielt die offizielle Genehmigung der FDA und die Rechte an Colchicin. Aufgrund dieser monopolartigen Preissetzungsmacht stieg der Preis für Colchicin. ⓘ

Im Jahr 2012 erwarb Asiens größter Arzneimittelhersteller, Takeda Pharmaceutical Co., URL Pharma für 800 Millionen Dollar einschließlich der Rechte an Colchicin (Markenname Colcrys) und erzielte damit Einnahmen in Höhe von 1,2 Milliarden Dollar, indem er den Preis noch weiter erhöhte. ⓘ

Colchicin zum Einnehmen wurde viele Jahre lang als nicht zugelassenes Medikament ohne von der FDA zugelassene Verschreibungsinformationen, Dosierungsempfehlungen oder Warnungen vor Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten verwendet. Am 30. Juli 2009 erteilte die FDA die Zulassung für Colchicin als Monotherapie zur Behandlung von drei verschiedenen Indikationen (familiäres Mittelmeerfieber, akute Gichtschübe und zur Prophylaxe von Gichtschüben) und gewährte URL Pharma ein dreijähriges Marktexklusivitätsrecht im Gegenzug für die Durchführung von 17 neuen Studien und Investitionen in Höhe von 100 Mio. USD in das Produkt, von denen 45 Mio. USD an die FDA als Antragsgebühr gingen. URL Pharma erhöhte den Preis von 0,09 USD pro Tablette auf 4,85 USD, und die FDA nahm das ältere, nicht zugelassene Colchicin im Oktober 2010 sowohl in oraler als auch in intravenöser Form vom Markt, erlaubte den Apotheken jedoch, das ältere, nicht zugelassene Colchicin aufzukaufen. Colchicin in Kombination mit Probenecid war bereits vor 1982 von der FDA zugelassen worden. ⓘ

Am 29. Juli 2009 erhielt Colchicin in den Vereinigten Staaten die FDA-Zulassung als eigenständiges Medikament zur Behandlung von akuten Gichtanfällen und familiärem Mittelmeerfieber. Zuvor war es bereits als Bestandteil eines von der FDA zugelassenen Kombinationspräparats gegen Gicht zugelassen worden. Die Zulassung basierte auf einer Studie, in der zwei Dosen (1,2 mg und 0,6 mg) im Abstand von einer Stunde bei der Bekämpfung des akuten Gichtanfalls ebenso wirksam waren wie höhere Dosen. ⓘ

Marktexklusivität in den Vereinigten Staaten

Da es sich um ein Medikament aus der Zeit vor der FDA handelt, wurde Colchicin in den Vereinigten Staaten viele Jahre lang verkauft, ohne von der FDA auf Sicherheit und Wirksamkeit geprüft worden zu sein. Die FDA überprüfte die Zulassung von Colchicin für Gichtanfälle, gewährte Colcrys eine dreijährige Marktexklusivität, verbot den Verkauf von Generika und erhöhte den Preis des Medikaments von 0,09 $ auf 4,85 $ pro Tablette. ⓘ

Zahlreiche Konsensus-Leitlinien und frühere randomisierte kontrollierte Studien waren zu dem Schluss gekommen, dass Colchicin bei akuten Gichtanfällen wirksam ist. Im Jahr 2006 war das Medikament jedoch noch nicht offiziell von der FDA zugelassen, da keine schlüssige randomisierte Kontrollstudie vorlag. Im Rahmen der Initiative für nicht zugelassene Medikamente bemühte sich die FDA um eine strengere Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von Colchicin und anderen nicht zugelassenen Medikamenten. Im Gegenzug für die Bezahlung der kostspieligen Tests gewährte die FDA URL Pharma im Rahmen des Hatch-Waxman-Gesetzes eine dreijährige Marktexklusivität für seine Marke Colcrys, die zum Teil auf von URL finanzierten Forschungsarbeiten aus dem Jahr 2007 beruhte, darunter pharmakokinetische Studien und eine randomisierte Kontrollstudie mit 185 Patienten mit akuter Gicht. ⓘ

Im April 2010 hieß es in einem Leitartikel des New England Journal of Medicine, dass die Belohnung für diese Gesetzgebung nicht der Qualität oder dem Wert der gewonnenen Informationen entspricht, dass kein Nachweis für eine sinnvolle Verbesserung der öffentlichen Gesundheit erbracht wurde und dass es für die FDA, die National Institutes of Health oder große Versicherer kostengünstiger wäre, die Studien selbst zu bezahlen. Außerdem fällt die Kostenlast dieser Subventionierung in erster Linie den Patienten oder ihren Versicherern zu. Im September 2010 ordnete die FDA einen Vermarktungsstopp für nicht zugelassene orale Colchicin-Einzelwirkstoffe an. ⓘ

Die Patente für Colchicin laufen am 10. Februar 2029 aus. ⓘ

Medikament für seltene Krankheiten

URL Pharma erhielt außerdem eine siebenjährige Marktexklusivität für Colcrys zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers im Rahmen des Orphan Drug Law. URL Pharma erhöhte daraufhin den Preis pro Tablette von 0,09 $ auf 4,85 $ und klagte, um andere Versionen vom Markt zu nehmen, wodurch sich die jährlichen Kosten für das Medikament für die Medicaid-Programme der US-Bundesstaaten von 1 Mio. $ auf 50 Mio. $ erhöhten. Medicare zahlte ebenfalls erheblich höhere Kosten, so dass dies für die Regierung einen direkten finanziellen Verlust bedeutete. (In einem ähnlichen Fall wurde Thalidomid 1998 als Arzneimittel für seltene Leiden gegen Lepra und 2006 gegen das Multiple Myelom zugelassen). ⓘ

Quellen und Verwendungen

Physikalische Eigenschaften

Colchicin hat einen Schmelzpunkt von 142-150 °C. Es hat ein Molekulargewicht von 399,4 Gramm pro Mol. ⓘ

Struktur

Colchicin hat ein Stereocenter am Kohlenstoff 7. Die natürliche Konfiguration dieses Stereocenters ist S. Das Molekül enthält außerdem eine chirale Achse - die Einfachbindung zwischen den Ringen A und C. Die natürliche Konfiguration dieser Achse ist aS. Obwohl Colchicin vier Stereoisomere besitzt, ist das einzige in der Natur vorkommende die aS,7s-Konfiguration. ⓘ

Lichtempfindlichkeit

Colchicin ist eine lichtempfindliche Verbindung und muss daher in einer dunklen Flasche aufbewahrt werden. Bei Lichteinwirkung wird Colchicin photoisomerisiert und in die Strukturisomere umgewandelt, die als Lumicolchicin bezeichnet werden. Nach dieser Umwandlung ist Colchicin in seiner mechanischen Bindung an Tubulin nicht mehr wirksam, so dass es nicht mehr als Arzneimittel eingesetzt werden kann. ⓘ

Verordnung

Colchicin ist in den Vereinigten Staaten als extrem gefährlicher Stoff gemäß Abschnitt 302 des U.S. Emergency Planning and Community Right-to-Know Act (42 U.S.C. 11002) eingestuft und unterliegt strengen Meldepflichten für Einrichtungen, die es in erheblichen Mengen herstellen, lagern oder verwenden. ⓘ

Formulierungen und Dosierung

Handelsnamen für Colchicin sind Colcrys oder Mitigare, die als dunkel- und hellblaue Kapseln mit einer Dosis von 0,6 mg hergestellt werden. Colchicin wird auch als weiße, gelbe oder violette Pille (Tablette) mit einer Dosis von 0,6 mg hergestellt. ⓘ

Colchicin wird in der Regel verschrieben, um den Ausbruch von Gicht oder deren anhaltende Symptome und Schmerzen zu lindern oder zu verhindern, wobei eine niedrige Dosis von 0,6 bis 1,2 mg pro Tag oder eine hohe Dosis von bis zu 4,8 mg in den ersten 6 Stunden eines Gichtanfalls verschrieben wird. Bei einer oralen Dosis von 0,6 mg wird der maximale Blutspiegel innerhalb von ein bis zwei Stunden erreicht. Bei der Behandlung von Gicht treten die ersten Wirkungen von Colchicin in einem Zeitfenster von 12 bis 24 Stunden auf, wobei der Spitzenwert innerhalb von 48 bis 72 Stunden erreicht wird. Es hat ein enges therapeutisches Fenster, das eine Überwachung des Patienten auf mögliche Toxizität erfordert. Colchicin ist kein allgemeines Schmerzmittel und wird auch nicht zur Behandlung von Schmerzen bei anderen Erkrankungen eingesetzt. ⓘ

Biosynthese

Laboruntersuchungen haben ergeben, dass die Biosynthese von Colchicin die Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin als Vorstufen benötigt. Die Verabreichung von radioaktivem Phenylalanin-2-¹⁴C an C. byzantinum, eine weitere Pflanze aus der Familie der Colchicaceae, führte zu dessen Einbau in Colchicin. Der Tropolonring von Colchicin entstand jedoch durch die Erweiterung des Tyrosinrings. Radioaktive Fütterungsversuche mit C. autumnale zeigten, dass Colchicin biosynthetisch aus (S)-Autumnalin synthetisiert werden kann. Dieser Biosyntheseweg erfolgt in erster Linie durch eine phenolische Kopplungsreaktion, an der das Zwischenprodukt Isoandrocymbin beteiligt ist. Das entstehende Molekül wird durch S-Adenosylmethionin einer O-Methylierung unterzogen. Zwei Oxidationsschritte, gefolgt von der Abspaltung des Cyclopropanrings, führen zur Bildung des Tropolonrings, der im N-Formyldemecolcin enthalten ist. N-Formyldemecolcin wird dann hydrolysiert, um das Molekül Demecolcin zu bilden, das ebenfalls eine oxidative Demethylierung durchläuft, bei der Deacetylcolchicin entsteht. Das Colchicin-Molekül entsteht schließlich nach Zugabe von Acetyl-Coenzym A zu Deacetylcolchicin. ⓘ

Reinigung

Colchicin kann aus Colchicum autumnale (Herbstkrokus) oder Gloriosa superba (Glory Lily) gereinigt werden. Die Colchicinkonzentration in C. autumnale erreicht im Sommer ihren Höhepunkt und liegt zwischen 0,1 % in der Blüte und 0,8 % in der Zwiebel und den Samen. ⓘ

Botanische Verwendung

Colchicin wird häufig in der Pflanzenzüchtung eingesetzt, indem es Polyploidie in Pflanzenzellen induziert, um neue oder verbesserte Sorten, Stämme und Kultivare zu erzeugen. Bei der Induktion von Polyploidie in Pflanzen wird Colchicin-Creme in der Regel auf einen Wachstumspunkt der Pflanze aufgetragen, z. B. auf eine apikale Spitze, einen Trieb oder einen Ableger. Die Samen können vor der Aussaat in einer Colchicin-Lösung getränkt werden. Da die Chromosomentrennung durch Mikrotubuli gesteuert wird, verändert Colchicin die Zellteilung, indem es die Chromosomentrennung während der Meiose hemmt; die Hälfte der entstehenden Gameten enthält daher keine Chromosomen, während die andere Hälfte die doppelte Anzahl an Chromosomen enthält (d. h. diploid statt haploid, wie Gameten normalerweise sind) und zu Embryonen mit der doppelten Anzahl an Chromosomen führt (d. h. tetraploid statt diploid). Während dies bei den meisten höheren tierischen Zellen tödlich wäre, wird es bei Pflanzenzellen nicht nur in der Regel gut toleriert, sondern führt auch häufig zu größeren, widerstandsfähigeren, schneller wachsenden und im Allgemeinen wünschenswerteren Pflanzen als die normalerweise diploiden Eltern. Aus diesem Grund wird diese Art der Genmanipulation häufig in der kommerziellen Pflanzenzucht eingesetzt. ⓘ

Wenn eine solche tetraploide Pflanze mit einer diploiden Pflanze gekreuzt wird, sind die triploiden Nachkommen in der Regel steril (unfähig, fruchtbare Samen oder Sporen zu produzieren), obwohl viele Triploide vegetativ vermehrt werden können. Züchter von einjährigen triploiden Pflanzen, die sich nicht leicht vegetativ vermehren lassen, können keine zweite Generation aus den Samen (falls vorhanden) der triploiden Pflanze erzeugen und müssen jedes Jahr triploides Saatgut von einem Lieferanten kaufen. Viele sterile triploide Pflanzen, darunter einige Bäume und Sträucher, werden im Garten- und Landschaftsbau zunehmend geschätzt, da sie nicht zu invasiven Arten werden und keine unerwünschten Früchte und Samen abwerfen. Bei bestimmten Arten wurde die durch Colchicin induzierte Triploidie genutzt, um "kernlose" Früchte zu erzeugen, wie z. B. kernlose Wassermelonen (Citrullus lanatus). Da die meisten triploiden Pflanzen selbst keinen Pollen produzieren, ist in der Regel eine Fremdbestäubung mit einem diploiden Elternteil erforderlich, um die Bildung kernloser Früchte zu bewirken. ⓘ

Die Fähigkeit von Colchicin, Polyploidie zu induzieren, kann auch genutzt werden, um unfruchtbare Hybriden fruchtbar zu machen, zum Beispiel bei der Züchtung von Triticale (× Triticosecale) aus Weizen (Triticum spp.) und Roggen (Secale cereale). Weizen ist typischerweise tetraploid und Roggen diploid, so dass ihre triploide Hybride unfruchtbar ist; die Behandlung von triploidem Triticale mit Colchicin führt zu fruchtbarem hexaploidem Triticale. ⓘ

Forschung

COVID-19

Colchicin wird auch in klinischen Versuchen auf seine mögliche Wirkung bei der Behandlung von COVID-19 untersucht. Eine groß angelegte Studie hat gezeigt, dass Colchicin die Genesung von COVID-19-Infizierten nicht fördert. ⓘ

Vorkommen

Colchicin findet sich nicht nur in den Samen der Herbstzeitlosen (0,5 %), sondern auch in deren Blüten (bis zu 1,8 %), der Knolle (ca. 0,2 %) und den Blättern (0,03 %). Es tritt in Begleitung seines Alkohols (−)-Colchicein und von Gloriosin und Lumicolchicin auf. ⓘ

Stereochemie

Colchicin besitzt ein Stereozentrum, somit existieren zwei Enantiomere. Ist der Name Colchicin durch keinen Deskriptor näher gekennzeichnet, ist das natürlich vorkommende (S)-(–)-Colchicin gemeint. ⓘ

(R)-(+)-Colchicin ist das Enantiomer von (S)-(–)-Colchicin, kommt in der Natur nicht vor und ist praktisch bedeutungslos. ⓘ

Enantiomere von Colchicin ⓘ
Name	(S)-(–)-Colchicin	(R)-(+)-Colchicin
Strukturformel
CAS-Nummer	64-86-8	75520-89-7
	54192-66-4 (Racemat)
EG-Nummer	200-598-5
ECHA-Infocard	100.000.544
PubChem	6167	53278
	2833 (Racemat)
Wikidata	Q326224	Q27122333
	Q26998324 (Racemat)

Synthese

Colchicin als Reinsubstanz. ⓘ

Eine Totalsynthese von Colchicin gelang dem Chemiker Albert Eschenmoser und Mitarbeitern an der ETH Zürich. ⓘ

Analytik

Die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung von Colchicin in Humanplasma gelingt durch Kopplung der HPLC mit der Massenspektrometrie nach adäquater Probenvorbereitung. Die Analytik von Urinproben ist ebenfalls mit dieser Methodik möglich. Auch für forensische Fragen stehen Verfahren mit besonderer Probenvorbereitung zur Verfügung. ⓘ

Wirkung

Colchicin ist ein Mitose-Hemmstoff, der die Ausbildung der Spindelfasern hemmt, indem er an freie Mikrotubuli-Untereinheiten bindet, die damit nicht mehr für den Spindelfaseraufbau bei der Zellkernteilung zur Verfügung stehen. Die Vorgänge der Kernteilung werden dadurch nicht unterbrochen, sondern die Zellen durchlaufen die Mitosephasen sowie die Zellteilung mit unterschiedlichem Resultat. Wegen des gestörten Spindelapparates kommt es nicht mehr zur korrekten äquatorialen Ausrichtung der Chromosomen in der Metaphase. Ebenso unterbleibt die Aufteilung der Schwesterchromatiden während der Anaphase. Bei den Teilungsvorgängen entstehen daher ungleiche Tochterzellen mit verschiedenem Gehalt an Chromosomen. Eine Zelle mit fehlenden Chromosomen oder ohne Chromosomensatz ist nicht lebensfähig. Die andere Zelle mit überzähligen Chromatiden verdoppelt in der Interphase die Chromosomen. Tierische Zellen mit Polyploidie sterben meist ab. ⓘ

Medizinische Bedeutung

Bei der Erstellung von Karyogrammen wird Colchicin eingesetzt, um die Mitose in der Metaphase zu stoppen und so Chromosomen zu gewinnen, die sich lichtmikroskopisch gut beurteilen lassen. ⓘ

Für das „Gichttherapeutikum“ Colchicin finden sich zunehmend Hinweise für erfolgreiche Anwendungen bei einer Vielzahl weiterer ganz unterschiedlicher Krankheitsbilder. Im Jahr 2020 wurden auch Studien zur Wirksamkeit als Therapeutikum gegen Covid-19 begonnen. ⓘ

In entsprechender Dosis eingenommen, werden im Körper Zellteilungsprozesse verhindert. Dadurch kommt es überall im Körper zur Bildung nichtfunktionsfähiger Zellen, deren Beseitigung das Immunsystem überlastet. Dies führt zu schweren Vergiftungserscheinungen und kann lebensgefährlich sein. Bei der Einnahme von Colchicum-Arzneien darf eine Höchstdosis nicht überschritten werden. Das Mittel fällt unter die rezeptpflichtigen Medikamente und sollte nie ohne Kontrolle durch einen Arzt eingenommen werden, da gerade Kinder, ältere Menschen und Schwangere gefährdet sein können. ⓘ

Die Anwendung von Colchicin ist bei Lebensmittel liefernden Tieren gemäß der EU-Rückstandshöchstmengen-Verordnung für Lebensmittel tierischen Ursprungs in der Europäischen Union generell verboten. ⓘ

Familiäres Mittelmeerfieber

Bei Patienten mit familiärem Mittelmeerfieber kann die lebenslange Einnahme von Colchicin die Entstehung einer Amyloidose verhindern. ⓘ

Krebs

Es wurde auch versucht, die zellteilungshemmende Wirkung von Colchicin zur Krebstherapie zu nutzen. Colchicin ist jedoch zu toxisch für eine therapeutische Anwendung (geringe therapeutische Breite), daher gibt es keine zugelassenen Arzneimittel mit Colchicin für diese Indikation. Mit ähnlicher Wirkungsweise (‚Spindelgift‘ mit Hemmung der Mitose) werden in der Onkologie die Vincaalkaloide eingesetzt. ⓘ

Zirrhose

Auch wenn sich im Tierversuch die Faserbildung in der Leber durch die Verabreichung von Colchicin hemmen lässt, konnte bei einer klinischen Studie an 55 Patienten mit histologisch gesicherter alkoholischer Leberzirrhose keine signifikante Besserung gegenüber einer Placebogruppe festgestellt werden. Die Beobachtungszeit betrug mehr als 40 Monate. Die Nebenwirkungen waren tolerabel. ⓘ

Morbus Behçet

Beim Morbus Behçet konnten in verschiedenen Studien, insbesondere bei Kindern, positive Ergebnisse erhalten werden. Im Vergleich zu Steroiden oder Immunsuppressiva scheint Colchicin vorteilhaft aufgrund der besseren Langzeitverträglichkeit. ⓘ

(Akute) Perikarditis

Colchicin lindert unter anderem auch Entzündungen an serösen Schleimhäuten, wie bei der Perikarditis. Vor allem bei der akuten Perikarditis zeigt die Therapie mit Colchicin eine gute Wirkung. ⓘ

Colchicin senkt die Rezidivrate der akuten und rezidivierenden Perikarditis laut einer Cochrane Meta-Analyse. ⓘ

SARS-CoV-2-Infektion

Von der Therapie von SARS-CoV-2-Infektionen mit Colchicin raten sowohl die deutsche AWMF (bei stationärer Therapie) als auch die WHO (bei nicht-schwerer Erkrankung) in ihren Leitlinien stark ab. Grundlage für diese Empfehlungen mit Stand Juli 2022 ist jeweils die Gesamtbetrachtung mehrerer klinischer Studien in Form einer Meta-Analyse. ⓘ

Laut den im August 2021 veröffentlichten Ergebnissen der COLCORONA-Studie mit 4.506 nicht hospitalisierten Patienten aus den USA, Kanada, Europa, Südamerika und Südafrika soll Colchicin in der Lage sein, bei Patienten mit einer PCR-bestätigten SARS-CoV-2-Infektion das Risiko für Tod oder Hospitalisierung geringfügig und knapp signifikant zu verringern (4,6 % vs. 6,0 %). ⓘ