Valproinsäure

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Valproat
INN: Valproinsäure ⓘ
2-propylpentanoic acid 200.svg
Valproic acid-optimized-ball-and-stick-model.png
Klinische Daten
HandelsnamenDepakote, Epilim, Convulex, andere
Andere BezeichnungenValproinsäure; Natriumvalproat (Natrium); Valproat Seminatrium (Seminatrium); 2-Propylvaleriansäure
AHFS/Drugs.comMonographie
MedlinePlusa682412
Lizenz-Daten
Schwangerschaft
Kategorie
  • AU: D
Wege der
Verabreichung		Durch den Mund, intravenös
ATC-Code
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status
  • AU: S4 (Verschreibungspflichtig)
  • CA: ℞-only
  • UK: POM (Verschreibungspflichtig)
  • US: ℞-only
Pharmakokinetische Daten
BioverfügbarkeitSchnelle Resorption
Proteinbindung80–90%
StoffwechselLeber-Glucuronid-Konjugation 30-50%, mitochondriale β-Oxidation über 40%
Eliminationshalbwertszeit9-16 Stunden
AusscheidungUrin (30-50%)
Bezeichner
IUPAC-Bezeichnung
  • 2-Propylpentansäure
CAS-Nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
Chemische und physikalische Daten
FormelC8H16O2
Molekulare Masse144,214 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)
SMILES
  • O=C(O)C(CCC)CCC
InChI
  • InChI=1S/C8H16O2/c1-3-5-7(6-4-2)8(9)10/h7H,3-6H2,1-2H3,(H,9,10) check
  • Schlüssel:NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N check
  (Überprüfen)

Valproat (VPA) und seine Formen Valproinsäure, Valproat-Natrium und Valproat-Seminatrium sind Medikamente, die hauptsächlich zur Behandlung von Epilepsie und bipolaren Störungen sowie zur Vorbeugung von Migränekopfschmerzen eingesetzt werden. Sie eignen sich zur Vorbeugung von Krampfanfällen bei Patienten mit Absence-Anfällen, partiellen Anfällen und generalisierten Anfällen. Sie können intravenös oder durch den Mund verabreicht werden, und es gibt sowohl lang- als auch kurzwirksame Tablettenformulierungen. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen von Valproat sind Übelkeit, Erbrechen, Schläfrigkeit und Mundtrockenheit. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen kann Leberversagen gehören, weshalb eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktionstests empfohlen wird. Weitere ernsthafte Risiken sind Bauchspeicheldrüsenentzündung und ein erhöhtes Selbstmordrisiko. Es ist bekannt, dass Valproat bei der Einnahme während der Schwangerschaft schwerwiegende Missbildungen bei Säuglingen hervorrufen kann und für Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert ist, es sei denn, das Medikament ist für ihren Gesundheitszustand unerlässlich. Im Jahr 2022 wurde das Medikament im Vereinigten Königreich immer noch an potenziell schwangere Frauen verschrieben, aber der Verbrauch ging von 2018-19 bis 2020-21 um 51 % zurück. ⓘ

Der genaue Wirkmechanismus von Valproat ist unklar. Zu den vorgeschlagenen Mechanismen gehören die Beeinflussung des GABA-Spiegels, die Blockierung spannungsabhängiger Natriumkanäle und die Hemmung von Histon-Deacetylasen. Valproinsäure ist eine verzweigte kurzkettige Fettsäure (SCFA), die aus Valeriansäure hergestellt wird. ⓘ

Valproat wurde erstmals 1881 hergestellt und kam 1962 in den medizinischen Gebrauch. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation und ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 5 Millionen Verschreibungen das 114. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ

Strukturformel ⓘ
Strukturformel von Valproinsäure
Allgemeines
Freiname Valproinsäure
Andere Namen
  • 2-Propylpentansäure
  • Dipropylessigsäure
  • VPS
  • VALPROIC ACID (INCI)
  • Valproat
Summenformel C8H16O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 99-66-1
EG-Nummer 202-777-3
ECHA-InfoCard 100.002.525
PubChem 3121
DrugBank DB00313
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N03AG01

Wirkstoffklasse

Antiepileptikum

Eigenschaften
Molare Masse 144,21 g·mol−1
Dichte

0,904 g·cm−3 (25 °C)

Siedepunkt

222 °C

pKS-Wert

4,6

Löslichkeit

mäßig in Wasser (2000 mg·l−1 bei 20 °C)

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung

Gefahr

H- und P-Sätze H: 302​‐​315​‐​319​‐​360D
P: 201​‐​302+352​‐​305+351+338​‐​313
Toxikologische Daten

670 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Valproinsäure (kurz VPS; englisch valproic acid, kurz VPA) ist eine nicht natürlich vorkommende, verzweigte Carbonsäure. Sie und ihre Salze – die Valproate – werden in der Medizin als Arzneistoffe aus der Gruppe der Antikonvulsiva (Antiepileptika) eingesetzt. ⓘ

Terminologie

Valproinsäure (VPA) ist eine schwache organische Säure. Die konjugierte Base ist Valproat. Das Natriumsalz der Säure ist Natriumvalproat und ein Koordinationskomplex der beiden ist als Valproat-Seminatrium bekannt. ⓘ

Medizinische Anwendungen

500mg-Tabletten von Depakote mit verlängerter Wirkstofffreisetzung ⓘ

Es wird hauptsächlich zur Behandlung von Epilepsie und bipolarer Störung eingesetzt. Es wird auch zur Vorbeugung von Migränekopfschmerzen eingesetzt. ⓘ

Epilepsie

Valproat hat ein breites Spektrum an krampflösender Wirkung, wird jedoch in erster Linie als Erstlinientherapie für tonisch-klonische Anfälle, Absence-Anfälle und myoklonische Anfälle und als Zweitlinientherapie für partielle Anfälle und infantile Spasmen eingesetzt. Es wurde auch erfolgreich intravenös zur Behandlung des Status epilepticus verabreicht. ⓘ

Psychische Erkrankungen

Bipolare Störung

Valproat-Produkte werden auch zur Behandlung manischer oder gemischter Episoden der bipolaren Störung eingesetzt. ⓘ

Schizophrenie

In einer systematischen Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2016 wurde die Wirksamkeit von Valproat als Zusatztherapie für Menschen mit Schizophrenie verglichen:

Es gibt begrenzte Hinweise darauf, dass die Zugabe von Valproat zu Antipsychotika sowohl für das Gesamtansprechen als auch für bestimmte Symptome wirksam sein kann, insbesondere in Bezug auf Erregung und Aggression. Valproat wurde mit einer Reihe von unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht, darunter Sedierung und Schwindel, die häufiger auftraten als in den Kontrollgruppen. ⓘ

Dopamin-Dysregulationssyndrom

Auf der Grundlage von fünf Fallberichten könnte Valproinsäure bei der Kontrolle der Symptome des Dopamin-Dysregulations-Syndroms, die bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit mit Levodopa auftreten, wirksam sein. ⓘ

Migräne

Valproat wird auch zur Vorbeugung von Migränekopfschmerzen eingesetzt. Da dieses Medikament potenziell schädlich für den Fötus sein kann, sollte Valproat für Schwangere nur nach Abwägung der Risiken in Betracht gezogen werden. ⓘ

Andere

Das Medikament wurde bei der Behandlung von AIDS und Krebs getestet, da es die Histon-Deacetylase hemmt. ⓘ

Kontraindikationen

Zu den Kontraindikationen gehören:

  • Vorbestehende akute oder chronische Leberfunktionsstörungen oder schwere Leberentzündungen (Hepatitis) in der Familiengeschichte, insbesondere im Zusammenhang mit Medikamenten.
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Valproat oder einen der sonstigen Bestandteile des Präparates
  • Störungen des Harnstoffzyklus
  • Hepatische Porphyrie
  • Hepatotoxizität
  • Mitochondriale Erkrankung
  • Bauchspeicheldrüsenentzündung
  • Porphyrie ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen gehören:

  • Übelkeit (22%)
  • Schläfrigkeit (19%)
  • Schwindelgefühl (12%)
  • Erbrechen (12%)
  • Abgeschlagenheit (10%)

Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gehören:

Valproinsäure hat eine Blackbox-Warnung für Hepatotoxizität, Pankreatitis und fötale Anomalien. ⓘ

Es ist erwähnenswert, dass einige unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Valproinsäure dosisabhängig sein können, wie z. B. Panzytopenie. ⓘ

Es gibt Hinweise darauf, dass Valproinsäure bei Kindern und Jugendlichen eine vorzeitige Verknöcherung der Wachstumsfugen verursachen kann, was zu einer verminderten Körpergröße führt. Valproinsäure kann auch Mydriasis, eine Erweiterung der Pupillen, verursachen. Es gibt Hinweise darauf, dass Valproinsäure das Risiko eines polyzystischen Ovarsyndroms (PCOS) bei Frauen mit Epilepsie oder bipolarer Störung erhöhen kann. Studien haben gezeigt, dass das Risiko für ein PCOS bei Frauen mit Epilepsie höher ist als bei Frauen mit bipolarer Störung. Auch eine Gewichtszunahme ist möglich. ⓘ

Schwangerschaft

Valproat verursacht Geburtsfehler; eine Exposition während der Schwangerschaft wird mit etwa dreimal so vielen schweren Missbildungen in Verbindung gebracht wie üblich, vor allem mit Spina bifida, wobei die Risiken mit der Stärke des verwendeten Medikaments und der Einnahme von mehr als einem Medikament zusammenhängen. Seltener kommt es zu mehreren anderen Fehlbildungen, darunter das "Valproat-Syndrom". Zu den Merkmalen dieses Valproat-Syndroms gehören Gesichtszüge, die sich mit zunehmendem Alter entwickeln, darunter eine dreieckige Stirn, eine hohe Stirn mit bifrontaler Verengung, Epikanthusfalten, ein medialer Mangel an Augenbrauen, ein flacher Nasenrücken, eine breite Nasenwurzel, antevertierte Nasenlöcher, ein flaches Philtrum, eine lange Oberlippe mit dünnem Zinnober, eine dicke Unterlippe und ein kleiner nach unten gerichteter Mund. Obwohl eine Entwicklungsverzögerung in der Regel mit veränderten körperlichen Merkmalen (dysmorphen Merkmalen) einhergeht, ist dies nicht immer der Fall. ⓘ

Bei Kindern von Müttern, die während der Schwangerschaft Valproat einnehmen, besteht ein Risiko für einen niedrigeren IQ. Die Einnahme von Valproat durch die Mutter während der Schwangerschaft erhöhte die Wahrscheinlichkeit von Autismus bei den Nachkommen im Vergleich zu Müttern, die kein Valproat einnahmen, von 1,5 % auf 4,4 %. Eine Studie aus dem Jahr 2005 ergab, dass die Autismusrate bei Kindern, die vor der Geburt Natriumvalproat ausgesetzt waren, in der untersuchten Kohorte bei 8,9 % lag. Die normale Inzidenz für Autismus in der Allgemeinbevölkerung wird auf 1 zu 44 (2,3 %) geschätzt. In einer Studie aus dem Jahr 2009 wurde festgestellt, dass die 3-jährigen Kinder von schwangeren Frauen, die Valproat einnahmen, einen um neun Punkte niedrigeren IQ aufwiesen als eine gut vergleichbare Kontrollgruppe. Es sind jedoch weitere Untersuchungen an älteren Kindern und Erwachsenen erforderlich. ⓘ

Natriumvalproat wurde mit paroxysmalem tonischem Aufwachen im Kindesalter, auch bekannt als Ouvrier-Billson-Syndrom, in Verbindung gebracht, das in der Kindheit oder beim Fötus auftrat. Dieser Zustand verschwand nach Absetzen der Valproat-Therapie. ⓘ

Frauen, die beabsichtigen, schwanger zu werden, sollten nach Möglichkeit auf ein anderes Arzneimittel umsteigen oder ihre Valproatdosis verringern. Frauen, die schwanger werden, während sie Valproat einnehmen, sollten gewarnt werden, dass es Geburtsfehler und kognitive Beeinträchtigungen beim Neugeborenen verursacht, insbesondere bei hohen Dosen (obwohl Valproat manchmal das einzige Medikament ist, das Anfälle kontrollieren kann, und Anfälle in der Schwangerschaft schlimmere Folgen für den Fötus haben könnten als die Exposition gegenüber Valproat). Studien haben gezeigt, dass die Einnahme von Folsäurepräparaten das Risiko angeborener Neuralrohrdefekte verringern kann. Die Anwendung von Valproat zur Behandlung von Migräne oder bipolaren Störungen während der Schwangerschaft ist in der Europäischen Union kontraindiziert, und das Arzneimittel wird nicht zur Behandlung von Epilepsie während der Schwangerschaft empfohlen, es sei denn, es gibt keine andere wirksame Behandlung. ⓘ

Ältere Menschen

Valproat führte bei älteren Menschen mit Demenz zu erhöhter Schläfrigkeit. Mehr Menschen setzten das Medikament aus diesem Grund ab. Zusätzliche Nebenwirkungen wie Gewichtsverlust und verminderte Nahrungsaufnahme traten bei der Hälfte der Personen auf, die schläfrig wurden. ⓘ

Überdosierung und Toxizität

Therapeutischer Bereich von Valproinsäure ⓘ
Form Untere Grenze Oberer Grenzwert Einheit
Gesamt (einschließlich
Protein gebunden) 		50 125 µg/ml oder mg/l
350 700 μmol/L
Frei 6 22 µg/ml oder mg/l
35 70 μmol/L

Übermäßige Mengen an Valproinsäure können zu Schläfrigkeit, Tremor, Stupor, Atemdepression, Koma, metabolischer Azidose und Tod führen. Im Allgemeinen liegen die Serum- oder Plasmakonzentrationen von Valproinsäure bei einer kontrollierten Therapie in einem Bereich von 20-100 mg/l, können aber nach einer akuten Vergiftung 150-1500 mg/l erreichen. Die Überwachung des Serumspiegels erfolgt häufig mit kommerziellen Immunoassay-Verfahren, obwohl einige Labors auch Gas- oder Flüssigkeitschromatographie einsetzen. Im Gegensatz zu anderen Antiepileptika gibt es derzeit nur wenige positive Belege für eine therapeutische Überwachung des Speichelspiegels. Die Speichelspiegel von Valproinsäure korrelieren nur schlecht mit den Serumspiegeln, was teilweise auf die schwach saure Eigenschaft von Valproat (pKa von 4,9) zurückzuführen ist. ⓘ

Bei schweren Vergiftungen kann eine Hämoperfusion oder Hämofiltration ein wirksames Mittel sein, um die Eliminierung des Medikaments aus dem Körper zu beschleunigen. Alle Patienten mit einer Überdosierung sollten eine unterstützende Therapie erhalten und die Urinausscheidung sollte überwacht werden. Die zusätzliche Gabe von L-Carnitin ist bei Patienten mit einer akuten Überdosierung und auch prophylaktisch bei Hochrisikopatienten angezeigt. Acetyl-L-Carnitin senkt die Hyperammonämie weniger ausgeprägt als L-Carnitin. ⓘ

Wechselwirkungen

Valproat hemmt CYP2C9, Glucuronyltransferase und Epoxidhydrolase und ist stark proteingebunden und kann daher mit Arzneimitteln interagieren, die Substrate für eines dieser Enzyme sind oder selbst stark proteingebunden sind. Es kann auch die ZNS-depressive Wirkung von Alkohol verstärken. Es sollte nicht zusammen mit anderen Antiepileptika verabreicht werden, da es die Clearance anderer Antiepileptika (einschließlich Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin und Phenobarbiton) und seiner selbst verringern kann. Es kann auch Wechselwirkungen mit:

  • Aspirin: kann die Valproat-Konzentrationen erhöhen. Kann auch den Metabolismus von Valproat beeinträchtigen.
  • Benzodiazepine: können eine ZNS-Depression verursachen und es gibt mögliche pharmakokinetische Wechselwirkungen.
  • Carbapenem-Antibiotika: senken die Valproatkonzentration, was zu Krampfanfällen führen kann.
  • Cimetidin: hemmt den Metabolismus von Valproat in der Leber, was zu erhöhten Valproatkonzentrationen führt.
  • Erythromycin: hemmt den Metabolismus von Valproat in der Leber, was zu erhöhten Valproatkonzentrationen führt.
  • Ethosuximid: Valproat kann die Ethosuximid-Konzentrationen erhöhen und zu Toxizität führen.
  • Felbamat: kann die Plasmakonzentrationen von Valproat erhöhen.
  • Mefloquin: kann den Valproat-Stoffwechsel in Verbindung mit den direkten epileptogenen Wirkungen von Mefloquin erhöhen.
  • Orale Kontrazeptiva: können die Plasmakonzentrationen von Valproat verringern.
  • Primidon: kann den Metabolismus von Valproat beschleunigen, was zu einem Absinken der Serumspiegel und einem möglichen Anfallsdurchbruch führen kann.
  • Rifampicin: erhöht die Clearance von Valproat, was zu verminderten Valproatkonzentrationen führt
  • Warfarin: Valproat kann die freie Warfarinkonzentration erhöhen und die Blutungszeit verlängern.
  • Zidovudin: Valproat kann die Serumkonzentration von Zidovudin erhöhen und zu Toxizität führen. ⓘ

Als Enzyminhibitor verzögert Valproinsäure den Abbau bestimmter Wirkstoffe, so dass eine Dosisanpassung erforderlich sein kann. Betroffen sind zum Beispiel die Antiepileptika Primidon, sein Metabolit Phenobarbital und Lamotrigin. Umgekehrt können Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin durch ihre enzyminduzierende Wirkung die Valproinsäure-Ausscheidung beschleunigen. Valproinsäure kann außerdem die Plasmaalbuminbindung von Phenytoin verringern. Bei Kombinationstherapie mit Acetylsalicylsäure oder Antikoagulanzien ist mit vermehrten Blutungen zu rechnen. Bei einer Kombination mit Cannabidiol wurden bei Kindern mit Dravet-Syndrom teilweise deutliche Anstiege der Leberenzyme beobachtet. Alkoholkonsum sollte während der Therapie wegen der möglicherweise verstärkten hepatotoxischen Wirkung vermieden werden. ⓘ

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Obwohl der Wirkmechanismus von Valproat nicht vollständig geklärt ist, wird seine krampflösende Wirkung traditionell auf die Blockade von spannungsabhängigen Natriumkanälen und die Erhöhung der Gamma-Aminobuttersäure (GABA) im Gehirn zurückgeführt. Es wird angenommen, dass die GABA-erge Wirkung auch zu den antimanischen Eigenschaften von Valproat beiträgt. Bei Tieren erhöht Natriumvalproat die zerebralen und zerebellären Spiegel des hemmenden synaptischen Neurotransmitters GABA, möglicherweise durch Hemmung der GABA-abbauenden Enzyme wie GABA-Transaminase und Succinat-Semialdehyd-Dehydrogenase und durch Hemmung der Wiederaufnahme von GABA durch neuronale Zellen. ⓘ

Die Verhinderung der durch Neurotransmitter ausgelösten Übererregbarkeit von Nervenzellen über den Kv7.2-Kanal und AKAP5 könnte ebenfalls zu seinem Mechanismus beitragen. Außerdem schützt es nachweislich vor einer anfallsbedingten Verringerung des Phosphatidylinositol(3,4,5)-trisphosphats (PIP3) als potenzieller therapeutischer Mechanismus. ⓘ

Es hat auch eine hemmende Wirkung auf die Histon-Deacetylase. Die Hemmung der Histon-Deacetylase durch die Förderung transkriptionell aktiverer Chromatinstrukturen stellt wahrscheinlich den epigenetischen Mechanismus für die Regulierung vieler der der Valproinsäure zugeschriebenen neuroprotektiven Wirkungen dar. Zu den Zwischenmolekülen, die diese Wirkungen vermitteln, gehören VEGF, BDNF und GDNF. ⓘ

Valproinsäure wird gut vom Körper aufgenommen und kann peroral und intravenös verabreicht werden. Die Halbwertszeit liegt zwischen 12 und 16 Stunden. Bei gleichzeitiger Einnahme weiterer Antiepileptika wie Phenytoin oder Carbamazepin kann die Halbwertszeit auf vier bis neun Stunden sinken. ⓘ

Endokrine Wirkungen

Valproinsäure hat sich als Antagonist der Androgen- und Progesteronrezeptoren und damit als nichtsteroidales Antiandrogen und Antiprogestogen erwiesen, und zwar in Konzentrationen, die weit unter den therapeutischen Serumspiegeln liegen. Darüber hinaus wurde das Medikament als potenter Aromatasehemmer identifiziert, der die Östrogenkonzentration unterdrückt. Diese Wirkungen sind wahrscheinlich an den reproduktiven endokrinen Störungen beteiligt, die bei der Behandlung mit Valproinsäure auftreten. ⓘ

Es wurde festgestellt, dass Valproinsäure über die Hemmung von Histondeacetylasen die Androgenbiosynthese in den Keimdrüsen direkt stimuliert und mit Hyperandrogenismus bei Frauen und erhöhten 4-Androstendion-Spiegeln bei Männern in Verbindung gebracht wurde. Bei Frauen, die mit Valproinsäure behandelt wurden, wurde außerdem ein erhöhtes Auftreten des polyzystischen Ovarsyndroms und von Menstruationsstörungen beobachtet. ⓘ

Pharmakokinetik

Einige Metaboliten der Valproinsäure. Glucuronidierung und β-Oxidation sind die wichtigsten Stoffwechselwege; ω-Oxidationsmetaboliten gelten als hepatotoxisch. Einzelheiten siehe Text. ⓘ

Durch den Mund eingenommen, wird Valproat schnell und praktisch vollständig aus dem Darm resorbiert. Im Blutkreislauf werden 80-90 % der Substanz an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Die Proteinbindung ist sättigbar: Sie nimmt mit steigender Valproatkonzentration, niedrigen Albuminwerten, dem Alter des Patienten, der zusätzlichen Einnahme anderer Arzneimittel wie Aspirin sowie bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen ab. Die Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit und in der Muttermilch betragen 1 bis 10 % der Blutplasmakonzentrationen. ⓘ

Der größte Teil des Valproat-Metabolismus findet in der Leber statt. Es ist bekannt, dass Valproat durch die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A5 metabolisiert wird. Es ist auch bekannt, dass es durch die UDP-Glucuronosyltransferase-Enzyme UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7 und UGT2B15 metabolisiert wird. Zu den bekannten Metaboliten von Valproat durch diese Enzyme und nicht charakterisierte Enzyme gehören (siehe Abbildung):

  • über Glucuronidierung (30-50%): Valproinsäure-β-O-Glucuronid
  • über Beta-Oxidation (>40%): 2E-En-Valproinsäure, 2Z-En-Valproinsäure, 3-Hydroxy-Valproinsäure, 3-Oxovalproinsäure
  • über Omega-Oxidation: 5-Hydroxyvalproinsäure, 2-Propyl-Glutarsäure
  • einige andere: 3E-En-Valproinsäure, 3Z-En-Valproinsäure, 4-En-Valproinsäure, 4-Hydroxy-Valproinsäure

Insgesamt sind über 20 Metaboliten bekannt. ⓘ

Bei erwachsenen Patienten, die Valproat allein einnehmen, werden 30-50 % einer verabreichten Dosis als Glucuronid-Konjugat mit dem Urin ausgeschieden. Der andere wichtige Stoffwechselweg für Valproat ist die mitochondriale Beta-Oxidation, die in der Regel über 40 % einer verabreichten Dosis ausmacht. In der Regel werden weniger als 20 % einer verabreichten Dosis durch andere oxidative Mechanismen eliminiert. Weniger als 3 % einer verabreichten Valproat-Dosis werden unverändert (d. h. als Valproat) mit dem Urin ausgeschieden. Nur eine geringe Menge wird über die Fäzes ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 16±3 Stunden und kann sich bei Kombination mit Enzyminduktoren auf 4-9 Stunden verringern. ⓘ

Chemie

Valproinsäure ist eine verzweigte kurzkettige Fettsäure und das 2-n-Propylderivat der Valeriansäure. ⓘ

Geschichte

Valproinsäure wurde erstmals 1882 von Beverly S. Burton als Analogon der Valeriansäure synthetisiert, die natürlich im Baldrian vorkommt. Valproinsäure ist eine Carbonsäure, die bei Raumtemperatur eine klare Flüssigkeit ist. Viele Jahrzehnte lang wurde sie nur in Laboratorien als "metabolisch inertes" Lösungsmittel für organische Verbindungen verwendet. 1962 entdeckte der französische Forscher Pierre Eymard zufällig die krampflösenden Eigenschaften der Valproinsäure, als er sie als Vehikel für eine Reihe anderer Verbindungen verwendete, die auf ihre krampflösende Wirkung hin untersucht werden sollten. Er fand heraus, dass Valproinsäure die durch Pentylentetrazol ausgelösten Krämpfe bei Laborratten verhindert. Valproinsäure wurde 1967 in Frankreich als Antiepileptikum zugelassen und ist heute das weltweit am häufigsten verschriebene Antiepileptikum. Valproinsäure wurde auch zur Migräneprophylaxe und bei bipolaren Störungen eingesetzt. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Valproat ist als Generikum erhältlich. ⓘ

Zulassungsstatus

Indikationen United States
FDA-zugelassene Indikation? 		Australia
TGA-gelabelte Indikation? 		United Kingdom
MHRA-gekennzeichnete Indikation? 		Literaturunterstützung ⓘ
Epilepsie Ja Ja Ja Begrenzt (hängt von der Art des Anfalls ab; es kann bei bestimmten Arten von Anfällen helfen: medikamentenresistente Epilepsie, partielle und abwesende Anfälle, kann bei Glioblastomen und anderen Tumoren sowohl zur Verbesserung des Überlebens als auch zur Behandlung von Anfällen eingesetzt werden, sowie bei tonisch-klonischen Anfällen und Status epilepticus).
Bipolare Manie Ja Ja Ja Begrenzt.
Bipolare Depression Nein Nein Nein Mäßig.
Bipolare Aufrechterhaltung Nein Nein Nein Begrenzt.
Migräne-Prophylaxe Ja Ja (akzeptiert) Nein Begrenzt.
Akute Migränebehandlung Nein Nein Nein Nur negative Ergebnisse.
Schizophrenie Nein Nein Nein Schwache Evidenz.
Agitation bei Demenz Nein Nein Nein Schwache Evidenz. Nicht empfohlen zur Behandlung von Unruhezuständen bei Menschen mit Demenz. Erhöhte Rate an unerwünschten Wirkungen, einschließlich des Risikos schwerer unerwünschter Wirkungen.
Fragiles X-Syndrom Ja (Waise) Nein Nein Begrenzt.
Familiäre adenomatöse Polyposis Ja (Waise) Nein Nein Begrenzt.
Chronische Schmerzen und Fibromyalgie Nein Nein Nein Begrenzt.
Alkohol-Halluzinose Nein Nein Nein Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie.
Unbehandelbarer Schluckauf Nein Nein Nein Begrenzt, fünf Fallberichte unterstützen jedoch die Wirksamkeit.
Nicht-epileptischer Myoklonus Nein Nein Nein Begrenzt, drei Fallberichte unterstützen jedoch die Wirksamkeit.
Cluster-Kopfschmerzen Nein Nein Nein Begrenzt, zwei Fallberichte unterstützen die Wirksamkeit.
West-Syndrom Nein Nein Nein Eine prospektive klinische Studie stützt die Wirksamkeit bei der Behandlung kindlicher Spasmen.
Ausrottung der HIV-Infektion Nein Nein Nein Doppelblinde, placebokontrollierte Studien sind negativ ausgefallen.
Myelodysplastisches Syndrom Nein Nein Nein Mehrere klinische Studien haben seine Wirksamkeit als Monotherapie, als Zusatztherapie zu Tretinoin und als Zusatztherapie zu Hydralazin bestätigt.
Akute myeloische Leukämie Nein Nein Nein Zwei klinische Studien haben seine Wirksamkeit in dieser Indikation sowohl als Monotherapie als auch als Ergänzung zu Tretinoin bestätigt.
Gebärmutterhalskrebs Nein Nein Nein Eine klinische Studie unterstützt seine Verwendung in diesem Bereich.
Malignes Melanom Nein Nein Nein Eine Phase-II-Studie scheint seine Wirksamkeit zu widerlegen.
Brustkrebs Nein Nein Nein Eine Phase-II-Studie hat seine Wirksamkeit bestätigt.
Impulskontrollstörung Nein Nein Nein Begrenzt.

Off-Label-Verwendung

Im Jahr 2012 zahlte das Pharmaunternehmen Abbott 1,6 Mrd. US-Dollar an Geldstrafen an die US-Bundes- und -Staatsregierungen wegen illegaler Werbung für nicht zugelassene Anwendungen von Depakote, einschließlich der Sedierung älterer Pflegeheimbewohner. ⓘ

Einige Studien deuten darauf hin, dass Valproat die kritische Periode für das Erlernen des absoluten Gehörs und möglicherweise auch anderer Fähigkeiten wie der Sprache wieder öffnen kann. ⓘ

Formulierungen

Natriumvalproat ⓘ
Sodium-valproate-2D-skeletal.png
Valproato Sódico.png
Klinische Daten
Andere BezeichnungenValproat-Natrium (USAN US)
Lizenz-Daten
  • US DailyMed: Valproat_Natrium
Bezeichner
IUPAC-Bezeichnung
  • Natrium-2-propylpentanoat
CAS-Nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Chemische und physikalische Daten
FormelC8H15NaO2
Molekulare Masse166.196 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)
SMILES
  • CCCC(CCC)C(=O)[O-].[Na+]
InChI
  • InChI=1S/C8H16O2.Na/c1-3-5-7(6-4-2)8(9)10;/h7H,3-6H2,1-2H3,(H,9,10);/q;+1/p-1 check
  • Schlüssel:AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M check
  (Überprüfen)
Valproat Halbnatrium ⓘ
Sodium valproate.svg 2-propylpentanoic acid 200.svg
Klinische Daten
HandelsnamenDepakote, andere
Andere BezeichnungenHalbnatriumvalproat, Divalproex-Natrium (USAN US)
Lizenz-Daten
  • US DailyMed: Divalproex_Natrium
Bezeichner
IUPAC-Bezeichnung
  • Natrium-2-Propylpentanoat;2-Propylpentansäure
CAS-Nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Chemische und physikalische Daten
FormelC16H31NaO4
Molekulare Masse310.410 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)
SMILES
  • CCCC(CCC)C(=O)O.CCCC(CCC)C(=O)[O-].[Na+]
InChI
  • InChI=1S/2C8H16O2.Na/c2*1-3-5-7(6-4-2)8(9)10;/h2*7H,3-6H2,1-2H3,(H,9,10);/q;;+1/p-1 check
  • Schlüssel:MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M check

Valproat gibt es in zwei molekularen Hauptvarianten: Natriumvalproat und Valproinsäure ohne Natrium (oft einfach Valproat genannt). Eine Mischung zwischen diesen beiden wird als Seminatriumvalproat bezeichnet. Es ist unklar, ob es einen Unterschied in der Wirksamkeit zwischen diesen Varianten gibt, abgesehen von der Tatsache, dass etwa 10 % mehr Masse an Natriumvalproat als Valproinsäure ohne Natrium benötigt wird, um das Natrium selbst auszugleichen. ⓘ

Markennamen von Valproinsäure

Zu den Markenprodukten gehören:

  • Absenor (Orion Corporation Finnland)
  • Convulex (G.L. Pharma GmbH Österreich)
  • Depakene (Abbott Laboratories in den USA und Kanada)
  • Depakine (Sanofi Aventis Frankreich)
  • Depakine (Sanofi Synthelabo Rumänien)
  • Depalept (Sanofi Aventis Israel)
  • Deprakine (Sanofi Aventis Finnland)
  • Encorate (Sun Pharmaceuticals Indien)
  • Epival (Abbott Laboratories USA und Kanada)
  • Epilim (Sanofi Synthelabo Australien und Südafrika)
  • Stavzor (Noven Pharmaceuticals Inc.)
  • Valcote (Abbott Laboratories Argentinien)
  • Valpakine (Sanofi Aventis Brasilien)
  • Orfiril (Desitin Arzneimittel GmbH Norwegen) ⓘ

Markennamen von Natriumvalproat

Portugal
  • Tabletten - Diplexil-R von Bial. ⓘ
Vereinigte Staaten
  • Intravenöse Injektion - Depacon von Abbott Laboratories.
  • Sirup - Depakene von Abbott Laboratories. (Anmerkung: Depakene-Kapseln sind Valproinsäure).
  • Depakote-Tabletten sind eine Mischung aus Natriumvalproat und Valproinsäure.
  • Tabletten - Eliaxim von Bial. ⓘ
Australien
  • Epilim Zerquetschbare Tabletten Sanofi
  • Epilim Zuckerfreie Flüssigkeit Sanofi
  • Epilim Sirup Sanofi
  • Epilim Tabletten Sanofi
  • Natrium-Valproat Sandoz Tabletten Sanofi
  • Valpro Tabletten Alphapharm
  • Valproat Winthrop Tabletten Sanofi
  • Valprease Tabletten Sigma ⓘ
Neuseeländisch
  • Epilim von Sanofi-Aventis ⓘ

Alle oben genannten Formulierungen werden von Pharmac subventioniert. ⓘ

UK
  • Depakote-Tabletten (wie in den USA)
  • Tabletten - Orlept von Wockhardt und Epilim von Sanofi
  • Lösung zum Einnehmen - Orlept Sugar Free von Wockhardt und Epilim von Sanofi
  • Sirup - Epilim von Sanofi-Aventis
  • Intravenöse Injektion - Epilim Intravenous von Sanofi
  • Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung - Epilim Chrono von Sanofi ist eine Kombination aus Natriumvalproat und Valproinsäure in einem Verhältnis von 2,3:1.
  • Magensaftresistente Tabletten - Epilim EC200 von Sanofi ist eine magensaftresistente 200-mg-Natriumvalproat-Tablette. ⓘ
Nur in Großbritannien
  • Kapseln - Episenta mit verlängerter Wirkstofffreisetzung von Beacon
  • Beutel - Episenta mit verlängerter Wirkstofffreisetzung von Beacon
  • Intravenöse Lösung zur Injektion - Episenta Lösung zur Injektion von Beacon ⓘ
Deutschland, Schweiz, Norwegen, Finnland, Schweden
  • Tabletten - Orfiril von Desitin Pharmaceuticals
  • Intravenöse Injektion - Orfiril IV von Desitin Pharmaceuticals ⓘ
Süd-Afrika
  • Sirup - Convulex von Byk Madaus
  • Tabletten - Epilim von Sanofi-Synthelabo ⓘ
Malaysia
  • Tabletten - Epilim von Sanofi-Aventis ⓘ
Rumänien
  • Unternehmen sind SANOFI-AVENTIS FRANCE, GEROT PHARMAZEUTIKA GMBH und DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH
  • Typen sind Sirup, Minitabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, magensaftresistente Filmtabletten, magensaftresistente Weichkapseln, Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung und Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung ⓘ
Kanada
  • Intravenöse Injektion - Epival oder Epiject von Abbott Laboratories.
  • Sirup - Depakene von Abbott Laboratories, seine generischen Formulierungen umfassen Apo-Valproic und Ratio-Valproic. ⓘ
Japan
  • Tabletten - Depakene von Kyowa Hakko Kirin
  • Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung - Depakene-R von Kyowa Hakko Kogyo und Selenica-R von Kowa
  • Sirup - Depakene von Kyowa Hakko Kogyo ⓘ
Europa

In weiten Teilen Europas entsprechen Dépakine und Depakine Chrono (Tabletten) den oben genannten Epilim und Epilim Chrono. ⓘ

Taiwan
  • Tabletten (weiße runde Tablette) - Depakine (chinesisch: 帝拔癲; pinyin: di-ba-dian) von Sanofi Winthrop Industrie (Frankreich) ⓘ
Iran
  • Tabletten - Epival 200 (magensaftresistente Tablette) und Epival 500 (Tablette mit verlängerter Wirkstofffreisetzung) von Iran Najo
  • Tabletten mit langsamer Freisetzung - Depakine Chrono von Sanofi Winthrop Industrie (Frankreich) ⓘ
Israel

Depalept und Depalept Chrono (Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung) entsprechen den oben genannten Epilim und Epilim Chrono. Sie werden von Sanofi-Aventis hergestellt und vertrieben. ⓘ

Indien, Russland und GUS-Länder
  • Valparin Chrono von Sanofi Indien
  • Valprol CR von Intas Pharmaceutical (Indien)
  • Encorate Chrono von Sun Pharmaceutical (Indien)
  • Serven Chrono von Leeven APL Biotech (Indien) ⓘ

Markennamen von Valproat Seminatrium

  • Brasilien - Depakote von Abbott Laboratories und Torval CR von Torrent do Brasil
  • Kanada - Epival von Abbott Laboratories
  • Mexiko - Epival und Epival ER (mit verlängerter Wirkstofffreisetzung) von Abbott Laboratories
  • Vereinigtes Königreich - Depakote (für psychiatrische Erkrankungen) und Epilim (für Epilepsie) von Sanofi-Aventis und Generika
  • Vereinigte Staaten - Depakote und Depakote ER (mit verlängerter Wirkstofffreisetzung) von Abbott Laboratories und Generika
  • Indien - Valance und Valance OD von Abbott Healthcare Pvt Ltd, Divalid ER von Linux laboratories Pvt Ltd, Valex ER von Sigmund Promedica, Dicorate von Sun Pharma
  • Deutschland - Ergenyl Chrono von Sanofi-Aventis und Generika
  • Chile - Valcote und Valcote ER von Abbott Laboratories
  • Frankreich und andere europäische Länder - Depakote
  • Peru - Divalprax von AC Farma Laboratories
  • China - Diprate OD ⓘ

Synthese

Ausgangsstoffe für die Synthese von Valproinsäure sind Cyanessigsäureethylester und zwei Äquivalente 1-Brompropan. Diese reagieren unter Zugabe von Natriumethanolat über ein Enolat zum α,α-Dipropylcyanoessigsäureester. In basischer Umgebung bildet sich unter Esterspaltung und Decarboxylierung Dipropylacetonitril. Dieses lässt sich durch Hydrolyse in Valproinsäure überführen. ⓘ

Synthese von Valproinsäure ⓘ

Alternativ kann Valproinsäure durch eine Malonestersynthese hergestellt werden. Dazu wird Malonsäurediethylester mit zwei Äquivalenten 1-Brompropan umgesetzt, der entstandene disubstituierte Ester verseift und anschließend decarboxyliert. ⓘ

Einsatzgebiete

Valproinsäure wird eingesetzt:

  • zur Therapie insbesondere generalisierter Anfälle und Formen der Epilepsie, wie zur Behandlung von Absencen, Aufwach-Grand-Mal und juveniler myoklonischer Epilepsie
  • zur Prophylaxe depressiver und manischer Zustände bei der bipolaren Störung
  • da Valproinsäure eine stimmungs- und impulsstabilisierende Wirkung besitzt, erfolgt auch der Einsatz bei therapierefraktären Depressionen sowie zur Vermeidung von aggressiven Impulsdurchbrüchen als Phasenprophylaktikum; hierzu ist jedoch eine individuelle fachärztliche Indikationsstellung notwendig
  • Zusatzbehandlung bei Psychosen aus dem schizophrenen Formenkreis (insbesondere schizoaffektive Störungsbilder)
  • zur Anfallsverhütung im Alkohol- und Medikamentenentzug
  • zur Migräneprophylaxe (jedoch ohne Zulassung für dieses Anwendungsgebiet)
  • Nach Empfehlungen der Deutschen Migräne- und Kopfschmerz-Gesellschaft kann Valproinsäure, ebenfalls ohne Zulassung, zur vorbeugenden Behandlung von Cluster-Kopfschmerz verwendet werden. ⓘ

Bei Kleinkindern darf Valproinsäure nur in Ausnahmefällen zur Anwendung kommen, zum Beispiel wenn andere Antiepileptika nicht angewendet werden können. Für die Anwendung in der längerfristigen Phasenprophylaxe bei der bipolaren Störung liegen ausreichende Nutzennachweise vor; Zulassung auf Empfehlung der Europäischen Arzneimittelagentur. ⓘ

Am Institut für Humangenetik der Universitätsklinik Köln wurde beobachtet, dass Valproinsäure die Expression des SMN2-Gens heraufregulieren kann; in klinischen Versuchen wird diese Eigenschaft im Zusammenhang mit der Therapie von spinaler Muskelatrophie erprobt. ⓘ

Nebenwirkungen

Vorteilhaft bei der Behandlung ist, dass Valproinsäure meist nicht sedierend wirkt. ⓘ

Sehr häufig wird eine Erhöhung der Blutkonzentration an Ammonium beobachtet; häufige Nebenwirkungen sind Juckreiz und Hautausschläge, Kopfschmerzen, Schwindel, Bewegungsunsicherheit und Sehstörungen, Appetitlosigkeit oder -steigerung, Gewichtsverlust oder -steigerung, Benommenheit, Zittern (Nystagmus, Tremor), vorübergehender Haarausfall, Missempfindungen und Sensibilitätsstörungen sowie Blutbildveränderungen und Blutgerinnungsstörungen. Selten bis gelegentlich treten Verhaltensstörungen (Aggressivität oder Reglosigkeit), Blutungen, Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), Verdauungsstörungen, erhöhter Speichelfluss oder Blutinsulinkonzentration, Wassereinlagerungen, Ohrgeräusche (Tinnitus), Wahnvorstellungen, Einnässen, Monatsblutungsstörungen und vorübergehende Gehirnschädigungen auf. ⓘ

Eine retrospektive Untersuchung von N. Adab u. a. vom Centre for Neurology and Neurosurgery in Liverpool ergab, dass Kinder, bei denen in der Schwangerschaft die Mutter das Antiepileptikum Valproinsäure einnahm, einen niedrigeren verbalen Intelligenzquotienten (VIQ) haben als Nachkommen, die vorgeburtlich nicht mit Valproinsäure in Berührung kamen. ⓘ

Zudem gibt es Hinweise auf lokale kortikale Hyperkonnektivität in kindlichen Gehirn durch pränatale Valproinsäure-Gabe, was als mögliche Autismus-Ursache diskutiert wird. ⓘ

Valproinsäure unterliegt einer zusätzlichen Überwachung, um eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse zur Wirkstoff-Sicherheit zu ermöglichen. ⓘ

Entschädigungszahlungen

Der französische Staat gab im Januar 2017 bekannt, einen Fonds mit zehn Millionen Euro einzurichten, um Frauen zu entschädigen, denen in der Schwangerschaft der Wirkstoff Valproinsäure verschrieben wurde, ohne sie über die damit verbundenen Risiken aufzuklären. Spätestens ab 2004 hätte man Patienten darüber informieren müssen, so beurteilte die französische Untersuchungsbehörde IGAS die Datenlage. Zur Situation in Deutschland erklärte die Bundesregierung auf eine kleine Anfrage der Linkspartei, mögliche Ansprüche gegen die Bundesrepublik Deutschland müssten im Einzelfall geklärt werden. ⓘ

Am 20. April 2017 gab die französische Arzneimittelbehörde ANSM in Paris bekannt, dass nach einer ersten Schätzung bis zu 4100 Kinder in Frankreich wegen des Antiepileptikums Valproat des Herstellers Sanofi mit schweren Missbildungen auf die Welt gekommen sind. ⓘ

Der Pharmakonzern Sanofi hat beim umstrittenen Epilepsie-Medikament Dépakine seine Informationspflicht verletzt, urteilte ein Pariser Gericht am 5. Januar 2021. Bereits ab 1984 hätte Sanofi eine Änderung des Beipackzettels erwirken sollen, um klare und präzise Informationen entsprechend dem aktuellen Wissenschaftsstand zu geben. Das Gericht befand, dass das Medikament und seine Nachfolger nicht den Sicherheitsstandards entsprachen. Das schwere Risiko äußerer Einwirkungen auf einen Fötus sowie das Risiko für geistige Störungen und Entwicklungsstörungen seien bis 2006 nicht als Nebenwirkungen aufgeführt worden. Sanofi kündigte an, gegen die Entscheidung in Berufung zu gehen; das Urteil ist somit noch nicht rechtskräftig. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate:
Convulex (D, A, CH), Convulsofin (D), Depakine (CH, A, F, ES), Ergenyl (D), Leptilan (D), Orfiril (D, CH), Valproat (D), zahlreiche Generika (D, CH) ⓘ

Kombinationspräparate:
Depakine Chronosphere (A), Natriumvalproat (A) ⓘ

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