Amiodaron

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Amiodaron
Andere Namen	(2-Butylbenzofuran-3-yl)-[4-(2-diethylaminoethoxy)-3,5-diiod-phenyl]-methanon (IUPAC)
Summenformel	C25H29I2NO3 (Amiodaron); C25H29I2NO3·HCl (Amiodaronhydrochlorid);
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	217-772-1
ECHA-InfoCard	100.016.157
PubChem	2157
ChemSpider	2072
DrugBank	DB01118
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C01BD01
Wirkstoffklasse	Klasse-III Antiarrhythmikum
Eigenschaften
Molare Masse	645,31 g·mol−1 (Amiodaron); 681,77 g·mol−1 (Amiodaronhydrochlorid);
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	156 °C (Amiodaronhydrochlorid)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
H- und P-Sätze	H: 312‐332‐315‐319‐361d‐373‐410
	P: 260‐280‐305+351+338
Toxikologische Daten	>3000 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Amiodaron ⓘ
Klinische Daten
Aussprache	/ˌæmiˈoʊdəroʊn/ oder /əˈmiːoʊdəˌroʊn/
Handelsnamen	Cordarone, Nexterone, Pacerone, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a687009
Lizenz-Daten	US DailyMed: Amiodaron;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: C; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund, intravenös, intraossär
ATC-Code	C01BD01 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); CA: ℞-only; US: ℞-only ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	20–55%
Proteinbindung	96%
Stoffwechsel	Leber
Eliminationshalbwertszeit	58 d (Bereich 15-142 d)
Ausscheidung	Hauptsächlich über Leber und Galle
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung (2-{4-[(2-Butyl-1-benzofuran-3-yl)carbonyl]-2,6-diiodophenoxy}ethyl)diethylamin;
CAS-Nummer	1951-25-3 ;
PubChem CID	2157;
IUPHAR/BPS	2566;
DrugBank	DB01118 ;
ChemSpider	2072 ;
UNII	N3RQ532IUT;
KEGG	D02910 ;
ChEBI	CHEBI:2663 ;
ChEMBL	ChEMBL633 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C25H29I2NO3
Molare Masse	645.320 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES CCN(CC)CCOc1c(I)cc(cc1I)C(=O)c2c3ccccc3oc2CCCC;
	InChI InChI=1S/C25H29I2NO3/c1-4-7-11-22-23(18-10-8-9-12-21(18)31-22)24(29)17-15-19(26)25(20(27)16-17)30-14-13-28(5-2)6-3/h8-10,12,15-16H,4-7,11,13-14H2,1-3H3 ; Schlüssel:IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Amiodaron ist ein Antiarrhythmikum, das zur Behandlung und Vorbeugung einer Reihe von Herzrhythmusstörungen eingesetzt wird. Dazu gehören ventrikuläre Tachykardien (VT), Kammerflimmern (VF) und Breitkomplextachykardien sowie Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardien. Die Evidenz bei Herzstillstand ist jedoch gering. Es kann oral, intravenös oder intraossär verabreicht werden. Bei oraler Anwendung kann es einige Wochen dauern, bis die Wirkung einsetzt. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Zittern, Übelkeit und Verstopfung. Da Amiodaron schwerwiegende Nebenwirkungen haben kann, wird es hauptsächlich nur bei schweren Herzrhythmusstörungen empfohlen. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören Lungentoxizität wie interstitielle Pneumonitis, Leberprobleme, Herzrhythmusstörungen, Sehstörungen, Schilddrüsenprobleme und Tod. Bei Einnahme während der Schwangerschaft oder Stillzeit kann es zu Problemen beim Fötus führen. Es handelt sich um ein Antiarrhythmikum der Klasse III. Es wirkt zum Teil dadurch, dass es die Zeit verlängert, bis sich eine Herzzelle wieder zusammenziehen kann. ⓘ

Amiodaron wurde erstmals 1961 hergestellt und 1962 zur Behandlung von Brustschmerzen, die vermutlich mit dem Herzen zusammenhängen, in die Medizin eingeführt. Aufgrund von Nebenwirkungen wurde es 1967 vom Markt genommen. Im Jahr 1974 erwies es sich als nützlich bei Herzrhythmusstörungen und wurde wieder auf den Markt gebracht. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es das 183. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten, mit mehr als 3 Millionen Verschreibungen. ⓘ

Verteilungsvolumen	20 bis 200 L/kg ⓘ
Fettlöslichkeit	sehr hoch
Plasmahalbwertszeit	4,8 bis 68,2 Stunden
Eliminationshalbwertszeit	13 bis 103 Tage
Elimination	Leber 99 %
Plasmaeiweißbindung	95 %
Bioverfügbarkeit	20–80 %
Übliche Initialdosis	600–1400 mg/Tag
Kumulative Ladedosis	10–12 g in 3–4 Wochen
Erhaltungsdosis	200 mg

Medizinische Anwendungen

Die Gesundheitsbehörde der USA empfiehlt Amiodaron wegen seiner hohen Toxizität nur bei lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien, die nicht auf andere Therapiemaßnahmen ansprechen. Die langsam-intravenöse Dosierung beträgt dabei 5 mg/kg bzw. 300 mg bei Erwachsenen, ggf. gefolgt von einer Dauerinfusion mit 10 bis 20 mg/kg/24 Stunden. ⓘ

In Deutschland gilt die Zulassung für

symptomatische und behandlungsbedürftige tachykarde supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen wie
- AV-junktionale Tachykardie (AV-Knoten-Reentrytachykardie),
- supraventrikuläre Tachykardie bei WPW-Syndrom oder
- (paroxysmales) Vorhofflimmern und -flattern sowie
schwerwiegende symptomatische tachykarde ventrikuläre Herzrhythmusstörungen
- bei Patienten, „bei denen der Einsatz anderer Antiarryhthmika nach ärztlichem Ermessen nicht vertretbar ist“. ⓘ

Es ist bislang das Mittel der ersten Wahl bei Patienten mit Kammertachykardien oder Kammerflimmern im Rahmen einer Reanimation sowie bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung mit hochgradig eingeschränkter Pumpfunktion, wenn kein Defibrillator (ICD) implantiert werden kann. ⓘ

Patienten mit struktureller Herzerkrankung (wie Infarktnarbe oder verminderter Pumpfunktion) können Amiodaron zur Stabilisierung des Sinusrhythmus nach erfolgreicher Kardioversion eines Vorhofflimmerns erhalten. Die orale oder intravenöse Verabreichung von Amiodaron kann Vorhofflimmern beenden, jedoch ist dies weder so zuverlässig noch verträglich wie die elektrische Kardioversion durch einen Elektroschock unter Kurznarkose. ⓘ

Amiodaron wird sowohl für die Behandlung akuter lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen als auch für die langfristige Unterdrückung von Herzrhythmusstörungen eingesetzt. Es wird sowohl bei supraventrikulären Arrhythmien als auch bei ventrikulären Arrhythmien eingesetzt. ⓘ

Herzstillstand

Die Defibrillation ist die Behandlung der Wahl bei Kammerflimmern und pulslosen ventrikulären Tachykardien, die zu einem Herzstillstand führen. Amiodaron wurde zwar in schockrefraktären Fällen eingesetzt, der Nutzen ist jedoch kaum belegt. Amiodaron scheint das Überleben oder die positiven Ergebnisse bei Patienten mit Herzstillstand nicht zu verbessern. ⓘ

Ventrikuläre Tachykardie

Amiodaron kann in bestimmten Fällen zur Behandlung von ventrikulären Tachykardien eingesetzt werden. Personen mit hämodynamisch instabiler ventrikulärer Tachykardie sollten zunächst kein Amiodaron erhalten. Bei diesen Personen sollte eine Kardiovertierung durchgeführt werden. ⓘ

Amiodaron kann bei Personen mit hämodynamisch stabiler ventrikulärer Tachykardie eingesetzt werden. In diesen Fällen kann Amiodaron unabhängig von der zugrundeliegenden Herzfunktion und der Art der ventrikulären Tachykardie eingesetzt werden; es kann bei Personen mit monomorpher ventrikulärer Tachykardie eingesetzt werden, ist jedoch bei Personen mit polymorpher ventrikulärer Tachykardie kontraindiziert, da diese mit einem verlängerten QT-Intervall einhergeht, das durch Antiarrhythmika verschlimmert wird. ⓘ

Vorhofflimmern

Bei Personen, die sich einer Operation am offenen Herzen unterzogen haben, besteht in den ersten Tagen nach dem Eingriff ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Vorhofflimmern (oder AF). In der ARCH-Studie hat sich gezeigt, dass intravenös verabreichtes Amiodaron (2 g über 2 Tage) im Vergleich zu Placebo das Auftreten von Vorhofflimmern nach einer Operation am offenen Herzen verringert. In klinischen Studien konnte jedoch keine langfristige Wirksamkeit nachgewiesen werden, und es traten potenziell tödliche Nebenwirkungen wie pulmonale Toxizitäten auf. Obwohl Amiodaron von der FDA nicht für Vorhofflimmern zugelassen ist, wird es mangels ebenso wirksamer Behandlungsalternativen häufig als Off-Label-Therapie verschrieben. ⓘ

Das so genannte "akut einsetzende Vorhofflimmern", das 2003 von der North American Society of Pacing and Electrophysiology (NASPE) definiert wurde, spricht gut auf eine Kurzzeitbehandlung mit Amiodaron an. Dies wurde in siebzehn randomisierten kontrollierten Studien nachgewiesen, von denen fünf eine Placebo-Gruppe enthielten. Die Inzidenz schwerer Nebenwirkungen in dieser Gruppe ist gering. ⓘ

Der Nutzen von Amiodaron bei der Behandlung von Vorhofflimmern in der Intensivpflege muss noch ermittelt werden, doch könnte es sich als Mittel der Wahl erweisen, wenn der Patient hämodynamisch instabil und für eine DC-Kardioversion ungeeignet ist. Es wird vom National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) der britischen Regierung für eine solche Anwendung empfohlen. ⓘ

Kontraindikationen

Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, wird von der Einnahme von Amiodaron dringend abgeraten. Da Amiodaron in die Muttermilch übergehen kann, wird Frauen, die Amiodaron einnehmen, empfohlen, nicht zu stillen. ⓘ

Es ist kontraindiziert bei Personen mit Sinusknoten-Bradykardie, atrioventrikulärem Block und Herzblock zweiten oder dritten Grades, die keinen künstlichen Herzschrittmacher haben. ⓘ

Personen mit einer reduzierten Lungenfunktion sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine Amiodaron-Therapie eingeleitet werden soll. ⓘ

Amiodaronformulierungen, die Benzylalkohol enthalten, sollten nicht an Neugeborene verabreicht werden, da der Benzylalkohol das potenziell tödliche "Keuchensyndrom" verursachen kann. ⓘ

Amiodaron kann die durch die Digitalis-Toxizität hervorgerufenen Herzrhythmusstörungen verschlimmern. ⓘ

Nebenwirkungen

Während Amiodaron nach seiner Einführung zunächst als gut verträgliches und „ideales Antiarrhythmikum“ gefeiert wurde, stellten sich erst im Laufe der Zeit die zahlreichen unerwünschten Wirkungen von teilweise lebensbedrohlichen Ausmaßen heraus. ⓘ

Amiodaron hat zahlreiche Nebenwirkungen. Bei den meisten Personen, die Amiodaron chronisch einnehmen, tritt mindestens eine Nebenwirkung auf. ⓘ

Lunge

Die schwerste Nebenwirkung besteht in der Entwicklung einer tödlichen interstitiellen Lungenfibrose, die häufiger bei Patienten mit vorgeschädigtem Lungengewebe aufzutreten scheint. Bei etwa 5 % der behandelten Patienten kommt es zu dieser Entzündung der Lungenbläschen mit Vermehrung von Bindegewebe, was als fibrosierende Alveolitis bezeichnet wird. Schon nach einer Behandlungsdauer von wenigen Monaten wurde diese Nebenwirkung beobachtet. Neben den pharmakologischen Eigenschaften von Amiodaron, das durch seine ausgeprägte Hemmung der Phospholipase der Lunge zu einer Anhäufung von Surfactantphospholipiden führt, wird noch eine besondere genetische Empfänglichkeit für die Lungenfibrose vermutet. Wenn die Fibrose in ihrem Vorstadium, der so genannten Pneumonitis, rechtzeitig erkannt wird, ist sie vollständig reversibel. Daher muss in regelmäßigen Abständen nach ihr gefahndet werden. Wiederholte Röntgenaufnahmen des Brustkorbs sind hierzu geeignet. Auch Funktionsuntersuchungen der Lunge werden empfohlen, werden aber erst im fortgeschrittenen Verlauf auffällig. Am spezifischsten für eine Amiodaron-bedingte Schädigung gilt eine dramatisch verminderte Diffusionskapazität der Lunge (DL_CO im Lungenfunktionstest). ⓘ

Amiodaron wurde auch kausal mit Pleuraerguss in Verbindung gebracht. ⓘ

Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs zeigt eine durch Amiodaron verursachte Lungenfibrose. ⓘ

Zu den Nebenwirkungen von Amiodaron gehören verschiedene pulmonale Effekte. Die schwerwiegendste Reaktion, die auf Amiodaron zurückzuführen ist, ist die interstitielle Lungenerkrankung. Zu den Risikofaktoren gehören eine hohe kumulative Dosis von mehr als 400 Milligramm pro Tag, eine Einnahmedauer von mehr als zwei Monaten, ein höheres Alter und eine vorbestehende Lungenerkrankung. Bei einigen Personen wurde festgestellt, dass sie bereits nach einer Woche Behandlung eine Lungenfibrose entwickelten, während bei anderen auch nach jahrelangem Dauergebrauch keine Lungenfibrose auftrat. Die gängige Praxis besteht darin, den Wirkstoff bei Personen mit eingeschränkter Lungenfunktion nach Möglichkeit zu vermeiden. ⓘ

Der spezifischste Test für eine durch Amiodaron verursachte Lungentoxizität ist eine drastisch verringerte DL_CO, die bei Lungenfunktionstests festgestellt wird. ⓘ

Schilddrüse

Induzierte Anomalien der Schilddrüsenfunktion sind häufig. Es kann sowohl eine Unter- als auch eine Überfunktion der Schilddrüse auftreten. ⓘ

Amiodaron ist strukturell ähnlich wie Thyroxin und enthält auch Jod. Beides trägt zu den Auswirkungen von Amiodaron auf die Schilddrüsenfunktion bei. Amiodaron hat aufgrund seines hohen Jodanteils im Molekül über den Wolff-Chaikoff-Effekt auch eine schilddrüsenhemmende Wirkung, die eine besondere "kardiale Hypothyreose" mit Bradykardie und Arrhythmie verursacht. ⓘ

Die Schilddrüsenfunktion sollte mindestens alle sechs Monate überprüft werden.

Eine Hypothyreose (Verlangsamung der Schilddrüsenfunktion) kommt häufig vor; in der SAFE-Studie, in der Amiodaron mit anderen Medikamenten zur Behandlung von Vorhofflimmern verglichen wurde, trat eine biochemische Hypothyreose (definiert durch einen TSH-Wert von 4,5-10 mU/l) bei 25,8 % der mit Amiodaron behandelten Gruppe gegenüber 6,6 % der Kontrollgruppe (die Placebo oder Sotalol erhielt) auf. Eine offene Hypothyreose (definiert als TSH >10 mU/l) trat bei 5,0 % im Vergleich zu 0,3 % auf; die meisten dieser Fälle (>90 %) wurden innerhalb der ersten sechs Monate der Amiodaron-Behandlung festgestellt.
Auch eine Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion aufgrund des Jod-Basedow-Effekts) kann auftreten. In der SAFE-Studie war die erhöhte Rate an Schilddrüsenüberfunktion (5,3 % im Vergleich zu 2,4 %) jedoch nicht signifikant. Die meisten hyperthyreoten Patienten (definiert als TSH <0,35 mU/l) waren asymptomatisch. Eine Schilddrüsenunterfunktion basiert sowohl auf einem hohen TSH-Wert als auch auf einem niedrigen freien T4-Wert. ⓘ

Messungen der Schilddrüsenaufnahme (I-123 oder I-131), die zur Unterscheidung der Ursachen einer Hyperthyreose verwendet werden, sind bei Patienten, die Amiodaron eingenommen haben, im Allgemeinen unzuverlässig. Aufgrund des hohen Jodgehalts von Amiodaron ist die Schilddrüse praktisch gesättigt, so dass eine weitere Aufnahme von Jodisotopen verhindert wird. Die Aufnahme von radioaktivem Jod (nuklearer Schilddrüsenaufnahmetest) kann jedoch bei der Diagnose und Behandlung einer Amiodaron-induzierten Hyperthyreose hilfreich sein. ⓘ

Amiodaron
Thyroxin ⓘ

Wegen des hohen Iodgehaltes des Medikaments (37 %) kommt es zu Schilddrüsenfunktionsstörungen. Amiodaron-induzierte Hypothyreosen kommen dabei bei Patienten vor, bei denen große Iodmengen eine inhibitorische Wirkung erzeugen. Diesen Effekt machte man sich zur Behandlung der Hyperthyreose im Rahmen des Plummern zunutze. Über- oder Unterfunktionen der Schilddrüse findet man bei bis zu 40 % der Langzeitbehandelten. Die Schilddrüsenfunktion sollte halbjährlich durch eine TSH-Messung überwacht werden. Es kommt relativ häufig zu einem Absinken des biologisch deutlich stärker wirksamen fT3 in hypothyreote Bereiche, ohne dass klinisch eine Hypothyreose vorliegen muss. Grund hierfür ist eine Konversionsstörung bei der Umwandlung von fT4 in fT3, die sich in einer verminderten Summenaktivität peripherer Deiodinasen ausdrückt. Amiodaron blockiert teilweise die für diesen Vorgang verantwortlichen Deiodasen. Die alleinige Bestimmung des freien Thyroxin FT4 gilt im Fall der Amiodaron-Thyreopathie als unzuverlässig. ⓘ

Die gefürchtetste Nebenwirkung ist die amiodaroninduzierte Thyreotoxikose (AIT, Stoffwechselstörung durch Funktionsstörungen der Schilddrüse), die in schweren Fällen tödlich verlaufen kann. Sie beruht auf zwei verschiedenen Mechanismen (s. Tabelle). Ihre Gefährlichkeit ist unter anderem in der Tatsache begründet, dass das vorgeschädigte Herz von Patienten, die mit Amiodaron behandelt werden, eine besonders geringe Toleranz für eine hyperthyreote Stoffwechsellage aufweist. ⓘ

	AIT Typ 1	AIT Typ 2 ⓘ
Auftreten	früh (Wochen)	spät (Monate)
Vorbestehende Schilddrüsenerkrankung	häufig (z. B. Autonomie oder Morbus Basedow)	selten
Mechanismus	Vermehrte Bildung von Schilddrüsenhormonen	Vermehrte Freisetzung von Schilddrüsenhormonen
Iod- oder Technetium-Uptake	vermehrt	vermindert
Interleukin-6-Spiegel	normal	erhöht
Verlauf	schwer	mild bis schwer
Absetzen von Amiodaron	erforderlich	nicht erforderlich
Therapie	Perchlorat, Thyreostatika, Operation	Steroide

Auge

Mikroablagerungen auf der Hornhaut (Cornea verticillata, auch Wirbel- oder Wirbelkeratopathie genannt) sind bei Personen, die Amiodaron länger als 6 Monate einnehmen, fast durchgängig vorhanden (über 90 %), insbesondere bei Dosen von mehr als 400 mg/Tag. Diese Ablagerungen verursachen in der Regel keine Symptome. Etwa 1 von 10 Personen kann über einen bläulichen Lichtschein klagen. Vordere subkapsuläre Linsenablagerungen sind bei höheren Dosen (über 600 mg/Tag) nach 6-monatiger Behandlung relativ häufig (50 %). Eine Optikusneuropathie, eine nicht-arterielle anteriore ischämische Optikusneuropathie (N-AION), tritt bei 1-2 % der Patienten auf und ist nicht dosisabhängig. Eine bilaterale Schwellung des Sehnervenkopfes und leichte, reversible Gesichtsfeldausfälle können ebenfalls auftreten. Der Verlust von Wimpern wurde mit der Einnahme von Amiodaron in Verbindung gebracht. ⓘ

Mikroablagerungen in der Hornhaut des Auges finden sich bei mehr als 90 % der Patienten, die das Medikament seit mehr als einem halben Jahr einnehmen (Cornea verticillata, auch Vortexkeratopathie genannt). Die Einlagerungen können durch eine Spaltlampenuntersuchung zuverlässig durch den Augenarzt erkannt werden. 1 bis 10 % der Patienten geben einen leichten Blaustich in ihrer visuellen Wahrnehmung an. Die Hornhautablagerungen sollten nur bei ausgeprägten Sehbehinderungen zum Absetzen des Medikamentes führen. Manchen Kardiologen gilt die Keratopathie jedoch eher als Hinweis auf die zuverlässige Einnahme des Medikamentes und nicht als eine bedeutsame Nebenwirkung. 1 bis 2 % der Patienten erleiden allerdings eine optische Neuropathie mit Gesichtsfeldausfällen, die zum Absetzen des Medikamentes zwingen. ⓘ

Leber

Abnormale Leberenzymergebnisse sind bei Amiodaron-Patienten häufig. Viel seltener sind Gelbsucht, Hepatomegalie (Lebervergrößerung) und Hepatitis (Leberentzündung). ⓘ

Es wurde berichtet, dass Amiodaron in niedriger Dosierung eine pseudo-alkoholische Zirrhose verursachen kann. ⓘ

Haut

Bei Langzeiteinnahme von Amiodaron (in der Regel über 18 Monate) tritt eine lichtempfindliche blaugraue Verfärbung der Haut auf, die manchmal als Cerulodermie bezeichnet wird; diese Patienten sollten die Sonne meiden und Sonnenschutzmittel verwenden, die vor Ultraviolett-A und -B schützen. Die Verfärbung wird sich nach Absetzen des Medikaments langsam verbessern, die Hautfarbe kehrt jedoch möglicherweise nicht vollständig zurück. ⓘ

Sonnenexponierte Haut kann sich bei hellhäutigen Menschen aschgrau oder bläulich verfärben. Die Hautverfärbung kann nach Absetzen des Medikamentes verblassen, normalisiert sich jedoch nicht immer vollständig. ⓘ

Eine vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut als Reaktion gegen UV-A-Strahlen kann versuchsweise durch entsprechende Cremes gemindert werden. ⓘ

Schwangerschaft und Stillen

Die Einnahme während der Schwangerschaft kann zu einer Reihe von Problemen beim Säugling führen, einschließlich Schilddrüsenproblemen, Herzproblemen, neurologischen Problemen und Frühgeburten. Die Einnahme während der Stillzeit wird im Allgemeinen nicht empfohlen, obwohl eine Dosis in Ordnung sein kann. ⓘ

Andere

Die langfristige Einnahme von Amiodaron wurde mit peripheren Neuropathien in Verbindung gebracht. ⓘ

Amiodaron ist manchmal für eine Nebenhodenentzündung verantwortlich. Amiodaron reichert sich im Kopf des Organs an und kann eine ein- oder beidseitige Entzündung verursachen. Diese Entzündung verschwindet in der Regel, wenn Amiodaron abgesetzt wird. ⓘ

Bei Männern, die Amiodaron einnehmen, sind einige Fälle von Gynäkomastie berichtet worden. ⓘ

Eine 2013 veröffentlichte Studie zeigte einen möglichen Zusammenhang zwischen Amiodaron und einem erhöhten Krebsrisiko, insbesondere bei Männern, mit einer dosisabhängigen Wirkung. ⓘ

Magen-Darm-Trakt

Rund die Hälfte der Patienten zeigt eine reversible Erhöhung der Leberenzyme als Zeichen eines Leberzellschadens. Diese kann trotz weiterer Einnahme des Medikaments wieder verschwinden. In sehr seltenen Fällen kann Amiodaron zum Bild einer akuten Hepatitis oder eines chronischen Leberschadens bis zur Leberzirrhose führen. Die durch Amiodaron verursachte Zirrhose erscheint lichtmikroskopisch ähnlich der Alkoholzirrhose. Die Unterscheidung kann durch Elektronenmikroskopie gestellt werden. ⓘ

Nervensystem

Das Medikament kann zu einer demyelinisierenden Polyneuropathie führen, welche klinisch fast nicht von anderen demyelinisierenden Neuropathien zu unterscheiden ist. ⓘ

Das Medikament kann zu Schlafstörungen (schlechte Träume bis zu Albträume) führen. Die Häufigkeit wird mit „häufig“ angegeben. ⓘ

Überwachungsparameter

Serielle Laboruntersuchungen auf Amiodaron-bedingte Nebenwirkungen sind teuer und von beschränktem Wert. Zu Behandlungsbeginn ist es aber sinnvoll, das Blutbild und andere Blutuntersuchungen durchzuführen, ebenso Funktion von Schilddrüse und Lunge zu testen und eine augenärztliche Spaltlampenuntersuchung vornehmen zu lassen. Die ärztliche Aufmerksamkeit sollte auf die bei eventuellen Nebenwirkungen zu erwartende klinische Symptomatik gerichtet sein: Reizhusten, lastabhängige Atemnot, Sehstörungen, Abgeschlagenheit und Hautveränderungen geben Anlass zur weiteren Diagnostik. ⓘ

Hemmung der Vitamin-A-Aufnahme

Amiodaron hemmt das Enzym Retinylester-Hydrolase sowohl in der Leber als auch im Darm gemäß einer Studie an Ratten. Länger dauernde Einnahme erzeugt daher einen künstlichen Vitamin-A-Mangel, der auch durch Zufuhr des Vitamins nicht behoben werden kann. ⓘ

Wechselwirkungen

Amiodaron beeinflusst die Pharmakokinetik zahlreicher Arzneimittel, darunter viele, die üblicherweise bei Personen mit Herzerkrankungen verabreicht werden. Insbesondere die Dosis von Digoxin sollte bei Personen, die Amiodaron einnehmen, halbiert werden. Amiodaron kann auch mit Sotalol interagieren. ⓘ

Amiodaron verstärkt die Wirkung von Warfarin, indem es die Clearance sowohl von (S)- als auch von (R)-Warfarin hemmt. Bei Personen, die beide Medikamente einnehmen, sollte die Warfarin-Dosis entsprechend der Amiodaron-Dosierung angepasst und der Antikoagulationsstatus (gemessen als Prothrombinzeit (PT) und internationales normalisiertes Verhältnis (INR)) häufiger gemessen werden. Die Dosis von Warfarin wird wie folgt reduziert: 40 % Reduktion bei einer Amiodarondosis von 400 mg täglich, 35 % Reduktion bei einer Amiodarondosis von 300 mg täglich, 30 % Reduktion bei einer Amiodarondosis von 200 mg täglich und 25 % Reduktion bei einer Amiodarondosis von 100 mg täglich. Die Wirkung von Amiodaron auf die Warfarinkonzentrationen kann bereits wenige Tage nach Beginn der Behandlung eintreten; der Höhepunkt der Wechselwirkung kann jedoch bis zu sieben Wochen auf sich warten lassen. ⓘ

Amiodaron hemmt die Wirkung der Cytochrom-P450-Isozyme. Dadurch wird die Clearance vieler Arzneimittel, einschließlich der folgenden, verringert:

Ciclosporin
Digoxin
Flecainid
Procainamid
Quinidin
Sildenafil
Simvastatin
Theophyllin
Warfarin ⓘ

Im Jahr 2015 warnte Gilead Sciences Gesundheitsdienstleister vor Menschen, die die Hepatitis-C-Medikamente Ledipasvir/Sofosbuvir oder Sofosbuvir zusammen mit Amiodaron einnahmen und einen abnormal langsamen Herzschlag entwickelten oder an Herzstillstand starben. ⓘ

Stoffwechsel

Amiodaron wird in der Leber weitgehend durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert und kann den Stoffwechsel zahlreicher anderer Arzneimittel beeinflussen. Es zeigt Wechselwirkungen mit Digoxin, Warfarin, Phenytoin und anderen. Der wichtigste Metabolit von Amiodaron ist Desethylamiodaron (DEA), das ebenfalls antiarrhythmische Eigenschaften hat. Der Metabolismus von Amiodaron wird durch Grapefruitsaft gehemmt, was zu erhöhten Serumspiegeln von Amiodaron führt. ⓘ

Am 8. August 2008 warnte die FDA vor dem Risiko einer Rhabdomyolyse, die zu Nierenversagen oder Tod führen kann, wenn Simvastatin zusammen mit Amiodaron eingenommen wird. Diese Wechselwirkung ist dosisabhängig bei Simvastatin-Dosen von mehr als 20 mg. Diese Arzneimittelkombination sollte insbesondere bei höheren Simvastatin-Dosen vermieden werden. ⓘ

Ausscheidung

Die Ausscheidung erfolgt in erster Linie über die Leber und den Gallengang und fast nicht über die Nieren, und es ist nicht dialysierbar. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt durchschnittlich 58 Tage (zwischen 25 und 100 Tagen [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st edition]) für Amiodaron und 36 Tage für den aktiven Metaboliten, Desethylamiodaron (DEA). Amiodaron und DEA werden zu 10-50 % in die Plazenta übertragen und gehen auch in die Muttermilch über. Die Anreicherung von Amiodaron und DEA erfolgt im Fettgewebe und in stark durchbluteten Organen (z. B. Leber, Lunge), so dass Amiodaron, wenn es chronisch eingenommen wurde, nach dem Absetzen noch Wochen bis Monate im Körper verbleibt. ⓘ

Pharmakologie

Amiodaron wird als Antiarrhythmikum der Klasse III eingestuft und verlängert die Phase 3 des kardialen Aktionspotenzials, die Repolarisationsphase, in der normalerweise eine verringerte Kalziumdurchlässigkeit und eine erhöhte Kaliumdurchlässigkeit besteht. Es hat jedoch noch zahlreiche andere Wirkungen, einschließlich Wirkungen, die denen der Antiarrhythmika der Klassen Ia, II und IV ähnlich sind. ⓘ

Amiodaron ist ein Blocker von spannungsgesteuerten Kalium- (KCNH2) und spannungsgesteuerten Kalziumkanälen (CACNA2D2). ⓘ

Amiodaron verlangsamt die Erregungsleitung und verlängert die Refraktärzeit des SA- und AV-Knotens. Es verlängert auch die Refraktärzeiten der Herzkammern, der His-Bündel und der Purkinje-Fasern, ohne sich auf die Erregungsleitung auszuwirken. Amiodaron verlängert nachweislich die Dauer des Aktionspotenzials und die Refraktärzeit von Herzmuskelzellen und ist ein nicht-kompetitiver β-adrenerger Inhibitor. ⓘ

Es zeigt auch Betablocker-ähnliche und Kalziumkanalblocker-ähnliche Wirkungen auf den SA- und AV-Knoten, erhöht die Refraktärzeit über Natrium- und Kaliumkanaleffekte und verlangsamt die intrakardiale Leitung des kardialen Aktionspotentials über Natriumkanaleffekte. Es wird vermutet, dass Amiodaron auch den mit dem Long-QT-3-Syndrom verbundenen Phänotyp verschlimmern kann, der durch Mutationen wie ∆KPQ verursacht wird. Diese Wirkung ist auf eine Kombination aus Blockierung des Spitzen-Natriumstroms zurückzuführen, trägt aber auch zu einem erhöhten persistierenden Natriumstrom bei. ⓘ

Amiodaron ähnelt chemisch dem Thyroxin (Schilddrüsenhormon), und seine Bindung an den nuklearen Schilddrüsenrezeptor könnte zu einigen seiner pharmakologischen und toxischen Wirkungen beitragen. ⓘ

Geschichte

Die ursprüngliche Beobachtung, dass das Vorläufermolekül von Amiodaron, das Khellin, kardioaktive Eigenschaften hat, wurde von dem russischen Physiologen Gleb von Anrep bei seiner Arbeit in Kairo im Jahr 1946 gemacht. Khellin wird aus einem Pflanzenextrakt von Khella oder Ammi visnaga gewonnen, einer in Nordafrika weit verbreiteten Pflanze. Anrep stellte fest, dass einer seiner Techniker nach der Einnahme von Khellin, das damals für verschiedene, nicht herzbedingte Beschwerden verwendet wurde, von Angina pectoris geheilt worden war. Dies führte zu Bemühungen der europäischen Pharmaindustrie, einen Wirkstoff zu isolieren. Amiodaron wurde 1961 im belgischen Unternehmen Labaz von den Chemikern Tondeur und Binon entwickelt, die an Präparaten aus Khellin arbeiteten. Es wurde in Europa als Mittel zur Behandlung von Angina pectoris populär. ⓘ

Als Doktorand an der Universität Oxford stellte Bramah Singh fest, dass Amiodaron und Sotalol antiarrhythmische Eigenschaften haben und zu einer neuen Klasse von Antiarrhythmika gehören (die spätere Klasse III der Antiarrhythmika). Heute sind die Wirkmechanismen von Amiodaron und Sotalol genauer untersucht worden. Beide Medikamente verlängern nachweislich die Dauer des Aktionspotenzials und damit die Refraktärzeit, indem sie neben anderen zellulären Funktionen mit K+-Kanälen interagieren. ⓘ

Auf der Grundlage der Arbeiten von Singh begann der argentinische Arzt Mauricio Rosenbaum, Amiodaron zur Behandlung seiner Patienten mit supraventrikulären und ventrikulären Arrhythmien einzusetzen - mit beeindruckenden Ergebnissen. Auf der Grundlage der von Rosenbaum verfassten Papiere, in denen Singhs Theorien weiterentwickelt wurden, begannen Ärzte in den Vereinigten Staaten Ende der 1970er Jahre, ihren Patienten mit potenziell lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen Amiodaron zu verschreiben. Bis 1980 wurde Amiodaron in ganz Europa für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen verschrieben, aber in den USA war Amiodaron von der Food and Drug Administration noch nicht zugelassen, und die Ärzte waren gezwungen, Amiodaron direkt von Pharmaunternehmen in Kanada und Europa zu beziehen. ⓘ

Die FDA zögerte, die Verwendung von Amiodaron offiziell zu genehmigen, da erste Berichte eine erhöhte Inzidenz schwerer pulmonaler Nebenwirkungen des Medikaments gezeigt hatten. Mitte der 1980er Jahre begannen die europäischen Pharmaunternehmen, Druck auf die FDA auszuüben, damit sie Amiodaron zulässt, und drohten, die Versorgung amerikanischer Ärzte zu unterbinden, falls es nicht zugelassen würde. Im Dezember 1985 wurde Amiodaron von der FDA für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen zugelassen. Damit ist Amiodaron eines der wenigen Medikamente, die von der FDA ohne strenge randomisierte klinische Studien zugelassen wurden. ⓘ

Name

Amiodaron ist möglicherweise ein Akronym für seinen IUPAC-Namen (2-Butyl-1-benzofuran-3-yl)-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl]methanon, wobei ar ein Platzhalter für Phenyl ist. Dies wird teilweise durch Dronedaron unterstützt, das ein nicht-jodiertes Benzofuran-Derivat von Amiodaron ist, bei dem das Arylmethanon erhalten bleibt. ⓘ

Dosierung

Amiodaron ist in oralen und intravenösen Formulierungen erhältlich. ⓘ

Oral ist es unter den Markennamen Pacerone (hergestellt von Upsher-Smith Laboratories, Inc.) und Cordarone (hergestellt von Wyeth-Ayerst Laboratories) erhältlich. In Australien und Neuseeland ist es unter dem Markennamen Aratac (hergestellt von Alphapharm Pty Ltd) erhältlich, in Australien außerdem unter den Marken Cardinorm und Rithmik sowie unter einer Reihe von Generika. Auch Arycor in Südafrika (hergestellt von Winthrop Pharmaceuticals). In Südamerika ist es unter dem Namen Atlansil bekannt und wird von Roemmers hergestellt. ⓘ

In Indien wird Amiodaron (hergestellt von Cipla Pharmaceutical) unter dem Markennamen Tachyra vermarktet. Es ist auch in Ampullen und Ampullen zur intravenösen Verabreichung erhältlich. ⓘ

Die Dosis des verabreichten Amiodarons wird auf die jeweilige Person und die zu behandelnde Herzrhythmusstörung abgestimmt. Bei oraler Verabreichung ist die Bioverfügbarkeit von Amiodaron sehr unterschiedlich. Die Absorption liegt zwischen 22 und 95 %, wobei die Absorption besser ist, wenn es mit der Nahrung verabreicht wird. ⓘ

Verabreichung

Amiodaron IV sollte über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden. Es hat einen pH-Wert von 4,08. Wenn es außerhalb der Standardkonzentration von 900 mg/500 ml verabreicht wird, sollte ein 0,22-Mikron-Filter verwendet werden, um zu verhindern, dass ein Präzipitat den Patienten erreicht. Amiodaron IV ist ein bekanntes Bläschenbildner. Bei Infusionen, die länger als 1 Stunde dauern, sollten Konzentrationen von 2 mg/ml nicht überschritten werden, es sei denn, es wird ein zentraler Venenkatheter verwendet. ⓘ

Eigenschaften

Amiodaron, ein Benzofuran-Derivat, hat strukturelle Ähnlichkeiten mit Thyroxin und Procainamid. Ursprünglich war es aufgrund seiner Fähigkeit, periphere und koronare Arterien zu erweitern, seit 1961 in Belgien zur Behandlung der Angina Pectoris entwickelt worden, bis zufällig entdeckt wurde, dass es eine außerordentlich hemmende Wirkung auf ventrikuläre und supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen hat. Selbst beim Einsatz bei Patienten mit schwerer Pumpfunktionsstörung der linken Herzkammer kommt es kaum zu einer Verschlechterung der Herzleistung, obwohl das Medikament eine mäßige negativ inotrope Wirksamkeit besitzt. Seine extreme Löslichkeit in Fettgewebe bewirkt das außerordentlich hohe Verteilungsvolumen und ist auch für die lange und individuell sehr variable Halbwertszeit von 30 bis weit über 100 Tagen verantwortlich. ⓘ

Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen

Vorsicht ist geboten bei bradykarden Herzrhythmusstörungen, Unverträglichkeit gegen Iodverbindungen oder (auch latente) Überfunktion der Schilddrüse. ⓘ

Bei einer Verlängerung der QT-Zeit im EKG über 25 % der Norm oder über 500 ms muss, da Amiodaron selbst die Qt-Zeit verlängert, mit gefährlichen Herzrhythmusstörungen gerechnet und die Behandlung ggf. beendet werden. Bei Erregungsleitungsstörungen darf Amiodaron nur unter Schutz eines Herzschrittmachers und auf einer Intensivstation angewandt werden. ⓘ

Bei Möglichkeit einer Schwangerschaft ist Amiodaron nicht anwendbar. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie eine sichere Empfängnisverhütung betreiben. ⓘ

Wechselwirkung

Amiodaron kann andere Medikamente in ihrer Wirkung nachhaltig verstärken – und umgekehrt. Bei vielen Antiarrhythmika ist dies der Fall, was zur kritischen Verlangsamung der Herzfrequenz oder umgekehrt zu den gefürchteten Torsade-de-pointes-Tachykardien führen kann. Spontane Blutungen können auftreten, wenn die Wirkung von Cumarin durch Amiodaron verstärkt wird. ⓘ

Die Aufsättigung mit Amiodaron führt durchschnittlich über eine Interaktion über das Cytochrom P450 2D6 zu einer Verdopplung der Plasmaspiegel des Betablockers Metoprolol. ⓘ

Umgekehrt kann die Einnahme von Grapefruitsaft über eine komplette Hemmung der N-Desethylamiodaron-Produktion die Plasmakonzentration von Amiodaron erheblich erhöhen. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate
Amiodares (D), Amiogamma (D), Cordarex (D), Cordarone (CH), Cornaron (D), Escordaron (CH), Sedacoron (A), diverse Generika (D, A, CH) ⓘ