Midazolam
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| Klinische Daten | |
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| Aussprache | /mɪˈdæzəlæm/ |
| Handelsnamen | Dormicum, Hypnovel, Versed, andere |
| AHFS/Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a609003 |
| Lizenz-Daten |
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| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege der Verabreichung | Durch den Mund, intramuskulär, intravenös, bukkal, intranasal |
| Wirkstoffklasse | Benzodiazepin |
| ATC-Code |
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| Rechtlicher Status | |
| Rechtlicher Status |
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| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | Durch den Mund (variabel, etwa 40%) intramuskulär 90%+ |
| Proteinbindung | 97% |
| Verstoffwechselung | Leber 3A3, 3A4, 3A5 |
| Beginn der Wirkung | Innerhalb von 5 Minuten (IV), 15 Minuten (IM), 20 Minuten (oral) |
| Eliminationshalbwertszeit | 1,5-2,5 Stunden |
| Dauer der Wirkung | 1 bis 6 Stunden |
| Ausscheidung | Niere |
| Bezeichner | |
IUPAC-Bezeichnung
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| CAS-Nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C18H13ClFN3 |
| Molare Masse | 325,77 g-mol-1 |
| 3D-Modell (JSmol) | |
SMILES
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InChI
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| (Überprüfen) | |
Midazolam, das unter anderem unter dem Markennamen Versed verkauft wird, ist ein Benzodiazepin-Medikament, das bei Anästhesie, Sedierung während eines Verfahrens, Schlafstörungen und schwerer Unruhe eingesetzt wird. Es wirkt, indem es Schläfrigkeit hervorruft, Ängste abbaut und den Verlust der Fähigkeit, neue Erinnerungen zu schaffen, bewirkt. Das Medikament führt nicht zu einer Bewusstlosigkeit, sondern lediglich zu einer Sedierung. Es eignet sich auch für die Behandlung längerer (über 5 Minuten dauernder) Anfälle. Midazolam kann durch den Mund, intravenös, durch Injektion in einen Muskel, durch Spritzen in die Nase oder durch die Wange verabreicht werden. Bei intravenöser Verabreichung setzt die Wirkung in der Regel innerhalb von fünf Minuten ein; bei Injektion in einen Muskel kann es fünfzehn Minuten dauern, bis die Wirkung einsetzt. Die Wirkung hält zwischen einer und sechs Stunden an. ⓘ
Zu den Nebenwirkungen können eine Abnahme der Atemanstrengung, niedriger Blutdruck und Schläfrigkeit gehören. Bei langfristiger Einnahme kann eine Toleranz gegenüber der Wirkung und ein Entzugssyndrom auftreten. Paradoxe Wirkungen, wie z. B. eine erhöhte Aktivität, können insbesondere bei Kindern und älteren Menschen auftreten. Es gibt Hinweise auf ein Risiko bei der Einnahme während der Schwangerschaft, aber keine Hinweise auf Schäden bei einer Einzeldosis während der Stillzeit. Midazolam gehört zur Klasse der Benzodiazepine und wirkt, indem es die Aktivität des Neurotransmitters GABA im Gehirn erhöht. ⓘ
Midazolam wurde 1974 patentiert und kam 1982 in den medizinischen Gebrauch. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Midazolam ist als Generikum erhältlich. In vielen Ländern ist es eine kontrollierte Substanz. ⓘ
| Strukturformel ⓘ | |||||||||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Midazolam | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin | ||||||||||||||||||
| Summenformel | C18H13ClFN3 | ||||||||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
weißes bis gelbliches, kristallines Pulver | ||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
| ATC-Code |
N05CD08 | ||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Hypnotikum Benzodiazepin Sedativum | ||||||||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | |||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | ||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt |
158–160 °C (Midazolam) | ||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
löslich in Wasser (Midazolam·Hydrochlorid) | ||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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| Toxikologische Daten |
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||||||||
Midazolam ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der kurzwirksamen Benzodiazepine. Midazolam wirkt schlaffördernd, beruhigend, angstlösend (anxiolytisch) und entspannend (relaxierend) auf die Skelettmuskulatur. Es gibt Darreichungsformen zur bukkalen, oralen, rektalen und parenteralen Verabreichung. ⓘ
Der Name Midazolam leitet sich von Imidazol ab. ⓘ
Medizinische Anwendungen
Krampfanfälle
Midazolam wird manchmal zur akuten Behandlung länger andauernder Krampfanfälle eingesetzt. Eine Langzeitanwendung zur Behandlung von Epilepsie wird nicht empfohlen, da ein erhebliches Risiko der Toleranz besteht (wodurch Midazolam und andere Benzodiazepine unwirksam werden) und eine erhebliche Nebenwirkung der Sedierung auftritt. Ein Vorteil von Midazolam ist, dass es bei Kindern bei akuten Anfällen, einschließlich Status epilepticus, in die Wange oder in die Nase gegeben werden kann. Midazolam ist wirksam bei Status epilepticus oder wenn ein intravenöser Zugang nicht möglich ist, und hat den Vorteil, dass es wasserlöslich ist, einen schnellen Wirkungseintritt hat und keine metabolische Azidose durch das Propylenglykol-Vehikel verursacht (das aufgrund seiner Wasserlöslichkeit nicht erforderlich ist), wie dies bei anderen Benzodiazepinen der Fall ist. ⓘ
Zu den Nachteilen gehören ein hohes Maß an Durchbruchskrämpfen - aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Midazolam - bei über 50 % der Behandelten sowie ein Behandlungsversagen bei 14-18 % der Patienten mit refraktärem Status epilepticus. Es entwickelt sich rasch eine Toleranz gegenüber der krampflösenden Wirkung, und die Dosis muss möglicherweise um ein Mehrfaches erhöht werden, um die krampflösende therapeutische Wirkung aufrechtzuerhalten. Bei längerem Gebrauch können Toleranz und Tachyphylaxie auftreten, und die Eliminationshalbwertszeit kann sich auf bis zu Tage verlängern. Bukkales und intranasales Midazolam kann bei der Notfallkontrolle von Krampfanfällen sowohl einfacher zu verabreichen als auch wirksamer sein als rektal verabreichtes Diazepam. ⓘ
Verfahrenstechnische Sedierung
Intravenöses Midazolam ist für die Sedierung bei Eingriffen (oft in Kombination mit einem Opioid wie Fentanyl), für die präoperative Sedierung, für die Einleitung einer Vollnarkose und für die Sedierung von Personen, die auf der Intensivstation beatmet werden, angezeigt. Midazolam ist Diazepam in Bezug auf die Beeinträchtigung des Gedächtnisses bei Endoskopieverfahren überlegen, aber Propofol hat eine schnellere Erholungszeit und eine bessere gedächtnisbeeinträchtigende Wirkung. Aufgrund seiner kurzen Eliminationshalbwertszeit in Verbindung mit seiner Wasserlöslichkeit und seiner Eignung für eine kontinuierliche Infusion ist Propofol das beliebteste Benzodiazepin auf der Intensivstation. Für die Langzeitsedierung wird jedoch Lorazepam aufgrund seiner langen Wirkdauer bevorzugt, und Propofol hat gegenüber Midazolam Vorteile, wenn es auf der Intensivstation zur Sedierung eingesetzt wird, wie etwa eine kürzere Entwöhnungszeit und eine frühere tracheale Extubation. ⓘ
Midazolam wird manchmal auf neonatalen Intensivstationen eingesetzt. Wenn Midazolam eingesetzt wird, ist bei Neugeborenen zusätzliche Vorsicht geboten; Midazolam sollte wegen des Risikos einer Tachyphylaxie und der Möglichkeit der Entwicklung eines Benzodiazepin-Entzugssyndroms sowie neurologischer Komplikationen nicht länger als 72 Stunden verwendet werden. Bolusinjektionen sollten aufgrund des erhöhten Risikos einer kardiovaskulären Depression sowie neurologischer Komplikationen vermieden werden. Midazolam wird manchmal auch bei Neugeborenen eingesetzt, die mechanisch beatmet werden, obwohl Morphin aufgrund seines besseren Sicherheitsprofils für diese Indikation bevorzugt wird. ⓘ
Die Sedierung mit Midazolam kann bei Kindern, die sich einer zahnärztlichen Behandlung unterziehen, zur Linderung von Ängsten und zur Verhaltenssteuerung eingesetzt werden. ⓘ
Als Sedativum wird Midazolam in der Anästhesie zur Prämedikation vor Operationen eingesetzt. Midazolam kann auch zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Narkose sowie zur Basissedation bei Regionalanästhesien und diagnostischen Eingriffen verwendet werden. Im Rahmen einer Analgosedierung mit (S)-Ketamin (Esketamin) wird Midazolam gleichzeitig appliziert, um eine anterograde Amnesie (reduzierte Merkfähigkeit für kommende Bewusstseinsinhalte) zu induzieren. Die Leitlinien der Fachgesellschaften der Anästhesisten beschreiben dies als notwendig, da die assoziierten Pseudohalluzinationen durch Esketamin für Patienten eine extreme Belastung darstellen und in der Folge rezidivierende Störungen hervorgehen können, meist posttraumatische Belastungsstörung (PTSD) oder Angsterkrankungen. ⓘ
Eine weitere Anwendung in der Intensivmedizin ist die Verabreichung einer Dauerinfusion über einen Perfusor (Spritzenpumpe) für eine mehrtägige Sedierung. ⓘ
Midazolam hat ähnlich wie die (Notfall-)Kurzhypnotika Propofol und Etomidat keine analgetische (schmerzstillende) Wirkung. Die zusätzliche Gabe eines Analgetikums ist daher bei Schmerzzuständen unerlässlich. Eine alleinige Sedierung mit Midazolam ist möglich, stellt jedoch eine eher seltene Indikation dar. ⓘ
Erregung
Midazolam in Kombination mit einem Antipsychotikum ist für die akute Behandlung von Schizophrenie angezeigt, wenn diese mit aggressivem oder unkontrolliertem Verhalten einhergeht. ⓘ
Behandlung am Lebensende
In der letzten Phase der Sterbebegleitung wird Midazolam routinemäßig in niedrigen Dosen als subkutane Injektion zur Behandlung von Unruhe, Ungestörtheit oder Angst in den letzten Stunden oder Tagen des Lebens eingesetzt. In höheren Dosen während der letzten Lebenswochen gilt Midazolam als Mittel der ersten Wahl in der palliativen kontinuierlichen tiefen Sedierungstherapie, wenn es notwendig ist, unerträgliche Leiden zu lindern, die auf andere Behandlungen nicht ansprechen, was jedoch nur selten erforderlich ist. ⓘ
Verabreichung
Midazolam kann auf oralem, intranasalem, bukkalem, intravenösem und intramuskulärem Weg verabreicht werden. ⓘ
| Perioperative Anwendung | 0,15 bis 0,40 mg/kg IV |
| Prämedikation | 0,07 bis 0,10 mg/kg IM |
| Intravenöse Sedierung | 0,05 bis 0,15 mg/kg intravenös |
Kontraindikationen
Benzodiazepine erfordern besondere Vorsicht bei der Anwendung bei älteren Menschen, während der Schwangerschaft, bei Kindern, bei alkohol- oder drogenabhängigen Personen oder bei Personen mit komorbiden psychiatrischen Störungen. Zusätzliche Vorsicht ist bei schwerkranken Patienten geboten, da es zu einer Akkumulation von Midazolam und seinen aktiven Metaboliten kommen kann. Nieren- oder Leberfunktionsstörungen können die Ausscheidung von Midazolam verlangsamen und zu einer verlängerten und verstärkten Wirkung führen. Zu den Kontraindikationen gehören Überempfindlichkeit, akutes Engwinkelglaukom, Schock, Hypotonie oder Kopfverletzungen. Bei den meisten handelt es sich um relative Kontraindikationen. ⓘ
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen von Midazolam bei älteren Menschen sind oben aufgeführt. Menschen, die als Nebenwirkung von Midazolam eine Amnesie erleiden, sind sich in der Regel nicht bewusst, dass ihr Gedächtnis beeinträchtigt ist, es sei denn, sie hatten dies bereits vorher als Nebenwirkung erkannt. ⓘ
Die langfristige Einnahme von Benzodiazepinen wurde mit lang anhaltenden Gedächtnisdefiziten in Verbindung gebracht, die sich sechs Monate nach Absetzen der Benzodiazepine nur teilweise erholen. Es ist unklar, ob eine vollständige Erholung nach längeren Abstinenzphasen eintritt. Benzodiazepine können Depressionen verursachen oder verschlimmern. Gelegentlich treten paradoxe Erregungszustände unter Benzodiazepinen auf, einschließlich einer Verschlimmerung von Krampfanfällen. Kinder und ältere Menschen oder Personen mit übermäßigem Alkoholkonsum in der Vorgeschichte sowie Personen mit aggressivem Verhalten oder Wut in der Vorgeschichte haben ein erhöhtes Risiko für paradoxe Wirkungen. Paradoxe Reaktionen treten insbesondere bei intravenöser Verabreichung auf. Nach der nächtlichen Verabreichung von Midazolam können Katererscheinungen wie Schläfrigkeit und Beeinträchtigung der psychomotorischen und kognitiven Funktionen bis in den nächsten Tag hinein bestehen bleiben. Dies kann die Verkehrstüchtigkeit beeinträchtigen und das Risiko von Stürzen und Hüftfrakturen erhöhen. Es kann zu Sedierung, Atemdepression und Hypotonie aufgrund einer Verringerung des systematischen Gefäßwiderstandes sowie zu einem Anstieg der Herzfrequenz kommen. Wenn Midazolam intravenös zu schnell verabreicht wird, kann eine Hypotonie auftreten. Bei hohen Dosen kann ein "Midazolam-Infusionssyndrom" auftreten, das durch ein verzögertes Aufwachen Stunden bis Tage nach Absetzen von Midazolam gekennzeichnet ist und zu einer Verlängerung der erforderlichen Beatmungsunterstützung führen kann. ⓘ
In seltenen Fällen kann Midazolam bei empfindlichen Personen eine paradoxe Reaktion hervorrufen, eine gut dokumentierte Komplikation bei Benzodiazepinen. In diesem Fall kann es zu Angstzuständen, unwillkürlichen Bewegungen, aggressivem oder gewalttätigem Verhalten, unkontrollierbarem Weinen oder Verbalisieren und anderen ähnlichen Wirkungen kommen. Dies scheint mit dem veränderten Bewusstseinszustand oder der durch die Droge hervorgerufenen Enthemmung zusammenzuhängen. Paradoxe Verhaltensweisen werden von den Patienten aufgrund der Amnesie erzeugenden Eigenschaften des Medikaments häufig nicht erinnert. In extremen Situationen kann Flumazenil verabreicht werden, um die Wirkung von Midazolam zu hemmen oder umzukehren. Auch antipsychotische Medikamente wie Haloperidol sind zu diesem Zweck eingesetzt worden. ⓘ
Midazolam ist dafür bekannt, dass es eine Atemdepression verursacht. Bei gesunden Menschen können 0,15 mg/kg Midazolam eine Atemdepression hervorrufen, die vermutlich auf das zentrale Nervensystem (ZNS) zurückzuführen ist. Wenn Midazolam in Kombination mit Fentanyl verabreicht wird, ist das Auftreten von Hypoxämie oder Apnoe wahrscheinlicher. ⓘ
Obwohl die Inzidenz von Atemdepression/Atemstillstand gering ist (0,1-0,5 %), wenn Midazolam allein in normaler Dosierung verabreicht wird, kann die gleichzeitige Anwendung mit ZNS-wirksamen Arzneimitteln, hauptsächlich analgetischen Opiaten, die Möglichkeit von Hypotonie, Atemdepression, Atemstillstand und Tod erhöhen, selbst bei therapeutischen Dosen. Bei 84 % der Midazolam-Anwender, die anschließend den Benzodiazepin-Antagonisten Flumazenil erhalten mussten, wurden potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen mit mindestens einem ZNS-Depressivum beobachtet. Es ist daher zu erwarten, dass die Bemühungen zur Überwachung von Arzneimittelwechselwirkungen und zur Verhinderung von Verletzungen bei der Verabreichung von Midazolam einen wesentlichen Einfluss auf die sichere Verwendung dieses Arzneimittels haben werden. ⓘ
Von 2617 Kindern, die anlässlich endoskopischer Behandlungen Midazolam als Beruhigungsmittel bekommen hatten, zeigten 1,4 % eine Paradoxe Reaktion. Statt dämpfend wirkte das Mittel hier erregend. Des Weiteren gibt es ausführliche Fallbeschreibungen, wo bei Patienten die Erregung bis zu Tränenausbrüchen und aggressivem Verhalten führte. Als erfolgreiches und schnell wirkendes Gegenmittel (Antidot) hat sich in solchen Fällen Flumazenil bewährt. Typischerweise gibt es nach Aufhebung der paradoxen Reaktion bei den Patienten keinerlei Erinnerung an ihr Verhalten unter Midazolam, was der Verhinderung neuer Gedächtnisinhalte (Anterograde Amnesie) durch die Substanz zugeschrieben wird. ⓘ
Schwangerschaft und Stillzeit
Midazolam kann bei Einnahme während des dritten Trimesters der Schwangerschaft ein Risiko für das Neugeborene darstellen, einschließlich eines Benzodiazepin-Entzugssyndroms mit möglichen Symptomen wie Hypotonie, apnoischen Anfällen, Zyanose und beeinträchtigten metabolischen Reaktionen auf Kältestress. Es wurde berichtet, dass die Symptome der Hypotonie und des neonatalen Benzodiazepin-Entzugssyndroms Stunden bis Monate nach der Geburt anhalten können. Andere neonatale Entzugssymptome sind Übererregbarkeit, Zittern und Magen-Darm-Beschwerden (Diarrhöe oder Erbrechen). Das Stillen von Müttern, die Midazolam verwenden, wird nicht empfohlen. ⓘ
Ältere Menschen
Bei älteren Menschen ist zusätzliche Vorsicht geboten, da sie empfindlicher auf die pharmakologischen Wirkungen von Benzodiazepinen reagieren, diese langsamer verstoffwechseln und anfälliger für unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit, Amnesie (insbesondere anterograde Amnesie), Ataxie, Katerstimmung, Verwirrung und Stürze sind. ⓘ
Toleranz, Abhängigkeit und Entzug
Eine Benzodiazepin-Abhängigkeit tritt bei etwa einem Drittel der Personen auf, die länger als 4 Wochen mit Benzodiazepinen behandelt werden, was typischerweise zu Toleranz und einem Benzodiazepin-Entzugssyndrom führt, wenn die Dosis zu schnell reduziert wird. Midazolam-Infusionen können innerhalb weniger Tage eine Toleranz und ein Entzugssyndrom hervorrufen. Zu den Risikofaktoren für eine Abhängigkeit gehören eine abhängige Persönlichkeit, die Einnahme eines kurz wirksamen Benzodiazepins, eine hohe Potenz und eine langfristige Einnahme von Benzodiazepinen. Die Entzugssymptome von Midazolam können von Schlaflosigkeit und Angstzuständen bis hin zu Krampfanfällen und Psychosen reichen. Die Entzugssymptome können manchmal der Grunderkrankung einer Person ähneln. Eine schrittweise Reduzierung von Midazolam nach regelmäßiger Einnahme kann Entzugs- und Rebound-Effekte minimieren. Die Toleranz und das daraus resultierende Entzugssyndrom können auf eine Herabregulierung der Rezeptoren und eine Veränderung der Genexpression der GABAA-Rezeptoren zurückzuführen sein, was langfristige Veränderungen in der Funktion des neuronalen GABAergen-Systems bewirkt. ⓘ
Bei chronischen Anwendern von Benzodiazepin-Medikamenten, die Midazolam erhalten, ist die therapeutische Wirkung von Midazolam aufgrund einer Toleranz gegenüber Benzodiazepinen vermindert. Längere Infusionen mit Midazolam führen zur Entwicklung einer Toleranz; wenn Midazolam über einige Tage oder länger gegeben wird, kann ein Entzugssyndrom auftreten. Zur Vorbeugung eines Entzugssyndroms ist es daher erforderlich, eine verlängerte Infusion allmählich abzusetzen und manchmal die Dosis mit einem oralen langwirksamen Benzodiazepin wie Clorazepat-Dikalium weiter zu reduzieren. Wenn während der Sedierung auf der Intensivstation Anzeichen einer Midazolam-Toleranz auftreten, wird die Gabe eines Opioids oder Propofol empfohlen. Zu den Entzugssymptomen können Reizbarkeit, abnorme Reflexe, Zittern, Klonus, Hypertonus, Delirium und Krampfanfälle, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Tachykardie, Bluthochdruck und Tachypnoe gehören. Bei Personen mit erheblicher Abhängigkeit kann das plötzliche Absetzen zu Entzugserscheinungen wie Status epilepticus führen. ⓘ
Überdosierung
Eine Überdosierung von Midazolam gilt als medizinischer Notfall und erfordert im Allgemeinen die sofortige Behandlung durch medizinisches Personal. Eine Überdosierung von Benzodiazepinen ist bei gesunden Personen mit angemessener medizinischer Unterstützung selten lebensbedrohlich; die Toxizität von Benzodiazepinen nimmt jedoch zu, wenn sie mit anderen ZNS-Depressiva wie Alkohol, Opioiden oder trizyklischen Antidepressiva kombiniert werden. Die Toxizität einer Benzodiazepin-Überdosierung und das Todesrisiko sind auch bei älteren Menschen und solchen mit obstruktiver Lungenerkrankung oder bei intravenöser Anwendung erhöht. Die Behandlung ist unterstützend; Aktivkohle kann innerhalb einer Stunde nach der Überdosierung eingesetzt werden. Das Gegenmittel bei einer Überdosierung von Midazolam (oder einem anderen Benzodiazepin) ist Flumazenil. Es ist zwar wirksam bei der Umkehrung der Wirkung von Benzodiazepinen, wird aber in den meisten Fällen nicht eingesetzt, da es bei gemischten Überdosierungen und bei benzodiazepinabhängigen Personen Krampfanfälle auslösen kann. ⓘ
Symptome einer Midazolam-Überdosierung können sein:
Nachweis in Körperflüssigkeiten
Die Konzentrationen von Midazolam oder seinem Hauptmetaboliten, 1-Hydroxymidazolam-Glucuronid, können in Plasma, Serum oder Vollblut gemessen werden, um die Sicherheit von Patienten zu überwachen, die das Medikament therapeutisch einnehmen, um die Diagnose einer Vergiftung bei hospitalisierten Patienten zu bestätigen oder um die forensische Untersuchung eines Falles von tödlicher Überdosierung zu unterstützen. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit sowohl für die Mutterdroge als auch für ihren aktiven Metaboliten kommen, was zu einer Anhäufung dieser beiden Substanzen im Blutkreislauf und zum Auftreten schädlicher depressiver Wirkungen führt. ⓘ
Wechselwirkungen
Proteasehemmer, Nefazodon, Sertralin, Grapefruit, Fluoxetin, Erythromycin, Diltiazem, Clarithromycin hemmen den Metabolismus von Midazolam, was zu einer verlängerten Wirkung führt. Johanniskraut, Rifapentin, Rifampin, Rifabutin, Phenytoin verstärken den Metabolismus von Midazolam, was zu einer reduzierten Wirkung führt. Sedierende Antidepressiva, Antiepileptika wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin, sedierende Antihistaminika, Opioide, Antipsychotika und Alkohol verstärken die sedierende Wirkung von Midazolam. Midazolam wird fast vollständig durch Cytochrom P450-3A4 metabolisiert. Die Verabreichung von Atorvastatin zusammen mit Midazolam führt zu einer verringerten Eliminationsrate von Midazolam. Johanniskraut senkt die Blutspiegel von Midazolam. Grapefruitsaft reduziert das intestinale 3A4 und führt zu einer geringeren Metabolisierung und höheren Plasmakonzentrationen. ⓘ
Pharmakologie
Midazolam ist bei Erwachsenen ein kurz wirkendes Benzodiazepin mit einer Eliminationshalbwertszeit von 1,5-2,5 Stunden. Bei älteren Menschen sowie bei Kindern und Jugendlichen ist die Eliminationshalbwertszeit länger. Midazolam wird in einen aktiven Metaboliten alpha1-Hydroxymidazolam umgewandelt. Altersbedingte Defizite, der Nieren- und Leberstatus beeinflussen die pharmakokinetischen Faktoren von Midazolam sowie seines aktiven Metaboliten. Der aktive Metabolit von Midazolam ist jedoch unbedeutend und trägt nur zu 10 Prozent der biologischen Aktivität von Midazolam bei. Midazolam wird oral nur schlecht resorbiert, nur 50 Prozent des Wirkstoffs gelangen in den Blutkreislauf. Midazolam wird durch Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme und durch Glucuronid-Konjugation metabolisiert. Die therapeutischen wie auch die unerwünschten Wirkungen von Midazolam sind auf seine Wirkungen auf die GABAA-Rezeptoren zurückzuführen; Midazolam aktiviert die GABAA-Rezeptoren nicht direkt, sondern verstärkt, wie andere Benzodiazepine, die Wirkung des Neurotransmitters GABA auf die GABAA-Rezeptoren (↑ Häufigkeit der Cl-Kanal-Öffnung), was zu einer neuronalen Hemmung führt. Fast alle Eigenschaften lassen sich durch die Wirkung von Benzodiazepinen auf GABAA-Rezeptoren erklären. Daraus ergeben sich die folgenden pharmakologischen Eigenschaften: Sedierung, Schlafinduktion, Verringerung der Angst, anterograde Amnesie, Muskelrelaxation und krampflösende Wirkung. ⓘ
Geschichte
Midazolam gehört zu den etwa 35 Benzodiazepinen, die derzeit medizinisch verwendet werden, und wurde 1975 von Walser und Fryer bei Hoffmann-LaRoche, Inc. in den Vereinigten Staaten synthetisiert. Aufgrund seiner Wasserlöslichkeit wurde festgestellt, dass es weniger wahrscheinlich eine Thrombophlebitis verursacht als ähnliche Medikamente. Die krampflösenden Eigenschaften von Midazolam wurden in den späten 1970er Jahren untersucht, aber erst in den 1990er Jahren wurde es zu einem wirksamen Mittel zur Behandlung von Status epilepticus. Seit 2010 ist es das am häufigsten verwendete Benzodiazepin in der Anästhesie. In der Akutmedizin hat sich Midazolam gegenüber anderen Benzodiazepinen wie Lorazepam und Diazepam durchgesetzt, weil es kürzer wirkt, stärker ist und weniger Schmerzen an der Injektionsstelle verursacht. Aufgrund seiner Wasserlöslichkeit wird Midazolam auch in der Veterinärmedizin immer beliebter. Im Jahr 2018 wurde bekannt, dass die CIA in Erwägung zog, Midazolam als "Wahrheitsserum" bei terroristischen Verdächtigen im Rahmen des Projekts "Medication" einzusetzen. ⓘ
Gesellschaft und Kultur
Kosten
Midazolam ist als Generikum erhältlich. ⓘ
Verfügbarkeit
Midazolam ist in den Vereinigten Staaten als Sirup oder als injizierbare Lösung erhältlich. ⓘ
Midazolam der Marke Dormicum wird von Roche als weiße, ovale 7,5-mg-Tabletten in Schachteln mit zwei oder drei Blisterstreifen zu 10 Tabletten und als blaue, ovale 15-mg-Tabletten in Schachteln mit zwei Blisterstreifen zu 10 Tabletten (Dormonid 3x) vertrieben. Die Tabletten sind auf der einen Seite mit "Roche" und auf der anderen Seite mit der Dosierung der Tablette bedruckt. Dormicum ist auch als 1-, 3- und 10-ml-Ampullen mit einer Konzentration von 5 mg/ml erhältlich. Ein anderer Hersteller, Novell Pharmaceutical Laboratories, bietet es als Miloz in 3- und 5-ml-Ampullen an. Midazolam ist das einzige wasserlösliche Benzodiazepin auf dem Markt. Ein weiterer Hersteller ist Roxane Laboratories; das Produkt in einer oralen Lösung, Midazolam HCl Sirup, 2 mg/ml klar, in einem roten bis purpurroten Sirup, mit Kirschgeschmack. Es wird löslich, wenn die injizierbare Lösung auf einen pH-Wert von 2,9-3,7 gepuffert wird. Midazolam ist auch in flüssiger Form erhältlich. Es kann intramuskulär, intravenös, intrathekal, intranasal, bukkal oder oral verabreicht werden. ⓘ
Rechtlicher Status
In Deutschland ist Midazolam ein Betäubungsmittel im Sinne des BtMG (Anlage III). Ausgenommen hiervon sind Zubereitungen mit maximal 0,2 % Midazolam bzw. 15 mg Midazolam je abgeteilter Einheit, wie es bei dem zur Beendigung eines länger anhaltenden Krampfanfalls bei Säuglingen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen zugelassenen Buccolam der Fall ist. Somit sind Midazolam-haltige Medikamente in Deutschland generell verschreibungspflichtig. In den Niederlanden gehört Midazolam zu den Liste-II-Drogen des Opiumgesetzes (Opiumwet). Midazolam ist in den Listen der kontrollierten Substanzen der Konvention über psychotrope Substanzen unter den Tabelle IV-Drogen aufgeführt. In Großbritannien ist Midazolam auf der Liste III der kontrollierten Drogen. ⓘ
Marktzulassung
Im Jahr 2011 erteilte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) eine Zulassung für eine bukkale Applikationsform von Midazolam, die unter dem Markennamen Buccolam verkauft wird. Buccolam wurde zunächst für die Behandlung von lang andauernden, akuten Krampfanfällen bei Personen im Alter von drei Monaten bis unter 18 Jahren zugelassen. Dies war der erste Antrag auf eine Zulassung für die pädiatrische Verwendung. ⓘ
Verwendung bei Hinrichtungen
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Das Medikament wurde für Hinrichtungen durch die Giftspritze in bestimmten Gerichtsbarkeiten der Vereinigten Staaten in Kombination mit anderen Medikamenten eingeführt. Es wurde eingeführt, um Pentobarbital zu ersetzen, nachdem dessen Hersteller die Verwendung dieses Medikaments für Hinrichtungen untersagt hatte. Midazolam wirkt als Beruhigungsmittel, schafft es aber nicht, den Verurteilten bewusstlos zu machen. Daraufhin werden Vecuroniumbromid und Kaliumchlorid verabreicht, die die Atmung bzw. das Herz des Gefangenen anhalten. Da der Verurteilte nicht bewusstlos, sondern lediglich sediert ist, was zwei sehr unterschiedliche Dinge sind, können die beiden folgenden Medikamente extreme Schmerzen und Panik bei dem Gefangenen auslösen, der bald sterben wird. ⓘ
Midazolam wurde in den Gefängnissen von Florida und Oklahoma zusammen mit Vecuroniumbromid und Kaliumchlorid als Teil eines dreifachen Medikamentencocktails eingesetzt. Auch in Ohio und Arizona wurde Midazolam zusammen mit Hydromorphon in einem Zwei-Medikamenten-Protokoll verwendet. ⓘ
Die Verwendung von Midazolam bei Hinrichtungen wurde kontrovers diskutiert, nachdem der zum Tode verurteilte Häftling Clayton Lockett in der Mitte seiner Hinrichtung 2014 offenbar wieder zu Bewusstsein kam und zu sprechen begann, als der Bundesstaat Oklahoma versuchte, ihn mit einer nicht getesteten Kombination aus drei tödlichen Injektionen mit 100 mg Midazolam hinzurichten. Berichten zufolge diskutierten Gefängnisbeamte darüber, ihn in ein Krankenhaus zu bringen, bevor er 40 Minuten nach Beginn der Hinrichtung aufgrund eines Herzinfarkts für tot erklärt wurde. Ein beobachtender Arzt stellte fest, dass Locketts Vene geplatzt war. Es ist nicht klar, ob sein Tod durch eines oder mehrere der Medikamente oder durch ein Problem bei der Verabreichung verursacht wurde, und es ist auch nicht klar, welche Mengen an Vecuroniumbromid und Kaliumchlorid in seinem Körper freigesetzt wurden, bevor die Hinrichtung abgebrochen wurde. ⓘ
Bemerkenswerte Vorfälle
Der Bundesstaat Florida verwendete Midazolam für die Hinrichtung von William Frederick Happ im Oktober 2013. ⓘ
Der Bundesstaat Ohio verwendete Midazolam bei der Hinrichtung von Dennis McGuire im Januar 2014; McGuire starb 24 Minuten nach Beginn der Prozedur, und er keuchte und schien während dieser Zeit zu ersticken, was zu Fragen über die Dosierung und den Zeitpunkt der Verabreichung der Medikamente sowie über die Auswahl der Medikamente führte. ⓘ
Die Hinrichtung von Ronald Bert Smith im Bundesstaat Alabama am 8. Dezember 2016 "ging kurz nach der Verabreichung von (Midazolam) schief" wodurch die Wirksamkeit des Medikaments erneut in Frage gestellt wurde. ⓘ
Im Oktober 2016 kündigte der Bundesstaat Ohio an, die Hinrichtungen im Januar 2017 wieder aufzunehmen und dabei eine Mischung aus Midazolam, Vecuroniumbromid und Kaliumchlorid zu verwenden; dies wurde jedoch von einem Bundesrichter blockiert. Am 26. Juli 2017 wurde Ronald Phillips mit einem Drei-Medikamenten-Cocktail, der Midazolam enthielt, hingerichtet, nachdem der Oberste Gerichtshof einen Aufschub abgelehnt hatte. Zuvor war die letzte Hinrichtung in Ohio die von Dennis McGuire gewesen. Die Anwälte des Mörders Gary Otte hatten erfolglos gegen seine Hinrichtung in Ohio geklagt und argumentiert, dass Midazolam ihn möglicherweise nicht vor starken Schmerzen schützt, wenn die anderen Medikamente verabreicht werden. Er starb am 13. September 2017 ohne Zwischenfälle nach etwa 14 Minuten. ⓘ
Am 24. April 2017 führte der Bundesstaat Arkansas eine Doppelexekution von Jack Harold Jones, 52, und Marcel Williams, 46, durch. Der Bundesstaat Arkansas hat versucht, acht Menschen hinzurichten, bevor der Vorrat an Midazolam am 30. April 2017 ablief. Zwei von ihnen erhielten einen Aufschub der Hinrichtung, und ein weiterer, Ledell T. Lee, 51, wurde am 20. April 2017 hingerichtet. ⓘ
Am 28. Oktober 2021 richtete der Bundesstaat Oklahoma den Häftling John Marion Grant, 60, unter Verwendung von Midazolam als Teil eines dreifachen Medikamentencocktails hin, nur wenige Stunden nachdem der Oberste Gerichtshof der USA entschieden hatte, den Hinrichtungsaufschub für Insassen der Todeszelle in Oklahoma aufzuheben. Die Hinrichtung war die erste in diesem Bundesstaat seit 2015. Zeugen der Hinrichtung sagten, dass Grant, als das erste Medikament, Midazolam, um 16:09 Uhr zu fließen begann, etwa zwei Dutzend Mal zu krampfen begann und sich erbrach. Grant atmete weiter, und ein Mitglied des Hinrichtungsteams wischte ihm das Erbrochene vom Gesicht. Um 16:15 Uhr war Grant nach offiziellen Angaben bewusstlos und wurde um 16:21 Uhr für tot erklärt. ⓘ
Rechtliche Herausforderungen
In der Rechtssache Glossip gegen Gross argumentierten die Anwälte dreier Häftlinge aus Oklahoma, dass mit Midazolam nicht der für die Operation erforderliche Grad der Bewusstlosigkeit erreicht werden könne, so dass schwere Schmerzen und Leiden zu erwarten seien. Sie argumentierten, Midazolam sei eine grausame und ungewöhnliche Strafe und verstoße damit gegen den Achten Zusatzartikel der Verfassung der Vereinigten Staaten. Im Juni 2015 entschied der Oberste Gerichtshof der USA, dass sie nicht beweisen konnten, dass Midazolam im Vergleich zu bekannten, verfügbaren Alternativen grausam und ungewöhnlich ist. ⓘ
Auch der Bundesstaat Nevada ist dafür bekannt, Midazolam bei Hinrichtungen zu verwenden. Im Juli 2018 beschuldigte einer der Hersteller Beamte des Staates, sich das Medikament unter Vorspiegelung falscher Tatsachen beschafft zu haben. Dieser Vorfall war das erste Mal, dass ein Arzneimittelhersteller eine Hinrichtung erfolgreich, wenn auch vorübergehend, gestoppt hat. Ein früherer Versuch im Jahr 2017, eine Hinrichtung im Bundesstaat Arizona durch einen anderen Arzneimittelhersteller zu stoppen, war nicht erfolgreich. ⓘ
Klinische Angaben
Anwendungsgebiete
Midazolam wird in der Anästhesiologie und im Rettungsdienst eingesetzt. Eine weitere Indikation besteht bei Patienten, die unter Epilepsie leiden, bei Kindern mit Epilepsieformen wie z. B. Westsyndrom und Lennox-Gastaut-Syndrom. ⓘ
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus in Verbindung mit Benzodiazepin-Verabreichung während der Schwangerschaft. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fötus zu unregelmäßiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus (Floppy-infant-Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann. Im Tierversuch gab es zudem Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von Muttertieren, denen während der Schwangerschaft Benzodiazepine verabreicht wurden. Midazolam sollte deshalb in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Da Midazolam in geringen Mengen (zu ca. 0,6 %) in die Muttermilch übertreten kann, sollte es bei stillenden Müttern nicht angewendet werden. Nach Gabe einer einmaligen Dosis muss unter Umständen nicht abgestillt werden. ⓘ
Suchtpotential
Es kann schon nach kurzer Anwendung zu einer psychischen Abhängigkeit kommen. ⓘ
Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften
Aufnahme, Verteilung und Elimination
Midazolam wird rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentration werden nach bukkaler, intramuskulärer und rektaler Verabreichung innerhalb von 30 Minuten, nach oraler Gabe nach ungefähr 1 Stunde erreicht. Bei Erwachsenen beträgt die Bioverfügbarkeit nach intramuskulärer Verabreichung über 90 %, nach Anwendung in der Mundhöhle ca. 75 %, nach rektaler Gabe ca. 50 % und nach oraler Gabe – bedingt durch einen hohen First-Pass-Effekt – ca. 30–70 %. ⓘ
Midazolam ist sehr lipophil und verteilt sich stark im Fettgewebe. Nach i. v. Injektion zeigen die Plasmakonzentrations-Zeitkurven ein bis zwei deutliche Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand („Steady-State“) beträgt nach i. v.-Gabe um die 0,7–1,2 l/kg, nach Anwendung in der Mundhöhle schätzungsweise 5,3 l/kg. Durch eine Kumulation kann eine deutliche Verlängerung der Wirkdauer resultieren. Im Plasma liegt Midazolam zu 96–98 % an Plasmaproteine gebunden vor. ⓘ
Die Elimination von Midazolam erfolgt größtenteils über Biotransformation, nur weniger als 1 % werden unverändert im Urin gefunden. In den Leberzellen erfolgt zunächst Hydroxylierung mittels des Cytochrom P450-Systems. Hauptmetabolit ist das 1-Hydroxymidazolam, das ebenfalls pharmakologisch (jedoch in geringerem Maß als Midazolam) aktiv ist und zur Wirkung beiträgt. Die Hydroxylierung als erster Schritt der Inaktivierung kann dabei durch andere Medikamente, wie auch durch seltene Erkrankungen wie z. B. das Crigler-Najjar-Syndrom behindert werden. Es folgt Konjugation mit einer Glucuronsäure. Die glucuronierten Metabolite werden über die Galle ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit für Midazolam beim gesunden Probanden wird mit 1,5 bis 2,5 Stunden angegeben, für 1-Hydroxymidazolam beträgt sie weniger als 1 Stunde. Nach bukkaler Verabreichung wurde bei Kindern und Jugendlichen eine initiale Halbwertszeit von durchschnittlich 27 Minuten und terminale Halbwertszeit von durchschnittlich 204 Minuten ermittelt. ⓘ
In bestimmten Patientengruppen ist die Pharmakokinetik verändert. Die Eliminationshalbwertszeit kann bei Patienten über 60 Jahre bis auf das Vierfache verlängert sein. Bei Kindern ist die Bioverfügbarkeit nach rektaler Resorption niedriger als bei Erwachsenen, die Eliminationshalbwertszeit nach i. v. und rektaler Applikation ist mit 1–1,5 Stunden kürzer im Vergleich zu Erwachsenen. Die Eliminationshalbwertszeit bei Neugeborenen beträgt durchschnittlich 6–12 Stunden. Bei übergewichtigen Patienten ist die mittlere Halbwertszeit im Vergleich zu nicht übergewichtigen Personen größer, bedingt durch eine Zunahme des um das Körpergesamtgewicht korrigierten Verteilungsvolumens. Die Clearance ist bei Über- und Normalgewichtigen vergleichbar. ⓘ
Chemische und pharmazeutische Aspekte
Midazolam ist ein Derivat aus der Reihe der Imidazobenzodiazepine. Neben der freien Base werden pharmazeutisch auch Salze der Maleinsäure und der Salzsäure eingesetzt, das Midazolammaleat und das Midazolamhydrochlorid. Diese beiden Salze unterscheiden sich in der biologischen Aktivität nicht von der freien Base. ⓘ
Durch den sauren pH-Wert der Midazolampräparate öffnet sich die Ringstruktur und Midazolam wird wasserlöslich. Bei der intranasalen Anwendung von Midazolampräparaten, die in Ausnahmefällen erfolgen kann, führt die saure Lösung deshalb zu einem unangenehmen Brennen. Nach Einbringen in den Körper schließt sich die Ringstruktur von Midazolam und es wird fettlöslich, so dass es die Blut-Hirn-Schranke passieren kann. ⓘ
Handelsnamen
Midazolam wird von Roche unter dem Handelsnamen Dormicum als Lösung zur Injektion, Infusion und rektalen Anwendung (Wirkstoff Midazolamhydrochlorid) sowie als Filmtabletten (Wirkstoff Midazolammaleat) vermarktet, ferner sind verschiedene Generika im Handel. Außerdem vertreibt Ratiopharm eine Lösung zum Einnehmen. Von der Firma Laboratorios Lesvi wird Midazolam zur Beendigung eines länger anhaltenden Krampfanfalls (Epilepsie) bei Kindern und Jugendlichen zwischen 3 Monaten und 18 Jahren unter dem Namen Buccolam (Anwendung in der Mundhöhle) vermarktet. ⓘ
In den USA wurde Midazolam unter dem Namen Versed vertrieben. ⓘ