Chlorpromazin

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Chlorpromazin
Andere Namen	2-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)phenothiazin (IUPAC); Chlorpromazinum (Latein); CPZ;
Summenformel	C17H19ClN2S
Kurzbeschreibung	ölige Flüssigkeit
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	200-045-8
ECHA-InfoCard	100.000.042
PubChem	2726
ChemSpider	2625
DrugBank	DB00477
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N05AA01
Wirkstoffklasse	Neuroleptika
Eigenschaften
Molare Masse	318,86 g·mol−1
Schmelzpunkt	< 25 °C
Siedepunkt	200–205 °C (107 Pa)
pKS-Wert	9,3 (25 °C)
Löslichkeit	Wasser: 2,55 mg·l−1 (24 °C)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
H- und P-Sätze	H: 301‐317‐331‐362‐410
	P: 260‐280‐263‐273‐308+313‐403+233‐391‐501
Toxikologische Daten	142 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Chlorpromazin ⓘ
Klinische Daten
Handelsnamen	Largactil, Thorazin, Sonazin, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a682040
Lizenz-Daten	US DailyMed: Chlorpromazin; US FDA: Chlorpromazin;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: C; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund, rektal, intramuskulär, intravenöse Infusion
Wirkstoffklasse	Typisches Antipsychotikum
ATC-Code	N05AA01 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); UK: POM (Verschreibungspflichtig); US: ℞-only; EU: Rx-only; Allgemein: ℞ (Verschreibungspflichtig);
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	10-80% (oral; große interindividuelle Schwankungen)
Proteinbindung	90–99%
Verstoffwechselung	Leber, hauptsächlich CYP2D6-vermittelt
Eliminationshalbwertszeit	30 Stunden
Ausscheidung	Urin (43-65% in 24 Stunden)
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung 3-(2-Chlor-10H-phenothiazin-10-yl)-N,N-dimethyl-propan-1-amin;
CAS-Nummer	50-53-3 (freie Base); 69-09-0 (Hydrochlorid);
PubChem CID	2726;
IUPHAR/BPS	83;
DrugBank	DB00477 ;
ChemSpider	2625 ;
UNII	U42B7VYA4P;
KEGG	D00270 ; als HCl: D00789 ;
ChEBI	CHEBI:3647 ;
ChEMBL	ChEMBL71 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C17H19ClN2S
Molare Masse	318,86 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES CN(C)CCCN1c2ccccc2Sc2ccc(Cl)cc21;
	InChI InChI=1S/C17H19ClN2S/c1-19(2)10-5-11-20-14-6-3-4-7-16(14)21-17-9-8-13(18)12-15(17)20/h3-4,6-9,12H,5,10-11H2,1-2H3 ; Schlüssel:ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Chlorpromazin (CPZ), das unter anderem unter den Markennamen Thorazin und Largactil vertrieben wird, ist ein antipsychotisches Medikament. Es wird hauptsächlich zur Behandlung von psychotischen Störungen wie Schizophrenie eingesetzt. Weitere Anwendungsgebiete sind die Behandlung von bipolaren Störungen, schweren Verhaltensproblemen bei Kindern, einschließlich solcher mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Übelkeit und Erbrechen, Angst vor Operationen und Schluckauf, der sich durch andere Maßnahmen nicht bessert. Es kann durch den Mund, durch Injektion in einen Muskel oder in eine Vene verabreicht werden. ⓘ

Chlorpromazin gehört zur Klasse der typischen Antipsychotika und chemisch gesehen zu den Phenothiazinen. Sein Wirkmechanismus ist nicht ganz klar, aber man nimmt an, dass er mit seiner Fähigkeit als Dopamin-Antagonist zusammenhängt. Außerdem hat es antiserotonerge und antihistaminerge Eigenschaften. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Bewegungsstörungen, Schläfrigkeit, Mundtrockenheit, niedriger Blutdruck beim Stehen und Gewichtszunahme. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören die potenziell dauerhafte Bewegungsstörung tardive Dyskinesie, das neuroleptische maligne Syndrom, eine starke Senkung der Krampfanfallschwelle und ein niedriger Spiegel weißer Blutkörperchen. Bei älteren Menschen mit Psychosen als Folge von Demenz kann es das Sterberisiko erhöhen. Es ist unklar, ob es in der Schwangerschaft sicher ist. ⓘ

Chlorpromazin wurde 1950 entwickelt und war das erste Antipsychotikum auf dem Markt. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Seine Einführung wurde als einer der größten Fortschritte in der Geschichte der Psychiatrie bezeichnet. Es ist als Generikum erhältlich. ⓘ

Chlorpromazin ist ein Phenothiazin-Derivat und ein Neuroleptikum von mittlerer Potenz. Chlorpromazin war der erste Arzneistoff aus der Gruppe der Neuroleptika und gilt als Grundstein der modernen Psychopharmaka-Therapie. Wie die später entwickelten Neuroleptika besitzt Chlorpromazin extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen. Um die Nebenwirkungen der Neuroleptika miteinander zu vergleichen, wurde die neuroleptische Potenz eingeführt, die diesen Nebenwirkungen eine Zahl zuordnet. Als Vergleichswert wurden den Nebenwirkungen von Chlorpromazin der Wert 1 zugeordnet. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Chlorpromazin wird zur Behandlung von akuten und chronischen Psychosen, einschließlich Schizophrenie und der manischen Phase der bipolaren Störung, sowie von amphetamininduzierten Psychosen eingesetzt. ⓘ

In einem 2013 durchgeführten Vergleich von fünfzehn Antipsychotika zur Behandlung von Schizophrenie zeigte Chlorpromazin eine leichte Standardwirksamkeit. Es war 13 % wirksamer als Lurasidon und Iloperidon, ungefähr so wirksam wie Ziprasidon und Asenapin und 12-16 % weniger wirksam als Haloperidol, Quetiapin und Aripiprazol. ⓘ

Eine von Cochrane 2014 durchgeführte systematische Überprüfung umfasste 55 Studien, in denen die Wirksamkeit von Chlorpromazin gegenüber Placebo bei der Behandlung von Schizophrenie verglichen wurde. Im Vergleich zur Placebogruppe traten bei Patienten unter Chlorpromazin während der Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten bis 2 Jahren weniger Rückfälle auf. Nach Ablauf der zweijährigen Nachbeobachtungszeit wurde kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt. Patienten unter Chlorpromazin zeigten eine globale Verbesserung der Symptome und der Funktionsfähigkeit. In der systematischen Übersichtsarbeit wurde auch hervorgehoben, dass die Nebenwirkungen des Medikaments "schwerwiegend und schwächend" waren, darunter Sedierung, erhebliche Gewichtszunahme, Blutdrucksenkung und ein erhöhtes Risiko für akute Bewegungsstörungen. Sie wiesen auch darauf hin, dass die Qualität der Nachweise in den 55 eingeschlossenen Studien sehr gering war und dass 315 Studien aufgrund ihrer schlechten Qualität nicht in die systematische Überprüfung einbezogen werden konnten. Sie forderten weitere Forschungsarbeiten zu diesem Thema, da Chlorpromazin ein preiswertes Referenzmedikament und eine der weltweit am häufigsten eingesetzten Behandlungen für Schizophrenie ist. ⓘ

Chlorpromazin wurde auch bei Porphyrie und als Teil der Tetanusbehandlung eingesetzt. Es wird nach wie vor zur kurzfristigen Behandlung schwerer Angstzustände und psychotischer Aggression empfohlen. Weitere Anwendungsgebiete sind resistenter und schwerer Schluckauf, schwere Übelkeit/Emesis und die Konditionierung vor der Narkose. Die Symptome eines Delirs bei hospitalisierten AIDS-Patienten wurden mit niedrigen Dosen von Chlorpromazin wirksam behandelt. ⓘ

Andere

Chlorpromazin wird gelegentlich off-label zur Behandlung schwerer Migräne eingesetzt. Chlorpromazin wird häufig, insbesondere zur Palliation, in kleinen Dosen eingesetzt, um die Übelkeit bei mit Opioiden behandelten Krebspatienten zu verringern und die Analgesie der Opioide zu verstärken und zu verlängern. Die Wirksamkeit von Chlorpromazin wurde bei der Behandlung von symptomatischen hypertensiven Notfällen nachgewiesen. ⓘ

In Deutschland ist Chlorpromazin nach wie vor für Schlaflosigkeit, schweren Juckreiz und Präanästhesie zugelassen. ⓘ

Chlorpromazin und andere Phenothiazine besitzen nachweislich antimikrobielle Eigenschaften, werden aber derzeit nur in sehr wenigen Fällen zu diesem Zweck eingesetzt. So erprobten Miki et al. 1992 tägliche Dosen von Chlorpromazin, die die Chloroquinresistenz von Plasmodium chabaudi-Isolaten bei Mäusen aufhoben. ⓘ

Chlorpromazin ist ein Antagonist mehrerer Monoaminrezeptoren von Insekten. Es ist der aktivste bekannte Antagonist des Octopaminrezeptors α des Seidenspinners (Bombyx mori), ein mittlerer Antagonist der Tyraminrezeptoren 1 und 2 von Bm, ein schwacher Antagonist des Octopaminrezeptors β von Drosophila, ein starker Antagonist des Tyraminrezeptors 1 von Drosophila, ein mittlerer Antagonist des Tyraminrezeptors 1 der Wanderheuschrecke (Locusta migratoria) und ein starker Antagonist des Octopaminrezeptors α und des Tyraminrezeptors 1 der Amerikanischen Schabe (Periplaneta americana). ⓘ

Vergleich von Chlorpromazin mit Placebo ⓘ
Gemessenes Ergebnis	Zusammenfassung der Befunde	Bereich der Ergebnisse	Qualität der Nachweise
Globale Auswirkungen
Keine Verbesserung (9 Wochen - 6 Monate)	30 % geringeres Risiko, keine Verbesserung der psychischen Verfassung, des Verhaltens und der Funktionsfähigkeit zu erfahren	RR 0,7 CI 0,6 bis 0,9	Sehr gering (Schätzung der Wirkung unsicher)
Rückfall (6 Monate - 2 Jahre)	35 % geringeres Risiko eines Rückfalls	RR 0,7 KI 0,5 bis 0,9	Sehr gering (Schätzung der Wirkung unsicher)

Unerwünschte Wirkungen

Es scheint ein dosisabhängiges Risiko für Krampfanfälle bei der Behandlung mit Chlorpromazin zu geben. Tardive Dyskinesien (unwillkürliche, sich wiederholende Körperbewegungen) und Akathisie (ein Gefühl innerer Unruhe und die Unfähigkeit, still zu halten) treten bei Chlorpromazin seltener auf als bei hochwirksamen typischen Antipsychotika wie Haloperidol oder Trifluoperazin, und es gibt Hinweise darauf, dass die Häufigkeit solcher Wirkungen bei Chlorpromazin bei konservativer Dosierung mit der von neueren Wirkstoffen wie Risperidon oder Olanzapin vergleichbar sein könnte. ⓘ

Chlorpromazin kann sich im Augengewebe ablagern, wenn es in hohen Dosierungen über einen längeren Zeitraum eingenommen wird. ⓘ

Vergleich von Chlorpromazin mit Placebo ⓘ
Gemessenes Ergebnis	Zusammenfassung der Befunde	Bereich der Ergebnisse	Qualität der Nachweise
Unerwünschte Wirkungen
Gewichtszunahme	5-mal höhere Wahrscheinlichkeit einer erheblichen Gewichtszunahme, etwa 40 % der Chlorpromazin-Patienten nehmen an Gewicht zu	RR 4,9 KI 2,3 bis 10,4	Sehr gering (Schätzung der Wirkung unsicher)
Beruhigung	3-mal höheres Risiko für Sedierung, etwa 30 % bei Chlorpromazin	RR 2,8 KI 2,3 bis 3,5
Akute Bewegungsstörung	3,5-mal wahrscheinlicher, eine leicht reversible, aber unangenehme schwere Muskelversteifung zu verursachen, etwa 6 % unter Chlorpromazin	RR 3,5 KI 1,5 bis 8,0
Parkinsonismus	2-mal höheres Risiko für Parkinsonismus (Symptome wie Zittern, zögerliche Bewegungen, verminderte Mimik), etwa 17 % unter Chlorpromazin	RR 2,1 KI 1,6 bis 2,8
Verminderter Blutdruck mit Schwindelgefühlen	3-mal wahrscheinlicher für Blutdruckabfall und Schwindel, etwa 15 % unter Chlorpromazin	RR 2,4 KI 1,7 bis 3,3

Die wichtigsten Nebenwirkungen von Chlorpromazin sind Sedation und Senkung des Blutdrucks (Hypotonie). ⓘ

Durch Beeinflussung des Wärmezentrums wird die Wärmeregulation gestört, wodurch bei niedrigen Temperaturen eine Hypothermie, bei hohen Temperaturen eine Hyperthermie ausgelöst werden kann. Des Weiteren kann es nach Gabe von Chlorpromazin zu allergischen Hautreaktionen und Leberfunktionsstörungen kommen. Selten beobachtet wird eine cholestatische Hepatose, die zum Tode führen kann. ⓘ

Ferner werden Photosensibilität, Thrombosen, Menstruations- und Potenzstörungen, Leukopenie sowie ausgeprägte anticholinerge Wirkungen beschrieben. Sehr selten kommt es zu Agranulozytose. ⓘ

Ein Extrapyramidales Syndrom wird durch Chlorpromazin im Vergleich zu den hochpotenten Neuroleptika deutlich seltener ausgelöst. ⓘ

Kontraindikationen

Zu den absoluten Kontraindikationen gehören:

Kreislaufdepression
ZNS-Depression
Koma
Medikamentenintoxikation
Knochenmarkssuppression
Phäochromozytom
Hepatisches Versagen
Aktive Lebererkrankung

Frühere Überempfindlichkeit (einschließlich Gelbsucht, Agranulozytose usw.) gegen Phenothiazine, insbesondere Chlorpromazin, oder einen der Hilfsstoffe in der verwendeten Formulierung. ⓘ

Zu den relativen Kontraindikationen gehören:

Epilepsie
Parkinsonsche Krankheit
Myasthenie gravis
Hypoparathyreoidismus
Prostata-Hypertrophie

In sehr seltenen Fällen kann es zu einer Verlängerung des QT-Intervalls kommen, wodurch sich das Risiko potenziell tödlicher Herzrhythmusstörungen erhöht. ⓘ

Wechselwirkungen

Der Verzehr von Nahrungsmitteln vor der oralen Einnahme von Chlorpromazin schränkt dessen Absorption ein; ebenso kann die gleichzeitige Behandlung mit Benztropin die Absorption von Chlorpromazin verringern. Alkohol kann ebenfalls die Chlorpromazin-Resorption verringern. Antazida verlangsamen die Absorption von Chlorpromazin. Lithium und eine chronische Behandlung mit Barbituraten können die Chlorpromazin-Clearance deutlich erhöhen. Trizyklische Antidepressiva (TCA) können die Chlorpromazin-Clearance verringern und damit die Chlorpromazin-Exposition erhöhen. Die gleichzeitige Behandlung mit CYP1A2-Inhibitoren wie Ciprofloxacin, Fluvoxamin oder Vemurafenib kann die Chlorpromazin-Clearance verringern und damit die Exposition und möglicherweise auch die unerwünschten Wirkungen erhöhen. Chlorpromazin kann auch die ZNS-depressive Wirkung von Arzneimitteln wie Barbituraten, Benzodiazepinen, Opioiden, Lithium und Anästhetika verstärken und damit das Potenzial für unerwünschte Wirkungen wie Atemdepression und Sedierung erhöhen. ⓘ

Chlorprozamin ist auch ein mäßiger Inhibitor von CYP2D6 und ein Substrat für CYP2D6 und kann daher seinen eigenen Metabolismus hemmen. Es kann auch die Clearance von CYP2D6-Substraten wie Dextromethorphan hemmen und so deren Wirkung verstärken. Bei anderen Arzneimitteln wie Codein und Tamoxifen, die eine CYP2D6-vermittelte Aktivierung zu ihren jeweiligen aktiven Metaboliten erfordern, kann die therapeutische Wirkung abgeschwächt werden. Ebenso können CYP2D6-Inhibitoren wie Paroxetin oder Fluoxetin die Chlorpromazin-Clearance verringern, was zu einem Anstieg der Serumspiegel von Chlorpromazin und potenziell seiner unerwünschten Wirkungen führt. Chlorpromazin verringert auch den Phenytoinspiegel und erhöht den Valproinsäurespiegel. Chlorpromazin verringert auch die Clearance von Propranolol und wirkt den therapeutischen Wirkungen von Antidiabetika und Levodopa (einem Parkinson-Medikament) entgegen. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Chlorpromazin den D₂-Rezeptor antagonisiert, der einer der Rezeptoren ist, die Dopamin, ein Metabolit von Levodopa, aktiviert), Amphetamine und Antikoagulanzien. Es kann auch mit anticholinergen Arzneimitteln wie Orphenadrin interagieren und eine Hypoglykämie (Unterzuckerung) hervorrufen. ⓘ

Chlorpromazin kann auch mit Epinephrin (Adrenalin) interagieren und einen paradoxen Blutdruckabfall hervorrufen. Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI) und Thiazid-Diuretika können ebenfalls die orthostatische Hypotonie bei Chlorpromazin-Behandelten verstärken. Chinidin kann mit Chlorpromazin interagieren und die Myokarddepression verstärken. Ebenso kann es die Wirkung von Clonidin und Guanethidin antagonisieren. Es kann auch die Anfallsschwelle herabsetzen, so dass eine entsprechende Titration der antikonvulsiven Behandlung in Betracht gezogen werden sollte. Prochlorperazin und Desferrioxamin können auch mit Chlorpromazin interagieren und eine vorübergehende metabolische Enzephalopathie hervorrufen. ⓘ

Andere Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern, wie Chinidin, Verapamil, Amiodaron, Sotalol und Methadon, können ebenfalls mit Chlorpromazin interagieren und eine additive QT-Intervall-Verlängerung hervorrufen. ⓘ

Absetzen

Die British National Formulary empfiehlt beim Absetzen von Antipsychotika einen schrittweisen Entzug, um ein akutes Entzugssyndrom oder einen schnellen Rückfall zu vermeiden. Zu den Entzugssymptomen gehören in der Regel Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit. Weitere Symptome können Unruhe, vermehrtes Schwitzen und Schlafstörungen sein. Seltener können auch das Gefühl, dass sich die Welt dreht, Taubheit oder Muskelschmerzen auftreten. Die Symptome klingen im Allgemeinen nach kurzer Zeit wieder ab. ⓘ

Es gibt vorläufige Hinweise darauf, dass das Absetzen von Antipsychotika zu einer Psychose führen kann. Es kann auch zu einem erneuten Auftreten der behandelten Erkrankung führen. In seltenen Fällen kann eine Spätdyskinesie auftreten, wenn das Medikament abgesetzt wird. ⓘ

Pharmakologie

Infolge der Blockade verschiedener Neurotransmitter-Rezeptoren ist das Wirkungsspektrum von Chlorpromazin sehr breit. Es wirkt antipsychotisch, sedierend, antiemetisch, lokalanästhetisch, ganglienblockierend, anticholinerg, antiadrenerg und antihistaminisch. Die mittlere Tagesdosis beträgt meist deutlich unter 400 mg, bei akuten schizophrenen Psychosen werden Dosen von über 400 mg eingesetzt. Die absolute Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe beträgt 30 Prozent, die Halbwertszeit beträgt 30 Stunden. Mehr als 75 Metabolite sind bekannt, ein aktiver Metabolit ist 7-Hydroxy-Chlorpromazin, das eine Halbwertszeit von 24 Stunden hat. ⓘ

Chlorpromazin wirkt über eine reversible Blockade des D₁- und D₂-Subtyps der Dopamin-Rezeptoren. Chlorpromazin wirkt zudem als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase). ⓘ

Chlorpromazin wird als ein typisches Antipsychotikum mit niedriger Potenz eingestuft. Antipsychotika mit niedriger Potenz haben mehr anticholinerge Nebenwirkungen, wie Mundtrockenheit, Sedierung und Verstopfung, und eine geringere Rate an extrapyramidalen Nebenwirkungen, während Antipsychotika mit hoher Potenz (wie Haloperidol) das umgekehrte Profil aufweisen. ⓘ

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Parameter von Chlorpromazin
Bioverfügbarkeit	t_max	C_SS	Gebundenes Protein	V_d	t_1/2	Einzelheiten des Stoffwechsels	Ausscheidung	Anmerkungen ⓘ
10–80%	1-4 Stunden (oral); 6-24 Stunden (IM)	100-300 ng/ml	90–99%	10-35 L/kg (Mittelwert: 22 L/kg)	30±7 Stunden	CYP2D6, CYP1A2-vermittelt in über 10 Hauptmetaboliten. Zu den wichtigsten Metabolisierungswegen gehören Hydroxylierung, N-Oxidation, Sulfoxidation, Demethylierung, Desaminierung und Konjugation. Es gibt kaum Belege für die Entwicklung einer metabolischen Toleranz oder eine Zunahme des Metabolismus von Chlorpromazin durch mikrosomale Leberenzyme nach mehrfacher Verabreichung des Arzneimittels.	Urin (43-65% nach 24 Stunden)	Aufgrund seiner hohen Lipophilie (Fettlöslichkeit) kann es bis zu 18 Monate lang im Urin nachgewiesen werden. Weniger als 1 % des unveränderten Arzneimittels wird über die Nieren mit dem Urin ausgeschieden, wobei 20-70 % als konjugierte oder unkonjugierte Metaboliten ausgeschieden werden, während 5-6 % mit den Fäkalien ausgeschieden werden.

Drei häufige Metaboliten von Chlorpromazin ⓘ

Pharmakodynamik

Chlorpromazin
Ort	Ki	Spezies
5-HT_1A	3115	Mensch
5-HT_1B	1,489	Mensch
5-HT_1D	452	Mensch
5-HT_1E	344	Mensch
5-HT_2A	2.75	Mensch
5-HT_2C	25	Mensch
5-HT₃	776	Mensch
5-HT_5A	118	Mensch
5-HT₆	19.5	Mensch
5-HT₇	21	Mensch
α_1A	0.28	Mensch
α_1B	0.81	Mensch
α_2A	184	Mensch
α_2B	28	Mensch
α_2C	46	Mensch
β₁	>10,000	Mensch
β₂	>10,000	Mensch
M₁	47	Mensch
M₂	433	Mensch
M₃	47	Mensch
M₄	151	Mensch
D₁	114.8	Mensch
D₂	7.244	Mensch
D₃	6.9	Mensch
D₄	32.36	Mensch
H₁	4.25	Mensch
H₂	174	Mensch
H₃	1,000	Mensch
H₄	5,048	Mensch
NETZ	2,443	Mensch
DAT	>10,000	Mensch

Chlorpromazin ist ein sehr wirksamer Antagonist der D2-Dopaminrezeptoren und ähnlicher Rezeptoren, wie D3 und D5. Im Gegensatz zu den meisten anderen Medikamenten dieses Genres hat es auch eine hohe Affinität für D1-Rezeptoren. Die Blockade dieser Rezeptoren führt zu einer verminderten Bindung von Neurotransmittern im Vorderhirn, was viele verschiedene Wirkungen zur Folge hat. Da Dopamin nicht an einen Rezeptor binden kann, entsteht eine Rückkopplungsschleife, die dopaminerge Neuronen dazu veranlasst, mehr Dopamin freizusetzen. Daher erleben die Patienten bei der ersten Einnahme des Medikaments eine Zunahme der dopaminergen neuronalen Aktivität. Schließlich nimmt die Dopaminproduktion der Neuronen deutlich ab und Dopamin wird aus dem synaptischen Spalt entfernt. An diesem Punkt nimmt die neuronale Aktivität stark ab; die kontinuierliche Blockade der Rezeptoren verstärkt diesen Effekt noch. ⓘ

Chlorpromazin wirkt als Antagonist (Blocker) an verschiedenen postsynaptischen und präsynaptischen Rezeptoren:

Dopaminrezeptoren (Subtypen D₁, D₂, D₃ und D₄), die für die unterschiedlichen antipsychotischen Eigenschaften bei produktiven und unproduktiven Symptomen verantwortlich sind, im mesolimbischen Dopaminsystem für die antipsychotische Wirkung, während die Blockade im nigrostriatalen System die extrapyramidalen Wirkungen erzeugt
Serotoninrezeptoren (5-HT₂, 5-HT₆ und 5-HT₇), die anxiolytische, antidepressive und antiaggressive Eigenschaften sowie eine Abschwächung der extrapyramidalen Nebenwirkungen haben, aber auch zu Gewichtszunahme und Ejakulationsstörungen führen.
Histaminrezeptoren (H₁-Rezeptoren, verantwortlich für Sedierung, antiemetische Wirkung, Schwindel und Gewichtszunahme)
α₁- und α₂-adrenerge Rezeptoren (verantwortlich für sympatholytische Eigenschaften, Senkung des Blutdrucks, Reflex-Tachykardie, Schwindel, Sedierung, Hypersalivation und Inkontinenz sowie sexuelle Funktionsstörungen, kann aber auch Pseudoparkinsonismus abschwächen - umstritten. Wird auch mit einer Gewichtszunahme infolge der Blockade des adrenergen Alpha-1-Rezeptors in Verbindung gebracht)
M₁- und M₂-Muscarin-Acetylcholin-Rezeptoren (verursachen anticholinerge Symptome wie Mundtrockenheit, verschwommenes Sehen, Verstopfung, Schwierigkeiten oder Unfähigkeit zu urinieren, Sinustachykardie, elektrokardiographische Veränderungen und Gedächtnisverlust, aber die anticholinerge Wirkung kann extrapyramidale Nebenwirkungen abschwächen). ⓘ

Die vermutete Wirksamkeit der Antipsychotika beruhte auf ihrer Fähigkeit, die Dopaminrezeptoren zu blockieren. Diese Annahme geht auf die Dopaminhypothese zurück, die besagt, dass sowohl die Schizophrenie als auch die bipolare Störung auf eine übermäßige Dopaminaktivität zurückzuführen sind. Außerdem können psychomotorische Stimulanzien wie Kokain, die den Dopaminspiegel erhöhen, bei übermäßigem Konsum psychotische Symptome hervorrufen. ⓘ

Chlorpromazin und andere typische Antipsychotika sind in erster Linie Blocker von D2-Rezeptoren. Tatsächlich besteht eine nahezu perfekte Korrelation zwischen der therapeutischen Dosis eines typischen Antipsychotikums und der Affinität des Medikaments für den D2-Rezeptor. Daher ist eine höhere Dosis erforderlich, wenn die Affinität des Medikaments für den D2-Rezeptor relativ schwach ist. Es besteht eine Korrelation zwischen der durchschnittlichen klinischen Wirksamkeit und der Affinität der Antipsychotika für Dopaminrezeptoren. Chlorpromazin hat tendenziell eine stärkere Wirkung auf Serotoninrezeptoren als auf D2-Rezeptoren, was insbesondere die entgegengesetzte Wirkung der anderen typischen Antipsychotika ist. Daher ähnelt Chlorpromazin in seiner Wirkung auf Dopamin- und Serotoninrezeptoren eher den atypischen Antipsychotika als den typischen Antipsychotika. ⓘ

Chlorpromazin und andere Antipsychotika mit sedierenden Eigenschaften wie Promazin und Thioridazin gehören zu den stärksten Wirkstoffen an α-adrenergen Rezeptoren. Darüber hinaus gehören sie auch zu den stärksten Antipsychotika an den Histamin-H1-Rezeptoren. Diese Feststellung steht im Einklang mit der pharmazeutischen Entwicklung von Chlorpromazin und anderen Antipsychotika als Antihistaminika. Darüber hinaus weist das Gehirn eine höhere Dichte an Histamin-H1-Rezeptoren auf als jedes andere untersuchte Körperorgan, was der Grund dafür sein könnte, dass Chlorpromazin und andere Phenothiazin-Antipsychotika an diesen Stellen ebenso wirksam sind wie die stärksten klassischen Antihistaminika. ⓘ

Neben der Beeinflussung der Neurotransmitter Dopamin, Serotonin, Epinephrin, Norepinephrin und Acetylcholin wurde berichtet, dass Antipsychotika auch glutamaterge Effekte erzielen können. Dieser Mechanismus beinhaltet direkte Wirkungen von Antipsychotika auf Glutamatrezeptoren. Mit Hilfe der Technik des funktionellen neurochemischen Assays wurde gezeigt, dass Chlorpromazin und Phenothiazinderivate hemmende Wirkungen auf NMDA-Rezeptoren haben, die offenbar durch eine Wirkung an der Zn-Stelle vermittelt werden. Es wurde festgestellt, dass die NMDA-Aktivität bei niedrigen Konzentrationen zunimmt und bei hohen Konzentrationen des Medikaments unterdrückt wird. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Glutamat- und Glycinaktivität gegenüber den Wirkungen von Chlorpromazin festgestellt. Weitere Arbeiten sind erforderlich, um festzustellen, ob die Beeinflussung der NMDA-Rezeptoren durch Antipsychotika zu deren Wirksamkeit beiträgt. ⓘ

Chlorpromazin wirkt auch als FIASMA (funktioneller Inhibitor der sauren Sphingomyelinase). ⓘ

Periphere Wirkungen

Chlorpromazin ist ein Antagonist an H₁-Rezeptoren (Auslösung antiallergischer Wirkungen), H₂-Rezeptoren (Verringerung der Magensaftbildung), M₁- und M₂-Rezeptoren (Mundtrockenheit, Verringerung der Magensaftbildung) und einigen 5-HT-Rezeptoren (verschiedene antiallergische/gastrointestinale Wirkungen). ⓘ

Da es auf so viele Rezeptoren wirkt, wird Chlorpromazin oft als "schmutzige Droge" bezeichnet. ⓘ

Geschichte

Werbung für Thorazin (Chlorpromazin) aus den frühen 1960er Jahren ⓘ

Im Jahr 1933 begann das französische Pharmaunternehmen Laboratoires Rhône-Poulenc mit der Suche nach neuen Antihistaminika. Im Jahr 1947 synthetisierte es Promethazin, ein Phenothiazin-Derivat, das eine stärkere sedierende und antihistaminische Wirkung hatte als frühere Medikamente. Ein Jahr später setzte der französische Chirurg Pierre Huguenard Promethazin zusammen mit Pethidin als Teil eines Cocktails ein, um bei chirurgischen Patienten Entspannung und Gleichgültigkeit hervorzurufen. Ein anderer Chirurg, Henri Laborit, war der Ansicht, dass die Substanz das zentrale Nervensystem stabilisierte, indem sie einen "künstlichen Winterschlaf" verursachte, und bezeichnete diesen Zustand als "Sedierung ohne Narkose". Er schlug Rhône-Poulenc vor, einen Wirkstoff mit besseren Stabilisierungseigenschaften zu entwickeln. Im Dezember 1950 stellte der Chemiker Paul Charpentier eine Reihe von Verbindungen her, darunter RP4560 oder Chlorpromazin. Simone Courvoisier führte Verhaltenstests durch und stellte fest, dass Chlorpromazin bei Ratten eine Gleichgültigkeit gegenüber aversiven Reizen hervorrief. ⓘ

Chlorpromazin wurde zwischen April und August 1951 zu Testzwecken an Ärzte verteilt. Laborit erprobte das Medikament im Pariser Militärkrankenhaus Val-de-Grâce, wo es als Narkoseverstärker in einer intravenösen Dosis von 50 bis 100 mg bei chirurgischen Patienten eingesetzt wurde, und bestätigte, dass es das bisher beste Medikament zur Beruhigung und Schocklinderung sei. Er wies auch auf seine hypothermische Wirkung hin und schlug vor, dass es einen künstlichen Winterschlaf auslösen könnte. Laborit war der Meinung, dass der Körper dadurch größere Operationen besser verkraften würde, da der Schock reduziert würde - eine damals neue Idee. Das umgangssprachlich als "Laborits Medikament" bezeichnete Chlorpromazin wurde 1953 von Rhône-Poulenc auf den Markt gebracht und erhielt den Handelsnamen Largactil, abgeleitet von large "breit" und acti* "Aktivität". ⓘ

In der Folge überlegte Laborit, ob Chlorpromazin bei der Behandlung von Patienten mit schweren Verbrennungen, dem Raynaud-Phänomen oder psychiatrischen Störungen eine Rolle spielen könnte. Im November 1951 verabreichten er und Montassut der Psychiaterin Cornelia Quarti, die als freiwillige Helferin fungierte, im psychiatrischen Krankenhaus von Villejuif eine intravenöse Dosis. Quarti bemerkte die Gleichgültigkeit, wurde aber ohnmächtig, als sie aufstand, um auf die Toilette zu gehen, so dass die weiteren Tests abgebrochen wurden (orthostatische Hypotonie ist eine bekannte Nebenwirkung von Chlorpromazin). Trotzdem drängte Laborit Anfang 1952 weiter auf die Durchführung von Tests an psychiatrischen Patienten. Die Psychiater zögerten zunächst, doch am 19. Januar 1952 wurde es (neben Pethidin, Pentothal und ECT) Jacques Lh. verabreicht, einem 24-jährigen manischen Patienten, der dramatisch darauf ansprach und nach drei Wochen entlassen wurde, nachdem er insgesamt 855 mg des Medikaments erhalten hatte. ⓘ

Pierre Deniker hatte von seinem Schwager, einem Chirurgen, von Laborits Arbeit gehört und bestellte Chlorpromazin für eine klinische Studie im Krankenhaus Sainte-Anne in Paris, wo er Leiter der Männerabteilung war. Zusammen mit dem Direktor des Krankenhauses, Professor Jean Delay, veröffentlichten sie 1952 ihre erste klinische Studie, in der sie 38 psychotische Patienten mit täglichen Injektionen von Chlorpromazin behandelten, ohne andere sedierende Mittel zu verwenden. Die Reaktion war dramatisch: Die Behandlung mit Chlorpromazin ging über eine einfache Sedierung hinaus, und die Patienten zeigten Verbesserungen im Denken und im emotionalen Verhalten. Sie stellten auch fest, dass höhere Dosen als die von Laborit verwendeten erforderlich waren, so dass die Patienten täglich 75-100 mg erhielten. ⓘ

Anschließend reiste Deniker nach Amerika, wo die Veröffentlichung ihrer Arbeit die amerikanische Psychiatriegemeinschaft darauf aufmerksam machte, dass die neue Behandlung einen echten Durchbruch darstellen könnte. Heinz Lehmann vom protestantischen Krankenhaus von Verdun in Montreal erprobte das Medikament an 70 Patienten und stellte ebenfalls eine verblüffende Wirkung fest: Die Symptome der Patienten verschwanden, nachdem sie viele Jahre lang an einer Psychose gelitten hatten. Im Jahr 1954 wurde Chlorpromazin in den Vereinigten Staaten zur Behandlung von Schizophrenie, Manie, psychomotorischer Erregung und anderen psychotischen Störungen eingesetzt. Rhône-Poulenc vergab 1953 eine Lizenz für Chlorpromazin an Smith Kline & French (das heutige GlaxoSmithKline). Im Jahr 1955 wurde es in den Vereinigten Staaten für die Behandlung von Erbrechen zugelassen. Die Wirkung dieses Medikaments bei der Entleerung psychiatrischer Kliniken wurde mit der von Penicillin und Infektionskrankheiten verglichen. Die Popularität des Medikaments nahm jedoch ab den späten 1960er Jahren ab, als neuere Medikamente auf den Markt kamen. Aus Chlorpromazin wurde eine Reihe anderer ähnlicher Antipsychotika entwickelt. Es führte auch zur Entdeckung von Antidepressiva. ⓘ

Chlorpromazin ersetzte weitgehend die Elektrokrampftherapie, die Hydrotherapie, die Psychochirurgie und die Insulinschocktherapie. Bis 1964 hatten es weltweit etwa 50 Millionen Menschen eingenommen. Chlorpromazin, das seit 50 Jahren in großem Umfang eingesetzt wird, ist nach wie vor ein "Referenzmedikament" für die Behandlung der Schizophrenie, ein wirksames, wenn auch nicht perfektes Medikament. Die relativen Stärken oder Potenzen anderer Antipsychotika werden oft mit Chlorpromazin in Aliquots von 100 mg verglichen oder gemessen, die als Chlorpromazin-Äquivalente oder CPZE bezeichnet werden. ⓘ

In dem Film: "Shutter Island" wird Chlorpromazin als das neue Medikament zur Behandlung von Psychosen dargestellt, allerdings mit unerwünschten Wirkungen wie Zittern oder Abstinenzsyndrom. ⓘ

Ausgangspunkt der Entwicklung der „Neuroleptika“ vom Phenothiazintyp war die deutsche Farbstoffindustrie um 1900. Die „Badische Anilin und Sodafabrik“ BASF stellte chemische Farbstoffe her, die bald auch in der Histologie Verwendung fanden. Bald stellte man auch eine antibiotische Wirksamkeit von bestimmten Farbstoffen fest. Einige historische Beispiele sind:

Trypanrot gegen Trypanosomen (Schlafkrankheit)
Arsphenamin gegen Syphilis (P. Ehrlich „Salvarsan“)
Methylenblau, ein Phenothiazin-Derivat, getestet gegen Malaria.

Vor allem Malariamedikamente waren im Zweiten Weltkrieg knapp, da der einzige wirksame Stoff Chinin noch aus dem Chinarindenbaum gewonnen werden musste. Bei Anwendung der Phenothiazinderivate wie Promethazin (1948; als Atosil bis heute im Handel) stellte man rasch eine sedierende und antihistaminerge Wirkung fest. Dies sollte bei kriegsbedingten Schock- und Stressreaktionen und bei Operationen von Vorteil sein. Die zusätzlichen vegetativen (sympathiko- und vagolytischen) Eigenschaften wurden als „künstlicher Winterschlaf“ bezeichnet und sollten bei größeren Operationen hilfreich sein. Zusammen mit Opiaten wurde damals von „Neuroleptanästhesie“ gesprochen. Bald wurde festgestellt, dass die Substanzen eine deutlich antipsychotische Wirksamkeit hatten. Die ersten klinischen Erfahrungen wurden vor allem in Frankreich, Belgien und der Schweiz gemacht. In den USA erfolgte die Ausbreitung nur langsam durch die damalige starke Verbreitung der Psychoanalyse. ⓘ

Ab 1953 wurde das Chlorpromazin als Megaphen (Deutschland 1. Juli 1953) oder Largactil in Europa vermarktet, 1955 kam es in den USA unter dem Namen „Thorazine“ auf den Markt. ⓘ

Nach der Einführung von Chlorpromazin kam es zu einer deutlichen Abnahme von Betten in psychiatrischen Krankenhäusern. In den USA war die Zahl bis 1955 kontinuierlich angestiegen, danach sank sie innerhalb weniger Jahre auf die Hälfte. In welchem Maß die Neuroleptika zu dieser Entwicklung beigetragen haben, ist jedoch schwer zu beurteilen, da in den fünfziger und sechziger Jahren auch die Psycho- und Soziotherapie stark verbessert wurden. ⓘ

1988 wurde Megaphen vom westdeutschen Markt genommen. Die deutschen Ärzte bevorzugten schon länger Perazin als Mittel bei Schizophrenie. Hingegen wurde in den USA, wo der Markenname Thorazine als Synonym für ein starkes Beruhigungsmittel in den Wortschatz eingegangen ist, Chlorpromazin weiter häufig angewendet. 1989 erschienen in den Fachzeitschriften ganzseitige Anzeigen mit dem Slogan "Trust 35 Years of Proven Experience - Thorazine". ⓘ

Bis heute steht Chlorpromazin auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Bezeichnungen

Zu den Markennamen gehören Thorazin, Largactil, Hibernal und Megaphen (seit Juli 1953 von Bayer in Westdeutschland vertrieben). ⓘ

Forschung

Chlorpromazin hat einen vorläufigen Nutzen bei Tieren, die mit Naegleria fowleri infiziert sind, und zeigt in vitro antimykotische und antibakterielle Aktivität. ⓘ

Tierärztliche Verwendung

Die tierärztliche Verwendung von Chlorpromazin ist im Allgemeinen durch die Verwendung von Acepromazin ersetzt worden. ⓘ

Chlorpromazin kann bei Hunden und Katzen als Antiemetikum oder, seltener, als Sedativum vor einer Narkose eingesetzt werden. Bei Pferden führt es häufig zu Ataxie und Lethargie und wird daher nur selten eingesetzt. ⓘ

Es wird häufig zur Verringerung der Übelkeit bei Tieren eingesetzt, die zu jung für andere gängige Antiemetika sind. Manchmal wird es auch als Präanästhetikum und Muskelrelaxans bei Rindern, Schweinen, Schafen und Ziegen eingesetzt. ⓘ

Die Verwendung von Chlorpromazin bei Tieren, die der Lebensmittelgewinnung dienen, ist in der EU nicht erlaubt, da nach der Bewertung durch die Europäische Arzneimittelagentur keine Rückstandshöchstmenge festgelegt werden konnte. ⓘ

Biotransformation

Phenothiazine können eine große Zahl an Metaboliten bilden. Das Ringsystem kann hydroxyliert, die Seitenkette kann zunächst hydroxyliert, dann mit Glucuronsäure konjugiert werden. Das tertiäre Amin kann N-desalkyliert und das sulfidische Schwefel-Atom zum Sulfoxid oxidiert werden. ⓘ

Synthese

Ausgehend vom 3-Chlordiphenylamin wird durch Erhitzen mit Schwefel 2-Chlorphenothiazin erhalten. 3-Dimethylaminopropylchlorid alkyliert das Phenothiazin-Derivat im Basischen zu Chlorpromazin. ⓘ

Analytik

Durch Oxidation entsteht aus Chlorpromazin eine farbige Verbindung. Die Gehaltsbestimmung kann gegen Perchlorsäure in Eisessig erfolgen. Als Endpunkterkennung bietet sich eine potentiometrische Messung ebenso wie Kristallviolett als Indikator an. ⓘ

Anwendungsverbot

Die Anwendung von Chlorpromazin ist bei Lebensmittel liefernden Tieren gemäß der EU-Rückstandshöchstmengen-Verordnung für Lebensmittel tierischen Ursprungs in der Europäischen Union generell verboten. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate

Largactil (Frankreich), Fenactil (PL), Thorazine (USA, GB). Megaphen war das einzige in Deutschland erhältliche Chlorpromazin-Präparat, wurde jedoch ersatzlos vom Markt genommen. ⓘ