Opipramol

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Strukturformel ⓘ
Struktur von Opipramol
Allgemeines
Freiname Opipramol
Andere Namen

4-[3-(5H-Dibenz[b,f]-azepin-5-yl)-propyl]-1-piperazinethanol (IUPAC)

Summenformel C23H29N3O
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
EG-Nummer 206-254-0
ECHA-InfoCard 100.005.687
PubChem 9417
ChemSpider 9046
DrugBank DB12930
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N06AA05

Wirkstoffklasse

Anxiolytikum, Trizyklisches Antidepressivum, Sedativum

Eigenschaften
Molare Masse 363,50 g·mol−1
Schmelzpunkt
  • 100–101 °C (Opipramol)
  • 210 °C oder 228–230 °C (Opipramol·Dihydrochlorid)
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung

Achtung

H- und P-Sätze H: 302​‐​410
P: 273​‐​501
Toxikologische Daten
  • 1110 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)
  • 32 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v.)
  • 400 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)
  • 45 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)
  • 900 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Dihydrochlorid)
  • 32 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v., Dihydrochlorid)
  • 443 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral, Dihydrochlorid)
  • 45 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v., Dihydrochlorid)
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Opipramol ist ein beruhigend, stimmungshebend sowie angst- und spannungslösend wirkender Arzneistoff. ⓘ

Er wird zur Gruppe der trizyklischen Antidepressiva gezählt, unterscheidet sich jedoch deutlich von deren üblicher Wirkungsweise (siehe Abschnitt Pharmakologie). ⓘ

Opipramol ist in Deutschland ein häufig verordnetes Psychopharmakon (Stand: 2016). Der beruhigende Effekt tritt vor Einsetzen des stimmungshebenden ein. ⓘ

Chemisch gehört Opipramol zur Klasse der Dibenzazepine und wird arzneilich in Form des Opipramoldihydrochlorids verwendet. Trotz seines Namens ist es kein Opioid. ⓘ

Opipramol ⓘ
Opipramol2.svg
Opipramol 3D structure.png
Klinische Daten
HandelsnamenInsidon, andere
Andere NamenG-33040; RP-8307
AHFS/Drugs.comInternationale Namen von Arzneimitteln
Wege der
Verabreichung		Oral
ATC-Code
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status
  • Im Allgemeinen: ℞ (Verschreibungspflichtig)
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit94%
Proteinbindung91%
StoffwechselCYP2D6-vermittelt
Eliminationshalbwertszeit6-11 Stunden
AusscheidungUrin (70%), Fäkalien (10%)
Bezeichnungen
IUPAC-Bezeichnung
  • 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin- 5-yl)propyl]-1-piperazinethanol
CAS-Nummer
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Chemische und physikalische Daten
FormelC23H29N3O
Molare Masse363,505 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)
SMILES
  • OCCN1CCN(CC1)CCCN4c2ccccc2\C=C/c3ccccc34
InChI
  • InChI=1S/C23H29N3O/c27-19-18-25-16-14-24(15-17-25)12-5-13-26-22-8-3-1-6-20(22)10-11-21-7-2-4-9-23(21)26/h1-4,6-11,27H,5,12-19H2 check
  • Schlüssel:YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N check
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Opipramol, das unter anderem unter dem Markennamen Insidon verkauft wird, ist ein Anxiolytikum und Antidepressivum, das in ganz Europa verwendet wird. Obwohl es chemisch gesehen ein trizyklisches Dibenzazepin- (Iminostilben-) Derivat ist, das dem Imipramin ähnelt, ist Opipramol kein Monoamin-Wiederaufnahmehemmer wie die meisten anderen trizyklischen Antidepressiva und wirkt stattdessen - einzigartig unter den Antidepressiva - hauptsächlich als Sigma-Rezeptor-Agonist. Es wurde 1961 von Schindler und Blattner entwickelt. ⓘ

Indikationen

Opipramol wird eingesetzt bei Verstimmungszuständen einhergehend mit Angst, Unruhe, Spannung, Schlafstörungen oder Depression. Des Weiteren wird es angewendet bei generalisierter Angststörung und somatoformen Störungen. ⓘ

Die Schlafqualität soll durch Opipramol nicht negativ beeinflusst werden. ⓘ

Kontraindikationen

  • Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Opipramol oder einen anderen Bestandteil der Formulierung
  • Akute Alkohol-, Sedativa-, Analgetika- und Antidepressiva-Intoxikationen
  • Akuter Harnverhalt
  • Akutes Delirium
  • Unbehandeltes Engwinkelglaukom
  • Benigne Prostatahyperplasie mit Restharnverhalt
  • Paralytischer Ileus
  • Vorbestehende höhergradige atrioventrikuläre Blockaden oder diffuse supraventrikuläre oder ventrikuläre Erregungsleitungsstörungen
  • Kombination mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAOI) ⓘ

Schwangerschaft und Laktation

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Opipramol auf die embryonale Entwicklung oder die Fruchtbarkeit. Opipramol sollte während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimenon, nur bei zwingender Indikation verschrieben werden. Während der Stillzeit sollte es nicht angewendet werden, da es in geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. ⓘ

Nebenwirkungen

Zu den häufig (≥1% bis <10%) berichteten Nebenwirkungen von Opipramol, insbesondere zu Beginn der Behandlung, gehören Müdigkeit, Mundtrockenheit, verstopfte Nase, Hypotonie und orthostatische Dysregulation. ⓘ

Zu den gelegentlich (≥0,1% bis <1%) berichteten Nebenwirkungen gehören Schwindel, Stupor, Miktionsstörungen, Vigilanz, Akkomodationsstörungen, Tremor, Gewichtszunahme, Durst, allergische Hautreaktionen (Ausschlag, Urtikaria), abnormale Ejakulation, erektile Impotenz, Verstopfung, vorübergehender Anstieg der Leberenzyme, Tachykardie und Herzklopfen. ⓘ

Selten (≥0,01% bis <0. 1 %) wurden Erregung, Kopfschmerzen, Parästhesien insbesondere bei älteren Patienten, Unruhe, Schwitzen, Schlafstörungen, Ödeme, Galaktorrhoe, Harnstauung, Übelkeit und Erbrechen, Fieber, Kollapszustände, Reizleitungsstörungen, Verstärkung einer bestehenden Herzinsuffizienz, Blutbildveränderungen insbesondere Leukopenie, Verwirrtheit, Delirium, Magenbeschwerden, Geschmacksstörungen und paralytischer Ileus insbesondere bei plötzlichem Absetzen einer längerfristigen hochdosierten Therapie berichtet. ⓘ

Sehr selten (<0,01%) werden als Nebenwirkungen Krampfanfälle, motorische Störungen (Akathisie, Dyskinesie, Ataxie), Polyneuropathie, Glaukom, Angstzustände, Haarausfall, Agranulozytose, schwere Leberfunktionsstörungen nach Langzeitbehandlung, Gelbsucht und chronische Leberschäden berichtet. ⓘ

Überdosierung

Zu den Vergiftungssymptomen bei Überdosierung gehören Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Stupor, Unruhe, Koma, vorübergehende Verwirrung, erhöhte Angst, Ataxie, Krämpfe, Oligurie, Anurie, Tachykardie oder Bradykardie, Arrhythmie, AV-Block, Hypotonie, Schock, Atemdepression und selten Herzstillstand. ⓘ

Da kein Gegenmittel für die Überdosierung trizyklischer Antidepressiva bekannt ist, bleibt die Behandlung weitgehend unterstützend. Die Beseitigung des Medikaments sollte durch Erbrechen oder Magenspülung erleichtert werden. Die kardiovaskuläre Funktion sollte mindestens 48 Stunden lang kontinuierlich überwacht werden. Arrhythmien sollten von Fall zu Fall mit einem geeigneten Schrittmacher und der Korrektur von Stoffwechselunregelmäßigkeiten, insbesondere Elektrolytstörungen, behandelt werden. Atemversagen sollte durch Intubation und künstliche Beatmung behandelt werden. Krampfanfälle sollten mit Antikonvulsiva (in der Regel Diazepam) behandelt werden, wobei auf eine Verschlechterung der ZNS-Depression zu achten ist. Hypotonie kann durch Einnahme der entsprechenden Erholungsposition, durch Erhöhung des Plasmavolumens mit Kochsalzinfusionen oder durch Pressoren wie Adrenalin oder Dobutamin behandelt werden. ⓘ

Wechselwirkungen

Opipramol kann zusammen mit anderen Psychopharmaka wie Antidepressiva, Anxiolytika und Antipsychotika verschrieben werden und in diesem Fall mit diesen in Wechselwirkung treten. Die meisten problematischen Wechselwirkungen sind in der Regel additiv oder synergistisch, d. h., wenn Arzneimittel kombiniert werden, verstärken sich ihre Wirkungen, was sich in der Regel in einer Zunahme der Nebenwirkungen äußert, aber je nach den beteiligten Arzneimitteln auch gefährlich sein kann. ⓘ

Auch wenn Opipramol kein Monoamin-Wiederaufnahmehemmer ist, sollten dennoch alle irreversiblen MAOIs mindestens 14 Tage vor der Behandlung abgesetzt werden. Opipramol kann mit anderen TCAs, Betablockern, Antiarrhythmika (der Klasse 1c) und anderen Arzneimitteln um mikrosomale Enzyme konkurrieren, was zu einem langsameren Metabolismus und höheren Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Antipsychotika (z. B. Haloperidol, Risperidon) kann die Plasmakonzentration von Opipramol erhöhen. Barbiturate und Antikonvulsiva hingegen können die Plasmakonzentration von Opipramol verringern und dadurch seine therapeutische Wirkung abschwächen. ⓘ

Nebenwirkungen können unter anderem sein: Müdigkeit, Schwindel, gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, sexuelle Funktionsstörungen wie z. B. Potenzstörungen. In hoher Dosierung können eventuell die Nebenwirkungen von Neuroleptika eintreten, also extrapyramidale (motorische) Störungen. Zumeist treten die Nebenwirkungen aber nur in der Anfangszeit (erste Tage bis Wochen) der Einnahme auf und sind nur schwach ausgeprägt. Opipramol darf nicht zusammen mit bzw. 14 Tage nach oder vor der Behandlung mit einem MAO-Hemmer gegeben werden. Zusätzlich sollte der Konsum alkoholischer Getränke vermieden werden, da dies zu Benommenheit führen kann. ⓘ

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Opipramol hat im Gegensatz zu den meisten übrigen Vertretern dieser Gruppe keine hemmende Wirkung auf die Rückaufnahme von biogenen Aminen (z. B. Serotonin, Noradrenalin). Des Weiteren weist Opipramol eine strukturelle Ähnlichkeit mit dem Antiepileptikum Carbamazepin auf, Opipramol hat jedoch keine antiepileptischen Wirkungen. Die Wirkungsweise vieler Psychopharmaka, so auch die von Opipramol, ist nach wie vor Gegenstand der Forschung. So ist z. B. auch unklar, warum die Wirkung strukturverwandter Substanzen stark variieren kann. Aus diesem Grund wird die vor circa 40 Jahren in der Schweiz entwickelte Substanz heute primär als „stimmungsaufhellendes Anxiolytikum“ bezeichnet (Stand 2013). ⓘ

Nachgewiesen sind die folgenden Wirkmechanismen:

  • Aktiviert als Ligand/Agonist primär den σ1-Rezeptor und hat auch eine niedrige Affinität zum σ2-Rezeptor. Diese Eigenschaft wird sowohl für antidepressive als auch anxiolytische Wirkungen von Opipramol verantwortlich gemacht. ⓘ
  • Es blockiert mit geringer Affinität den Serotonin-Rezeptor 5-HT2A, der mit Angst, Unruhe, Panik, Zwang und Depression in Verbindung gebracht wird. ⓘ
  • Es blockiert mit geringer Affinität auch den Dopamin-Rezeptor D2. Diese Rezeptorblockade ist eine typische Eigenschaft der sog. Neuroleptika, welche u. a. bei Psychosen und Schizophrenie verwendet werden. Diese multiple Wirkung im ZNS erklärt die Mittelstellung von Opipramol zwischen klassischen Antidepressiva (klassische ADs wirken auf das serotonerge, noradrenerge und seltener dopaminerge System durch Rückaufnahmehemmung der Neurotransmitter am (prä-)synaptischen Spalt oder durch Modulation der Neurotransmitter-Rezeptoren am Neuron) und Neuroleptika. Der Dopamin-D2-Rezeptor wird in Zusammenhang gebracht mit Angst, Wahnvorstellungen, paranoiden Symptomen, unsinnigen Handlungen und Zwangshandlungen sowie pathologischen Bewusstseinszuständen, wie sie bei Psychosen auftreten können. ⓘ
  • Außerdem werden auch Histamin-H1-Rezeptoren blockiert, allerdings mit wesentlich geringerer Affinität. Dies hat eine leicht sedierende Wirkung zur Folge. Antihistaminika der älteren Generation, welche vor allem gegen Allergien eingesetzt wurden und heute durch neuere Antihistaminika ersetzt wurden, hatten die Sedierung und Beruhigung als unerwünschte Nebenwirkung. Heute sind noch einige alte Antihistaminika als Schlafmittel verkäuflich (z. B. Diphenhydramin) ⓘ
  • Eine sehr gering ausgeprägte anticholinerge Wirkung, die in erster Linie für die Nebenwirkungen verantwortlich zu machen ist (wie z. B. Mundtrockenheit) ⓘ

Der anxiolytische (Angst lösende, entspannende, beruhigende) Effekt ist wahrscheinlich auf die Summe der oben genannten Wirkmechanismen zurückzuführen. ⓘ

Bei Beginn der Einnahme von Opipramol-Präparaten setzt zunächst rasch eine beruhigende Wirkung ein, erst nach etwa ein bis zwei Wochen wird dieser Effekt durch eine stimmungsaufhellende Wirkkomponente ergänzt. Die sedierende Wirkung kann schon bei erster Einnahme eintreten. ⓘ

Die Halbwertszeit von Opipramol im menschlichen Körper ist individuell verschieden und beträgt zwischen 6 und 11 Stunden; bei dauerhafter Einnahme verlängert sich die Halbwertszeit nicht. ⓘ

Opipramol ⓘ
Standort Ki (nM) Spezies Ref
σ1 0.2–50 Nagetier
σ2 110 ND
SERT ≥2,200 Ratte/?
NET ≥700 Ratte/?
DAT ≥3,000 Ratte/?
5-HT1A >10,000 ?
5-HT2A 120 ?
5-HT2C ND ND ND
α1 200 ?
α2 6,100 ?
D1 900 Ratte
D2 120–300 Ratte
H1 6.03 Mensch
H2 4,470 Mensch
H3 61,700 Mensch
H4 >100,000 Mensch
mACh 3,300 ?
NMDA/PCP >30,000 Ratte
Die Werte sind Ki (nM). Je kleiner der Wert ist, desto stärker bindet das Medikament an die Stelle.

Pharmakokinetik

Opipramol wird schnell und vollständig vom Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Opipramol liegt bei 94 %. Nach einmaliger oraler Gabe von 50 mg wird die maximale Plasmakonzentration des Arzneimittels nach 3,3 Stunden erreicht und beträgt 15,6 ng/ml. Nach einmaliger oraler Verabreichung von 100 mg wird die maximale Plasmakonzentration nach 3 Stunden erreicht und beträgt 33,2 ng/ml. Die therapeutischen Konzentrationen von Opipramol reichen von 140 bis 550 nmol/L. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 91 % und das Verteilungsvolumen liegt bei etwa 10 l/kg. Opipramol wird teilweise in der Leber zu Deshydroxyethylopipramol metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt durch das CYP2D6-Isoenzym. Seine terminale Halbwertszeit im Plasma beträgt 6-11 Stunden. Etwa 70 % werden mit dem Urin ausgeschieden, wobei 10 % unverändert bleiben. Der verbleibende Anteil wird mit den Fäkalien ausgeschieden. ⓘ

Geschichte

Opipramol wurde von Geigy entwickelt. Es erschien erstmals 1952 in der Literatur und wurde 1961 patentiert. Das Medikament wurde 1961 erstmals in der Medizin eingesetzt. Opipramol war eines der ersten TCAs, die auf den Markt kamen, während Imipramin in den 1950er Jahren und Amitriptylin 1961 auf den Markt kamen. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Opipramol als Insidon und Pramolan 50 mg Tabletten. ⓘ

Generische Namen

Opipramol ist der englische, deutsche, französische und spanische Gattungsname des Medikaments und sein INN, BAN und DCF, während Opipramolhydrochlorid sein USAN, BANM und JAN ist. Sein generischer Name auf Italienisch und sein DCIT ist opipramolo und auf Lateinisch ist opipramolum. ⓘ

Markennamen

Opipramol wird unter anderem unter den Markennamen Deprenil, Dinsidon, Ensidon, Insidon, Insomin, Inzeton, Nisidana, Opipram, Opramol, Oprimol, Pramolan und Sympramol vertrieben. ⓘ

Opipramol wird unter dem Handelsnamen Insidon von Laboratoires Juvise Pharmaceuticals vertrieben, es existieren mehrere Generika, beispielsweise Opipram. ⓘ

Absetzsyndrom

Opipramol gilt als nicht abhängig machend, zumindest besteht kein bekanntes vom Wirkstoff selbst ausgehendes körperliches Abhängigkeitspotenzial. Die beruhigende Wirkung von Opipramol kann jedoch beim Absetzen ins Gegenteil umkehren und eventuell noch bestehende Störungen wieder demaskieren, so dass der Wirkstoff kontrolliert und langsam abgesetzt werden sollte. ⓘ

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