Haloperidol

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Haloperidol ⓘ
Haloperidol.svg
Haloperidol-from-xtal-3D-balls.png
Klinische Daten
Aussprache/ˌhæloʊˈpɛrɪdɒl/
HandelsnamenHaldol, Serenace, andere
AHFS/Drugs.comMonographie
MedlinePlusa682180
Lizenz-Daten
Schwangerschaft
Kategorie
  • AU: C
Wege der
Verabreichung		Durch den Mund, intramuskulär, intravenös, Depot (als Decanoat-Ester)
WirkstoffklasseTypisches Antipsychotikum
ATC-Code
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status
  • AU: S4 (Verschreibungspflichtig)
  • CA: ℞ausschließlich
  • UK: POM (Verschreibungspflichtig)
  • US: ℞-only
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit60-70% (durch den Mund)
Proteinbindung~90%
StoffwechselLeber-vermittelt
Eliminationshalbwertszeit14-26 Stunden (IV), 20,7 Stunden (IM), 14-37 Stunden (oral)
AusscheidungÜber die Galle (daher in den Fäzes) und im Urin
Bezeichnungen
IUPAC-Bezeichnung
  • 4-[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one
CAS-Nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Chemische und physikalische Daten
FormelC21H23ClFNO2
Molare Masse375,87 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)
SMILES
  • c1cc(ccc1C(=O)CCCN2CCC(CC2)(c3ccc(cc3)Cl)O)F
InChI
  • InChI=1S/C21H23ClFNO2/c22-18-7-5-17(6-8-18)21(26)11-14-24(15-12-21)13-1-2-20(25)16-3-9-19(23)10-4-16/h3-10,26H,1-2,11-15H2 check
  • Schlüssel:LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N check
  (Überprüfen)

Haloperidol, das unter anderem unter dem Markennamen Haldol verkauft wird, ist ein typisches antipsychotisches Medikament. Haloperidol wird zur Behandlung von Schizophrenie, Tics beim Tourette-Syndrom, Manie bei bipolarer Störung, Delirium, Erregung, akuter Psychose und Halluzinationen beim Alkoholentzug eingesetzt. Es kann durch den Mund oder durch Injektion in einen Muskel oder eine Vene verabreicht werden. Haloperidol wirkt normalerweise innerhalb von 30 bis 60 Minuten. Eine langwirksame Formulierung kann als Injektion alle vier Wochen von Menschen mit Schizophrenie oder verwandten Krankheiten verwendet werden, die entweder vergessen oder sich weigern, das Medikament über den Mund einzunehmen. ⓘ

Haloperidol kann zu einer Bewegungsstörung führen, die als tardive Dyskinesie bekannt ist und dauerhaft sein kann. Ein neuroleptisches malignes Syndrom und eine QT-Intervall-Verlängerung können auftreten. Bei älteren Menschen mit Psychosen aufgrund von Demenz führt es zu einem erhöhten Sterberisiko. Bei Einnahme während der Schwangerschaft kann es zu Problemen beim Säugling führen. Es sollte nicht von Menschen mit der Parkinsonschen Krankheit eingenommen werden. ⓘ

Haloperidol wurde 1958 von Paul Janssen entdeckt und im Rahmen einer Untersuchung der Struktur-Wirkungs-Beziehung von Analoga des Pethidins (Meperidin) hergestellt. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Es ist das am häufigsten verwendete typische Antipsychotikum. Im Jahr 2017 war es das 296. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten, mit mehr als einer Million Verschreibungen. ⓘ

Strukturformel ⓘ
Strukturformel von Haloperidol
Allgemeines
Freiname Haloperidol
Andere Namen
  • 4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-4-fluorbutyrophenon (IUPAC)
  • 4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-1-(4-fluorphenyl)butan-1-on (Arzneibuch)
  • Haloperidolum (Latein)
Summenformel C21H23ClFNO2
Kurzbeschreibung

Weißes bis fast weißes Pulver

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 52-86-8
EG-Nummer 200-155-6
ECHA-InfoCard 100.000.142
PubChem 3559
ChemSpider 3438
DrugBank DB00502
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N05AD01

Wirkstoffklasse
Eigenschaften
Molare Masse 375,86 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

151,5 °C

pKS-Wert

8,66

Löslichkeit
  • 1 mg·l−1 in Wasser
  • schwer löslich in Dichlormethan, Ethanol 96 % und Methanol
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301​‐​315​‐​317​‐​319​‐​335​‐​361
P: 201​‐​280​‐​301+310+330​‐​302+352​‐​305+351+338
Toxikologische Daten
  • 128 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)
  • 30 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.p.)
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Haloperidol ist ein hochpotentes Neuroleptikum aus der Gruppe der Butyrophenone und wird unter anderem zur Behandlung akuter und chronischer schizophrener Syndrome und bei akuten psychomotorischen Erregungszuständen eingesetzt. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Haloperidol wird eingesetzt zur Kontrolle der Symptome von:

  • Akute Psychosen, wie z. B. drogeninduzierte Psychosen, die durch Amphetamine, Ketamin und Phencyclidin verursacht werden, und Psychosen im Zusammenhang mit hohem Fieber oder Stoffwechselkrankheiten. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass Haloperidol die durch Psilocybin verursachte Psychose verschlimmert.
  • Begleitende Behandlung von Alkohol- und Opioidentzug
  • Agitation und Verwirrtheit im Zusammenhang mit zerebraler Sklerose
  • Alkohol-induzierte Psychose
  • Halluzinationen bei Alkoholentzug
  • Hyperaktives Delirium (zur Kontrolle der Erregungskomponente des Delirs)
  • Hyperaktivität, Aggression
  • Ansonsten unkontrollierbare, schwere Verhaltensstörungen bei Kindern und Heranwachsenden
  • Schizophrenie
  • Therapieversuch bei Persönlichkeitsstörungen, z. B. Borderline-Persönlichkeitsstörung
  • Behandlung von hartnäckigem Schluckauf
  • Behandlung von neurologischen Störungen wie Tic-Störungen (z. B. Tourette-Syndrom) und Chorea
  • Behandlung von schwerer Übelkeit und Erbrechen in der postoperativen und palliativen Versorgung, insbesondere zur Linderung der unerwünschten Wirkungen von Strahlen- und Chemotherapie in der Onkologie. Es wird auch als Antiemetikum der ersten Wahl bei akutem Cannabis-Hyperemesis-Syndrom eingesetzt. ⓘ

Haloperidol wurde als unverzichtbar für die Behandlung psychiatrischer Notfallsituationen angesehen, obwohl die neueren atypischen Medikamente in einer Reihe von Situationen eine größere Rolle spielen, wie in einer Reihe von Konsensübersichten, die zwischen 2001 und 2005 veröffentlicht wurden, dargelegt wurde. ⓘ

In einem 2013 durchgeführten Vergleich von 15 Antipsychotika bei Schizophrenie zeigte Haloperidol eine Standardwirksamkeit. Es war 13-16 % wirksamer als Ziprasidon, Chlorpromazin und Asenapin, ungefähr so wirksam wie Quetiapin und Aripiprazol und 10 % weniger wirksam als Paliperidon. Eine systematische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2013 verglich Haloperidol bei Schizophrenie mit Placebo:

Zusammenfassung ⓘ
Haloperidol verursacht häufig lästige Nebenwirkungen. Wenn kein anderes Antipsychotikum zur Verfügung steht, ist der Einsatz von Haloperidol zum Ausgleich der Folgen einer unbehandelten Schizophrenie gerechtfertigt. Wenn jedoch ein anderes Medikament zur Verfügung steht, kann ein alternatives Antipsychotikum mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Wirkungen wie Parkinsonismus, Akathisie und akuten Dystonien wünschenswert sein.

In Deutschland ist Haloperidol zur Behandlung von

  • akuten und chronischen schizophrenen Syndromen,
  • organisch bedingten Psychosen,
  • akuten manischen Syndromen und
  • akuten psychomotorischen Erregungszuständen zugelassen. ⓘ

Dabei wird Haloperidol meist zur Unterdrückung von Krankheitszeichen wie z. B. Wahn, Halluzinationen oder Denk- und Bewusstseinsstörungen sowie zur Vorbeugung gegen Rückfälle eingesetzt. ⓘ

Weiterhin kann Haloperidol nach Ausschöpfen aller anderen Behandlungsmöglichkeiten auch zur Behandlung von Tic-Erkrankungen (wie z. B. Gilles-de-la-Tourette-Syndrom) genutzt werden. In der Schweiz ist Haloperidol zusätzlich zur Behandlung von

  • zerebralsklerotisch bedingter Unruhe,
  • Oligophrenie mit gesteigerter Erregbarkeit,
  • Erregungszuständen beim Alkoholentzugssyndrom,
  • Übelkeit und Erbrechen verschiedener Ursache (falls die üblichen Medikamente gegen Übelkeit und Erbrechen ungenügend wirksam sind) sowie
  • als Begleitmedikation zur Schmerzlinderung bei verschiedenen schweren chronischen Schmerzzuständen

zugelassen. ⓘ

Haloperidol wirkt wie andere Neuroleptika vom Phenothiazintyp auch gegen Übelkeit und Erbrechen, insbesondere wenn psychische Komponenten bei der Entstehung der Beschwerden eine Rolle spielen. ⓘ

Von Kriminellen wurde Haloperidol auch als K.-o.-Tropfen eingesetzt. ⓘ

Schwangerschaft und Laktation

Daten aus Tierversuchen deuten darauf hin, dass Haloperidol nicht teratogen ist, aber in hohen Dosen embryotoxisch wirkt. Beim Menschen gibt es keine kontrollierten Studien. Berichte über schwangere Frauen ergaben mögliche Schädigungen des Fötus, obwohl die meisten Frauen während der Schwangerschaft mehreren Arzneimitteln ausgesetzt waren. Darüber hinaus weisen Berichte darauf hin, dass bei Neugeborenen, die mit Antipsychotika behandelt wurden, nach der Entbindung ein Risiko für extrapyramidale und/oder Entzugssymptome wie Unruhe, Hypertonie, Hypotonie, Tremor, Somnolenz, Atemnot und Fütterungsstörungen besteht. Nach anerkannten allgemeinen Grundsätzen sollte Haloperidol während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der Nutzen für die Mutter das potenzielle fetale Risiko eindeutig überwiegt. ⓘ

Haloperidol wird in die Muttermilch ausgeschieden. In einigen wenigen Studien wurden die Auswirkungen einer Haloperidol-Exposition auf gestillte Säuglinge untersucht, und in den meisten Fällen wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung des Säuglings festgestellt. ⓘ

Sonstige Überlegungen

Skelettformel von Haloperidoldecanoat. Die Decanoatgruppe ist rot hervorgehoben. ⓘ

Bei der Langzeitbehandlung chronischer psychiatrischer Störungen sollte die Tagesdosis auf die niedrigste für die Aufrechterhaltung der Remission erforderliche Dosis reduziert werden. Manchmal kann es angezeigt sein, die Behandlung mit Haloperidol schrittweise zu beenden. Darüber hinaus wird bei Langzeitbehandlung wegen des Risikos von Nebenwirkungen eine routinemäßige Überwachung einschließlich der Messung von BMI, Blutdruck, Nüchternblutzucker und Lipiden empfohlen. ⓘ

Andere Therapieformen (Psychotherapie, Beschäftigungstherapie/Ergotherapie oder soziale Rehabilitation) sollten angemessen eingeleitet werden. Studien zur PET-Bildgebung haben ergeben, dass niedrige Dosen vorzuziehen sind. Ein klinisches Ansprechen wurde mit einer mindestens 65%igen Besetzung der D2-Rezeptoren in Verbindung gebracht, während bei mehr als 72% eine Hyperprolaktinämie und bei mehr als 78% extrapyramidale Nebenwirkungen zu erwarten waren. Haloperidol-Dosen von mehr als 5 mg erhöhten das Risiko von Nebenwirkungen, ohne die Wirksamkeit zu verbessern. Die Patienten sprachen sogar auf Dosen von weniger als 2 mg in der ersten Psychoseepisode an. Für die Erhaltungstherapie der Schizophrenie wurde auf einer internationalen Konsensuskonferenz empfohlen, die Dosis alle 6 Monate um etwa 20 % zu reduzieren, bis eine minimale Erhaltungsdosis erreicht ist.

  • Es stehen auch Depotformen zur Verfügung, die in regelmäßigen Abständen tief intramuskulär injiziert werden. Die Depotformen eignen sich nicht für die Anfangsbehandlung, wohl aber für Patienten, die mit der oralen Dosierung nicht zurechtkommen. ⓘ

Der Decanoatester von Haloperidol (Haloperidoldecanoat, Handelsnamen Haldoldecanoat, Halomonth, Neoperidol) hat eine wesentlich längere Wirkdauer und wird daher häufig bei Patienten eingesetzt, die bekanntermaßen nicht auf die orale Medikation ansprechen. Eine Dosis wird alle zwei bis vier Wochen per intramuskulärer Injektion verabreicht. Der IUPAC-Name von Haloperidoldecanoat ist [4-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yl]decanoat. ⓘ

Topische Formulierungen von Haloperidol sollten nicht zur Behandlung von Übelkeit eingesetzt werden, da die Forschung nicht darauf hinweist, dass diese Therapie wirksamer ist als Alternativen. ⓘ

Haloperidol liegt in verschiedenen Darreichungsformen zur oralen Einnahme (Tabletten und Tropfen) sowie als Injektionslösung zur intramuskulären Injektion, hier auch als Depotform, vor. Die intravenöse Gabe wird aufgrund möglicher kardialer Nebenwirkungen nicht mehr empfohlen. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Quellen für die folgenden Listen der unerwünschten Wirkungen: Da Haloperidol ein hochpotentes typisches Antipsychotikum ist, neigt es dazu, erhebliche extrapyramidale Nebenwirkungen hervorzurufen. Laut einer Meta-Analyse aus dem Jahr 2013 über die vergleichende Wirksamkeit und Verträglichkeit von 15 Antipsychotika war Haloperidol das Medikament, das von den 15 am häufigsten extrapyramidale Nebenwirkungen verursachte. ⓘ

Bei einer Einnahmedauer von mehr als 6 Monaten nehmen 14 Prozent der Anwender an Gewicht zu. Haloperidol kann neurotoxisch sein. ⓘ

Häufig (>1% Inzidenz)

  • Extrapyramidale Nebenwirkungen, darunter:
    • Akathisie (motorische Unruhe)
    • Dystonie (anhaltende Spasmen und Muskelkontraktionen)
    • Muskelstarre
    • Parkinsonismus (charakteristische Symptome wie Steifheit)
  • Blutdruckabfall
  • Anticholinerge Nebenwirkungen wie: (Diese unerwünschten Wirkungen sind weniger häufig als bei typischen Antipsychotika mit niedrigerer Wirkstärke, wie Chlorpromazin und Thioridazin).
    • Verschwommenes Sehen
    • Verstopfung
    • Trockener Mund
  • Somnolenz (die keine besonders ausgeprägte Nebenwirkung ist, wie die Ergebnisse der oben erwähnten Meta-Analyse belegen). ⓘ

Unbekannte Häufigkeit

  • Anämie
  • Kopfschmerzen
  • Erhöhte Atemfrequenz
  • Orthostatische Hypotension
  • Verlängertes QT-Intervall
  • Sehstörungen ⓘ

Selten (<1% Inzidenz)

  • Akutes hepatisches Versagen
  • Erregung
  • Agranulozytose
  • Anaphylaktische Reaktion
  • Anorexie
  • Bronchospasmus
  • Katarakte
  • Cholestase
  • Verwirrtheitszustand
  • Depressionen
  • Exfoliative Dermatitis
  • Dyspnoe
  • Ödeme
  • Extrasystolen
  • Gesichtsödeme
  • Gynäkomastie
  • Hepatitis
  • Hyperglykämie
  • Überempfindlichkeit
  • Hyperthermie
  • Hypoglykämie
  • Hyponatriämie
  • Unterkühlung
  • Vermehrtes Schwitzen
  • Abszess an der Injektionsstelle
  • Schlaflosigkeit
  • Juckreiz
  • Gelbsucht
  • Larynx-Ödem
  • Laryngospasmus
  • Leukozytoklastische Vaskulitis
  • Leukopenie
  • Leberfunktionstest abnormal
  • Übelkeit
  • Neuroleptisches malignes Syndrom
  • Neutropenie
  • Panzytopenie
  • Photosensibilitätsreaktion
  • Priapismus
  • Psychotische Störung
  • Pulmonale Embolie
  • Ausschlag
  • Retinopathie
  • Krampfanfall
  • Plötzlicher Tod
  • Tardive Dyskinesie
  • Thrombozytopenie
  • Torsades de pointes
  • Harnverhalt
  • Urtikaria
  • Kammerflimmern
  • Ventrikuläre Tachykardie
  • Erbrechen ⓘ

Neuroleptika (auch als Antipsychotika bezeichnet) werden in ihrer Potenz oft verglichen mit Chlorpromazin, der ersten in der modernen pharmakologisch orientierten Psychiatrie eingesetzten, antipsychotisch wirksamen Substanz. Haloperidol hat einen in etwa 50-mal höheren antipsychotischen Effekt als Vorgängermedikamente bei verringerten vegetativen Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Mundtrockenheit und Tachykardie, und ist diesbezüglich als verträglich einzuschätzen. Diesem Vorteil stehen jedoch die für Haloperidol typischen „motorischen“ Nebenwirkungen gegenüber. ⓘ

Der „höhere antipsychotische Effekt“ von Haloperidol gegenüber Chlorpromazin bezieht sich nur auf die benötigte Menge der Substanz. Die Wirksamkeit der Substanzen bei vergleichbarer Dosierung ist ähnlich. ⓘ

Haloperidol blockiert unter anderem Dopamin-Rezeptoren, vor allem den Subtyp D2. Die Blockade von muskarinischen und adrenergen Rezeptoren, die gegebenenfalls unerwünschte Effekte hervorruft, ist weniger stark ausgeprägt als beim Vorgänger-Antipsychotikum. ⓘ

Wie bei allen Antipsychotika sind zwei Wirkungen voneinander zu unterscheiden: eine akute und eine langfristige. Die Primärwirkung wird von Außenstehenden sowie von Patienten (im Rahmen ihrer ggf. von Krankheit beeinträchtigten Ausdrucksfähigkeit) als dämpfend und sedierend beschrieben, dieser Effekt kann also bei pathologisch relevanten Erregungszuständen durchaus gewünscht sein. Erst bei Anwendung über einige Tage bis Wochen tritt die eigentliche antipsychotische Wirkung ein. Deshalb kann die Substanz als medikamentöse Primärtherapie dazu beitragen, unerwünschte Symptome, wie sie zum Beispiel bei Schizophrenie, aber auch Manie auftreten, zu beheben. ⓘ

Haloperidol kumuliert im Gehirn und anderen Organen des Körpers etwa 20-fach gegenüber dem Blut. Nach dem Absetzen einer Haloperidolmedikation sinkt dessen Gehirnkonzentration nur langsam ab. Dies erklärt die klinische Beobachtung, dass manche Begleitwirkungen von Haloperidol auch nach dem Absetzen nur langsam abklingen. ⓘ

Kontraindikationen

  • Vorbestehendes Koma, akuter Schlaganfall
  • Schwere Intoxikation mit Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Medikamenten
  • Bekannte Allergie gegen Haloperidol oder andere Butyrophenone oder andere Wirkstoffe
  • Bekannte Herzerkrankungen, die in Kombination zu einem Herzstillstand neigen ⓘ

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

  • Eine mehrjährige Studie legt nahe, dass dieses Medikament und andere neuroleptische Antipsychotika, die üblicherweise an Alzheimer-Patienten mit leichten Verhaltensproblemen verabreicht werden, deren Zustand oft verschlimmern und dass das Absetzen des Medikaments sogar für einige kognitive und funktionelle Maßnahmen von Vorteil ist.
  • Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose: Die Analyse von 17 Studien ergab, dass das Sterberisiko in dieser Patientengruppe 1,6- bis 1,7-mal so hoch war wie bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Die meisten Todesursachen waren entweder kardiovaskulärer oder infektiöser Natur. Es ist nicht klar, inwieweit diese Beobachtung auf die antipsychotischen Medikamente und nicht auf die Merkmale der Patienten zurückzuführen ist. Das Medikament ist mit einem Warnhinweis zu diesem Risiko versehen.
  • Beeinträchtigte Leberfunktion, da Haloperidol hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden wird
  • Bei Patienten mit Schilddrüsenüberfunktion ist die Wirkung von Haloperidol verstärkt und Nebenwirkungen sind wahrscheinlicher.
  • IV-Injektionen: Risiko einer Hypotonie oder eines orthostatischen Kollapses
  • Patienten mit einem besonderen Risiko für die Entwicklung einer QT-Verlängerung (Hypokaliämie, gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, die eine QT-Verlängerung verursachen)
  • Patienten mit einer Leukopenie in der Vorgeschichte: In den ersten Monaten der Therapie sollte das Blutbild regelmäßig kontrolliert werden, und bei den ersten Anzeichen eines klinisch signifikanten Rückgangs der weißen Blutkörperchen sollte ein Absetzen des Arzneimittels erwogen werden.
  • Vorbestehende Parkinson-Krankheit oder Demenz mit Lewy-Körperchen ⓘ

Wechselwirkungen

  • Amiodaron: Q-Tc-Intervall-Verlängerung (potenziell gefährliche Veränderung des Herzrhythmus).
  • Amphetamin und Methylphenidat: wirkt der erhöhten Wirkung von Noradrenalin und Dopamin bei Patienten mit Narkolepsie oder ADS/ADHS entgegen
  • Epinephrin: wirkt der Wirkung entgegen, kann zu einem paradoxen Blutdruckabfall führen
  • Guanethidin: antihypertensive Wirkung antagonisiert
  • Levodopa: verminderte Wirkung von Levodopa
  • Lithium: In seltenen Fällen wurden die folgenden Symptome beobachtet: Enzephalopathie, frühe und späte extrapyramidale Nebenwirkungen, andere neurologische Symptome und Koma.
  • Methyldopa: erhöhtes Risiko für extrapyramidale Nebenwirkungen und andere unerwünschte zentrale Wirkungen
  • Andere zentral dämpfende Mittel (Alkohol, Beruhigungsmittel, Narkotika): Wirkung und Nebenwirkungen dieser Medikamente (Sedierung, Atemdepression) werden verstärkt. Insbesondere können die Dosen der gleichzeitig eingenommenen Opioide bei chronischen Schmerzen um 50 % reduziert werden.
  • Andere Arzneimittel, die durch das CYP3A4-Enzymsystem metabolisiert werden: Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital und Rifampicin senken die Plasmaspiegel und Inhibitoren wie Chinidin, Buspiron und Fluoxetin erhöhen die Plasmaspiegel.
  • Trizyklische Antidepressiva: Stoffwechsel und Ausscheidung von Trizyklika sind deutlich vermindert, es wurde eine erhöhte Toxizität festgestellt (anticholinerge und kardiovaskuläre Nebenwirkungen, Senkung der Krampfanfallschwelle) ⓘ

Absetzen

Die British National Formulary empfiehlt beim Absetzen von Antipsychotika einen schrittweisen Entzug, um ein akutes Entzugssyndrom oder einen schnellen Rückfall zu vermeiden. Zu den Entzugssymptomen gehören in der Regel Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit. Weitere Symptome können Unruhe, vermehrtes Schwitzen und Schlafstörungen sein. Seltener kommt es zu einem Gefühl, dass sich die Welt dreht, Taubheit oder Muskelschmerzen. Die Symptome klingen im Allgemeinen nach kurzer Zeit wieder ab. ⓘ

Es gibt vorläufige Hinweise darauf, dass das Absetzen von Antipsychotika zu einer Psychose führen kann. Es kann auch zu einem Wiederauftreten der behandelten Erkrankung führen. Selten kann eine Spätdyskinesie auftreten, wenn das Medikament abgesetzt wird. ⓘ

Überdosierung

Symptome

Die Symptome sind in der Regel auf Nebenwirkungen zurückzuführen. Die am häufigsten auftretenden sind:

  • Anticholinerge Nebenwirkungen (trockener Mund, Verstopfung, paralytischer Ileus, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, verminderte Transpiration)
  • Koma in schweren Fällen, begleitet von Atemdepression und massiver Hypotonie, Schock
  • Hypotonie oder Bluthochdruck
  • Selten schwere Herzrhythmusstörungen (Torsades de pointes) mit oder ohne Verlängerung der QT-Zeit
  • Sedierung
  • Schwere extrapyramidale Nebenwirkungen mit Muskelsteifheit und Zittern, Akathisie usw. ⓘ

Behandlung

Die Behandlung ist meist symptomatisch und umfasst eine intensive Betreuung mit Stabilisierung der Vitalfunktionen. In früh erkannten Fällen einer oralen Überdosierung kann versucht werden, Erbrechen auszulösen, eine Magenspülung durchzuführen und Aktivkohle zu verwenden. Im Falle einer schweren Überdosierung können Gegenmittel wie Bromocriptin oder Ropinirol eingesetzt werden, um die von Haloperidol verursachten extrapyramidalen Wirkungen zu behandeln, da sie als Dopaminrezeptor-Agonisten wirken. EKG und Vitalzeichen sollten insbesondere auf QT-Verlängerung überwacht werden, und schwere Arrhythmien sollten mit antiarrhythmischen Maßnahmen behandelt werden. ⓘ

Prognose

Eine Überdosierung von Haloperidol kann tödlich sein, aber im Allgemeinen ist die Prognose nach einer Überdosierung gut, sofern die Person die Anfangsphase überlebt hat. ⓘ

Pharmakologie

Haloperidol, 10-mg-Tablette ⓘ

Haloperidol ist ein typisches Antipsychotikum vom Butyrophenon-Typ, das einen Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonismus mit hoher Affinität und eine langsame Rezeptordissoziationskinetik aufweist. Es hat ähnliche Wirkungen wie die Phenothiazine. Das Medikament bindet bei niedriger Dosis bevorzugt an D2 und α1-Rezeptoren (ED50 = 0,13 bzw. 0,42 mg/kg) und bei höherer Dosis an 5-HT2-Rezeptoren (ED50 = 2,6 mg/kg). Da sich der Antagonismus der D2-Rezeptoren eher auf die Positivsymptome der Schizophrenie und der Antagonismus der 5-HT2-Rezeptoren auf die Negativsymptome auswirkt, ist diese Eigenschaft die Grundlage für die stärkere Wirkung von Haloperidol auf Wahnvorstellungen, Halluzinationen und andere Erscheinungsformen der Psychose. Die vernachlässigbare Affinität von Haloperidol zu Histamin-H1-Rezeptoren und muskarinischen M1-Acetylcholinrezeptoren führt zu einem Antipsychotikum mit einer geringeren Inzidenz von Sedierung, Gewichtszunahme und orthostatischer Hypotonie, allerdings mit einer höheren Rate an behandlungsbedingten extrapyramidalen Symptomen. ⓘ

Haloperidol wirkt auf diese Rezeptoren: (Ki)

  • D1 (stiller Antagonist) - Unbekannte Wirksamkeit
  • D5 (stiller Antagonist) - Unbekannte Wirksamkeit
  • D2 (inverser Agonist) - 0,7 nM
  • D3 (inverser Agonist) - 0,2 nM
  • D4 (inverser Agonist) - 5-9 nM
  • σ1 (irreversible Inaktivierung durch den Haloperidol-Metaboliten HPP+) - 3 nM
  • σ2 (Agonist): 54 nM
  • 5HT1A-Rezeptor-Agonist - 1927 nM
  • 5HT2A (stiller Antagonist) - 53 nM
  • 5HT2C (stiller Antagonist) - 10.000 nM
  • 5HT6 (stiller Antagonist) - 3666 nM
  • 5HT7 (irreversibler stiller Antagonist) - 377,2 nM
  • H1 (stummer Antagonist) - 1.800 nM
  • M1 (stummer Antagonist) - 10.000 nM
  • α1A (stiller Antagonist) - 12 nM
  • α2A (stiller Antagonist) - 1130 nM
  • α2B (stiller Antagonist) - 480 nM
  • α2C (stiller Antagonist) - 550 nM
  • NR1/NR2B-Untereinheit enthaltender NMDA-Rezeptor (Antagonist; Ifenprodil-Stelle): IC50 - 2.000 nM ⓘ

Pharmakokinetik

Durch den Mund

Die Bioverfügbarkeit von oralem Haloperidol liegt zwischen 60 und 70%. Allerdings gibt es eine große Varianz bei den berichteten mittleren Tmax und T1/2 in verschiedenen Studien, die von 1,7 bis 6,1 Stunden bzw. 14,5 bis 36,7 Stunden reichen. ⓘ

Intramuskuläre Injektionen

Haldol Decanoat zur Injektion in den Muskel ⓘ

Das Medikament wird gut und schnell absorbiert und hat eine hohe Bioverfügbarkeit, wenn es intramuskulär injiziert wird. Die Tmax beträgt 20 Minuten bei gesunden Personen und 33,8 Minuten bei Patienten mit Schizophrenie. Die mittlere T1/2 beträgt 20,7 Stunden. Die injizierbare Decanoat-Formulierung ist nur für die intramuskuläre Verabreichung und nicht für die intravenöse Anwendung vorgesehen. Die Plasmakonzentrationen von Haloperidoldecanoat erreichen etwa sechs Tage nach der Injektion einen Spitzenwert und fallen danach mit einer ungefähren Halbwertszeit von drei Wochen ab. ⓘ

Intravenöse Injektionen

Die Bioverfügbarkeit beträgt 100 % bei intravenöser Injektion, und der sehr schnelle Wirkungseintritt erfolgt innerhalb von Sekunden. Die T1/2 beträgt 14,1 bis 26,2 Stunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt zwischen 9,5 und 21,7 l/kg. Die Wirkungsdauer beträgt vier bis sechs Stunden. ⓘ

Therapeutische Konzentrationen

Plasmaspiegel von fünf bis 15 Mikrogramm pro Liter sind typisch für eine therapeutische Reaktion (Ulrich S, et al. Clin Pharmacokinet. 1998). Die Bestimmung von Plasmaspiegeln wird selten zur Berechnung von Dosisanpassungen verwendet, kann aber zur Überprüfung der Compliance nützlich sein. ⓘ

Die Konzentration von Haloperidol im Hirngewebe ist etwa 20-mal höher als im Blut. Es wird nur langsam aus dem Hirngewebe eliminiert, was das langsame Verschwinden der Nebenwirkungen beim Absetzen des Medikaments erklären könnte. ⓘ

Verteilung und Metabolismus

Haloperidol ist im menschlichen Plasma stark proteingebunden, wobei die freie Fraktion nur 7,5 bis 11,6% beträgt. Außerdem wird es in der Leber weitgehend verstoffwechselt, wobei nur etwa 1 % der verabreichten Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird. Der größte Teil der hepatischen Clearance erfolgt durch Glucuronidierung, gefolgt von Reduktion und CYP-vermittelter Oxidation, hauptsächlich durch CYP3A4. ⓘ

Entwicklungsgeschichte

Haloperidol wurde am 11. Februar 1958 durch Bert Hermans – einem Mitarbeiter Paul Janssens in Beerse – bei der Suche nach einem neuen Opioid-Analgetikum als R1625 synthetisiert und 1959 in Belgien erstmals zugelassen. Haloperidol wurde in Europa schnell zum Mittel der Wahl bei Schizophrenie, in den USA wurde es erst 1988 zugelassen. Amerikanische Psychiater bevorzugten das ebenfalls hochpotente Phenothiazin-Präparat Perphenazin. ⓘ

Haloperidol wurde am 12. April 1967 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen; später wurde es in den USA und anderen Ländern unter dem Markennamen Haldol von McNeil Laboratories vermarktet. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Kosten

Haloperidol ist relativ preiswert, da es bis zu 100-mal billiger ist als neuere Antipsychotika. ⓘ

Markennamen

Haloperidol ist der INN-, BAN-, USAN- und AAN-zugelassene Name. ⓘ

Es wird unter den Handelsnamen Aloperidin, Bioperidolo, Brotopon, Dozic, Duraperidol (Deutschland), Einalon S, Eukystol, Haldol (gemeinsamer Handelsname in den USA und im Vereinigten Königreich), Halol, Halosten, Keselan, Linton, Peluces, Serenace und Sigaperidol verkauft. ⓘ

Tierärztliche Verwendung

Haloperidol wird auch bei vielen verschiedenen Tierarten zur nichtselektiven Beruhigung und zur Verringerung von Verhaltensauffälligkeiten eingesetzt, sowohl in der Tiermedizin als auch in anderen Bereichen, einschließlich der Haltung in Gefangenschaft. ⓘ

Einschränkungen 2017

Die Anwendung wurde Dezember 2017 für Kinder und alte Menschen und für einige Anwendungsbereiche eingeschränkt. Anlass war eine EU-weite Harmonisierung von Haloperidol-haltigen Arzneimitteln. Aufgrund eines negativ bewerteten Nutzen-Risiko-Verhältnisses oder einer unzureichenden Datenlage wurden drei Indikationen gestrichen beziehungsweise eingeschränkt. Kinder unter 10 Jahren sollten nicht mehr mit Haloperidol behandelt werden. Die maximale Dosis für Erwachsene beträgt täglich 10 bis 20 mg, unabhängig von der Indikation, für ältere Patienten 5 mg, für Kinder 3 bis 5 mg täglich. Eine Depotanwendung ist nur noch zugelassen, wenn zuvor die Patienten stabil auf orales Haloperidol eingestellt wurden. ⓘ

Nebenwirkungen

  • Frühdyskinesien (Schluck- und Schlundkrämpfe, Blickkrämpfe, „kloßige“ Sprache, dystone Bewegungen)
  • Spätdyskinesien (Spätdyskinesien zeigen sich durch repetitive, vom Patienten kaum oder gar nicht beeinflussbare Bewegungen, die häufig im Kopfbereich auftreten. Dazu zählen u. a. Grimassieren, Schmatzen, Kau-, Zungen- und Lippenbewegungen oder schnelles Blinzeln)
  • Müdigkeitserscheinungen
  • Bewegungsunruhe
  • Sitzunruhe (Akathisie)
  • Extrapyramidales Syndrom
  • Hypotonie (insbesondere bei bestehendem Volumenmangel)
  • Orthostatische Dysregulationen
  • Erregungsleitungsstörungen (QTc-Zeit-Verlängerung, AV-Block, Schenkelblock)
  • paradoxe Hypotonie nach Adrenalingabe
  • Sprachstörungen
  • Hunger und Gewichtszunahme
  • psychotische Störungen, Depressionen ⓘ

Während die vegetativen Nebenwirkungen eher in den Hintergrund treten, liegen die Hauptnebenwirkungen von Haloperidol in einer Beeinflussung der extrapyramidalen Motorik. Diese Symptomatik, die an Morbus Parkinson erinnert, wird Parkinsonoid genannt und ist nach derzeitigem Beobachtungsstand nach Beendigung der Substanzgabe größtenteils reversibel und zudem dosisabhängig. Sichtbare Symptome sind abnorme Bewegungen im Kopf- und Halsbereich sowie Schwierigkeiten beim Sprechen und Schlucken. Während der Verabreichung werden derartige Nebenwirkungen häufig durch Komedikation mit dem Antiparkinsonmittel Biperiden behandelt. Eine vollständige Rückbildung der Nebenwirkungen ist nicht in jedem Fall zu erwarten. ⓘ

Haloperidol kann die Erlebnisfähigkeit und Emotionalität stark einschränken und dadurch zu einer „seelischen Verflachung“ führen. Hierin ist vermutlich die häufig vorzufindende mangelnde Compliance begründet. Es wird diskutiert, dass Haloperidol deshalb nicht z. B. bei Schizophrenie dauerprophylaktisch, sondern nur akut bis zum Abklingen der Symptome gegeben werden sollte; daran anschließend ist eine Dauerbehandlung mit atypischen, moderneren Neuroleptika anzustreben. ⓘ

Rezeption

Teilweise ist Haloperidol als „Betonspritze“ zur Ruhigstellung von Patienten in der Psychiatrie und im Strafvollzug bezeichnet worden. Dieser Begriff bezieht sich auf die typischen motorischen Einschränkungen (Gehweise) unter Haloperidol-Medikation. Die Verabreichung von Haloperidol gegen den Patientenwillen wurde von der Initiative Nachrichtenaufklärung als eine der vernachlässigten Nachrichten 2016 beschrieben. ⓘ

Synthese

Haloperidol Synthese ⓘ

Die Synthese von Haloperidol ist in der Literatur beschrieben. Sie kann in einem mehrstufigen Prozess ausgehend von 1-Chlor-4-(prop-1-en-2-yl)benzol und 4-Chlorbutansäurechlorid erfolgen. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate: Haldol (D, A, CH), Serenase (Italien), diverse Generika (D) ⓘ

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