Lamotrigin

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Lamotrigin
Andere Namen	3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin (IUPAC); Lamotriginum (lat.);
Summenformel	C9H7Cl2N5
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	281-901-8
ECHA-InfoCard	100.074.432
PubChem	3878
ChemSpider	3741
DrugBank	DB00555
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N03AX09
Wirkstoffklasse	Antikonvulsivum
Wirkmechanismus	Natrium- und Calciumkanal-Blocker
Eigenschaften
Molare Masse	256,09 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	216–218 °C
pKS-Wert	5,7
Löslichkeit	0,17 mg/ml (25 °C); 0,57 mg/ml (37 °C)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Gefahr
H- und P-Sätze	H: 301
	P: 301+310
Toxikologische Daten	205 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Lamotrigin ⓘ
Klinische Daten
Aussprache	/ləˈmoʊtrɪˌdʒiːn/
Handelsnamen	Lamictal, andere
Andere Namen	BW-430C; BW430C; 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a695007
Lizenz-Daten	US DailyMed: Lamotrigin; US FDA: Lamotrigin;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: D; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund
ATC-Code	N03AX09 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); CA: ℞ausschließlich; UK: POM (Verschreibungspflichtig); US: ℞-only ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	98%
Proteinbindung	55%
Stoffwechsel	Leber (hauptsächlich UGT1A4-vermittelt)
Eliminationshalbwertszeit	29 Stunden
Ausscheidung	Urin (65%), Fäkalien (2%)
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung 6-(2,3-Dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin;
CAS-Nummer	84057-84-1 ;
PubChem CID	3878;
IUPHAR/BPS	2622;
DrugBank	DB00555 ;
ChemSpider	3741 ;
UNII	U3H27498KS;
KEGG	D00354 ;
ChEBI	CHEBI:6367 ;
ChEMBL	ChEMBL741 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C9H7Cl2N5
Molare Masse	256,091 g/mol
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES NC1=NC(N)=NN=C1C2=CC=CC(Cl)=C2Cl;
	InChI InChI=1S/C9H7Cl2N5/c10-5-3-1-2-4(6(5)11)7-8(12)14-9(13)16-15-7/h1-3H,(H4,12,13,14,16) ; Schlüssel:PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N ;
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Lamotrigin, das unter anderem unter dem Markennamen Lamictal verkauft wird, ist ein Medikament zur Behandlung von Epilepsie und zur Stabilisierung der Stimmung bei bipolaren Störungen. Bei Epilepsie umfasst dies fokale Anfälle, tonisch-klonische Anfälle und Anfälle beim Lennox-Gastaut-Syndrom. Bei bipolaren Störungen hat sich Lamotrigin nicht als zuverlässige Behandlung akuter Depressionen erwiesen; bei Patienten mit bipolarer Störung, die derzeit keine Symptome zeigen, scheint es jedoch das Risiko künftiger depressiver Episoden zu verringern. ⓘ

Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören Übelkeit, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen, Koordinationsprobleme und Hautausschlag. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören Mangel an roten Blutkörperchen, erhöhtes Selbstmordrisiko, Stevens-Johnson-Syndrom und allergische Reaktionen. Es gibt Bedenken, dass die Einnahme während der Schwangerschaft oder Stillzeit zu Schäden führen kann. Lamotrigin ist ein Phenyltriazin und unterscheidet sich damit chemisch von anderen Antikonvulsiva. Sein Wirkmechanismus ist unklar, aber es scheint die Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter über spannungsempfindliche Natriumkanäle und spannungsgesteuerte Kalziumkanäle in Neuronen zu hemmen. ⓘ

Lamotrigin wurde erstmals 1991 im Vereinigten Königreich auf den Markt gebracht und 1994 in den Vereinigten Staaten zur Anwendung zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 10 Millionen Verschreibungen das am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten (Platz 71). ⓘ

Lamotrigin ist ein seit 1993 für Patienten ab 2 Jahren zugelassener Arzneistoff aus der Gruppe der Antiepileptika. Neben der Therapie von Epilepsie wird es auch bei affektiven Störungen eingesetzt. Entwickelt und erstvertrieben wurde Lamotrigin von GlaxoSmithKline. Seit Juni 2005 ist es als Generikum erhältlich. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Epilepsie

Lamotrigin gilt als Mittel der ersten Wahl bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (einschließlich einfacher partieller, komplexer partieller und sekundär generalisierter Anfälle wie fokal-anfallartiger tonisch-klonischer Anfälle). Es wird auch als alternatives oder ergänzendes Medikament bei partiellen Anfällen wie Absence-Anfällen, myoklonischen Anfällen und atonischen Anfällen eingesetzt. Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2020 über die Verwendung von Lamotrigin als Zusatztherapie bei medikamentenresistenten generalisierten tonisch-klonischen Anfällen konnte keine Schlussfolgerungen für die klinische Praxis liefern. Obwohl die Belege mit geringer Sicherheit darauf hindeuten, dass die generalisierten tonisch-klonischen Anfälle um 50 % reduziert werden, deutet der Grad der Unsicherheit darauf hin, dass die tatsächlichen Ergebnisse deutlich anders ausfallen könnten. Ein weiterer Cochrane-Review aus dem Jahr 2020, der den Einsatz von Lamotrigin als Zusatztherapie bei arzneimittelresistenter fokaler Epilepsie untersuchte, kam zu dem Ergebnis, dass es die Anfallshäufigkeit wirksam reduziert und gut verträglich ist. ⓘ

Lennox-Gastaut-Syndrom

Lamotrigin ist eine der wenigen von der FDA zugelassenen Therapien für die als Lennox-Gastaut-Syndrom bekannte Form der Epilepsie. Es reduziert die Häufigkeit von LGS-Anfällen und ist eines von zwei Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie die Schwere der Anfälle verringern. Die Kombination mit Valproat ist üblich, erhöht jedoch das Risiko eines lamotrigininduzierten Ausschlags und macht aufgrund der Wechselwirkung dieser Medikamente eine geringere Dosierung erforderlich. ⓘ

Bipolare Störung

Lamotrigin ist in den USA für die Erhaltungstherapie von Bipolar-I- und Bipolar-II-Störungen zugelassen. Während die Antikonvulsiva Carbamazepin und Valproat in erster Linie Antimanika sind, hat Lamotrigin seine Wirksamkeit nur bei der Verhinderung oder Verringerung des Risikos wiederkehrender depressiver Episoden bei bipolaren Störungen bewiesen. Das Medikament scheint unwirksam zu sein bei der Behandlung aktueller rapider Zyklen, akuter Manie oder akuter Depression bei bipolarer Störung. ⓘ

Lamotrigin hat keine eindeutige Wirksamkeit bei der Behandlung akuter Stimmungsschwankungen, sei es Manie oder Depression, gezeigt. Die Wirksamkeit von Lamotrigin bei der Behandlung akuter Manien wurde nicht nachgewiesen, und die Wirksamkeit des Medikaments bei der Behandlung akuter bipolarer Depressionen ist umstritten. In einer 2008 von Nassir et al. verfassten Arbeit wurden Belege aus unveröffentlichten und in den APA-Leitlinien aus dem Jahr 2002 nicht erwähnten Studien geprüft, und die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Lamotrigin, wenn überhaupt, nur eine sehr begrenzte Wirksamkeit bei der Behandlung akuter bipolarer Depressionen aufweist. In einer Arbeit von Calabrese et al. aus dem Jahr 2008 wurden viele der gleichen Daten untersucht, und es wurde festgestellt, dass sich Lamotrigin in fünf placebokontrollierten Studien bei der Behandlung der bipolaren Depression nicht signifikant von Placebo unterschied. In einer 2008 durchgeführten Meta-Analyse dieser Studien kamen Geddes, Calabrese und Goodwin jedoch zu dem Ergebnis, dass Lamotrigin bei Personen mit bipolarer Depression wirksam ist, mit einer Number Needed to Treat (NNT) von 11 bzw. 7 bei schwerer Depression. ⓘ

Eine 2013 veröffentlichte Übersichtsarbeit über Lamotrigin kam zu dem Schluss, dass die Behandlung mit Lamotrigin bei bipolaren Depressionen empfohlen wird und dass weitere Forschungsarbeiten zu seiner Rolle bei der Behandlung akuter bipolarer und unipolarer Depressionen erforderlich sind. Es wurden keine Informationen gefunden, die den Einsatz bei anderen psychiatrischen Störungen empfehlen würden. ⓘ

Schizophrenie

Lamotrigin ist als Monotherapie bei Schizophrenie nicht wesentlich wirksam. In verschiedenen Veröffentlichungen und Lehrbüchern wurde jedoch darauf hingewiesen, dass Lamotrigin als Zusatztherapie zu Clozapin bei Patienten mit partiellem oder fehlendem Ansprechen auf die Therapie eingesetzt werden kann. Bei den Patienten kam es zu statistisch signifikanten Verbesserungen der positiven, negativen und affektiven Symptome. Lamotrigin hat keine statistisch signifikante Wirkung mit anderen Antipsychotika als Clozapin, wie z. B. Olanzapin, Risperidon, Haloperidol, Zuclopenthixol, usw. ⓘ

Andere Verwendungen

Zu den Off-Label-Anwendungen gehören die Behandlung von peripherer Neuropathie, Trigeminusneuralgie, Clusterkopfschmerzen, Migräne, Sehschnee und die Linderung neuropathischer Schmerzen, obwohl eine 2013 durchgeführte systematische Überprüfung zu dem Schluss kam, dass gut konzipierte klinische Studien keinen Nutzen für Lamotrigin bei neuropathischen Schmerzen gezeigt haben. Die Off-Label-Verwendung in der Psychiatrie umfasst die Behandlung von behandlungsresistenten Zwangsstörungen, Depersonalisationsstörungen, halluzinogener Wahrnehmungsstörung, schizoaffektiver Störung und Borderline-Persönlichkeitsstörung. Es hat sich nicht als nützlich bei posttraumatischer Belastungsstörung erwiesen. ⓘ

Nebenwirkungen

Die Verschreibungsinformationen von Lamotrigin enthalten eine Blackbox-Warnung vor lebensbedrohlichen Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), DRESS-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN). Der Hersteller gibt an, dass fast alle Fälle in den ersten zwei bis acht Wochen der Therapie auftreten. Patienten sollten bei jedem unerwarteten Hautausschlag einen Arzt aufsuchen, da dies ein Hinweis auf eine mögliche schwere oder sogar tödliche Nebenwirkung des Arzneimittels ist. Nicht alle Hautausschläge, die während der Einnahme von Lamotrigin auftreten, entwickeln sich zu SJS oder TEN. Zwischen 5 und 10 % der Patienten entwickeln einen Hautausschlag, aber nur einer von tausend Patienten entwickelt einen schweren Ausschlag. Hautausschlag und andere Hautreaktionen treten häufiger bei Kindern auf, so dass dieses Medikament häufig Erwachsenen vorbehalten ist. Für Patienten, bei denen Lamotrigin nach Auftreten eines Ausschlags abgesetzt wurde, ist eine erneute Behandlung mit Lamotrigin ebenfalls eine sinnvolle Option. Sie ist jedoch nicht für sehr schwere Fälle geeignet. Die Häufigkeit dieser Ausschläge nimmt bei Patienten zu, die derzeit ein krampflösendes Arzneimittel vom Valproat-Typ einnehmen oder vor kurzem abgesetzt haben, da diese Arzneimittel so interagieren, dass die Clearance beider Arzneimittel verringert und die wirksame Dosis von Lamotrigin erhöht wird. ⓘ

Nebenwirkungen wie Hautausschlag, Fieber und Müdigkeit sind sehr ernst zu nehmen, da sie auf ein beginnendes SJS, TEN, DRESS-Syndrom oder eine aseptische Meningitis hinweisen können. Weitere Nebenwirkungen sind Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen, Doppeltsehen, Schielen, Pupillenverengung, verschwommenes Sehen, Schwindel und Koordinationsstörungen, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Angstzustände, lebhafte Träume oder Alpträume, Mundtrockenheit, Mundgeschwüre, Gedächtnisstörungen, Stimmungsschwankungen, Juckreiz, laufende Nase, Husten, Übelkeit, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Ausbleiben oder Schmerzen der Regelblutung und Vaginitis. Das Nebenwirkungsprofil ist bei den verschiedenen Patientengruppen unterschiedlich. Insgesamt sind die unerwünschten Wirkungen bei der Behandlung von Männern, Frauen, geriatrischen, pädiatrischen und rassischen Gruppen ähnlich. ⓘ

Lamotrigin wurde mit einer Abnahme der Anzahl weißer Blutkörperchen (Leukopenie) in Verbindung gebracht. Lamotrigin führt in TQT-Studien bei gesunden Probanden nicht zu einer Verlängerung von QT/QTc. ⓘ

Eine systematische Durchsicht der Literatur ergab, dass abnormale Bewegungen als Folge von Lamotrigin ungewöhnlich sind. Die mit Lamotrigin assoziierten Bewegungsstörungen waren Tics, Akathisien, Dyskinesien, Myoklonus, Parkinsonismus, Dystonie, Kleinhirnsyndrome und Stottern. ⓘ

Bei Menschen, die Antipsychotika einnehmen, wurden Fälle eines durch Lamotrigin ausgelösten neuroleptischen malignen Syndroms berichtet. ⓘ

Im Jahr 2018 forderte die FDA eine neue Warnung vor dem Risiko einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose. Diese Reaktion kann Tage bis Wochen nach Beginn der Behandlung auftreten. ⓘ

Lamotrigin ist in der Regel gut verträglich. Infolge von zu schneller Aufdosierung kann es aber zu gefährlichen Haut- und Schleimhautreaktionen (Exanthem, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom) kommen. ⓘ

In seltenen Fällen sind als Nebenwirkungen Doppelbilder, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Übelkeit, Störungen im Bewegungsablauf (Ataxie), Muskelzittern (Tremor), Lyell-Syndrom (Syndrom der verbrühten Haut), Agranulozytose, Schlafstörungen oder gar Verhaltensstörungen beschrieben. ⓘ

In 3 % der Fälle kann es zu einer paradoxen Anfallshäufung kommen (Rebound-Anfälle). Eine Leberschädigung zu Beginn der Behandlung kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte gerade zu Beginn der medikamentösen Therapie die Leberfunktion überwacht werden. ⓘ

Sollten nach acht Behandlungswochen keine der Nebenwirkungen aufgetreten sein, kann davon ausgegangen werden, dass das Medikament vertragen wird. Ausnahmen sind die Umstellung von einem anderen Medikament, gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel und leichteren Symptomen kurz nach einer Aufdosierung. ⓘ

Frauen

Bei Frauen ist die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen höher als bei Männern. Dies ist bei den meisten anderen Antikonvulsiva nicht der Fall. ⓘ

Es gibt Hinweise auf Wechselwirkungen zwischen Lamotrigin und weiblichen Hormonen, was insbesondere für Frauen, die östrogenhaltige hormonelle Verhütungsmittel einnehmen, von Bedeutung sein kann. Es hat sich gezeigt, dass Ethinylestradiol, ein Bestandteil solcher Verhütungsmittel, die Serumspiegel von Lamotrigin senken kann. Frauen, die ein östrogenhaltiges orales Kontrazeptivum einnehmen, müssen möglicherweise die Lamotrigin-Dosis erhöhen, um die Wirksamkeit aufrechtzuerhalten. Ebenso können bei Frauen die Nebenwirkungen von Lamotrigin nach Absetzen der Antibabypille zunehmen. Dies kann die "pillenfreie" Woche einschließen, in der die Lamotrigin-Serumspiegel nachweislich um das Doppelte ansteigen. ⓘ

Schwangerschaft und Stillen

In vielen Studien wurde kein Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Lamotrigin in utero und Geburtsfehlern festgestellt, während in den Studien, in denen ein Zusammenhang festgestellt wurde, nur ein geringer Zusammenhang mit geringfügigen Fehlbildungen wie Gaumenspalten festgestellt wurde. Überprüfungsstudien haben ergeben, dass die Gesamtrate angeborener Fehlbildungen bei Säuglingen, die in utero mit Lamotrigin exponiert waren, relativ niedrig ist (1-4 %), was der Rate von Fehlbildungen in der Allgemeinbevölkerung entspricht. Es ist bekannt, dass Lamotrigin ein schwacher Inhibitor der menschlichen Dihydrofolatreduktase (DHFR) ist, während andere, stärkere menschliche DHFR-Inhibitoren wie Methotrexat bekanntermaßen teratogen sind. ⓘ

Lamotrigin geht in die Muttermilch über; der Hersteller empfiehlt nicht, während der Behandlung zu stillen. Neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass Lamotrigin in der Stillzeit sicher angewendet werden kann. In einer häufig aktualisierten Überprüfung der wissenschaftlichen Literatur wird Lamotrigin als L3: mäßig sicher eingestuft. ⓘ

Andere Arten von Wirkungen

Lamotrigin bindet sich an melaninhaltiges Gewebe wie die Iris des Auges oder melaninreiche Haut. Die langfristigen Folgen dieser Bindung sind unbekannt. ⓘ

GlaxoSmithKline untersuchte Lamotrigin für die Behandlung von ADHS mit nicht schlüssigen Ergebnissen. Es wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die kognitiven Funktionen beobachtet; die einzige statistische Verbesserung der Kernsymptome von ADHS war jedoch eine Verbesserung bei einem Paced Auditory Serial Addition Test, der die auditive Verarbeitungsgeschwindigkeit und die Rechenfähigkeit misst. In einer anderen Studie wurde berichtet, dass Lamotrigin eine sichere und wirksame Behandlungsoption für erwachsene ADHS in Kombination mit bipolaren und wiederkehrenden Depressionen sein könnte. ⓘ

Lamotrigin kann bekanntermaßen den Schlaf beeinträchtigen. In Studien mit einer kleinen Anzahl von Patienten (10-15) wurde berichtet, dass Lamotrigin die Dauer des REM-Schlafs verlängert, die Anzahl der Phasenverschiebungen verringert und die Dauer des Langsamschlafs verkürzt, während es keine Auswirkungen auf Vigilanz, Tagesschläfrigkeit und kognitive Funktionen hatte. In einer retrospektiven Studie mit Krankenakten von 109 Patienten wurde jedoch festgestellt, dass bei 6,7 % der Patienten ein "Alerting-Effekt" auftrat, der zu unerträglicher Schlaflosigkeit führte, so dass die Behandlung abgebrochen werden musste. ⓘ

Lamotrigin kann eine Art von Anfällen auslösen, die als myoklonische Zuckungen bekannt sind und in der Regel kurz nach der Einnahme des Arzneimittels auftreten. Bei der Behandlung von myoklonischen Epilepsien wie der juvenilen myoklonischen Epilepsie sind in der Regel niedrigere Dosen (und niedrigere Plasmaspiegel) erforderlich, da selbst mäßige Dosen dieses Arzneimittels Krampfanfälle auslösen können, einschließlich tonisch-klonischer Anfälle, die sich zu einem Status epilepticus entwickeln können, der einen medizinischen Notfall darstellt. Es kann auch einen myoklonischen Status epilepticus verursachen. ⓘ

Bei Überdosierung kann Lamotrigin bei den meisten Menschen unkontrollierte Krampfanfälle auslösen. Bei einer Überdosierung von bis zu 15 g wurde über verstärkte Krampfanfälle, Koma und Tod berichtet. ⓘ

Pharmakologie

Mechanismus der Wirkung

Lamotrigin gehört zur Klasse der Natriumkanalblocker unter den Antiepileptika. Dies kann die Freisetzung von Glutamat und Aspartat, zwei dominanten erregenden Neurotransmittern im zentralen Nervensystem, unterdrücken. Lamotrigin gehört nach allgemeiner Auffassung zur Klasse der Natriumkanalblocker unter den Antiepileptika, könnte aber noch weitere Wirkungen haben, da es ein breiteres Wirkungsspektrum als andere Natriumkanal-Antiepileptika wie Phenytoin hat und bei der Behandlung der depressiven Phase der bipolaren Störung wirksam ist, während andere Natriumkanalblocker unter den Antiepileptika dies nicht sind, möglicherweise aufgrund seiner Sigma-Rezeptor-Aktivität. Darüber hinaus hat Lamotrigin nur wenige Nebenwirkungen mit anderen, nicht verwandten Antiepileptika, die bekanntermaßen Natriumkanäle hemmen, was seine einzigartigen Eigenschaften noch unterstreicht. ⓘ

Es ist ein Triazin-Derivat, das spannungsempfindliche Natriumkanäle hemmt, was zu einer Stabilisierung der neuronalen Membranen führt. Außerdem blockiert es Kalziumkanäle vom L-, N- und P-Typ und hemmt schwach den Serotonin-5-HT₃-Rezeptor. Es wird angenommen, dass diese Wirkungen die Freisetzung von Glutamat an den kortikalen Projektionen im ventralen Striatum und in den limbischen Bereichen hemmen, und seine neuroprotektiven und antiglutamatergen Wirkungen wurden als vielversprechende Faktoren für seine stimmungsstabilisierende Wirkung hervorgehoben. Beobachtungen, dass Lamotrigin die durch den γ-Aminobuttersäure (GABA)-A-Rezeptor vermittelte Neurotransmission in der Amygdala der Ratte reduziert, lassen vermuten, dass auch ein GABA-ergischer Mechanismus beteiligt sein könnte. Es scheint, dass Lamotrigin den GABA-Blutspiegel beim Menschen nicht erhöht. ⓘ

Lamotrigin hat keine ausgeprägten Wirkungen auf die üblichen Neurotransmitterrezeptoren, die von Antikonvulsiva beeinflusst werden (adrenerge, Dopamin D1 und D2, muskarinerge, GABA, histaminerge H1-Rezeptoren, Serotonin 5-HT2 und N-Methyl-D-Aspartat). Die hemmenden Wirkungen auf 5-HT-, Noradrenalin- und Dopamintransporter sind schwach. Lamotrigin ist ein schwacher Inhibitor der Dihydrofolat-Reduktase, aber es ist nicht bekannt, ob diese Wirkung ausreicht, um zu einem Wirkmechanismus beizutragen, oder ob sie das Risiko für den Fötus während der Schwangerschaft erhöht. In frühen Studien zum Wirkmechanismus von Lamotrigin wurden seine Auswirkungen auf die Freisetzung endogener Aminosäuren aus Rattenhirnrindenschnitten in vitro untersucht. Wie alle Antiepileptika, die auf spannungsabhängige Natriumkanäle wirken, hemmt Lamotrigin die Freisetzung von Glutamat und Aspartat, die durch den Natriumkanalaktivator Veratrin hervorgerufen wird, und war weniger wirksam bei der Hemmung der Acetylcholin- oder GABA-Freisetzung. In hohen Konzentrationen hatte es keine Auswirkungen auf die spontane oder durch Kalium ausgelöste Aminosäurefreisetzung. ⓘ

Diese Studien deuten darauf hin, dass Lamotrigin präsynaptisch auf spannungsabhängige Natriumkanäle wirkt und so die Glutamatfreisetzung verringert. In mehreren elektrophysiologischen Studien wurden die Auswirkungen von Lamotrigin auf spannungsabhängige Natriumkanäle untersucht. So blockierte Lamotrigin in kultivierten Rückenmarksneuronen von Mäusen das anhaltende wiederholte Feuern in einer konzentrationsabhängigen Weise, und zwar in Konzentrationen, die für die Behandlung menschlicher Anfälle therapeutisch relevant sind. In kultivierten Hippocampus-Neuronen reduzierte Lamotrigin Natriumströme in einer spannungsabhängigen Weise und zeigte bei depolarisierten Potenzialen eine geringe frequenzabhängige Hemmung. Diese und eine Reihe anderer Ergebnisse deuten darauf hin, dass die antiepileptische Wirkung von Lamotrigin, wie die von Phenytoin und Carbamazepin, zumindest teilweise auf eine nutzungs- und spannungsabhängige Modulation schneller spannungsabhängiger Natriumströme zurückzuführen ist. Lamotrigin hat jedoch ein breiteres klinisches Wirkungsspektrum als Phenytoin und Carbamazepin und wirkt anerkanntermaßen schützend bei generalisierter Absence-Epilepsie und anderen generalisierten Epilepsiesyndromen, einschließlich primärer generalisierter tonisch-klonischer Anfälle, juveniler myoklonischer Epilepsie und Lennox-Gastaut-Syndrom. ⓘ

Die Grundlage für dieses breitere Wirkungsspektrum von Lamotrigin ist nicht bekannt, könnte aber mit der Wirkung des Arzneimittels auf spannungsabhängige Kalziumkanäle zusammenhängen. Lamotrigin blockiert T-Typ-Calciumkanäle, wenn überhaupt, nur schwach. Es hemmt jedoch native und rekombinante Kalziumkanäle mit hohem Spannungstransport (N- und P/Q/R-Typ) in therapeutischen Konzentrationen. Ob diese Aktivität auf Calciumkanäle für das breitere klinische Wirkungsspektrum von Lamotrigin im Vergleich zu Phenytoin und Carbamazepin verantwortlich ist, muss noch untersucht werden. ⓘ

Es antagonisiert diese Rezeptoren mit den folgenden IC₅₀-Werten:

5-HT₃, IC₅₀ = 18 μM
σ-Rezeptoren, IC₅₀ = 145 μM ⓘ

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Lamotrigin folgt einer Kinetik erster Ordnung, mit einer Halbwertszeit von 29 Stunden und einem Verteilungsvolumen von 1,36 L/kg. Lamotrigin wird nach oraler Verabreichung schnell und vollständig resorbiert. Seine absolute Bioverfügbarkeit beträgt 98 %, und die C_max im Plasma liegt zwischen 1,4 und 4,8 Stunden. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass seine Bioverfügbarkeit durch die Nahrung nicht beeinflusst wird. Die Schätzung des mittleren scheinbaren Verteilungsvolumens von Lamotrigin nach oraler Verabreichung liegt zwischen 0,9 und 1,3 l/kg. Dies ist dosisunabhängig und nach einmaliger und mehrfacher Verabreichung sowohl bei Epilepsiepatienten als auch bei gesunden Probanden ähnlich. ⓘ

Lamotrigin wird durch Glucuronidierung in der Leber inaktiviert. Lamotrigin wird überwiegend durch Glucuronsäurekonjugation metabolisiert. Sein Hauptmetabolit ist ein inaktives 2-n-Glucuronid-Konjugat. ⓘ

Lamotrigin hat weniger Wechselwirkungen als viele andere Antikonvulsiva, obwohl pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Carbamazepin, Phenytoin und anderen Leberenzym-induzierenden Medikamenten die Halbwertszeit verkürzen können. Dosisanpassungen sollten je nach klinischem Ansprechen vorgenommen werden, doch kann eine Überwachung zur Beurteilung der Compliance von Nutzen sein. ⓘ

Es ist nicht bekannt, inwieweit die verfügbaren Tests in der Lage sind, potenziell nachteilige Folgen der Melaninbindung zu erkennen. In klinischen Studien wurden subtile Wirkungen und die optimale Behandlungsdauer nicht untersucht. Es gibt keine spezifischen Empfehlungen für eine regelmäßige ophthalmologische Überwachung. Lamotrigin bindet an das Auge und melaninhaltige Gewebe, was sich im Laufe der Zeit anreichern und zu Toxizität führen kann. Verordner sollten sich der Möglichkeit langfristiger ophthalmologischer Wirkungen bewusst sein und die Behandlung vom klinischen Ansprechen abhängig machen. Die Therapietreue der Patienten sollte in regelmäßigen Abständen durch Labor- und medizinische Tests der Leber- und Nierenfunktion überprüft werden, um Fortschritte oder Nebenwirkungen zu überwachen. ⓘ

Geschichte

1991 - Lamotrigin wird erstmals im Vereinigten Königreich als Antikonvulsivum eingesetzt
Dezember 1994 - Lamotrigin wird zum ersten Mal in den Vereinigten Staaten zugelassen, und zwar für die Behandlung von partiellen Anfällen.
August 1998 - zur ergänzenden Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, neue Darreichungsform: dispergierbare Kautabletten.
Dezember 1998 - zur Verwendung als Monotherapie zur Behandlung von partiellen Anfällen bei erwachsenen Patienten bei Umstellung auf ein einzelnes enzyminduzierendes Antikonvulsivum.
Januar 2003 - zur Verwendung als Zusatztherapie für partielle Anfälle bei pädiatrischen Patienten im Alter von zwei Jahren.
Juni 2003 - Zulassung für die Erhaltungstherapie der Bipolar-II-Störung; das erste Medikament dieser Art seit Lithium.
Januar 2004 - zur Verwendung als Monotherapie zur Behandlung partieller Anfälle bei erwachsenen Patienten bei Umstellung von dem Antiepileptikum Valproat [einschließlich Valproinsäure ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Markennamen

Lamotrigin, 150 mg Tablette. ⓘ

Lamictal 200 mg Tabletten ⓘ

Lamotrigin wurde ursprünglich von GlaxoSmithKline unter dem Markennamen Lamictal auf den Markt gebracht; es ist auch in generischer Form unter vielen Markennamen weltweit erhältlich. ⓘ

Wechselwirkungen

Das Schmerzmittel Paracetamol kann den Lamotrigin-Abbau im Körper erhöhen. Als Alternative bieten sich hier Schmerzmittel mit dem Wirkstoff Ibuprofen an. ⓘ

Auch eine Malaria-Therapie bzw. Prophylaxe kann zur Minderung der Wirksamkeit des Lamotrigins oder des Anti-Malaria-Wirkstoffes führen. ⓘ

Ebenfalls können Wechselwirkungen mit Rifampicin auftreten, die die Verfügbarkeit um bis zu 40 % senken. ⓘ

Bei einer Therapie mit Lamotrigin und anderen Antiepileptika kann es zu vermehrten Nebenwirkungen kommen. Bei einer Carbamazepintherapie wird Lamotrigin schneller abgebaut, da Carbamazepin ein Enzyminduktor ist. Es muss daher mehr Substanz genommen werden. Ebenso verhält es sich bei Medikamenten mit den Wirkstoffen Phenytoin, Phenobarbital und Primidon. Bei einer Valproinsäuretherapie (Inhibitor) wird Lamotrigin langsamer abgebaut. Um Nebenwirkungen zu vermeiden, muss Lamotrigin in Kombination mit Valproinsäure viel langsamer aufdosiert werden. ⓘ

Die Lamotriginkonzentration im Plasma wird durch die Einnahme der Antibabypille gestört. Die Einnahme der Pille reduziert den Lamotrigin-Spiegel um bis zu 50 %. Es können vermehrt Anfälle auftreten. Absetzen der Pille führt zu einem Spiegelanstieg, so dass die Nebenwirkungsrate steigt. Lamotrigin kann umgekehrt eventuell auch die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel stören, da das Gestagen Levonorgestrel schneller abgebaut wird. Daher sollten die Patientinnen angehalten werden, über Veränderungen in ihrem Menstruationsmuster, d. h. Durchbruchblutungen, sofort zu berichten. Für andere Gestagene liegen keine Daten vor. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate

Elmendos (D), Gerolamic (A), Lamictal (D, A, CH), Lamotribene (A), Lamotrigin Desitin Quadro (D), zahlreiche Generika (D, A, CH) ⓘ