Dextromethorphan

Dextromethorphan ⓘ

Klinische Daten
Aussprache	/ˌdɛk.stroʊ.məˈθɔːrˌfæn/ DEK-stroh-məth-OR-fan
Handelsnamen	Robitussin, Delsym, andere
Andere Namen	DXM
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a682492
Lizenz-Daten	US DailyMed: Dextromethorphan
Schwangerschaft Kategorie	AU: A
Abhängigkeit Haftung	Mäßig bis hoch
Wege der Verabreichung	Durch den Mund
Wirkstoffklasse	Antitussiva
ATC-Code	R05DA09 (WHO)
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S2 (Apothekenmedizin) CA: OTC UK: P (Apothekenarzneimittel) US: OTC
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	11%
Stoffwechsel	Leberenzyme: Major CYP2D6, Minor CYP3A4 und Minor CYP3A5
Eliminationshalbwertszeit	2-4 Stunden (extensive Metabolisierer); 24 Stunden (schlechte Metabolisierer)
Ausscheidung	Niere
Bezeichner
IUPAC-Bezeichnung (4bS,8aR,9S)-3-Methoxy-11-methyl-6,7,8,8a,9,10-hexahydro-5H-9,4b-(epiminoethano)phenanthren
CAS-Nummer	125-71-3
PubChem CID	5360696
IUPHAR/BPS	6953
DrugBank	DB00514
ChemSpider	13109865
UNII	7355X3ROTS
KEGG	D03742
ChEBI	CHEBI:4470
ChEMBL	ChEMBL52440
Chemische und physikalische Daten
Formel	C18H25NO
Molare Masse	271.404 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild
Schmelzpunkt	111 °C (232 °F)
SMILES CN1CC[C@@]23CCCC[C@@H]2[C@@H]1Cc4c3cc(cc4)OC
InChI InChI=1S/C18H25NO/c1-19-10-9-18-8-4-3-5-15(18)17(19)11-13-6-7-14(20-2)12-16(13)18/h6-7,12,15,17H,3-5,8-11H2,1-2H3/t15-,17+,18+/m1/s1  Schlüssel:MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N
(Was ist das?) (Überprüfen)

Dextromethorphan ist ein Medikament, das am häufigsten als Hustenstiller in rezeptfreien Erkältungs- und Hustenmitteln verwendet wird. Es wird in Form von Sirup, Tabletten, Sprays und Lutschtabletten verkauft. ⓘ

Es gehört zur Klasse der Morphinan-Medikamente mit sedierenden, dissoziativen und stimulierenden Eigenschaften (in niedrigeren Dosen). Dextromethorphan hat keine signifikante Affinität für die für Morphinanverbindungen typische Aktivität des Mu-Opioid-Rezeptors und übt seine therapeutischen Wirkungen über mehrere andere Rezeptoren aus. In seiner reinen Form kommt Dextromethorphan als weißes Pulver vor. ⓘ

Dextromethorphan wird auch als Freizeitdroge verwendet. Bei Überschreitung der zugelassenen Dosierungen wirkt Dextromethorphan als dissoziatives Halluzinogen. Dextromethorphan hat mehrere Wirkmechanismen, unter anderem wirkt es als nicht-selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und Sigma-1-Rezeptor-Agonist. Dextromethorphan und sein Hauptmetabolit Dextrorphan blockieren in hohen Dosen auch den NMDA-Rezeptor, was zu ähnlichen Wirkungen wie bei anderen dissoziativen Anästhetika wie Ketamin, Distickstoffoxid und Phencyclidin führt. Es wurde 1949 patentiert und 1953 für die medizinische Verwendung zugelassen. ⓘ

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Dextromethorphan
Andere Namen	(9S,13S,14S)-3-Methoxy-17-methylmorphinan (IUPAC) (all-S)-3-Methoxy-17-methylmorphinan D-Methorphan
Summenformel	C18H25NO (Dextromethorphan) C18H25NO·HBr (Hydrobromid) C18H25NO·HBr·H2O (Hydrobromid·Monohydrat)
Kurzbeschreibung	weißes, kristallines Pulver
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 125-71-3 (Dextromethorphan) 125-69-9 (Hydrobromid) 6700-34-1 (Hydrobromid·Monohydrat) EG-Nummer 204-752-2 ECHA-InfoCard 100.004.321 PubChem 5360696 ChemSpider 13109865 DrugBank DB00514
Arzneistoffangaben
ATC-Code	R05DA09, N07XX59.
Wirkstoffklasse	Psychotropikum, Antitussivum
Eigenschaften
Molare Masse	271,40 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	109,5–112,5 °C
pKS-Wert	8,3
Löslichkeit	praktisch unlöslich in Wasser; leicht löslich in Chloroform
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung keine GHS-Piktogramme H- und P-Sätze H: keine H-Sätze P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten	210 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Dextromethorphan (abgek. oft: DXM, auch DMP) ist ein Arzneistoff, der auf das Nervensystem wirkt. Der Wirkstoff wurde als zentral (im Gehirn) wirksames Antitussivum (Hustenblocker) entwickelt. Heute weiß man, dass die Substanz ein potentes Psychotropikum ist, das auf zahlreiche Hirnfunktionen Einfluss nimmt. Seit 2013 ist Dextromethorphan daher in den USA in fixer Kombination mit Chinidin zur Behandlung neurologischer Erkrankungen in Folge von Schädigungen des Gehirns zugelassen. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Handelsüblicher Dextromethorphan-Hustensirup ⓘ

Hustenunterdrückung

Dextromethorphan wird in erster Linie als Hustenstiller zur vorübergehenden Linderung von Husten verwendet, der durch leichte Reizungen des Rachens und der Bronchien (wie sie häufig bei Grippe und Erkältung auftreten) sowie durch inhalierte Reizstoffe verursacht wird. ⓘ

Neuropsychiatrische Störungen

Im Jahr 2010 hat die FDA das Kombinationspräparat Dextromethorphan/Chinidin zur Behandlung des pseudobulbären Affekts (unkontrollierbares Lachen/Weinen) zugelassen. Dextromethorphan ist der eigentliche therapeutische Wirkstoff in der Kombination; Chinidin dient lediglich dazu, den enzymatischen Abbau von Dextromethorphan zu hemmen und dadurch seine zirkulierenden Konzentrationen durch Hemmung von CYP2D6 zu erhöhen. ⓘ

Im Jahr 2013 wurde in einer randomisierten klinischen Studie festgestellt, dass Dextromethorphan die allgemeinen Beschwerden und die Dauer der Entzugssymptome im Zusammenhang mit Opioidkonsumstörungen verringern kann. In Kombination mit Clonidin verringerte Dextromethorphan die Gesamtzeit bis zum Erreichen des Höhepunkts der Entzugssymptome um 24 Stunden und reduzierte gleichzeitig den Schweregrad der Symptome im Vergleich zu Clonidin allein. ⓘ

Das Kombinationspräparat Dextromethorphan/Bupropion wird derzeit von Axsome Therapeutics in klinischen Studien zur Behandlung von schweren depressiven Störungen erprobt und erhielt 2017 von der FDA den Fast-Track-Status. Die Kombination zeigte in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 positive Ergebnisse. ⓘ

Kontraindikationen

Da Dextromethorphan eine Histaminfreisetzung (allergische Reaktion) auslösen kann, sollte Dextromethorphan bei atopischen Kindern, die besonders anfällig für allergische Reaktionen sind, nur bei absoluter Notwendigkeit und nur unter strenger Aufsicht einer medizinischen Fachkraft verabreicht werden. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen treten unter Dextromethorphan in geringer Dosierung relativ selten auf. Bei einem gewissen Prozentsatz der Bevölkerung (je nach Quelle 1–10 %) findet sich jedoch eine pharmakogenetische Schwäche des Cytochrom-P450-Enzyms CYP2D6, so dass bereits bei therapeutischer Dosierung Halluzinationen, Realitätsverlust und psychotische Episoden auftreten können. Gelegentlich sind Müdigkeit, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen zu beobachten. Bei einer Überdosierung kann es zu Halluzinationen und psychotischen Episoden kommen. ⓘ

Zu den Nebenwirkungen von Dextromethorphan in normalen therapeutischen Dosen können gehören:

• Körperausschlag/Juckreiz (siehe oben)
• Übelkeit
• Erbrechen
• Schläfrigkeit
• Schwindel
• Verstopfung
• Diarrhöe
• Sedierung
• Verwirrung
• Nervosität
• Halluzinationen bei geschlossenen Augen ⓘ

Eine seltene Nebenwirkung ist Atemdepression. ⓘ

Neurotoxizität

Früher glaubte man, dass Dextromethorphan bei intravenöser Verabreichung Olney-Läsionen hervorruft; dies erwies sich jedoch später als nicht schlüssig, da es an Untersuchungen am Menschen mangelte. Es wurden Tests an Ratten durchgeführt, denen bis zu einem Monat lang täglich 50 mg oder mehr verabreicht wurden. Neurotoxische Veränderungen, einschließlich Vakuolisierung, wurden in den hinteren cingulären und retrosplenialen Rinden von Ratten beobachtet, denen andere NMDA-Rezeptor-Antagonisten wie PCP verabreicht wurden, nicht jedoch bei Dextromethorphan. ⓘ

Abhängigkeit und Entzug

In vielen dokumentierten Fällen hat Dextromethorphan bei Personen, die es in der Freizeit konsumiert haben, eine psychische Abhängigkeit hervorgerufen. Es gilt als weniger süchtig machend als andere gängige Hustenmittel, wie das schwache Opiat Codein. Da Dextromethorphan auch als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wirkt, berichten Anwender, dass regelmäßiger Freizeitkonsum über einen längeren Zeitraum zu Entzugserscheinungen führen kann, die denen des Absetzsyndroms von Antidepressiva ähneln. Darüber hinaus wurde von Störungen des Schlafs, der Sinne, der Bewegung, der Stimmung und des Denkens berichtet. ⓘ

Überdosierung

Unerwünschte Wirkungen von Dextromethorphan bei Überdosierung in Dosen, die dem 3- bis 10-fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis entsprechen:

• leichte Übelkeit
• Unruhe
• Schlaflosigkeit
• schnelles Sprechen
• geweitete Pupillen
• glasige Augen
• Schwindel ⓘ

Bei Dosen, die das 15- bis 75-fache der empfohlenen therapeutischen Dosis betragen:

• Halluzinationen
• Dissoziation
• Erbrechen

• verschwommenes Sehen
• Doppeltsehen
• blutunterlaufene Augen
• geweitete Pupillen
• Schwitzen
• Fieber
• Bruxie (Zähneknirschen)
• Blutdruckabfall
• Bluthochdruck
• Tachykardie
• flache Atmung
• Diarrhöe
• Harnverhalt
• Muskelkrämpfe
• Sedierung
• Parästhesien
• Blackouts
• Unfähigkeit, die Augen zu fokussieren
• Hautausschlag
• starker Juckreiz
• akute Psychose

Episodische akute Psychosen können auftreten, wenn hohe Dosen von Dextromethorphan zu Freizeitzwecken eingenommen werden, und eine Fülle von psychiatrischen Symptomen kann die Folge sein, einschließlich Dissoziation und andere PCP-ähnliche Symptome. ⓘ

Wechselwirkungen

Dextromethorphan sollte nicht zusammen mit Monoaminoxidase-Hemmern eingenommen werden, da es zu einem Serotonin-Syndrom kommen kann. Dabei handelt es sich um einen potenziell lebensbedrohlichen Zustand, der aufgrund einer übermäßigen Ansammlung von Serotonin im Körper schnell auftreten kann. ⓘ

Patienten, die Dextromethorphan einnehmen, sollten Vorsicht walten lassen, wenn sie Grapefruitsaft trinken oder Grapefruits essen, da die Verbindungen in Grapefruits eine Reihe von Arzneimitteln, einschließlich Dextromethorphan, durch die Hemmung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber beeinflussen und zu einer übermäßigen Anhäufung des Arzneimittels führen können, was die Wirkung sowohl verstärkt als auch verlängert. Grapefruit und Grapefruitsäfte (insbesondere weißer Grapefruitsaft, aber auch andere Zitrusfrüchte wie Bergamotte und Limette sowie eine Reihe von Nicht-Zitrusfrüchten) sollten bei der Einnahme von Dextromethorphan und zahlreichen anderen Arzneimitteln generell vermieden werden. ⓘ

Pharmakologie

In seinem Wirkmechanismus unterscheidet sich Dextromethorphan deutlich von therapeutisch genutzten Opioiden und von seinem Enantiomer Levomethorphan. Pharmakologisch wird Dextromethorphan nicht mehr als Opioid klassifiziert, da es an keinem Opioidrezeptor gebunden wird. Die frühere Einstufung hängt damit zusammen, dass es als Agonist am Sigma-1-Rezeptor wirkt, welcher früher noch fälschlich zu den Opioidrezeptoren gezählt wurde. Zudem wirkt es als nichtkompetitiver Antagonist kanalblockierend an NMDA-Rezeptoren. Das erklärt die Wirksamkeit in der Schmerztherapie. Des Weiteren besitzt es u. a. eine Potenz als Dopamin-, Noradrenalin- und Serotoninwiederaufnahmehemmer. Daher wird es zum Einsatz bei Depression, Zuständen nach Schlaganfall, Hirnverletzungen, Krampfanfallerkrankungen, Parkinson und Autismus erforscht bzw. bereits eingesetzt. Bei therapeutischen Dosierungen ist nur selten mit einer psychischen oder körperlichen Abhängigkeit zu rechnen. ⓘ

Pharmakodynamik

Dextromethorphan und Metaboliten ⓘ

Standort	DXM	DXO	Spezies	Verweis
NMDAR (MK-801)	2,120–8,945	486–906	Ratte
σ1	142–652	118–481	Ratte
σ2	11,060–22,864	11,325–15,582	Ratte
MOR	1,280 ND	420 >1,000	Ratte Mensch
DOR	11,500	34,700	Ratte
KOR	7,000	5,950	Ratte
SERT	23–40	401–484	Ratte
NET	≥240	≥340	Ratte
DAT	>1,000	>1,000	Ratte
5-HT1A	>1,000	>1,000	Ratte
5-HT1B/1D	61% bei 1 μM	54% bei 1 μM	Ratte
5-HT2A	>1,000	>1,000	Ratte
α1	>1,000	>1,000	Ratte
α2	60% bei 1 μM	>1,000	Ratte
β	>1,000	35% bei 1 μM	Ratte
D2	>1,000	>1,000	Ratte
H1	>1,000	95% bei 1 μM	Ratte
mAChRs	>1,000	100% bei 1 μM	Ratte
nAChRs	700–8,900 (IC50)	1,300–29,600 (IC50)	Ratte
VDSCs	>50.000 (IC50)	ND	Ratte
Die Werte sind Ki (nM), sofern nicht anders angegeben. Je kleiner der Wert ist, desto stärker bindet die Droge an die Stelle.

Die folgenden Wirkungen von Dextromethorphan (<1 μM) wurden an Rattengeweben nachgewiesen:

• Unkompetitiver Antagonist des NMDA-Rezeptors über die MK-801/PCP-Stelle
• SERT- und NET-Blocker (vgl. Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer)
• Sigma σ₁-Rezeptor-Agonist
• Negativer allosterischer Modulator der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren
• Ligand der Serotoninrezeptoren 5-HT_1B/1D, Histamin H₁, α₂-adrenerge und muskarinische Acetylcholinrezeptoren ⓘ

Dextromethorphan ist ein Prodrug von Dextrorphan, das die meisten seiner dissoziativen Wirkungen vermittelt, indem es als stärkerer NMDA-Rezeptor-Antagonist wirkt als Dextromethorphan selbst. Welche Rolle, wenn überhaupt, (+)-3-Methoxymorphinan, der andere Hauptmetabolit von Dextromethorphan, bei seinen Wirkungen spielt, ist nicht ganz klar. ⓘ

Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung wird Dextromethorphan rasch aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, wo es in den Blutkreislauf gelangt und die Blut-Hirn-Schranke überwindet. ⓘ

In therapeutischen Dosen wirkt Dextromethorphan nicht lokal (auf die Atemwege), sondern zentral (d. h. auf das Gehirn). Es erhöht die Schwelle für den Hustenreiz, ohne die Ziliartätigkeit zu hemmen. Dextromethorphan wird rasch aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und in der Leber durch das Cytochrom-P450-Enzym CYP2D6 in den aktiven Metaboliten Dextrorphan umgewandelt. Die für eine wirksame antitussive Therapie erforderliche durchschnittliche Dosis liegt je nach Person zwischen 10 und 45 mg. Die International Society for the Study of Cough empfiehlt "eine angemessene erste Dosis des Medikaments ist 60 mg bei einem Erwachsenen und die Wiederholung der Dosis sollte eher selten erfolgen." ⓘ

Dextromethorphan hat bei Personen mit einem extensiven Metabolisierungsphänotyp eine Eliminationshalbwertszeit von etwa 4 Stunden; diese verlängert sich auf etwa 13 Stunden, wenn Dextromethorphan in Kombination mit Chinidin verabreicht wird. Die Wirkungsdauer nach oraler Verabreichung beträgt für Dextromethorphanhydrobromid etwa drei bis acht Stunden und für Dextromethorphanpolistirex 10 bis 12 Stunden. Etwa einer von 10 Kaukasiern hat eine geringe oder gar keine CYP2D6-Enzymaktivität, was zu lang anhaltenden hohen Wirkstoffspiegeln führt. ⓘ

Stoffwechsel

Die wichtigsten Stoffwechselwege des Dextromethorphan-Abbaus werden durch Cytochrom-P450-Monooxygenasen (CYP3A4 und CYP2D6) und UDP-Glucuronosyl-Transferase (UGT) katalysiert. ⓘ

Beim ersten Durchgang durch die hepatische Pfortader wird ein Teil des Arzneimittels durch O-Demethylierung in einen aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, das 3-Hydroxyderivat Dextrorphan, umgewandelt. Es wird angenommen, dass die therapeutische Wirkung von Dextromethorphan sowohl durch die Droge als auch durch diesen Metaboliten verursacht wird. Dextromethorphan unterliegt auch einer N-Demethylierung (zu 3-Methoxymorphinan oder MEM) und einer teilweisen Konjugation mit Glucuronsäure und Sulfat-Ionen. Stunden nach einer Dextromethorphan-Therapie sind (beim Menschen) die Metaboliten (+)-3-Hydroxy-N-Methylmorphinan, (+)-3-Morphinan und Spuren des unveränderten Arzneimittels im Urin nachweisbar. ⓘ

Ein wichtiger Stoffwechselkatalysator ist das Cytochrom-P450-Enzym, das als CYP2D6 bekannt ist. Ein beträchtlicher Teil der Bevölkerung hat einen Funktionsmangel dieses Enzyms und ist als schlechter CYP2D6-Metabolisierer bekannt. Die O-Demethylierung von Dextromethorphan zu Dextrorphan trägt zu mindestens 80 % zur Bildung von Dextrorphan während des Dextromethorphan-Stoffwechsels bei. Da CYP2D6 ein wichtiger Stoffwechselweg bei der Inaktivierung von Dextromethorphan ist, können die Wirkungsdauer und die Effekte von Dextromethorphan bei solchen schlechten Metabolisierern um das Dreifache erhöht sein. In einer Studie an 252 Amerikanern wurden 84,3 % als "schnelle" (extensive) Metabolisierer, 6,8 % als "intermediäre" Metabolisierer und 8,8 % als "langsame" Metabolisierer von Dextromethorphan eingestuft. Es ist eine Reihe von Allelen für CYP2D6 bekannt, darunter mehrere völlig inaktive Varianten. Die Verteilung der Allele ist in den verschiedenen ethnischen Gruppen ungleichmäßig. ⓘ

Eine große Anzahl von Medikamenten sind starke Inhibitoren von CYP2D6. Zu den Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie CYP2D6 hemmen, gehören bestimmte SSRIs und trizyklische Antidepressiva, einige Antipsychotika und das allgemein erhältliche Antihistaminikum Diphenhydramin. Daher besteht die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen Dextromethorphan und Medikamenten, die dieses Enzym hemmen, insbesondere bei langsamen Metabolisierern. ⓘ

Dextromethorphan wird auch durch CYP3A4 metabolisiert. Die N-Demethylierung erfolgt in erster Linie durch CYP3A4 und trägt zu mindestens 90 % zur Bildung von MEM als Primärmetabolit von Dextromethorphan bei. ⓘ

Eine Reihe anderer CYP-Enzyme sind als Nebenwege des Dextromethorphan-Metabolismus involviert. CYP2D6 ist bei der N-Demethylierung von Dextromethorphan effektiver als CYP3A4, aber da der durchschnittliche Mensch einen viel geringeren CYP2D6-Gehalt in der Leber hat als CYP3A4, wird die N-Demethylierung von Dextromethorphan größtenteils von CYP3A4 katalysiert. ⓘ

Chemie

Dextromethorphan ist das rechtsdrehende Enantiomer von Levomethorphan, dem Methylether von Levorphanol, beides opioide Analgetika. Es wird nach den IUPAC-Regeln als (+)-3-Methoxy-17-methyl-9α,13α,14α-morphinan bezeichnet. In seiner reinen Form kommt Dextromethorphan als geruchloses, opaleszierendes weißes Pulver vor. Es ist gut löslich in Chloroform und unlöslich in Wasser; das Hydrobromidsalz ist bis zu 1,5 g/100 ml bei 25 °C wasserlöslich. Dextromethorphan ist in der Regel als monohydratisiertes Hydrobromidsalz erhältlich; einige neuere Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung enthalten jedoch Dextromethorphan, das an ein Ionenaustauscherharz auf Basis von Polystyrolsulfonsäure gebunden ist. Die spezifische Drehung von Dextromethorphan in Wasser beträgt +27,6° (20 °C, Natrium-D-Linie). ⓘ

Das Dextromethorphan-Hydrobromid [(9S,13S,14S)-3-Methoxy-17-methylmorphinan·HBr] ist kaum löslich in Wasser. Es ist gut in Ethanol, Glycerol und Chloroform löslich. ⓘ

Synthese

Für die Synthese von Dextromethorphan gibt es mehrere Wege. Obwohl viele der Synthesen bereits seit Mitte des 20. Jahrhunderts bekannt sind, arbeiten Forscher auch heute noch daran, die Synthese von Dextromethorphan weiterzuentwickeln und zum Beispiel umweltfreundlicher zu gestalten. ⓘ

Dazu gehört auch die Synthese mit Hilfe ionischer Flüssigkeiten. ⓘ

Racemat-Trennung

Da nur eines der Stereoisomere die gewünschte Wirkung hat, ist die Trennung eines racemischen Gemisches von Hydroxy-N-Methyl-Morphinan mit Weinsäure und anschließender Methylierung der Hydroxylgruppe eine geeignete Methode. Bei Verwendung von (D)-Weinstein bleibt das (+)-Isomer als Produkt übrig. ⓘ

Dieser Syntheseweg wurde von Roche im Jahr 1950 patentiert. ⓘ

Die Racematspaltung von (±)-3-Methoxy-N-methylmorphinan [(9S*,13S*,14S*)-3-Methoxy-17-methylmorphinan] erfolgt über die Bildung diastereomerer Salze mit D-Weinsäure. ⓘ

Traditionelle Synthese

Der traditionelle Syntheseweg nutzt Raney-Nickel und wurde im Laufe der Zeit hinsichtlich Wirtschaftlichkeit, Ausbeute und Reinheit optimiert. Zu diesen Optimierungen zählt die Verwendung von Ibuprofen und AlCl₃. ⓘ

Insgesamt handelt es sich um eine kostengünstige Methode mit moderaten Reaktionsbedingungen, die einfach zu handhaben und für die industrielle Produktion geeignet ist. ⓘ

Grewe'sche Cyclisierung

Die Grewe-Cyclisierung ist im Hinblick auf die verwendeten Chemikalien einfacher zu handhaben und führt zu höheren Ausbeuten und einer höheren Reinheit des Produkts. ⓘ

Verbesserte Grewe'sche Cyclisierung

Durch die Formylierung vor der Cyclisierung wird die Etherspaltung als Nebenreaktion vermieden und die Ausbeute ist höher als ohne N-Substitution oder N-Methylierung. In diesem Beispiel wurde die Reinigung durch Bildung eines Brucinsalzes durchgeführt. ⓘ

Diese Synthese wurde ebenfalls von Roche (1969) patentiert. ⓘ

Stereochemie

Die Struktur des Dextromethorphan zeigt eine Verwandtschaft zu Opioiden, wie Codein und Morphin, unterscheidet sich aber grundlegend von ihnen in seiner Stereochemie. Seine Stereozentren in Position 9, 13 und 14 sind gegenüber denen der Opioide mit einem Morphin-Grundgerüst invertiert. Dextromethorphan ist das Enantiomer des Opioids Levomethorphan. ⓘ

Geschichte

Die racemische Stammverbindung Racemorphan wurde erstmals 1946 in einer Schweizer und 1947 in einer US-Patentanmeldung von Hoffmann-La Roche beschrieben; 1950 wurde das Patent erteilt. Eine Auflösung der beiden Isomere von Racemorphan mit Weinsäure wurde 1952 veröffentlicht, und Dextromethorphan wurde 1954 im Rahmen der von der US-Marine und der CIA finanzierten Forschung über nicht süchtig machende Ersatzstoffe für Codein erfolgreich getestet. Dextromethorphan wurde 1958 von der FDA als rezeptfreies Antitussivum zugelassen. Wie ursprünglich erhofft, war Dextromethorphan eine Lösung für einige der Probleme, die mit der Verwendung von Codeinphosphat als Hustenmittel verbunden waren, wie z. B. Sedierung und Opiatabhängigkeit, aber wie die dissoziativen Anästhetika Phencyclidin und Ketamin wurde Dextromethorphan später mit nichtmedizinischem Gebrauch in Verbindung gebracht. ⓘ

In den 1960er und 1970er Jahren wurde Dextromethorphan als rezeptfreie Tablette unter dem Markennamen Romilar erhältlich. Im Jahr 1973 wurde Romilar aus den Regalen genommen, nachdem der Umsatz wegen häufigen Missbrauchs eingebrochen war. Einige Jahre später kamen Produkte mit unangenehmem Geschmack auf den Markt (z. B. Robitussin, Vicks-44 und Dextrotussion), aber später begannen dieselben Hersteller, Produkte mit besserem Geschmack zu produzieren. Mit dem Aufkommen des Internets in den 1990er Jahren konnten die Nutzer schnell Informationen über Dextromethorphan verbreiten, und es bildeten sich Online-Diskussionsgruppen, die sich mit dem Konsum und dem Erwerb der Droge befassten. Bereits 1996 konnte Dextromethorphan-Hydrobromid-Pulver in großen Mengen bei Online-Händlern erworben werden, so dass die Konsumenten Dextromethorphan nicht in Sirupzubereitungen konsumieren mussten. ⓘ

FDA-Gremien erwägten, Dextromethorphan aufgrund seines Missbrauchspotenzials der Verschreibungspflicht zu unterstellen, sprachen sich jedoch im September 2010 gegen diese Empfehlung aus, da es keine Beweise dafür gebe, dass die Verschreibungspflicht den Missbrauch eindämmen würde. Einige Staaten haben den Verkauf von Dextromethorphan auf Erwachsene beschränkt oder andere Beschränkungen für den Erwerb von Dextromethorphan eingeführt, ähnlich denen für Pseudoephedrin. Seit dem 1. Januar 2012 ist der Verkauf von Dextromethorphan an Minderjährige im US-Bundesstaat Kalifornien und seit dem 1. Januar 2018 im US-Bundesstaat Oregon verboten, es sei denn, es liegt eine ärztliche Verschreibung vor. Mehrere andere Bundesstaaten haben ebenfalls begonnen, den Verkauf von Dextromethorphan an Minderjährige zu regulieren. ⓘ

In Indonesien hat die Nationale Behörde für Drogen- und Lebensmittelkontrolle (BPOM-RI) den Verkauf von Einkomponenten-Dextromethorphan mit oder ohne Rezept verboten. Indonesien ist das einzige Land der Welt, in dem der Verkauf von einkomponentigem Dextromethorphan auch auf Rezept verboten ist und Verstöße strafrechtlich verfolgt werden können. Die Nationale Anti-Drogen-Behörde (BNN RI) hat sogar damit gedroht, Apotheken und Drogerien die Lizenz zu entziehen, wenn sie noch Dextromethorphan vorrätig haben, und wird die Polizei zur Strafverfolgung benachrichtigen. Infolge dieser Verordnung wurden 130 Medikamente vom Markt genommen, aber diejenigen, die Mehrkomponenten-Dextromethorphan enthalten, können weiterhin rezeptfrei verkauft werden. ⓘ

Dextromethorphan war einer von drei Stoffen (neben Dextropropoxyphen und Diphenoxylat), die in von der CIA und US Navy finanzierten Forschung entdeckt wurde, der sich als nicht abhängigkeitserzeugendes Hustenmedikament zum Ersatz von Codein und Dihydrocodein eignete. Das Patent für Dextromethorphan wurde 1954 angemeldet; im September desselben Jahres erkannte die FDA (Food and Drug Administration) es als Antitussivum an. Drei Jahre später wurde es auch ohne Rezept erhältlich. Eine Ausweitung der Zulassung zur Behandlung der pseudobulbären Affektstörung erfolgte erst 2011 (USA) und 2013 (Europäische Union). In den USA kam es seither zu einer Ausweitung der Indikationen, in der EU hat der Hersteller keine Verlängerung der Zulassung beantragt. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Vermarktung

Dextromethorphan kann in Generika und Handelsmarken, Benylin DM, Mucinex DM, Camydex-20 Tabletten, Robitussin, NyQuil, Dimetapp, Vicks, Coricidin, Delsym, TheraFlu, Charcoal D, Cinfatós und anderen verwendet werden. Es wurde in gefälschten Medikamenten verwendet. ⓘ

Verwendung in der Freizeit

Dextromethorphan Gel-Kapseln ⓘ

Freiverkäufliche Präparate, die Dextromethorphan enthalten, wurden in einer Weise konsumiert, die nicht mit ihrer Kennzeichnung übereinstimmt, häufig als Freizeitdroge. In Dosen, die viel höher sind als die medizinisch empfohlenen, wirken Dextromethorphan und sein Hauptmetabolit Dextrorphan als NMDA-Rezeptor-Antagonist, der dissoziative halluzinogene Zustände hervorruft, die denen von Ketamin und Phencyclidin ähneln. Es kann zu Verzerrungen des Gesichtsfeldes, Gefühlen der Dissoziation, verzerrter Körperwahrnehmung, Erregung und einem Verlust des Zeitgefühls führen. Einige Konsumenten berichten von einer stimulanzienähnlichen Euphorie, insbesondere bei Musikwiedergabe. Dextromethorphan entfaltet seine erholsame Wirkung in der Regel nicht linear, so dass sie in sehr unterschiedlichen Phasen erlebt wird. Diese Phasen werden gemeinhin als "Plateaus" bezeichnet. Diese Plateaus sind von eins bis vier nummeriert, wobei das erste Plateau die mildeste und das vierte Plateau die intensivste Wirkung hat. Jedes Plateau soll mit unterschiedlichen Wirkungen und Erfahrungen einhergehen. Das erste Plateau soll eine musikalische Euphorie und milde Stimulation hervorrufen, die mit der von MDMA vergleichbar ist. Das zweite Plateau ist vergleichbar mit dem Zustand, gleichzeitig betrunken und high zu sein, mit Euphorie, Sedierung und leichten Halluzinationen. Das dritte Plateau führt zu einem ausgeprägten dissoziativen Zustand, der bei den Konsumenten oft Angstzustände hervorrufen kann. Das Erreichen des vierten Plateaus führt zu einer extremen Sedierung und einem ausgeprägten halluzinatorischen Zustand sowie zu einer vollständigen Loslösung von der Realität. Jugendliche neigen eher dazu, Dextromethorphan-verwandte Drogen zu konsumieren, da sie leichter zugänglich sind und einen einfacheren Weg darstellen, um mit psychiatrischen Störungen fertig zu werden. ⓘ

Forschung

Das Kombinationspräparat Dextromethorphan/Chinidin (AVP-923), das traditionell zur Behandlung des pseudobulbären Affekts eingesetzt wird, wird derzeit für die Behandlung einer Reihe anderer neurologischer und neuropsychiatrischer Erkrankungen untersucht, darunter Unruhezustände im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit und schwere depressive Störungen. Dextromethorphan wird derzeit für die Behandlung von behandlungsresistenten Depressionen untersucht, wobei die ersten Studien gemischte Ergebnisse erbracht haben. Ein Serotonin-Syndrom kann sich aus der kombinierten Anwendung von Dextromethorphan und serotonergen Antidepressiva wie SSRI oder MAOIs ergeben, aber es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob Dextromethorphan in höheren als den normalerweise therapeutisch verwendeten Dosen verabreicht werden muss, um diese Wirkung zu erzielen. ⓘ

Anwendung als Arzneimittel

Anwendungsgebiete

Seit 1954 wird Dextromethorphan als zentral wirksames hustenstillendes Mittel gegen trockenen Husten und Reizhusten vermarktet. Darüber hinaus zeigt es Wirksamkeit bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen und ist in den USA in fixer Verbindung mit Chinidin rezeptpflichtig zugelassen zur Behandlung von neurologischen Symptomen im Rahmen schwerer Hirnerkrankungen. ⓘ

Gebrauch als Rauschmittel

Dextromethorphan wird bisweilen als Rauschmittel eingenommen, da es in höheren Dosen dissoziative Effekte hat, die denen von niedrig dosiertem Ketamin, oder LSD/Psilocybin ähneln können. Regelmäßige Einnahme kann zur Suchterkrankung führen. Wie jede psychotrope Substanz kann auch Dextromethorphan zur substanzinduzierten Psychose führen. Obwohl Präparate mit Dextromethorphan in Deutschland nicht der Rezeptpflicht unterliegen, sollte der Wirkstoff trotzdem keinesfalls unterschätzt werden. Während direkt durch Dextromethorphan bedingte Todesfälle nicht bekannt sind, kam es jedoch zu Todesfällen durch andere in Kombinationspräparaten enthaltene Substanzen; insbesondere durch Paracetamol, weshalb speziell vor diesen Kombinationen besonders gewarnt wird. Auch vor dem gleichzeitigen Gebrauch mit anderen psychoaktiven Substanzen, wie Benzodiazepinen, Amphetaminen (und deren Derivate), Opiaten und Opioiden, wird in Fachpublikationen gewarnt. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate

• als Antitussivum: Bexin (CH), Calmerphan (CH), Calmesin (CH), Dextro.Med (CH), Emedrin (CH), Hicoseen (CH), Hustenstiller-Ratiopharm (D), Irotussin (CH), NeoTussan (D), Pulmofor (CH), Silomat DMP (D), Tossa-X (CH), Tussastopp (A), Vicks Hustenpastillen/ Hustensirup (CH), Wick Formel 44 (A), Wick Hustenpastillen/ Hustensirup (D)

Kombinationspräparate

• als Antitussivum: Basoplex (D), Benical (CH), Contac Erkältungs-Trunk forte (D), Lindosan (A), Pretuval (CH), Vicks MediNait (CH), Wick DayMed Kapseln (D), Wick Erkältungssirup (A), Wick MediNait (D)
• als Psychotropikum: Nuedexta (EU) ⓘ