Doxylamin

Strukturformel ⓘ
	(R)-Isomer (links) und (S)-Isomer (rechts)
Allgemeines
Freiname	Doxylamin
Andere Namen	(RS)-N,N-Dimethyl-2-[1-phenyl-1-(2-pyridyl)ethoxy]-ethylamin (IUPAC); DL-N,N-Dimethyl-2-[1-phenyl-1-(2-pyridyl)ethoxy]-ethylamin; rac-N,N-Dimethyl-2-[1-phenyl-1-(2-pyridyl)ethoxy]-ethylamin; Doxylaminum (Latein);
Summenformel	C17H22N2O
Kurzbeschreibung	Flüssigkeit (Doxylamin); weißes bis gelblich-weißes Pulver (Doxylamin-Monosuccinat);
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	207-414-2
ECHA-InfoCard	100.006.742
PubChem	3162
ChemSpider	3050
DrugBank	DB00366
Arzneistoffangaben
ATC-Code	R06AA09
Wirkstoffklasse	Antihistaminika
Eigenschaften
Molare Masse	270,37 g·mol−1
Schmelzpunkt	< 25 °C (Doxylamin)
Siedepunkt	137–141 °C (65 Pa) (Doxylamin)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung
H- und P-Sätze	H: 302‐315‐319‐335
	P: 261‐305+351+338
Toxikologische Daten	470 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Doxylamin ⓘ
Klinische Daten
Handelsnamen	Unisom, Vicks Formula 44 (in Kombination mit Dextromethorphan), andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a682537
Schwangerschaft; Kategorie	AU: A; A (Briggs);
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund
ATC-Code	R06AA09 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S3 (nur für Apotheker); US: OTC ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	Oral: 24,7%; Intranasal: 70.8%
Stoffwechsel	Hepatisch (CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9)
Eliminationshalbwertszeit	10-12 Stunden
Ausscheidung	Urin (60%), Fäkalien (40%)
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung (RS)-N,N-Dimethyl-2-(1-phenyl-1-pyridin-2-yl-ethoxy)-ethanamin;
CAS-Nummer	469-21-6 ;
PubChem CID	3162;
IUPHAR/BPS	7171;
DrugBank	DB00366 ;
ChemSpider	3050 ;
UNII	95QB77JKPL;
KEGG	D07878 ;
ChEBI	CHEBI:51380 ;
ChEMBL	ChEMBL1004 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C17H22N2O
Molare Masse	270,369 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES n1ccccc1C(c1ccccc1)(C)OCCN(C)C;
	InChI InChI=1S/C17H22N2O/c1-17(20-14-13-19(2)3,15-9-5-4-6-10-15)16-11-7-8-12-18-16/h4-12H,13-14H2,1-3H3 ; Schlüssel:HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Doxylamin ist ein Antihistaminikum der ersten Generation, das als Kurzzeitsedativum und Hypnotikum (Schlafmittel) oder in Kombinationspräparaten zur nächtlichen Linderung von Allergien und Erkältungen eingesetzt wird. In Präparaten, die die Schmerzmittel Paracetamol (Acetaminophen) und Codein enthalten, wirkt es beruhigend. Es wird in Kombination mit Vitamin B₆ (Pyridoxin) zur Vorbeugung der morgendlichen Übelkeit bei schwangeren Frauen verschrieben. Seine Sicherheit für den Fötus wird mit "A" bewertet (kein Hinweis auf ein Risiko). ⓘ

Es wurde erstmals 1948 beschrieben. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Doxylamin ist ein Antihistaminikum zur Behandlung von Niesen, laufender Nase, tränenden Augen, Nesselsucht, Hautausschlag, Juckreiz und anderen Erkältungs- oder Allergiesymptomen. Es wird auch zur kurzfristigen Behandlung von Schlafproblemen (Schlaflosigkeit) eingesetzt. ⓘ

Es wird in der Kombination Pyridoxin/Doxylamin zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft eingesetzt. ⓘ

Im Jahr 2004 wurden Doxylamin und Diphenhydramin am häufigsten zur kurzfristigen Behandlung von Schlaflosigkeit eingesetzt. Seit 2008 werden Antihistaminika von der American Academy of Sleep Medicine nicht mehr für die Behandlung chronischer Schlaflosigkeit empfohlen, da es an Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit mangelt". ⓘ

Die Dosen von Doxylamin, die zur Behandlung von Schlafstörungen eingesetzt werden, reichen von 5 bis 50 mg, wobei 25 mg die übliche Dosis sind. ⓘ

Nebeneffekte

Doxylaminsuccinat ist ein starkes Anticholinergikum und hat ein für solche Medikamente übliches Nebenwirkungsprofil, einschließlich Mundtrockenheit, Ataxie, Harnverhalt, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen, Konzentrationsschwäche, Halluzinationen, Psychosen und eine deutlich erhöhte Empfindlichkeit gegenüber äußeren Reizen. ⓘ

Aufgrund seiner relativ langen Eliminationshalbwertszeit (10-12 Stunden) wird Doxylamin bei der Verwendung als Hypnotikum mit Tagesmüdigkeit, Müdigkeit, Mundtrockenheit und Müdigkeit in Verbindung gebracht. Die kürzere Eliminationshalbwertszeit von Diphenhydramin (4-8 Stunden) kann ihm in dieser Hinsicht einen Vorteil gegenüber Doxylamin verschaffen. ⓘ

Anders als bei Diphenhydramin wurden bei Doxylamin Fälle von Koma und Rhabdomyolyse berichtet. ⓘ

Toxizität

Doxylaminsuccinat ist bei der Verabreichung an gesunde Erwachsene im Allgemeinen sicher. Die mittlere letale Dosis (LD₅₀) wird beim Menschen auf ~500 mg/kg geschätzt. Zu den Symptomen einer Überdosierung können Mundtrockenheit, erweiterte Pupillen, Schlaflosigkeit, Nachtangst, Euphorie, Halluzinationen, Krampfanfälle, Rhabdomyolyse und Tod gehören. Es wurde von Todesfällen infolge einer Überdosierung von Doxylamin berichtet. Diese waren durch Koma, tonisch-klonische (oder Grand-Mal-) Anfälle und Herz- und Atemstillstand gekennzeichnet. Bei Kindern scheint ein hohes Risiko für einen Herz- und Atemstillstand zu bestehen. Es wurde eine für Kinder toxische Dosis von mehr als 1,8 mg/kg berichtet. Ein 3-jähriges Kind starb 18 Stunden nach der Einnahme von 1000 mg Doxylaminsuccinat. In seltenen Fällen führt eine Überdosierung zu Rhabdomyolyse und akuter Nierenschädigung. ⓘ

Studien zur Karzinogenität von Doxylamin an Mäusen und Ratten ergaben positive Ergebnisse für Leber- und Schilddrüsenkrebs, insbesondere bei Mäusen. Die Karzinogenität der Droge beim Menschen ist nicht gut untersucht, und die IARC listet die Droge als "nicht klassifizierbar in Bezug auf ihre Karzinogenität beim Menschen". ⓘ

Pharmakologie

Doxylamin ist ein H₁-Antihistaminikum, also ein Hemmstoff der Wirkung des Histamins am Histamin-H₁-Rezeptor. Durch Hemmung der Entzündungsmediator-Funktion des Histamins wirkt Doxylamin als Antiallergikum. Im Zentralnervensystem hemmt Doxylamin darüber hinaus einige Neurotransmitter-Funktionen des Histamins und wirkt dadurch sedierend und brechreizhemmend. Doxylamin ist weiterhin ein Anticholinergikum am M₁-Rezeptor und hat dessen übliche Nebenwirkungen. Die Halbwertzeit im Plasma beträgt 10 h. ⓘ

Pharmakodynamik

Doxylamin ⓘ
Standort	K_i (nM)	Spezies	Ref
SERT	>10,000	Mensch
NET	>10,000	Mensch
DAT	>10,000	Mensch
5-HT_2A	>10,000	Mensch
5-HT_2C	>10,000	Mensch
α_1B	>10,000	Mensch
α_2A	>10,000	Mensch
α_2B	>10,000	Mensch
α_2C	>10,000	Mensch
H₁	42	Mensch
H₂	ND	ND	ND
H₃	>10,000	Mensch
H₄	ND	ND	ND
M₁	490	Mensch
M₂	2,100	Mensch
M₃	650	Mensch
M₄	380	Mensch
M₅	180	Mensch
Die Werte sind Ki (nM), sofern nicht anders angegeben. Je kleiner der Wert ist, desto stärker bindet das Medikament an die Stelle.

Doxylamin wirkt in erster Linie als Antagonist oder inverser Agonist des Histamin-H₁-Rezeptors. Diese Wirkung ist für seine antihistaminischen und sedierenden Eigenschaften verantwortlich. In geringerem Maße wirkt Doxylamin als Antagonist der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren, eine Wirkung, die für seine anticholinergen und (bei hohen Dosen) deliranten Effekte verantwortlich ist. ⓘ

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit von Doxylamin beträgt bei oraler Verabreichung 24,7 % und bei intranasaler Verabreichung 70,8 %. Die T_max von Doxylamin beträgt 1,5 bis 2,5 Stunden. Seine Eliminationshalbwertszeit beträgt 10 bis 12 Stunden (Bereich 7 bis 13 Stunden). Doxylamin wird in der Leber hauptsächlich durch die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2D6, CYP1A2 und CYP2C9 metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind N-Desmethyldoxylamin, N,N-Didesmethyldoxylamin und Doxylamin-N-Oxid. Doxylamin wird zu 60 % mit dem Urin und zu 40 % mit den Fäkalien ausgeschieden. ⓘ

Doxylaminkonzentrationen nach einer oralen Einzeldosis von 25 mg Doxylamin bei gesunden Freiwilligen. Die X-Achse stellt die Zeit in Stunden nach der ersten Dosis dar. ⓘ

Vorgeschichte

Doxylamin ist ein Antihistamin-Schlafmittel der ersten Generation mit schwach hypnotischer und beruhigender Wirkung, über das erstmals 1949 berichtet wurde. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Formulierungen

Doxylamin wird hauptsächlich als Bernsteinsäuresalz, Doxylaminsuccinat, verwendet. ⓘ

Es ist der beruhigende Inhaltsstoff von NyQuil (im Allgemeinen in Kombination mit Dextromethorphan und Paracetamol).
In Commonwealth-Ländern wie Australien, Kanada, Südafrika und dem Vereinigten Königreich ist Doxylamin in Kombination mit Paracetamol (Acetaminophen) und Codein unter den Markennamen Dolased, Propain Plus, Syndol oder Mersyndol zur Behandlung von Spannungskopfschmerzen und anderen Schmerzarten erhältlich.
Doxylaminsuccinat wird in frei verkäuflichen Schlafmitteln unter den Markennamen Somnil (Südafrika), Dozile, Donormyl, Lidène (Frankreich, Russische Föderation), Dormidina (Spanien, Portugal), Restavit, Unisom-2, Sominar (Thailand), Sleep Aid (Generikum, Australien) und Dorminox (Polen) verwendet.
In den Vereinigten Staaten:
- Doxylaminsuccinat ist der Wirkstoff in vielen rezeptfreien Schlafmitteln, die unter verschiedenen Bezeichnungen vertrieben werden.
- Doxylaminsuccinat und Pyridoxin (Vitamin B6) sind die Inhaltsstoffe von Diclegis, das im April 2013 von der FDA als einziges Medikament gegen morgendliche Übelkeit mit einer Sicherheitseinstufung der Klasse A für die Schwangerschaft (keine Hinweise auf ein Risiko) zugelassen wurde.
In Kanada:
- Doxylaminsuccinat und Pyridoxin (Vitamin B₆) sind die Inhaltsstoffe von Diclectin, das zur Vorbeugung der morgendlichen Übelkeit eingesetzt wird.
- Es ist auch in Kombination mit Vitamin B₆ und Folsäure unter dem Markennamen Evanorm (vertrieben von Ion Healthcare) erhältlich.
In Indien
- Doxylaminpräparate sind in der Regel in Kombination mit Pyridoxin erhältlich, das auch Folsäure enthalten kann. Die Verwendung von Doxylamin ist daher für schwangere Frauen eingeschränkt. ⓘ

Klinische Angaben

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Doxylamin darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff sowie bei Patienten mit einem akuten Asthma-Anfall, Engwinkelglaukom, Phäochromozytom, Prostatahyperplasie mit Restharnbildung und Epilepsie. Doxylamin darf insbesondere nicht nach einer akuten Vergiftung mit Alkohol, Schlaf- oder Schmerzmitteln oder Psychopharmaka eingesetzt werden. Die gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern ist kontraindiziert. ⓘ

Schwangerschaft und Stillzeit

Für doxylaminhaltige Arzneimittel konnte in epidemiologischen Studien kein Hinweis auf eine fruchtschädigende Wirkung gezeigt werden. In tierexperimentellen Studien konnten keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte beobachtet werden. Nach Verabreichung hoher Dosen Doxylamin an Ratten zeigten deren Nachkommen lediglich ein geringfügig reduziertes Geburtsgewicht. Dennoch wird eine Nutzen-Risiko-Abwägung während der Schwangerschaft empfohlen. In den USA (seit 2013) und Kanada sind doxylaminhaltige Arzneimittel zur Behandlung des Schwangerschaftserbrechens zugelassen. Seit 2019 ist Doxylamin in Kombination mit Pyridoxinhydrochlorid unter dem Handelsnamen Cariban auch in Deutschland erhältlich und zur Behandlung des Schwangerschaftserbrechens zugelassen. ⓘ

Doxylamin geht in die Muttermilch über. Daher sollte während der Anwendung von Doxylamin nicht gestillt werden. ⓘ

Nebenwirkungen

Dosisabhängig können insbesondere Müdigkeit, Schläfrigkeit, Benommenheit, Schwindel, Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen, Depressionen, Muskelschwäche und Tinnitus auftreten. Das Reaktionsvermögen ist vermindert. Diese Symptome können am folgenden Tag noch bestehen. ⓘ

Auch paradoxe Symptome wie Unruhe, Erregung, Spannung, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, Halluzinationen, Zittern und in seltenen Fällen zerebrale Krampfanfälle sind möglich. Diese können ebenso nach der Beendigung einer längerdauernden Doxylaminanwendung beobachtet werden. Während der Therapie können Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Appetitverlust oder Appetitzunahme und epigastrische Schmerzen auftreten. Sehr selten kann es zu einem lebensbedrohlichen paralytischen Ileus kommen. ⓘ

Doxylamin besitzt eine ausgeprägte anticholinerge Wirkkomponente. Anticholinerge Nebenwirkungen unter Doxylamin schließen Akkommodationsstörungen, Mundtrockenheit, Gefühl der verstopften Nase, Erhöhung des Augeninnendruckes, Obstipation und Miktionsstörungen ein. Auch tachykarde Herzrhythmusstörungen und Veränderungen des Blutdrucks lassen sich darauf zurückführen. ⓘ

Unter Doxylamin kann die Atemfunktion durch Sekreteindickung, Bronchialobstruktion beeinträchtigt sein und es zu einem Bronchospasmus kommen. ⓘ

Nach Gabe von Doxylamin kann es bei Patienten mit Phäochromozytom zu einer Katecholamin-Freisetzung kommen. ⓘ

Wechselwirkungen

Zentral dämpfende Arzneimittel, insbesondere andere Hypnotika, Tranquilizer, Antidepressiva, Neuroleptika, Antiepileptika, Anästhetika und Analgetika vom Opioid-Typ führen mit Doxylamin zu einer wechselseitigen Verstärkung der Wirkungen und Nebenwirkungen. Dies gilt auch für den gemeinsamen Konsum von Alkohol mit Doxylamin. Auch α₂-Sympathomimetika und andere zentralwirksame Antisympathotonika, wie Clonidin, Brimonidin, Guanabenz und Methyldopa, können die sedierenden Wirkungen von Doxylamin verstärken. ⓘ

Anticholinergika, wie Atropin, Butylscopolamin sowie Biperiden, und andere Arzneistoffe mit einer anticholinergen Wirkkomponente, wie Trizyklische Antidepressiva, können die Nebenwirkungen von Doxylamin verstärken. MAO-Hemmer können über eine Verlangsamung des Abbaus von Doxylamin die Wirkungen und Nebenwirkungen des Arzneistoffs verstärken. ⓘ

Bei Patienten unter Doxylamintherapie darf Adrenalin nicht zur Behandlung der Hypotonie eingesetzt werden, da mit einer Gefahr der Adrenalinumkehr und somit mit einer Verstärkung der Hypotonie gerechnet werden muss. ⓘ

Stereochemie

Doxylamin besitzt ein stereogenes Zentrum, ist also chiral. Es wird als Racemat [1:1-Gemisch aus (R)-Doxylamin und (S)-Doxylamin] eingesetzt, obwohl die unterschiedliche physiologische Wirkung von Enantiomeren bekannt ist. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate

Gittalun (D), Hoggar night (D), Schlafsterne (D), SchlafTabs (D), Sedaplus (D), Sanalepsi (CH), Valocordin-Doxylamin (D)

Kombinationspräparate

Cariban (D), Vicks MediNait (CH), Wick Erkältungssirup (A), Wick MediNait (D) ⓘ