Nicotinsäure
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| Namen | |||
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| Aussprache | /ˈnaɪəsɪn/ | ||
| Bevorzugter IUPAC-Name
Pyridin-3-Carbonsäure | |||
Andere Bezeichnungen
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| Bezeichner | |||
3D-Modell (JSmol)
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| 3DMet | |||
Beilstein-Referenz
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109591 | ||
| ChEBI | |||
| ChEMBL | |||
| ChemSpider | |||
| Arzneimittelbank | |||
| EC-Nummer |
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Gmelin Referenz
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3340 | ||
IUPHAR/BPS
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| KEGG | |||
| MeSH | Niacin | ||
PubChem CID
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| RTECS-Nummer |
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| UNII | |||
InChI
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SMILES
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| Eigenschaften | |||
Chemische Formel
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C6H5NO2 | ||
| Molare Masse | 123.111 g-mol-1 | ||
| Erscheinungsbild | Weiße, durchscheinende Kristalle | ||
| Dichte | 1,473 g cm-3 | ||
| Schmelzpunkt | 237 °C; 458 °F; 510 K | ||
Löslichkeit in Wasser
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18 g L-1 | ||
| log P | 0.219 | ||
| Acidität (pKa) | 2.0, 4.85 | ||
| Isoelektrischer Punkt | 4.75 | ||
Brechungsindex (nD)
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1.4936 | ||
Dipolmoment
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0.1271305813 D | ||
| Thermochemie | |||
Std. Bildungsenthalpie
Bildung (ΔfH⦵298) |
-344,9 kJ mol-1 | ||
Std. Bildungsenthalpie
Verbrennung (ΔcH⦵298) |
-2,73083 MJ mol-1 | ||
| Pharmakologie | |||
ATC-Code
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C04AC01 (WER) C10BA01 (WER) C10AD02 (WER) C10AD52 (WER) | ||
| Zulassungsdaten |
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Wege der
Verabreichung |
Intramuskulär, durch den Mund | ||
| Pharmakokinetik: | |||
Biologische Halbwertszeit
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20-45 Minuten | ||
| Gefahren | |||
| GHS-Kennzeichnung: | |||
Piktogramme
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Signalwort
|
Warnhinweis | ||
Gefahrenhinweise
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H319 | ||
Sicherheitshinweise
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P264, P280, P305+P351+P338, P337+P313, P501 | ||
| NFPA 704 (Feuerdiamant) |  
1
1
0 | ||
| Flammpunkt | 193 °C (379 °F; 466 K) | ||
Selbstentzündung
temperatur |
365 °C (689 °F; 638 K) | ||
Sofern nicht anders angegeben, gelten die Daten für Materialien im Standardzustand (bei 25 °C [77 °F], 100 kPa).
 verifizieren (was ist   ?)
Infobox Referenzen
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| Klinische Daten | |
|---|---|
| Handelsnamen | Niacor, Niaspan, andere |
| AHFS/Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a682518 |
| Zulassungsdaten |
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| Schwangerschaft Kategorie |
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| Rechtlicher Status | |
| Rechtlicher Status |
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| Bezeichner | |
| PDB-Ligand |
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Niacin, auch als Nikotinsäure bekannt, ist eine organische Verbindung und eine Form von Vitamin B3, einem essentiellen Nährstoff für den Menschen. Es kann von Pflanzen und Tieren aus der Aminosäure Tryptophan hergestellt werden. Niacin wird mit der Nahrung aus einer Vielzahl von Vollwert- und verarbeiteten Lebensmitteln aufgenommen, wobei der höchste Gehalt in angereicherten verpackten Lebensmitteln, Fleisch, Geflügel, rotem Fisch wie Thunfisch und Lachs und geringere Mengen in Nüssen, Hülsenfrüchten und Samen enthalten sind. Niacin als Nahrungsergänzungsmittel wird zur Behandlung von Pellagra eingesetzt, einer Krankheit, die durch Niacinmangel verursacht wird. Zu den Anzeichen und Symptomen von Pellagra gehören Haut- und Mundveränderungen, Anämie, Kopfschmerzen und Müdigkeit. In vielen Ländern ist der Zusatz von Niacin zu Weizenmehl oder anderen Nahrungsmitteln vorgeschrieben, um das Risiko von Pellagra zu verringern. ⓘ
Das Amidderivat Nicotinamid (Niacinamid) ist ein Bestandteil der Coenzyme Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid (NAD) und Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid-Phosphat (NADP+). Obwohl Niacin und Nicotinamid in ihrer Vitaminwirkung identisch sind, hat Nicotinamid nicht die gleichen pharmakologischen, lipidverändernden Wirkungen oder Nebenwirkungen wie Niacin, d. h., wenn Niacin die -amid-Gruppe annimmt, senkt es weder den Cholesterinspiegel noch verursacht es Flush. Nicotinamid wird zur Behandlung von Niacinmangel empfohlen, da es in ausreichender Menge verabreicht werden kann, ohne die als unerwünschte Wirkung geltende Hitzewallung zu verursachen. ⓘ
Niacin ist auch ein verschreibungspflichtiges Medikament. Mengen, die weit über die empfohlene Zufuhr von Vitaminen mit der Nahrung hinausgehen, senken die Triglyceride und das Lipoproteincholesterin niedriger Dichte (LDL-C) im Blut und erhöhen das Lipoproteincholesterin hoher Dichte (HDL-C, oft als "gutes" Cholesterin bezeichnet). Es gibt zwei Formen: Niacin mit sofortiger Freisetzung und Niacin mit verzögerter Freisetzung. Die anfängliche Verordnungsmenge beträgt 500 mg/Tag und wird im Laufe der Zeit erhöht, bis eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Die Dosierung von Niacin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung kann bis zu 3.000 mg/Tag betragen, diejenige mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bis zu 2.000 mg/Tag. Trotz der nachgewiesenen Lipidveränderungen hat sich Niacin nicht als nützlich erwiesen, um das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Personen zu senken, die bereits ein Statin einnehmen. Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2010 kam zu dem Schluss, dass Niacin als Monotherapie wirksam ist. Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2017, in die doppelt so viele Studien einbezogen wurden, kam jedoch zu dem Ergebnis, dass verschreibungspflichtiges Niacin zwar die Lipidwerte beeinflusst, aber weder die Gesamtmortalität, die kardiovaskuläre Sterblichkeit, Herzinfarkte noch tödliche oder nicht tödliche Schlaganfälle verringert. Es wurde nachgewiesen, dass verschreibungspflichtiges Niacin Hepatotoxizität verursacht und das Risiko für Typ-2-Diabetes erhöht. Die Zahl der Niacin-Verschreibungen in den USA hatte 2009 mit 9,4 Millionen ihren Höhepunkt erreicht und war bis 2017 auf 1,3 Millionen zurückgegangen. ⓘ
Niacin hat die Formel C
6H
5NO
2 und gehört zur Gruppe der Pyridincarbonsäuren. Als Vorstufe von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid und Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat ist Niacin an der DNA-Reparatur beteiligt. ⓘ
| Strukturformel ⓘ | |||||||||
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| Allgemeines | |||||||||
| Trivialname | Vitamin B3 | ||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C6H5NO2 | ||||||||
| CAS-Nummer | 59-67-6 | ||||||||
| PubChem | 938 | ||||||||
| ATC-Code | |||||||||
| DrugBank | DB00627 | ||||||||
| Kurzbeschreibung | farblose Kristalle | ||||||||
| Vorkommen | Geflügel, Leber, Kaffee, Bierhefe | ||||||||
| Physiologie | |||||||||
| Funktion | Bestandteil der Coenzyme NADH und NADPH | ||||||||
| Täglicher Bedarf | 15–20 mg | ||||||||
| Folgen bei Mangel | leicht: Reizbarkeit, Appetitlosigkeit, Konzentrations- und Schlafstörungen schwer: Pellagra | ||||||||
| Überdosis | über 1,5–3 g pro Tag | ||||||||
| Eigenschaften | |||||||||
| Molare Masse | 123,11 g·mol−1 | ||||||||
| Aggregatzustand | fest | ||||||||
| Dichte | 1,47 g·cm−3 | ||||||||
| Schmelzpunkt |
236,6 °C | ||||||||
| pKs-Wert |
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| Löslichkeit | wenig in Wasser (18 g·l−1 bei 20 °C) | ||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||
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| Toxikologische Daten |
3720 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral) | ||||||||
| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||
Nicotinsäure (auch: Niacin) ist ein Vitamin aus dem B-Komplex. Die Bezeichnung Vitamin B3, seltener Vitamin PP oder PP-Faktor (Pellagra-Preventing-Faktor) für Nicotinsäure, gilt heute als veraltet und überholt. Die Nicotinsäure wurde 1867 bei der Oxidation von Nicotin entdeckt; ihre physiologische Wirksamkeit wurde 1934 erkannt. Die Nicotinsäure (Pyridin-3-carbonsäure) ist eine organische Verbindung, die zu den Heterocyclen (genauer: Heteroaromaten) zählt. Sie besteht aus einem Pyridinring, der mit einer Carboxygruppe (–COOH) substituiert ist. Sie gehört mit den anderen beiden Isomeren Picolinsäure und Isonicotinsäure zur Stoffgruppe der Pyridincarbonsäuren mit der Summenformel C6H5NO2. ⓘ
Definition
Niacin ist sowohl ein Vitamin, d. h. ein essenzieller Nährstoff, der als Nahrungsergänzungsmittel vermarktet wird, als auch in den USA ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel. Als Vitamin ist es Vorläufer der Coenzyme Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD) und Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADP). Diese Verbindungen sind Coenzyme für zahlreiche Dehydrogenasen, die an zahlreichen Wasserstoffübertragungsprozessen beteiligt sind. NAD ist wichtig für den Fett-, Kohlenhydrat-, Protein- und Alkoholabbau sowie für die Zellsignalisierung und die DNA-Reparatur, während NADP vor allem für Anabolismusreaktionen wie die Fettsäure- und Cholesterinsynthese wichtig ist. Die von mehreren Ländern ausgesprochenen Empfehlungen für die Vitaminaufnahme gehen davon aus, dass eine Zufuhr von 14-18 mg/Tag ausreichend ist, um den Bedarf eines gesunden Erwachsenen zu decken. Niacin oder Nicotinamid (Niacinamid) werden zur Vorbeugung und Behandlung von Pellagra eingesetzt, einer Krankheit, die durch einen Mangel an diesem Vitamin verursacht wird. Wird Niacin als Medikament zur Behandlung erhöhter Cholesterin- und Triglyceridwerte eingesetzt, liegen die Tagesdosen zwischen 500 und 3.000 mg/Tag. Hochdosiertes Nicotinamid hat diese medizinische Wirkung nicht. ⓘ
Vitaminmangel
Ein schwerer Niacinmangel in der Ernährung verursacht die Krankheit Pellagra, die durch Durchfall, sonnenempfindliche Dermatitis mit Hyperpigmentierung und Verdickung der Haut (siehe Bild), Entzündungen von Mund und Zunge, Delirium, Demenz und, wenn sie unbehandelt bleibt, Tod gekennzeichnet ist. Zu den häufigen psychiatrischen Symptomen gehören Reizbarkeit, Konzentrationsschwäche, Angstzustände, Müdigkeit, Gedächtnisschwund, Unruhe, Apathie und Depression. Die biochemischen Mechanismen für die beobachtete, durch den Mangel verursachte Neurodegeneration sind nicht genau bekannt, könnten aber auf folgenden Faktoren beruhen: A) der Bedarf an Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) zur Unterdrückung der Bildung von neurotoxischen Tryptophan-Metaboliten, B) die Hemmung der mitochondrialen ATP-Erzeugung, was zu Zellschäden führt; C) Aktivierung des Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Stoffwechsels, da PARP ein Kernenzym ist, das an der DNA-Reparatur beteiligt ist, aber in Ermangelung von NAD+ zum Zelltod führen kann; D) verringerte Synthese des neuroprotektiven neurotrophen Faktors oder seines Rezeptors Tropomyosin-Rezeptorkinase B; oder E) Veränderungen der Genomexpression, die direkt auf den Niacinmangel zurückzuführen sind. ⓘ
Niacinmangel kommt in den Industrieländern nur selten vor und wird eher mit Armut, Unterernährung oder Unterernährung infolge von chronischem Alkoholismus in Verbindung gebracht. Er tritt auch eher in weniger entwickelten Gebieten auf, in denen Mais als Grundnahrungsmittel verzehrt wird, da Mais das einzige Getreide ist, das wenig verdauliches Niacin enthält. Eine Kochtechnik namens Nixtamalisierung, d. h. die Vorbehandlung mit alkalischen Zutaten, erhöht die Bioverfügbarkeit von Niacin bei der Herstellung von Maismehl. Aus diesem Grund besteht für Menschen, die Mais in Form von Tortillas oder Maisbrei verzehren, ein geringeres Risiko eines Niacinmangels. ⓘ
Zur Behandlung von Niacinmangel empfiehlt die Weltgesundheitsorganisation (WHO) die Verabreichung von Niacinamid (d. h. Nikotinamid) anstelle von Niacin, um die von letzterem häufig verursachte Nebenwirkung des Flushs zu vermeiden. In den Leitlinien wird eine Dosis von 300 mg/Tag über drei bis vier Wochen empfohlen. Demenz und Dermatitis bessern sich innerhalb einer Woche. Da ein Mangel an anderen B-Vitaminen vorliegen kann, empfiehlt die WHO zusätzlich zum Niacinamid ein Multivitaminpräparat. ⓘ
Die Hartnup-Krankheit ist eine erblich bedingte Ernährungsstörung, die zu Niacinmangel führt. Sie ist nach einer englischen Familie benannt, bei der eine genetische Störung auftrat, die dazu führte, dass die essenzielle Aminosäure Tryptophan nicht aufgenommen werden konnte, da Tryptophan eine Vorstufe für die Niacin-Synthese ist. Die Symptome ähneln denen der Pellagra, einschließlich rotem, schuppigem Ausschlag und Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht. Zur Behandlung dieser Krankheit wird Niacin oder Niacinamid in einer Dosierung von 50 bis 100 mg zweimal täglich oral verabreicht, wobei die Prognose bei frühzeitiger Erkennung und Behandlung gut ist. Auch beim Karzinoid-Syndrom ist die Niacin-Synthese gestört, da die Vorstufe Tryptophan zur Bildung von Serotonin umgewandelt wird. ⓘ
Messung des Vitaminstatus
Die Plasmakonzentrationen von Niacin und Niacin-Metaboliten sind keine nützlichen Marker für den Niacinstatus. Die Urinausscheidung des methylierten Metaboliten N1-Methyl-Nikotinamid gilt als zuverlässig und empfindlich. Für die Messung ist eine 24-Stunden-Urinsammlung erforderlich. Bei Erwachsenen bedeutet ein Wert von weniger als 5,8 μmol/Tag einen mangelhaften Niacinstatus und 5,8 bis 17,5 μmol/Tag einen niedrigen Status. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation wird N1-Methyl-Nikotinamid im Urin alternativ in mg/g Kreatinin in einer 24-Stunden-Urinsammlung angegeben, wobei ein Mangel als <0,5, ein niedriger Wert als 0,5-1,59, ein akzeptabler Wert als 1,6-4,29 und ein hoher Wert als >4 definiert wird.3 Niacinmangel tritt auf, bevor die Anzeichen und Symptome von Pellagra auftreten. Die Erythrozytenkonzentration von Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD) ist möglicherweise ein weiterer empfindlicher Indikator für einen Niacinmangel, obwohl die Definitionen für mangelhaft, niedrig und ausreichend noch nicht festgelegt wurden. Schließlich nimmt der Tryptophanspiegel im Plasma bei einer niacinarmen Ernährung ab, da Tryptophan in Niacin umgewandelt wird. Ein niedriger Tryptophanspiegel kann jedoch auch durch eine Ernährung mit einem niedrigen Gehalt an dieser essenziellen Aminosäure verursacht werden und ist daher nicht spezifisch für die Bestätigung des Vitaminstatus. ⓘ
Empfehlungen für die Ernährung
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Das U.S. Institute of Medicine (2015 in National Academy of Medicine umbenannt) aktualisierte 1998 den geschätzten durchschnittlichen Bedarf (Estimated Average Requirements, EARs) und die empfohlenen Tagesdosen (Recommended Dietary Allowances, RDAs) für Niacin sowie die tolerierbaren Höchstmengen (Tolerable Upper Intake Level, ULs). Anstelle einer RDA werden angemessene Zufuhrmengen (AI) für Bevölkerungsgruppen festgelegt, für die es keine ausreichenden Belege gibt, um eine Zufuhrmenge zu ermitteln, die den Nährstoffbedarf der meisten Menschen deckt. (siehe Tabelle). ⓘ
Die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) bezeichnet die Gesamtheit der Informationen als Referenzwerte für die Ernährung (Dietary Reference Values, DRV), wobei die Bevölkerungsreferenzzufuhr (Population Reference Intake, PRI) durch die RDA und der durchschnittliche Bedarf (Average Requirement, EAR) ersetzt wird. Für die EU haben AI und UL die gleiche Definition wie in den USA, mit der Ausnahme, dass die Einheiten nicht in mg/Tag, sondern in Milligramm pro Megajoule (MJ) verbrauchter Energie angegeben werden. Für Frauen (einschließlich Schwangere und Stillende), Männer und Kinder beträgt der PRI 1,6 mg pro Megajoule. Da die Umrechnung 1 MJ = 239 kcal beträgt, sollte ein Erwachsener, der 2390 Kilokalorien verbraucht, 16 mg Niacin zu sich nehmen. Dies ist vergleichbar mit den US-RDAs (14 mg/Tag für erwachsene Frauen, 16 mg/Tag für erwachsene Männer). ⓘ
ULs werden festgelegt, indem die Mengen an Vitaminen und Mineralien ermittelt werden, die schädliche Wirkungen verursachen, und dann die Mengen als Obergrenze ausgewählt werden, die die "maximale tägliche Aufnahme darstellen, bei der es unwahrscheinlich ist, dass sie schädliche Auswirkungen auf die Gesundheit hat". Die Aufsichtsbehörden der verschiedenen Länder sind sich nicht immer einig. In den USA liegen die Werte für Jugendliche und Erwachsene bei 30 oder 35 mg, für Kinder darunter. Der UL der EFSA für Erwachsene liegt bei 10 mg/Tag - etwa ein Drittel des US-Wertes. Bei allen staatlichen ULs bezieht sich der Begriff auf Niacin als Nahrungsergänzungsmittel, das in einer Dosis eingenommen wird, und ist als Grenzwert gedacht, um die Reaktion der Hautrötung zu vermeiden. Dies erklärt, warum bei der EFSA die empfohlene Tagesdosis höher sein kann als der UL. ⓘ
Sowohl der DRI als auch der DRV beschreiben die benötigten Mengen als Niacinäquivalente (NE), berechnet als 1 mg NE = 1 mg Niacin oder 60 mg der essentiellen Aminosäure Tryptophan. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die Aminosäure zur Synthese des Vitamins verwendet wird. ⓘ
Bei der Kennzeichnung von Lebensmitteln und Nahrungsergänzungsmitteln in den USA wird die Menge in einer Portion als Prozentsatz des Tageswertes (%DV) angegeben. Für die Kennzeichnung von Niacin sind 100 % des Tageswerts 16 mg. Vor dem 27. Mai 2016 betrug er 20 mg und wurde überarbeitet, um ihn mit der RDA in Einklang zu bringen. Die Einhaltung der aktualisierten Kennzeichnungsvorschriften war bis zum 1. Januar 2020 für Hersteller mit einem jährlichen Lebensmittelumsatz von 10 Millionen US-Dollar oder mehr und bis zum 1. Januar 2021 für Hersteller mit einem geringeren Lebensmittelumsatz erforderlich. Eine Tabelle mit den alten und neuen Tageswerten für Erwachsene finden Sie unter Reference Daily Intake. ⓘ
Quellen
Niacin ist in einer Vielzahl von Vollwert- und verarbeiteten Lebensmitteln enthalten, darunter angereicherte verpackte Lebensmittel, Fleisch aus verschiedenen tierischen Quellen, Meeresfrüchte und Gewürze. Im Allgemeinen liefern Lebensmittel tierischer Herkunft etwa 5-10 mg Niacin pro Portion, obwohl Milchprodukte und Eier nur wenig davon enthalten. Einige pflanzliche Lebensmittel wie Nüsse, Hülsenfrüchte und Getreide liefern etwa 2-5 mg Niacin pro Portion, obwohl dieses natürlich vorhandene Niacin in einigen Getreideprodukten größtenteils an Polysaccharide und Glykopeptide gebunden ist, wodurch es nur zu etwa 30 % bioverfügbar ist. Angereicherten Lebensmitteln wie Weizenmehl wird Niacin zugesetzt, das bioverfügbar ist. Zu den Vollwertkostquellen mit dem höchsten Niacingehalt pro 100 Gramm:
| Quelle | Menge (mg / 100g) |
|---|---|
| Nährhefe Eine Portion = 2 Esslöffel (16 g) enthält 56 mg |
350 |
| Thunfisch, Gelbflosse | 22.1 |
| Erdnüsse | 14.3 |
| Erdnussbutter | 13.1 |
| Speck | 10.4 |
| Thunfisch, hell, in Dosen | 10.1 |
| Lachs | 10.0 |
| Truthahn, je nach Teil, wie gegart | 7-12 |
| Hähnchen je nach Teil, wie gegart | 7-12 |
| Quelle | Menge (mg / 100g) |
|---|---|
| Rindfleisch je nach Teil, wie gegart | 4-8 |
| Schweinefleisch je nach Teilstück, wie gegart | 4-8 |
| Sonnenblumenkerne | 7.0 |
| Thunfisch, weiß, in Dosen | 5.8 |
| Mandeln | 3.6 |
| Champignons, weiß | 3.6 |
| Kabeljau | 2.5 |
| Reis, braun | 2.5 |
| Hotdogs | 2.0 |
| Quelle | Menge (mg / 100g) |
|---|---|
| Avocado | 1.7 |
| Kartoffeln, gebacken, mit Schale | 1.4 |
| Getreide (Mais) | 1.0 |
| Reis, weiß | 0.5 |
| Grünkohl | 0.4 |
| Eier | 0.1 |
| Milch | 0.1 |
| Käse | 0.1 |
| Tofu | 0.1 |
Vegetarische und vegane Ernährung kann eine ausreichende Menge liefern, wenn Produkte wie Nährhefe, Erdnüsse, Erdnussbutter, Tahini, brauner Reis, Pilze, Avocado und Sonnenblumenkerne enthalten sind. Angereicherte Lebensmittel und Nahrungsergänzungsmittel können ebenfalls für eine ausreichende Zufuhr sorgen. ⓘ
Zubereitung von Lebensmitteln
Das in Lebensmitteln natürlich vorkommende Niacin kann durch hohe Hitze beim Kochen zerstört werden, insbesondere in Gegenwart von säurehaltigen Lebensmitteln und Soßen. Es ist wasserlöslich und kann daher auch aus in Wasser gekochten Lebensmitteln verloren gehen. ⓘ
Anreicherung von Lebensmitteln
Die Länder reichern Lebensmittel mit Nährstoffen an, um bekannte Defizite zu beheben. Ab 2020 schreiben 54 Länder die Anreicherung von Weizenmehl mit Niacin oder Niacinamid vor; 14 schreiben auch die Anreicherung von Maismehl vor und 6 die Anreicherung von Reis. Die Anreicherung von Niacin reicht von Land zu Land von 1,3 bis 6,0 mg/100 g. ⓘ
Als Nahrungsergänzungsmittel
In den Vereinigten Staaten wird Niacin als nicht verschreibungspflichtiges Nahrungsergänzungsmittel mit einer Dosierung von 100 bis 1000 mg pro Portion verkauft. Diese Produkte haben oft eine von der US Food & Drug Administration (FDA) zugelassene gesundheitsbezogene Angabe zu Struktur und Funktion. Ein Beispiel wäre "Unterstützt ein gesundes Blutfettprofil". Die American Heart Association rät dringend davon ab, Niacin in Nahrungsergänzungsmitteln durch verschreibungspflichtiges Niacin zu ersetzen, da es potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen haben kann, was bedeutet, dass Niacin nur unter der Aufsicht eines Arztes eingenommen werden sollte, und weil die Herstellung von Niacin in Nahrungsergänzungsmitteln von der FDA nicht so streng kontrolliert wird wie verschreibungspflichtiges Niacin. Mehr als 30 mg Niacin, die als Nahrungsergänzungsmittel eingenommen werden, können Hautrötungen verursachen. Die Haut im Gesicht, an den Armen und auf der Brust verfärbt sich aufgrund der Vasodilatation der kleinen subkutanen Blutgefäße rötlich, begleitet von Hitzegefühlen, Kribbeln und Juckreiz. Diese Anzeichen und Symptome sind in der Regel vorübergehend und dauern Minuten bis Stunden; sie werden als unangenehm und nicht als toxisch angesehen. ⓘ
Als lipidmodifizierendes Medikament
In den Vereinigten Staaten wird verschreibungspflichtiges Niacin in sofortiger und langsamer Form zur Behandlung von primärer Hyperlipidämie und Hypertriglyceridämie eingesetzt. Es wird entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidmodifizierenden Medikamenten eingesetzt. Die Dosierung beginnt bei 500 mg/Tag und wird häufig schrittweise auf bis zu 3000 mg/Tag bei sofortiger Freisetzung bzw. 2000 mg/Tag bei langsamer Freisetzung (auch als retardierte Freisetzung bezeichnet) erhöht, um die angestrebten Lipidveränderungen (Senkung von LDL-C und Triglyceriden sowie Erhöhung von HDL-C) zu erreichen. Die Zahl der Verschreibungen in den USA erreichte im Jahr 2009 mit 9,4 Millionen ihren Höhepunkt und ging bis 2017 auf 1,3 Millionen zurück. Ende 2017 hat Avondale, nachdem es die Rechte an Niacor von Upsher Smith erworben hatte, den Preis des Medikaments um mehr als 800 % erhöht. ⓘ
Systematische Überprüfungen ergaben keine Wirkung von verschreibungspflichtigem Niacin auf die Gesamtmortalität, die kardiovaskuläre Mortalität, Herzinfarkte sowie tödliche oder nicht tödliche Schlaganfälle, obwohl es den HDL-Cholesterinspiegel erhöht. Zu den berichteten Nebenwirkungen gehört ein erhöhtes Risiko für neu auftretenden Typ-2-Diabetes. ⓘ
Mechanismen
Niacin verringert die Synthese von Lipoprotein niedriger Dichte (LDL-C), Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL-C), Lipoprotein(a) und Triglyceriden und erhöht das Lipoprotein hoher Dichte (HDL-C). Die lipidtherapeutischen Wirkungen von Niacin werden zum Teil durch die Aktivierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt, darunter der Hydroxycarbonsäurerezeptor 2 (HCA2) und der Hydroxycarbonsäurerezeptor 3 (HCA3), die im Körperfett stark ausgeprägt sind. HCA2 und HCA3 hemmen die Produktion von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) und unterdrücken so die Freisetzung freier Fettsäuren (FFA) aus dem Körperfett, wodurch deren Verfügbarkeit für die Leber zur Synthese der fraglichen Blutfette verringert wird. Ein Rückgang der freien Fettsäuren unterdrückt auch die Expression von Apolipoprotein C3 und PPARg-Coaktivator-1b in der Leber, wodurch der Umsatz von VLDL-C erhöht und dessen Produktion verringert wird. Niacin hemmt auch direkt die Wirkung der Diacylglycerin-O-Acyltransferase 2 (DGAT2), eines Schlüsselenzyms der Triglyceridsynthese. ⓘ
Der Mechanismus, der der Erhöhung des HDL-C durch Niacin zugrunde liegt, ist nicht vollständig geklärt, scheint aber auf verschiedene Weise zu erfolgen. Niacin erhöht den Apolipoprotein A1-Spiegel, indem es den Abbau dieses Proteins hemmt, das ein Bestandteil des HDL-C ist. Es hemmt auch die hepatische Aufnahme von HDL-C, indem es die Produktion des Gens für das Cholesterinester-Transferprotein (CETP) unterdrückt. Es stimuliert den ABCA1-Transporter in Monozyten und Makrophagen und regt den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor gamma an, was zu einem umgekehrten Cholesterintransport führt. ⓘ
Kombiniert mit Statinen
Niacin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung wurde mit Lovastatin unter dem Handelsnamen Advicor und mit Simvastatin unter dem Handelsnamen Simcor als verschreibungspflichtige Arzneimittelkombinationen kombiniert. Advicor wurde 2001 von der US Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Simcor wurde im Jahr 2008 zugelassen. In der Folgezeit konnten große Studien mit diesen Niacin- und Statintherapien keinen zusätzlichen Nutzen von Niacin gegenüber der alleinigen Statintherapie nachweisen. Die FDA zog 2016 die Zulassung für beide Medikamente zurück. Die Begründung lautete: "Basierend auf der kollektiven Evidenz aus mehreren großen kardiovaskulären Outcome-Studien ist die Agentur zu dem Schluss gekommen, dass die Gesamtheit der wissenschaftlichen Belege nicht länger die Schlussfolgerung stützt, dass eine medikamenteninduzierte Senkung des Triglyceridspiegels und/oder Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels bei mit Statin behandelten Patienten zu einer Verringerung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse führt." Der Pharmakonzern hat das Präparat vom Markt genommen. ⓘ
Kontraindikationen
Verschreibungspflichtiges Niacin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (Niacor) und Niacin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (Niaspan) sind für Menschen mit aktiver oder früherer Lebererkrankung kontraindiziert, da beide, insbesondere aber Niaspan, mit Fällen von schwerem, gelegentlich tödlichem Leberversagen in Verbindung gebracht wurden. Beide Produkte sind kontraindiziert für Menschen mit bestehenden Magengeschwüren oder anderen Blutungsproblemen, weil Niacin die Anzahl der Blutplättchen senkt und die Blutgerinnung beeinträchtigt. Beide Produkte sind auch für Frauen, die schwanger sind oder es werden wollen, kontraindiziert, da die Sicherheit während der Schwangerschaft in Studien am Menschen nicht untersucht wurde. Diese Produkte sind für Frauen, die stillen, kontraindiziert, da bekannt ist, dass Niacin in die Muttermilch ausgeschieden wird, aber die Menge und das Potenzial für unerwünschte Wirkungen beim stillenden Kind nicht bekannt sind. Frauen wird geraten, entweder ihr Kind nicht zu stillen oder das Arzneimittel abzusetzen. Hochdosiertes Niacin ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 16 Jahren getestet oder zugelassen worden. ⓘ
Unerwünschte Wirkungen
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von medizinischem Niacin (500-3000 mg) sind Rötungen (z. B. Wärme, Rötung, Juckreiz oder Kribbeln) im Gesicht, am Hals und in der Brust, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Durchfall, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Rhinitis, Pruritus und Hautausschlag. Diese können minimiert werden, indem die Therapie mit niedrigen Dosen begonnen wird, die Dosis schrittweise erhöht wird und die Verabreichung auf nüchternen Magen vermieden wird. ⓘ
Zu den akuten unerwünschten Wirkungen einer hochdosierten Niacintherapie (1-3 Gramm pro Tag) - die häufig zur Behandlung von Hyperlipidämien eingesetzt wird - können außerdem Hypotonie, Müdigkeit, Glukoseintoleranz und Insulinresistenz, Sodbrennen, verschwommenes oder beeinträchtigtes Sehen und Makulaödeme gehören. Bei langfristiger Anwendung gehören zu den unerwünschten Wirkungen einer hochdosierten Niacintherapie (750 mg pro Tag) auch Leberversagen (verbunden mit Müdigkeit, Übelkeit und Appetitlosigkeit), Hepatitis und akutes Leberversagen; diese hepatotoxischen Wirkungen von Niacin treten häufiger auf, wenn Darreichungsformen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung verwendet werden. Die langfristige Einnahme von Niacin in einer Menge von mehr als oder gleich 2 g pro Tag erhöht auch das Risiko von Hirnblutungen, ischämischen Schlaganfällen, gastrointestinalen Ulzerationen und Blutungen, Diabetes, Dyspepsie und Durchfall erheblich. ⓘ
Spülung
Flushing - eine kurzzeitige Erweiterung der Hautarteriolen, die eine rötliche Hautfarbe verursacht - dauert in der Regel etwa 15 bis 30 Minuten, kann aber manchmal auch wochenlang anhalten. In der Regel ist das Gesicht betroffen, aber die Reaktion kann sich auch auf den Hals und die obere Brust erstrecken. Die Ursache ist eine Erweiterung der Blutgefäße aufgrund eines Anstiegs von Prostaglandin GD2 (PGD2) und Serotonin. Es wurde oft angenommen, dass Histamin an der Flush-Reaktion beteiligt ist, aber es hat sich gezeigt, dass Histamin an der Reaktion nicht beteiligt ist. Flush geht manchmal mit einem Kribbeln oder Juckreiz einher, insbesondere in Bereichen, die von Kleidung bedeckt sind. ⓘ
Zur Vorbeugung von Flush muss der Prostaglandin-vermittelte Weg verändert oder blockiert werden. Aspirin, das eine halbe Stunde vor der Einnahme von Niacin eingenommen wird, beugt ebenso wie Ibuprofen dem Flush vor. Die Einnahme von Niacin zu den Mahlzeiten trägt ebenfalls zur Verringerung dieser Nebenwirkung bei. Eine erworbene Toleranz trägt ebenfalls zur Verringerung der Hitzewallungen bei; nach mehreren Wochen einer konstanten Dosis treten bei den meisten Menschen keine Hitzewallungen mehr auf. Es wurden Formen der langsamen oder verzögerten" Freisetzung von Niacin entwickelt, um diese Nebenwirkungen zu verringern. ⓘ
Leberschäden
Niacin in Arzneimitteldosen kann zu mäßigen Erhöhungen der Serumtransaminasen und des unkonjugierten Bilirubins führen, beides Biomarker für Leberschäden. Diese Erhöhungen bilden sich in der Regel zurück, auch wenn die Einnahme des Medikaments fortgesetzt wird. Seltener kann die Retardform des Arzneimittels jedoch zu einer schweren Hepatotoxizität führen, die innerhalb von Tagen bis Wochen einsetzt. Zu den frühen Symptomen einer schweren Leberschädigung gehören Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen, gefolgt von Gelbsucht und Juckreiz. Man nimmt an, dass der Mechanismus eine direkte Toxizität des erhöhten Niacin-Serums ist. Eine Verringerung der Dosis oder die Umstellung auf die Form mit sofortiger Freisetzung kann die Symptome beheben. In seltenen Fällen ist die Schädigung schwerwiegend und führt zu Leberversagen. ⓘ
Diabetes
Die hohen Niacin-Dosen, die zur Behandlung von Hyperlipidämie eingesetzt werden, erhöhen nachweislich den Nüchternblutzucker bei Menschen mit Typ-2-Diabetes. Eine Langzeittherapie mit Niacin wurde auch mit einem erhöhten Risiko für neu auftretenden Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht. ⓘ
Andere unerwünschte Wirkungen
Hohe Niacin-Dosen können auch eine Niacin-Makulopathie verursachen, eine Verdickung der Makula und der Netzhaut, die zu verschwommenem Sehen und Erblindung führt. Diese Makulopathie ist nach Absetzen der Niacineinnahme reversibel. Niaspan, das Produkt mit langsamer Wirkstofffreisetzung, wurde mit einer Verringerung des Thrombozytengehalts und einer geringfügigen Verlängerung der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht. ⓘ
Pharmakologie
Pharmakodynamik
Die Aktivierung von HCA2 hat neben der Senkung der Serumcholesterin- und Triglyceridkonzentration weitere Wirkungen: antioxidative, entzündungshemmende, antithrombotische, verbesserte Endothelfunktion und Plaquestabilität, die alle der Entwicklung und dem Fortschreiten der Atherosklerose entgegenwirken. ⓘ
Niacin hemmt die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2E1, CYP2D6 und CYP3A4. Niacin führt zu einem Anstieg des unkonjugierten Bilirubins im Serum bei normalen Personen und bei Personen mit Gilbert-Syndrom. Beim Gilbert-Syndrom ist der Anstieg des Bilirubins jedoch höher und die Clearance verzögert sich länger als bei normalen Menschen. Ein Test zur Unterstützung der Diagnose des Gilbert-Syndroms besteht in der intravenösen Verabreichung von 50 mg Nikotinsäure (Niacin) über einen Zeitraum von 30 Sekunden. ⓘ
Pharmakokinetik
Sowohl Niacin als auch Niacinamid werden schnell aus dem Magen und Dünndarm resorbiert. Die Absorption wird durch natriumabhängige Diffusion und bei höheren Aufnahmemengen durch passive Diffusion begünstigt. Im Gegensatz zu einigen anderen Vitaminen nimmt der Prozentsatz der Resorption nicht mit zunehmender Dosis ab, so dass selbst bei einer Menge von 3 bis 4 Gramm die Resorption nahezu vollständig ist. Bei einer Dosis von einem Gramm werden Spitzenplasmakonzentrationen von 15 bis 30 μg/ml innerhalb von 30 bis 60 Minuten erreicht. Etwa 88 % einer oral eingenommenen pharmakologischen Dosis werden über die Nieren als unverändertes Niacin oder Nikotinursäure, seinem primären Metaboliten, ausgeschieden. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Niacin liegt zwischen 20 und 45 Minuten. ⓘ
Niacin und Nicotinamid werden beide in das Coenzym NAD umgewandelt. NAD wird durch Phosphorylierung in Gegenwart des Enzyms NAD+-Kinase in NADP umgewandelt. Organe mit hohem Energiebedarf (Gehirn) oder hoher Umsatzrate (Darm, Haut) sind in der Regel am anfälligsten für einen Mangel an NAD. In der Leber wird Niacinamid in das Speicher-Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid (NAD) umgewandelt. Bei Bedarf wird NAD in der Leber zu Niacinamid und Niacin hydrolysiert, um es zu den Geweben zu transportieren, wo es wieder in NAD umgewandelt wird, das als Cofaktor für Enzyme dient. Überschüssiges Niacin wird in der Leber zu N1-Methylnicotinamid (NMN) methyliert und als solches oder als der oxidierte Metabolit N1-Methyl-2-pyridon-5-carboxamid (2-Pyridon) mit dem Urin ausgeschieden. Ein verminderter Gehalt an diesen Metaboliten im Urin ist ein Maß für Niacinmangel. ⓘ
Herstellung
Biosynthese
Neben der Aufnahme von Niacin aus der Nahrung kann Niacin auch aus der essenziellen Aminosäure Tryptophan synthetisiert werden, ein fünfstufiger Prozess, bei dem die vorletzte Verbindung Chinolinsäure ist (siehe Abbildung). Einige Bakterien und Pflanzen verwerten Asparaginsäure in einem Weg, der ebenfalls zu Chinolinsäure führt. Beim Menschen wird die Effizienz der Umwandlung so geschätzt, dass 60 mg Tryptophan erforderlich sind, um 1 mg Niacin herzustellen. Riboflavin, Vitamin B6 und Eisen sind für diesen Prozess erforderlich. Pellagra ist eine Folge einer maisbetonten Ernährung, da das Niacin in Mais schlecht bioverfügbar ist und Maisproteine im Vergleich zu Weizen- und Reisproteinen wenig Tryptophan enthalten. ⓘ
Industrielle Synthese
Nikotinsäure wurde erstmals 1867 durch oxidativen Abbau von Nikotin synthetisiert. Niacin wird durch Hydrolyse von Nicotinonitril hergestellt, das, wie oben beschrieben, durch Oxidation von 3-Picolin entsteht. Die Oxidation kann an der Luft erfolgen, aber die Ammoxidation ist effizienter. Bei letzterem Verfahren wird Nicotinonitril durch Ammoxidation von 3-Methylpyridin hergestellt. Die Nitrilhydratase katalysiert dann das Nikotinonitril zu Nikotinamid, das in Niacin umgewandelt werden kann. Alternativ werden Ammoniak, Essigsäure und Paraldehyd verwendet, um 5-Ethyl-2-Methylpyridin herzustellen, das dann zu Niacin oxidiert wird. Derzeit werden neue "grünere" Katalysatoren erprobt, bei denen mangansubstituierte Aluminophosphate zum Einsatz kommen, die Acetylperoxyborat als nicht korrosives Oxidationsmittel verwenden, so dass keine Stickoxide wie bei der herkömmlichen Ammoxidation entstehen. ⓘ
Die Nachfrage nach kommerzieller Produktion besteht unter anderem für Tierfutter und für die Anreicherung von Lebensmitteln für den menschlichen Verzehr. Laut Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry wurden 2014 weltweit 31.000 Tonnen Nikotinamid verkauft. ⓘ
Nicotinsäure bildet sich durch Oxidation von Nicotin mittels Salpetersäure. Alternativ kann sie aus Chinolin durch Oxidation mittels Kaliumpermanganat (KMnO4) dargestellt werden, wobei als Zwischenprodukt Chinolinsäure entsteht:
Schließlich erhält man Nicotinsäure auch durch Oxidation von 3-Picolin mit Kaliumpermanganat:
Von Bedeutung ist heute lediglich der Lonza-Prozess, die Oxidation von 5-Ethyl-2-methylpyridin (MEP) mittels Salpetersäure. Jährlich werden so etwa 15.000 t Niacin hergestellt. ⓘ
Prozesstechnisch wird die Salpetersäure mit den entstandenen Stickoxiden mit Wasser regeneriert und dem Prozess wieder zugeführt. ⓘ
Chemie
Dieser farblose, wasserlösliche Feststoff ist ein Derivat des Pyridins mit einer Carboxylgruppe (COOH) in der 3-Position. Andere Formen von Vitamin B3 sind das entsprechende Amid Nicotinamid (Niacinamid), bei dem die Carboxylgruppe durch eine Carboxamidgruppe (CONH) ersetzt wurde.
2). ⓘ
Zubereitungen
Niacin ist in Multivitaminpräparaten enthalten und wird als einzelnes Nahrungsergänzungsmittel verkauft. Letztere können eine sofortige oder langsame Freisetzung aufweisen. ⓘ
Nicotinamid (Niacinamid) wird zur Behandlung von Niacinmangel eingesetzt, da es nicht die bei Niacin auftretende Flush-Reaktion verursacht. Nicotinamid kann in Dosen von mehr als 3 g/Tag für Erwachsene lebertoxisch sein. ⓘ
Verschreibungspflichtige Produkte können mit sofortiger Freisetzung (Niacor, 500 mg Tabletten) oder mit verlängerter Freisetzung (Niaspan, 500 und 1000 mg Tabletten) erhältlich sein. Niaspan hat einen Filmüberzug, der die Freisetzung des Niacins verzögert, was zu einer Absorption über einen Zeitraum von 8-12 Stunden führt. Dies verringert die Nebenwirkungen von Vasodilatation und Flush, erhöht aber das Risiko von Hepatotoxizität im Vergleich zu Arzneimitteln mit sofortiger Freisetzung. ⓘ
Verschreibungspflichtiges Niacin in Kombination mit Statin-Medikamenten (nicht mehr erhältlich) ist oben beschrieben. Eine Kombination aus Niacin und Laropiprant wurde in Europa zugelassen und als Tredaptive vermarktet. Laropiprant ist ein Prostaglandin-D2-bindender Wirkstoff, der nachweislich die durch Niacin hervorgerufenen Nebenwirkungen Vasodilatation und Flush verringert. Eine klinische Studie zeigte keine zusätzliche Wirksamkeit von Tredaptive bei der Senkung des Cholesterinspiegels, wenn es zusammen mit anderen Statinmedikamenten verwendet wurde, zeigte jedoch eine Zunahme anderer Nebenwirkungen. Die Studie führte zur Rücknahme von Tredaptive vom internationalen Markt. ⓘ
Eine Form der Nahrungsergänzung, die in den USA verkauft wird, ist Inositolhexanicotinat (IHN), auch Inositnicotinat genannt. Dabei handelt es sich um Inositol, das mit Niacin an allen sechs Alkoholgruppen des Inositols verestert wurde. IHN wird gewöhnlich als "flush-free" oder "no-flush"-Niacin in Einheiten von 250, 500 oder 1000 mg/Tabletten oder Kapseln verkauft. In den USA wird es als frei verkäufliche Formulierung verkauft und oft als Niacin vermarktet und gekennzeichnet, wodurch die Verbraucher zu der Annahme verleitet werden, sie bekämen eine aktive Form des Medikaments. Obwohl diese Form von Niacin nicht die mit den Produkten mit sofortiger Freisetzung verbundenen Hitzewallungen verursacht, gibt es nicht genügend Beweise, um IHN zur Behandlung von Hyperlipidämie zu empfehlen. ⓘ
Geschichte
Niacin als chemische Verbindung wurde erstmals 1873 von dem Chemiker Hugo Weidel im Rahmen seiner Studien über Nikotin beschrieben, aber das war viele Jahre vor der Vorstellung, dass andere Nahrungsbestandteile als Eiweiß, Fett und Kohlenhydrate lebenswichtig sind. Die Nomenklatur der Vitamine war zunächst alphabetisch, wobei Elmer McCollum diese als fettlösliches A und wasserlösliches B bezeichnete. Im Laufe der Zeit wurden acht chemisch unterschiedliche, wasserlösliche B-Vitamine isoliert und nummeriert, wobei Niacin als Vitamin B3 bezeichnet wurde. ⓘ
Mais wurde im Südosten der Vereinigten Staaten und in Teilen Europas zu einem Grundnahrungsmittel. 1735 wurde in Spanien von Gaspar Casal eine Krankheit beschrieben, die durch Dermatitis der dem Sonnenlicht ausgesetzten Haut gekennzeichnet war. Er schrieb die Ursache einer schlechten Ernährung zu. In Norditalien erhielt sie den Namen "Pellagra" aus der lombardischen Sprache (agra = stechpalmenartig oder serumartig; pell = Haut). Mit der Zeit wurde die Krankheit enger mit Mais in Verbindung gebracht. In den USA wurde Joseph Goldberger vom Surgeon General der Vereinigten Staaten mit der Untersuchung der Pellagra beauftragt. Seine Studien bestätigten eine auf Mais basierende Ernährung als Verursacher, aber er konnte die eigentliche Ursache nicht feststellen. ⓘ
Nicotinsäure wurde 1937 von dem Biochemiker Conrad Elvehjem aus der Leber extrahiert. Später identifizierte er den Wirkstoff und bezeichnete ihn als "Pellagra-verhindernden Faktor" und "Anti-Schwarzzungenfaktor". Er wurde auch als "Vitamin PP", "Vitamin P-P" und "PP-Faktor" bezeichnet, allesamt abgeleitet von dem Begriff "Pellagra-Präventionsfaktor". In den späten 1930er Jahren bestätigten Studien von Tom Douglas Spies, Marion Blankenhorn und Clark Cooper, dass Niacin die Pellagra beim Menschen heilt. Die Häufigkeit der Krankheit ging daraufhin stark zurück. ⓘ
Als 1942 mit der Anreicherung von Mehl mit Nikotinsäure begonnen wurde, titelte die Boulevardpresse "Tabak im Brot". Als Reaktion darauf genehmigte das Council on Foods and Nutrition der American Medical Association die neuen Bezeichnungen Niacin und Niacinamid des Food and Nutrition Board, die vor allem von Nichtwissenschaftlern verwendet werden sollten. Man hielt es für angebracht, einen Namen zu wählen, der die Nikotinsäure vom Nikotin abgrenzt, um den Eindruck zu vermeiden, dass Vitamine oder niacinreiche Lebensmittel Nikotin enthalten oder dass Zigaretten Vitamine enthalten. Der daraus resultierende Name Niacin wurde abgeleitet von nicotinisch acid + vitamin. ⓘ
Carpenter fand 1951 heraus, dass Niacin in Mais biologisch nicht verfügbar ist und nur in sehr alkalischem Kalkwasser von pH 11 freigesetzt werden kann. Dies erklärt, warum eine lateinamerikanische Kultur, die alkalisch behandeltes Maismehl zur Herstellung von Tortilla verwendete, nicht von Niacinmangel bedroht war. ⓘ
Im Jahr 1955 beschrieben Altschul und Kollegen, dass große Mengen Niacin eine lipidsenkende Wirkung haben. Niacin ist somit das älteste bekannte lipidsenkende Medikament. Lovastatin, das erste "Statin"-Medikament, kam 1987 auf den Markt. ⓘ
Die Nicotinsäure wurde erstmals 1867 von C. Huber synthetisiert. Dabei verwendete er Nicotin und ließ dieses oxidieren. Der österreichische Chemiker Hugo Weidel bestimmte im Jahr 1872 die Summenformel der Huberschen Pyridincarbonsäure. Die physiologische Bedeutung wurde erst Jahre später (1914) untersucht. Russell Henry Chittenden und Frank Pell Underhill (1877–1932) erkannten 1917 die Beteiligung der Nicotinsäure am Vitaminsystem. Die genaue Verbindung zwischen der Krankheit Pellagra und einem Nicotinsäuremangel konnte Paul Jones Fouts (* 1905) erst 1937 nachweisen. Daraufhin wurde Nicotinsäure als Nahrungsergänzungsmittel eingesetzt. Später wurde versucht, die Derivate durch Herstellen verschiedener Nicotinsäureester weiterzuentwickeln. Hierbei erwies sich der Butylester als am wirksamsten. Anfänglich erfolgte die Verwendung beider Substanzen topisch zur Therapie rheumatischer Schmerzen. Später verwendete man Nicotinsäure (Niconacid®) und Nicotinylalkohol (Ronicol®) zur oralen Therapie arterieller peripherer Durchblutungsstörungen. ⓘ
Forschung
In Tiermodellen und in vitro erzeugt Niacin durch die Aktivierung des Hydroxycarbonsäurerezeptors 2 (HCA2), der auch als Niacinrezeptor 1 (NIACR1) bezeichnet wird, deutliche entzündungshemmende Wirkungen in einer Reihe von Geweben - darunter Gehirn, Magen-Darm-Trakt, Haut und Gefäßgewebe. Im Gegensatz zu Niacin aktiviert Nicotinamid den NIACR1 nicht; allerdings aktivieren sowohl Niacin als auch Nicotinamid in vitro den G-Protein-gekoppelten Östrogenrezeptor (GPER). ⓘ
Vorkommen und Eigenschaften
Nicotinsäure findet sich in allen lebenden Zellen und wird in der Leber gespeichert. Sie bildet einen wichtigen Baustein verschiedener Coenzyme (NAD, NADP) und ist in dieser Form von zentraler Bedeutung für den Stoffwechsel von Eiweißen, Fetten und Kohlenhydraten. Gegenüber Hitze, Licht und dem Luftsauerstoff ist Nicotinsäure weniger empfindlich als andere Vitamine der B-Gruppe. ⓘ
Nicotinsäure ist ein kristalliner Feststoff. Sie tritt in zwei polymorphen Formen auf. Bei Raumtemperatur liegt die Kristallform II vor. Beim Aufheizen auf 178,8 °C wird eine schwach endotherme Festphasenumwandlung mit ΔfusH = 0,81 kJ/mol zur Kristallform I beobachtet. Diese schmilzt dann bei 236,6 °C mit einer Schmelzenthalpie von ΔfusH = 27,57 kJ/mol. ⓘ
Von der Nicotinsäure leitet sich namentlich die Dinicotinsäure (Pyridin-3,5-dicarbonsäure) ab, die am Pyridin achsensymmetrisch zwei Carboxygruppen trägt. ⓘ
Biosynthese
Über die Biosynthese der Nicotinsäure in Pilzen und Pflanzen ist wenig bekannt, insbesondere über die beteiligten Enzyme. Am wahrscheinlich häufigsten ist der oxidative Abbau von Tryptophan über Kynurenin zur Nicotinsäure anzutreffen. ⓘ
Dieser Weg spielt jedoch im Menschen keine Rolle, da der eigentliche Zweck des Niacins, die Biosynthese von NAD, auch mit dem Tryptophan-Abbauprodukt Chinolinsäure funktioniert. ⓘ
Funktionen
Nicotinsäure ist am Eiweiß-, Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel beteiligt. In Form der Coenzyme NAD/NADP und ihrer reduzierten Formen NADH + H+ / NADPH + H+ ist die Nicotinsäure als Wasserstoffüberträger, also Reduktionsmittel, z. B. am Citratzyklus und der Atmungskette beteiligt. Sie hat eine antioxidative Wirkung und nimmt an vielen enzymatischen Vorgängen teil. Nicotinsäure ist wichtig für die Regeneration von Haut, Muskeln, Nerven und DNA. ⓘ
Nicotinsäure als Arzneistoff
Nicotinsäure senkt LDL-Cholesterin, Lp(a) und Triglyceride und erhöht das HDL-Cholesterin. Allerdings konnte trotz der veränderten Blutfettwerte kein medizinischer Nutzen nachgewiesen werden. Eine Cochrane-Metaanalyse konnte zeigen, dass Nicotinsäure in einer medianen Dosis von 2 g pro Tag (bei erwachsenen Menschen) weder Todesfälle noch Herzkreislauferkrankungen nennenswert reduziert, aber zu einem um 30 % erhöhten Diabetesrisiko führt. ⓘ
Als häufigste Nebenwirkung tritt eine Flush-Symptomatik ein, die therapielimitierend sein kann. Man kann ihr jedoch mit Acetylsalicylsäure oder Laropiprant entgegenwirken, da diese beiden Wirkstoffe die gefäßdilatierende Wirkung der hierbei eine Rolle spielenden Prostaglandine unterbinden. Häufig sind auch Magen-Darm-Beschwerden. Die längere Einnahme von hochdosierten Nicotinsäurepräparaten kann die Glucosetoleranz verschlechtern und die Harnsäurewerte im Blut erhöhen. Auswirkungen auf die Blutfettwerte hat auch der von der Nicotinsäure abgeleitete Nicotinylalkohol. ⓘ
Die National Institutes of Health (NIH) der USA stoppten Ende Mai 2011 eine groß angelegte Studie mit über 3400 Patienten, die parallel zu dem Lipidsenker Simvastatin Nicotinsäure-Retardtabletten (Niaspan) erhielten. Niaspan konnte die Rate an Herzanfällen nicht senken. Dagegen stieg die Anzahl an Schlaganfällen bei den Patienten, die zusätzlich Niaspan erhielten, leicht an. Im Juli 2011 wurde der Vertrieb von Niaspan eingestellt, das Nachfolgeprodukt Tredaptive, eine Kombination von Nicotinsäure mit Laropiprant, konnte sich wegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses nicht im Markt behaupten. ⓘ
Das durch Verzehr der Giftpilze Bambustrichterling und Parfümierter Trichterling verursachte Acromelalga-Syndrom kann durch Gabe von Nicotinsäure abgeschwächt werden. ⓘ