Diazepam
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| Klinische Daten | |
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| Aussprache | /daɪˈæzɪpæm/ |
| Handelsnamen | Valium, Vazepam, Valtoco, andere |
| AHFS/Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a682047 |
| Lizenz-Daten | |
| Schwangerschaft Kategorie |
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| Abhängigkeit Haftung | Hoch |
| Abhängigkeit Haftung | Mäßig |
| Wege der Verabreichung | Durch den Mund, intramuskulär, intravenös, rektal, nasal |
| ATC-Code |
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| Rechtlicher Status | |
| Rechtlicher Status |
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| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | 76% (64-97%) durch den Mund, 81% (62-98%) rektal |
| Verstoffwechselung | Leber - CYP2B6 (leichter Weg) zu Desmethyldiazepam, CYP2C19 (Hauptweg) zu inaktiven Metaboliten, CYP3A4 (Hauptweg) zu Desmethyldiazepam |
| Eliminationshalbwertszeit | (50 Stunden); 20-100 Stunden (36-200 Stunden für den aktiven Hauptmetaboliten Desmethyldiazepam) |
| Ausscheidung | Niere |
| Bezeichner | |
IUPAC-Bezeichnung
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| CAS-Nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C16H13ClN2O |
| Molare Masse | 284,74 g-mol-1 |
| 3D-Modell (JSmol) | |
SMILES
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InChI
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  (Was ist das?) (Überprüfen) | |
Diazepam, zuerst als Valium vermarktet, ist ein Medikament aus der Familie der Benzodiazepine, das als Anxiolytikum wirkt. Es wird häufig zur Behandlung von Angstzuständen, Krampfanfällen, Alkoholentzugssyndrom, Muskelkrämpfen, Schlaflosigkeit und dem Syndrom der unruhigen Beine eingesetzt. Es kann auch verwendet werden, um Gedächtnisverlust während bestimmter medizinischer Verfahren zu verursachen. Es kann durch den Mund eingenommen, in den Enddarm eingeführt, in einen Muskel oder in eine Vene injiziert oder als Nasenspray verwendet werden. Bei der Verabreichung in eine Vene setzt die Wirkung innerhalb von ein bis fünf Minuten ein und hält bis zu einer Stunde an. Bei Einnahme über den Mund setzt die Wirkung nach 15 bis 60 Minuten ein. ⓘ
Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören Schläfrigkeit und Koordinationsschwierigkeiten. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind selten. Sie umfassen Selbstmord, verminderte Atmung und ein erhöhtes Risiko von Krampfanfällen, wenn das Medikament zu häufig bei Epileptikern eingesetzt wird. Gelegentlich kann es zu Erregung oder Unruhe kommen. Langfristiger Konsum kann zu Toleranz, Abhängigkeit und Entzugserscheinungen bei Dosisreduktion führen. Ein abruptes Absetzen nach langfristiger Einnahme kann potenziell gefährlich sein. Nach dem Absetzen können die kognitiven Probleme noch sechs Monate oder länger andauern. Während der Schwangerschaft und Stillzeit wird es nicht empfohlen. Sein Wirkmechanismus beruht auf der Verstärkung der Wirkung des Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure (GABA). ⓘ
Diazepam wurde 1959 von Hoffmann-La Roche patentiert. Seit seiner Einführung im Jahr 1963 ist es eines der am häufigsten verschriebenen Medikamente der Welt. In den Vereinigten Staaten war es zwischen 1968 und 1982 das meistverkaufte Medikament, wobei allein 1978 mehr als 2 Milliarden Tabletten verkauft wurden. Im Jahr 2019 stand es mit mehr als 5 Millionen Verschreibungen auf Platz 117 der am häufigsten verschriebenen Medikamente in den Vereinigten Staaten. Im Jahr 1985 lief das Patent aus, und heute sind mehr als 500 Marken auf dem Markt erhältlich. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. ⓘ
| Strukturformel ⓘ | |||||||||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Diazepam | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C16H13ClN2O | ||||||||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
schwach gelblicher Feststoff | ||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
| ATC-Code |
N05BA01 | ||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
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| Wirkmechanismus |
Allosterischer Modulator des GABAA-Rezeptors | ||||||||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | 284,74 g·mol−1 | ||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | ||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt |
125–126 °C | ||||||||||||||||||
| pKS-Wert |
3,4 | ||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
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| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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| Toxikologische Daten |
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||||||||
Diazepam, in Deutschland von 1963 bis 2015 als Valium (in der DDR bis 1990 als Faustan) vermarktet, ist ein psychoaktiv wirksamer Arzneistoff aus der Gruppe der Benzodiazepine mit relativ langer Halbwertszeit von 20 bis 50 Stunden. Valium erreichte in der Bevölkerung einen hohen Bekanntheitsgrad – ähnlich wie Aspirin – und galt als Rosa Brille auf Rezept. Diazepam ist angezeigt zur Behandlung von Angstzuständen, zur Therapie epileptischer Anfälle und zur Prämedikation vor chirurgischen und diagnostischen Eingriffen. Da es bei einer Langzeittherapie mit Diazepam zu einer psychischen und körperlichen Abhängigkeit kommen kann, wird der Wirkstoff vorrangig in der Akuttherapie – das heißt nicht länger als vier bis sechs Wochen – eingesetzt. Diazepam ist in der Liste der unentbehrlichen Medikamente der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gelistet. ⓘ
Medizinische Anwendungen
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Diazepam wird hauptsächlich zur Behandlung von Angstzuständen, Schlaflosigkeit, Panikattacken und Symptomen des akuten Alkoholentzugs eingesetzt. Es wird auch als Prämedikation zur Sedierung, Anxiolyse oder Amnesie vor bestimmten medizinischen Verfahren (z. B. Endoskopie) eingesetzt. Im Jahr 2020 wurde es in den Vereinigten Staaten als Nasenspray zur Unterbrechung der Anfallsaktivität bei Menschen mit Epilepsie zugelassen. Diazepam ist das am häufigsten verwendete Benzodiazepin für das "Tapering" der Benzodiazepin-Abhängigkeit, da es eine vergleichsweise lange Halbwertszeit hat, die eine effizientere Dosisreduktion ermöglicht. Benzodiazepine haben eine relativ geringe Toxizität bei Überdosierung. ⓘ
Diazepam hat eine Reihe von Anwendungsgebieten, darunter:
- Behandlung von Angstzuständen, Panikattacken und Erregungszuständen
- Behandlung von neurovegetativen Symptomen im Zusammenhang mit Schwindel
- Behandlung der Symptome von Alkohol-, Opiat- und Benzodiazepin-Entzug
- Kurzzeitige Behandlung von Schlaflosigkeit
- Behandlung von Muskelkrämpfen
- Behandlung von Tetanus, zusammen mit anderen Maßnahmen der Intensivbehandlung
- Begleitende Behandlung von spastischen Muskellähmungen (Paraplegie/Tetraplegie), die durch Erkrankungen des Gehirns oder des Rückenmarks wie Schlaganfall, Multiple Sklerose oder Rückenmarksverletzungen verursacht werden (die Langzeitbehandlung wird mit anderen rehabilitativen Maßnahmen kombiniert)
- Palliative Behandlung des Steifheitssyndroms
- Prä- oder postoperative Sedierung, Anxiolyse oder Amnesie (z. B. vor endoskopischen oder chirurgischen Eingriffen)
- Behandlung von Komplikationen bei Überdosierung von Stimulanzien und Psychosen, wie Kokain oder Methamphetamin
Wird bei der Behandlung von Organophosphatvergiftungen eingesetzt und verringert das Risiko von anfallsbedingten Hirn- und Herzschäden.
- Vorbeugende Behandlung von Sauerstofftoxizität während einer hyperbaren Sauerstofftherapie ⓘ
Die Dosierung sollte individuell festgelegt werden, abhängig von der zu behandelnden Erkrankung, der Schwere der Symptome, dem Körpergewicht des Patienten und etwaigen anderen Erkrankungen der Person. ⓘ
Krampfanfälle
Intravenöses Diazepam oder Lorazepam sind die Mittel der ersten Wahl zur Behandlung des Status epilepticus. Allerdings hat intravenöses Lorazepam Vorteile gegenüber intravenösem Diazepam, einschließlich einer höheren Rate an Anfallsbeendigung und einer länger anhaltenden antikonvulsiven Wirkung. Diazepam-Gel war besser als Placebo-Gel in Bezug auf die Verringerung des Risikos des Nicht-Aufhörens von Anfällen. Diazepam wird nur selten für die Langzeitbehandlung von Epilepsie eingesetzt, da sich in der Regel innerhalb von sechs bis 12 Monaten eine Toleranz gegenüber den krampflösenden Wirkungen entwickelt, so dass es für diesen Zweck unbrauchbar wird. ⓘ
Die krampflösende Wirkung von Diazepam kann bei der Behandlung von Anfällen helfen, die durch eine Überdosis von Medikamenten oder durch chemische Toxizität infolge einer Exposition gegenüber Sarin, VX oder Soman (oder anderen Organophosphatgiften), Lindan, Chloroquin, Physostigmin oder Pyrethroiden verursacht wurden. ⓘ
Diazepam wird manchmal intermittierend zur Vorbeugung von Fieberkrämpfen eingesetzt, die bei Kindern unter fünf Jahren auftreten können. Die Rückfallquote ist geringer, aber es treten häufig Nebenwirkungen auf, so dass die Entscheidung über die medikamentöse Behandlung von Fieberkrämpfen (die von Natur aus gutartig sind) im Rahmen der Bewertung getroffen werden sollte. Die Langzeitanwendung von Diazepam zur Behandlung von Epilepsie wird nicht empfohlen; eine Untergruppe von Personen mit behandlungsresistenter Epilepsie profitiert jedoch von der Langzeitanwendung von Benzodiazepinen, und für diese Personen wurde Clorazepat empfohlen, da es eine langsamere Toleranzentwicklung gegenüber den antikonvulsiven Wirkungen aufweist. ⓘ
Alkoholentzug
Aufgrund seiner relativ langen Wirkungsdauer und der nachgewiesenen Sicherheit und Wirksamkeit wird Diazepam gegenüber anderen Benzodiazepinen bei der Behandlung von Personen, die einen mittelschweren bis schweren Alkoholentzug erleben, bevorzugt. Eine Ausnahme bildet die intramuskuläre Verabreichung von Diazepam. In diesem Fall wird entweder Lorazepam oder Midazolam empfohlen. ⓘ
Andere
Diazepam wird zur Notfallbehandlung von Eklampsie eingesetzt, wenn die intravenöse Gabe von Magnesiumsulfat und Maßnahmen zur Blutdruckkontrolle versagt haben. Benzodiazepine haben selbst keine schmerzlindernden Eigenschaften und werden im Allgemeinen bei Personen mit Schmerzen nicht empfohlen. Allerdings können Benzodiazepine wie Diazepam aufgrund ihrer muskelentspannenden Eigenschaften zur Linderung von Schmerzen eingesetzt werden, die durch Muskelkrämpfe und verschiedene Dystonien, einschließlich Blepharospasmus, verursacht werden. Häufig entwickelt sich eine Toleranz gegenüber den muskelentspannenden Wirkungen von Benzodiazepinen wie Diazepam. Baclofen wird manchmal als Alternative zu Diazepam eingesetzt. ⓘ
Verfügbarkeit
Diazepam wird in über 500 Marken weltweit vertrieben. Es ist in oraler, injizierbarer, inhalativer und rektaler Form erhältlich. ⓘ
Das Militär der Vereinigten Staaten verwendet ein spezielles Diazepam-Präparat, das als Convulsive Antidote, Nerve Agent (CANA) bekannt ist und Diazepam enthält. Ein CANA-Kit wird in der Regel zusammen mit drei Mark I NAAK-Kits an Militärangehörige ausgegeben, wenn sie in Situationen eingesetzt werden, in denen chemische Waffen in Form von Nervenkampfstoffen eine potenzielle Gefahr darstellen. Diese beiden Kits geben die Medikamente mit Hilfe von Autoinjektoren ab. Sie sind für die Verabreichung von Medikamenten durch Kameraden oder zur Selbsthilfe vor Ort gedacht, bevor der Patient dekontaminiert und der endgültigen medizinischen Versorgung zugeführt wird. ⓘ
Kontraindikationen
Die Anwendung von Diazepam sollte, wenn möglich, vermieden werden bei Personen mit:
- Ataxie
- Schwere Hypoventilation
- Akutem Engwinkelglaukom
- Schwere Leberfunktionsstörungen (Hepatitis und Leberzirrhose vermindern die Ausscheidung um das Zweifache)
- Schwere Niereninsuffizienzen (z. B. bei Dialysepatienten)
- Erkrankungen der Leber
- Schwere Schlafapnoe
- Schwere Depressionen, insbesondere wenn sie mit Selbstmordgedanken einhergehen
- Psychose
- Schwangerschaft oder Stillen
- Vorsicht geboten bei älteren oder geschwächten Patienten
- Koma oder Schock
- Abrupter Abbruch der Therapie
- Akute Intoxikation mit Alkohol, Narkotika oder anderen psychoaktiven Substanzen (mit Ausnahme von Halluzinogenen oder einigen Stimulanzien, bei denen es gelegentlich zur Behandlung einer Überdosierung eingesetzt wird)
- Vorgeschichte einer Alkohol- oder Drogenabhängigkeit
- Myasthenia gravis, eine Autoimmunerkrankung, die zu ausgeprägter Ermüdbarkeit führt
- Überempfindlichkeit oder Allergie gegen ein Medikament aus der Klasse der Benzodiazepine ⓘ
Vorsicht
- Bei der Verschreibung von Benzodiazepinen an Patienten mit Alkohol- oder Drogenabhängigkeit oder mit psychiatrischen Störungen sollte auf Missbrauch und Fehlgebrauch geachtet werden.
- Pädiatrische Patienten
- Unter 18 Jahren ist diese Behandlung in der Regel nicht angezeigt, außer zur Behandlung von Epilepsie und zur prä- oder postoperativen Behandlung. Für diese Patientengruppe sollte die kleinstmögliche wirksame Dosis verwendet werden.
- Bei Patienten unter 6 Monaten sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen; Diazepam sollte in dieser Altersgruppe nicht gegeben werden.
- Bei älteren und sehr kranken Patienten kann es zu Atemstillstand oder Herzstillstand kommen. Die gleichzeitige Anwendung anderer zentralnervöser Beruhigungsmittel erhöht dieses Risiko. Für diese Personengruppe sollte die kleinstmögliche wirksame Dosis verwendet werden. Ältere Menschen verstoffwechseln Benzodiazepine viel langsamer als jüngere Erwachsene und sind auch empfindlicher gegenüber den Wirkungen von Benzodiazepinen, selbst bei ähnlichen Blutplasmaspiegeln. Es wird empfohlen, die Dosis von Diazepam etwa halb so hoch zu wählen wie bei jüngeren Menschen und die Behandlung auf maximal zwei Wochen zu begrenzen. Langwirksame Benzodiazepine wie Diazepam werden für ältere Menschen nicht empfohlen. Diazepam kann bei geriatrischen Patienten aufgrund eines deutlich erhöhten Sturzrisikos auch gefährlich sein.
- Intravenöse oder intramuskuläre Injektionen bei hypotensiven Menschen oder solchen im Schockzustand sollten vorsichtig verabreicht und die Vitalzeichen überwacht werden.
- Benzodiazepine wie Diazepam sind lipophil und durchdringen rasch die Membranen, so dass sie schnell in die Plazenta gelangen und dort in erheblichem Umfang aufgenommen werden. Die Anwendung von Benzodiazepinen, einschließlich Diazepam, in der Spätschwangerschaft, insbesondere in hohen Dosen, kann zu einem Floppy-Baby-Syndrom führen. Die Einnahme von Diazepam in der Spätschwangerschaft, während des dritten Trimesters, verursacht das Risiko eines schweren Benzodiazepin-Entzugssyndroms beim Neugeborenen mit Symptomen wie Hypotonie, Unlust zu saugen, apnoischen Anfällen, Zyanose und beeinträchtigter metabolischer Reaktion auf Kältestress. Das Floppy-Säuglings-Syndrom und die Sedierung des Neugeborenen können ebenfalls auftreten. Es wurde berichtet, dass die Symptome des Floppy-Infant-Syndroms und des neonatalen Benzodiazepin-Entzugssyndroms noch Stunden bis Monate nach der Geburt anhalten können. ⓘ
Unerwünschte Wirkungen
Diazepam führt zu einer Reduktion des Skelettmuskeltonus und zur Schläfrigkeit und beeinträchtigt dadurch das Reaktionsvermögen auf längere Zeit. ⓘ
Entzugserscheinungen können sein: Angstzustände, Halluzinationen, Krampfanfälle, Psychosen, Überempfindlichkeit gegenüber Geräuschen und Licht, optische Wahrnehmungsverzerrung, übermäßiges Gefühlserleben. Einen detaillierten Überblick geben Studien. ⓘ
Mögliche Nebenwirkungen bei Diazepam sind:
Müdigkeit, starke Tagessedierung, Benommenheit, Schläfrigkeit, Mattigkeit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Ataxie, verlängerte Reaktionszeit, Verwirrtheit, anterograde Amnesie. Überhangeffekte (Konzentrationsstörungen, Restmüdigkeit), Beeinträchtigung der Reaktionsfähigkeit. ⓘ
Bei hohen Dosen und besonders bei Langzeitbehandlung mit Diazepam:
Artikulationsstörungen, Bewegungsunsicherheit und Gangunsicherheit mit erhöhter Sturzhäufigkeit, Doppelbilder, Nystagmus, Erregungszustände, Angst (Wirkungsumkehr), vermehrte Muskelkrämpfe, Einschlafstörungen und Durchschlafstörungen, Wutanfälle, Halluzinationen, Suizidalität. Derealisations- und Depersonalisationserleben sowie Gefühlskälte und Kritikschwäche sind typisch für eine Langzeitanwendung mit Diazepam. ⓘ
Erscheinungen bei einer Abhängigkeitsanamnese:
Persönlichkeitswandel: Gleichgültigkeit, Antriebsverlust, dysphorische Verstimmung,
gleichgültige bis euphorische Grundstimmung (inhaltsloses Glücksgefühl),
fehlende Belastungs- und Konfliktfähigkeit,
fehlende Vorausplanung („in den Tag hineinleben“),
Einschränkung der Aufmerksamkeit, Konzentrationsstörung,
allgemeine seelisch-körperliche (psychomotorische) Verlangsamung,
Reaktionszeitverlangsamung mit potentiell gefährlichen Folgen im Verkehr, Beruf und Haushalt,
Vergesslichkeit (Erinnerungslücken): Gedächtniseinbußen hinsichtlich der Aufnahme neuer Informationen in den Langzeitspeicher, nicht dagegen hinsichtlich der Erinnerungsfähigkeit an früher (vor dem Missbrauch) gelernter Inhalte,
hirnorganisches Psychosyndrom bzw. arzneimittelbedingte Demenz bei älteren Personen, deren Stoffwechsel langwirkende Benzodiazepine und ihre aktiven Zwischenprodukte nur sehr langsam abbauen kann,
mangelnde Belastbarkeit mit Leistungsabfall,
dysphorisch-depressive Verstimmung, wechselnde Verstimmungszustände,
gemütsmäßiger Kontrollverlust mit Reizbarkeit und aggressiven Durchbrüchen, manchmal regelrecht feindseliges Verhalten,
innere Unruhe, Nervosität, Fahrigkeit,
unerklärliche und unbestimmte Angstzustände: Tranquilizer verstärken langfristig die ursprünglich vorhandene Angst (nach spätestens vier Monaten bleiben angst-dämpfende Effekte überhaupt aus),
zunehmende Furchtbereitschaft (vor Situationen, Personen, Dingen),
Flucht vor der Realität (Vermeidungsverhalten),
gelegentlich Orientierungsstörung (örtlich, zeitlich, zur eigenen Person, im Extremfall Verwirrtheitszustände),
unerklärliche Bewusstseinstrübungen, delirähnliche Zustände, wahnhafte Reaktionen mit Trugwahrnehmung. ⓘ
Es ist bekannt, dass es bei Verwendung von Diazepam zu paradoxen Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitation, Reizbarkeit, Aggressivität, Wahnvorstellungen, Wutausbrüchen, Albträumen, Halluzinationen, Psychosen, auffälligem Verhalten und anderen Verhaltensstörungen kommen kann. Beim Absetzen von Diazepam können Rebound-Symptome auftreten, d. h. die ursprünglichen Symptome, die zur Behandlung mit Diazepam führten, können verstärkt auftreten. ⓘ
Bei Überdosierung können Schwindelgefühle und kurzzeitige Amnesie auftreten sowie starke Koordinationsstörungen und Lispeln. Dazu kann Diazepam in hoher Überdosierung eine Atemdepression bis hin zum Atemstillstand hervorrufen. Dabei kommt es unter anderem zum Blutdruckabfall bis hin zum Herzkreislaufstillstand. Als Antidot (Gegengift) bei Vergiftungen mit Benzodiazepinen kann der spezifische Antagonist Flumazenil verwendet werden. ⓘ
Die Halbwertszeit beträgt zwischen 48 und 72 Stunden, d. h., nach dieser Zeit wirkt noch die Hälfte der ursprünglichen Dosis im Körper. Bei wiederholter Einnahme an mehreren darauffolgenden Tagen kommt es zu einer Anreicherung der Substanz im Körper. ⓘ
Zu den unerwünschten Wirkungen von Benzodiazepinen wie Diazepam gehören anterograde Amnesie, Verwirrung (besonders ausgeprägt bei höheren Dosen) und Sedierung. Ältere Menschen sind anfälliger für unerwünschte Wirkungen von Diazepam, wie Verwirrtheit, Amnesie, Ataxie und Katerstimmung sowie Stürze. Die langfristige Einnahme von Benzodiazepinen wie Diazepam ist mit Medikamententoleranz, Benzodiazepin-Abhängigkeit und Benzodiazepin-Entzugssyndrom verbunden. Wie andere Benzodiazepine kann Diazepam das Kurzzeitgedächtnis und das Lernen neuer Informationen beeinträchtigen. Während Benzodiazepin-Medikamente wie Diazepam eine anterograde Amnesie verursachen können, verursachen sie keine retrograde Amnesie; Informationen, die vor der Einnahme von Benzodiazepinen gelernt wurden, werden nicht beeinträchtigt. Eine Toleranz gegenüber den kognitiv beeinträchtigenden Wirkungen von Benzodiazepinen entwickelt sich bei langfristiger Einnahme in der Regel nicht, und ältere Menschen reagieren empfindlicher auf sie. Darüber hinaus können nach dem Absetzen von Benzodiazepinen kognitive Defizite für mindestens sechs Monate bestehen bleiben; es ist unklar, ob diese Beeinträchtigungen länger als sechs Monate brauchen, um abzunehmen oder ob sie dauerhaft sind. Benzodiazepine können auch Depressionen verursachen oder verschlimmern. Infusionen oder wiederholte intravenöse Injektionen von Diazepam bei der Behandlung von Krampfanfällen beispielsweise können zu einer Toxizität des Medikaments führen, einschließlich Atemdepression, Sedierung und Hypotonie. Es kann sich auch eine Toleranz gegenüber Diazepam-Infusionen entwickeln, wenn diese länger als 24 Stunden verabreicht werden. Beruhigungs- und Schlafmittel, einschließlich Diazepam, wurden mit einem erhöhten Sterberisiko in Verbindung gebracht. ⓘ
Im September 2020 verlangte die US-amerikanische Gesundheitsbehörde (FDA), dass die Warnhinweise für alle Benzodiazepin-Arzneimittel aktualisiert werden, um die Risiken des Missbrauchs, der Abhängigkeit, der körperlichen Abhängigkeit und der Entzugsreaktionen einheitlich für alle Arzneimittel der Klasse zu beschreiben. ⓘ
Diazepam hat eine Reihe von Nebenwirkungen, die für die meisten Benzodiazepine typisch sind, darunter:
- Unterdrückung des REM-Schlafs und des Langsamschlafs
- Beeinträchtigung der motorischen Funktion
- Beeinträchtigung der Koordination
- Beeinträchtigung des Gleichgewichts
- Schwindel
- Reflexartige Tachykardie ⓘ
Seltener können paradoxe Nebenwirkungen auftreten, darunter Nervosität, Reizbarkeit, Erregung, Verschlimmerung von Krampfanfällen, Schlaflosigkeit, Muskelkrämpfe, Veränderungen der Libido und in einigen Fällen Wut und Gewalt. Diese unerwünschten Wirkungen treten eher bei Kindern, älteren Menschen und Personen mit einer Vorgeschichte von Substanzkonsumstörungen, wie z. B. Alkoholkonsum, oder aggressivem Verhalten auf. Bei manchen Menschen kann Diazepam die Neigung zu selbstverletzendem Verhalten verstärken und in extremen Fällen suizidale Tendenzen oder Handlungen hervorrufen. Sehr selten kann Dystonie auftreten. ⓘ
Diazepam kann die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Die Beeinträchtigung wird durch den Konsum von Alkohol verstärkt, da beide Substanzen auf das zentrale Nervensystem dämpfend wirken. ⓘ
Im Verlauf der Therapie entwickelt sich in der Regel eine Toleranz gegenüber den sedierenden Wirkungen, nicht aber gegenüber den anxiolytischen und myorelaxierenden Wirkungen. ⓘ
Bei Patienten mit schweren Apnoe-Anfällen während des Schlafs kann es zu einer Atemdepression (Hypoventilation) kommen, die zu Atemstillstand und Tod führt. ⓘ
Diazepam in Dosen von 5 mg oder mehr führt zu einer signifikanten Verschlechterung der Aufmerksamkeitsleistung in Verbindung mit einem verstärkten Gefühl der Schläfrigkeit. ⓘ
Verträglichkeit und Entzug
Diazepam kann, wie andere Benzodiazepine auch, zu Toleranz, körperlicher Abhängigkeit, Substanzkonsumstörungen und Benzodiazepin-Entzugssyndrom führen. Der Entzug von Diazepam oder anderen Benzodiazepinen führt häufig zu Entzugssymptomen, die denen eines Barbiturat- oder Alkoholentzugs ähneln. Je höher die Dosis und je länger das Medikament eingenommen wird, desto größer ist das Risiko, unangenehme Entzugssymptome zu erfahren. ⓘ
Entzugserscheinungen können bei Standarddosen und auch nach kurzfristigem Konsum auftreten und reichen von Schlaflosigkeit und Angstzuständen bis hin zu schwerwiegenderen Symptomen, einschließlich Krampfanfällen und Psychosen. Entzugssymptome können manchmal vorbestehenden Erkrankungen ähneln und fehldiagnostiziert werden. Diazepam kann aufgrund seiner langen Eliminationshalbwertszeit weniger intensive Entzugssymptome hervorrufen. ⓘ
Die Behandlung mit Benzodiazepinen sollte so bald wie möglich durch eine langsame und schrittweise Dosisreduktion beendet werden. Es entwickelt sich eine Toleranz gegenüber den therapeutischen Effekten von Benzodiazepinen; beispielsweise tritt eine Toleranz gegenüber den krampflösenden Effekten auf, weshalb Benzodiazepine im Allgemeinen nicht für die Langzeitbehandlung von Epilepsie empfohlen werden. Dosissteigerungen können die Auswirkungen der Toleranz überwinden, aber dann kann sich eine Toleranz gegenüber der höheren Dosis entwickeln und die unerwünschten Wirkungen können zunehmen. Der Mechanismus der Toleranz gegenüber Benzodiazepinen umfasst die Entkopplung von Rezeptorstellen, Veränderungen der Genexpression, die Herunterregulierung von Rezeptorstellen und die Desensibilisierung von Rezeptorstellen gegenüber der Wirkung von GABA. Etwa ein Drittel der Personen, die Benzodiazepine länger als vier Wochen einnehmen, werden abhängig und erleiden beim Absetzen ein Entzugssyndrom. ⓘ
Die Unterschiede in den Entzugsraten (50-100%) variieren je nach Patientenstichprobe. Eine Zufallsstichprobe von Langzeit-Benzodiazepin-Konsumenten zeigt, dass etwa 50 % nur wenige oder gar keine Entzugssymptome aufweisen, während die anderen 50 % deutliche Entzugssymptome zeigen. Bestimmte ausgewählte Patientengruppen zeigen eine höhere Rate an auffälligen Entzugssymptomen, die bis zu 100 % betragen kann. ⓘ
Rebound-Angst, die stärker ist als die Ausgangsangst, ist ebenfalls ein häufiges Entzugssymptom beim Absetzen von Diazepam oder anderen Benzodiazepinen. Diazepam wird daher nur für eine Kurzzeittherapie in der niedrigstmöglichen Dosis empfohlen, da selbst nach einer schrittweisen Reduzierung der Dosis schwere Entzugserscheinungen auftreten können. Das Risiko einer pharmakologischen Abhängigkeit von Diazepam ist beträchtlich, und Patienten erfahren Symptome eines Benzodiazepin-Entzugssyndroms, wenn es sechs Wochen oder länger eingenommen wird. Beim Menschen tritt häufig eine Toleranz gegenüber den antikonvulsiven Wirkungen von Diazepam auf. ⓘ
Abhängigkeit
Eine unsachgemäße oder übermäßige Einnahme von Diazepam kann zu einer Abhängigkeit führen. Ein besonders hohes Risiko für Diazepam-Missbrauch, Substanzkonsumstörung oder Abhängigkeit besteht bei
- Personen mit einer früheren Substanzkonsumstörung oder Substanzabhängigkeit Diazepam erhöht das Verlangen nach Alkohol bei problematischen Alkoholkonsumenten. Diazepam erhöht auch die Menge des konsumierten Alkohols bei problematischen Trinkern.
- Menschen mit schweren Persönlichkeitsstörungen, wie z.B. der Borderline-Persönlichkeitsstörung ⓘ
Patienten aus den oben genannten Gruppen sollten während der Therapie sehr genau auf Anzeichen von Missbrauch und Entwicklung einer Abhängigkeit überwacht werden. Wird eines dieser Anzeichen festgestellt, sollte die Therapie abgebrochen werden. Auch wenn sich eine Abhängigkeit entwickelt hat, muss die Therapie schrittweise abgebrochen werden, um schwere Entzugserscheinungen zu vermeiden. Eine Langzeittherapie wird in solchen Fällen nicht empfohlen. ⓘ
Personen, bei denen der Verdacht besteht, dass sie von Benzodiazepinen abhängig sind, sollten sehr allmählich von der Droge entwöhnt werden. Entzugserscheinungen können lebensbedrohlich sein, insbesondere dann, wenn über längere Zeiträume zu hohe Dosen eingenommen wurden. Unabhängig davon, ob die Abhängigkeit im therapeutischen oder im Freizeitkontext entstanden ist, sollte mit der gleichen Vorsicht vorgegangen werden. ⓘ
Diazepam ist eine gute Wahl für das Absetzen von hohen Dosen anderer Benzodiazepine, da es eine lange Halbwertszeit hat und somit die Entzugssymptome tolerierbar sind. Der Prozess ist sehr langsam (in der Regel 14 bis 28 Wochen), wird aber als sicher angesehen, wenn er angemessen durchgeführt wird. ⓘ
Überdosierung
Eine Person, die zu viel Diazepam konsumiert hat, zeigt typischerweise eines oder mehrere der folgenden Symptome in einem Zeitraum von etwa vier Stunden unmittelbar nach einer vermuteten Überdosierung:
- Schläfrigkeit
- Geistige Verwirrung
- Blutdruckabfall
- Beeinträchtigte motorische Funktionen
- Beeinträchtigte Reflexe
- Beeinträchtigung der Koordination
- Beeinträchtigung des Gleichgewichts
- Schwindel
- Koma ⓘ
Obwohl eine Überdosierung von Diazepam bei alleiniger Einnahme in der Regel nicht tödlich ist, wird sie als medizinischer Notfall betrachtet und erfordert im Allgemeinen die sofortige Hilfe von medizinischem Personal. Das Gegenmittel bei einer Überdosierung von Diazepam (oder jedem anderen Benzodiazepin) ist Flumazenil (Anexate). Dieses Medikament wird nur in Fällen mit schwerer Atemdepression oder kardiovaskulären Komplikationen eingesetzt. Da Flumazenil ein kurz wirksames Medikament ist und die Wirkung von Diazepam tagelang anhalten kann, können mehrere Dosen Flumazenil erforderlich sein. Künstliche Beatmung und Stabilisierung der Herz-Kreislauf-Funktionen können ebenfalls erforderlich sein. Obwohl nicht routinemäßig indiziert, kann Aktivkohle zur Dekontamination des Magens nach einer Diazepam-Überdosis verwendet werden. Erbrechen ist kontraindiziert. Die Dialyse ist nur minimal wirksam. Hypotension kann mit Levarterenol oder Metaraminol behandelt werden. ⓘ
Die orale LD50 (tödliche Dosis bei 50% der Bevölkerung) von Diazepam beträgt 720 mg/kg bei Mäusen und 1240 mg/kg bei Ratten. D. J. Greenblatt und Kollegen berichteten 1978 über zwei Patienten, die 500 bzw. 2000 mg Diazepam eingenommen hatten, in ein mäßig tiefes Koma fielen und innerhalb von 48 Stunden ohne nennenswerte Komplikationen entlassen wurden, obwohl sie hohe Konzentrationen von Diazepam und seinen Metaboliten Desmethyldiazepam, Oxazepam und Temazepam aufwiesen, wie Proben im Krankenhaus und bei der Nachuntersuchung zeigten. ⓘ
Eine Überdosierung von Diazepam mit Alkohol, Opiaten oder anderen Depressiva kann tödlich sein. ⓘ
Wechselwirkungen
Wenn Diazepam gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, sollte auf mögliche pharmakologische Wechselwirkungen geachtet werden. Besondere Vorsicht ist geboten bei Arzneimitteln, die die Wirkung von Diazepam verstärken, wie z. B. Barbiturate, Phenothiazine, Opioide und Antidepressiva. ⓘ
Diazepam erhöht oder verringert nicht die hepatische Enzymaktivität und verändert nicht den Metabolismus anderer Substanzen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Diazepam seinen eigenen Metabolismus bei chronischer Verabreichung verändert. ⓘ
Wirkstoffe, die einen Einfluss auf die hepatischen Cytochrom-P450-Stoffwechselwege oder die Konjugation haben, können die Geschwindigkeit des Diazepam-Metabolismus verändern. Diese Wechselwirkungen dürften bei einer Langzeittherapie mit Diazepam am stärksten ausgeprägt sein, und ihre klinische Bedeutung ist unterschiedlich.
- Diazepam verstärkt die zentral-depressiven Wirkungen von Alkohol, anderen Hypnotika/Sedativa (z.B. Barbiturate), anderen Muskelrelaxantien, bestimmten Antidepressiva, sedierenden Antihistaminika, Opioiden und Antipsychotika sowie von Antikonvulsiva wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin. Die euphorisierende Wirkung von Opioiden kann verstärkt werden, was zu einem erhöhten Risiko einer psychischen Abhängigkeit führt.
- Cimetidin, Omeprazol, Oxcarbazepin, Ticlopidin, Topiramat, Ketoconazol, Itraconazol, Disulfiram, Fluvoxamin, Isoniazid, Erythromycin, Probenecid, Propranolol, Imipramin, Ciprofloxacin, Fluoxetin und Valproinsäure verlängern die Wirkung von Diazepam, indem sie seine Ausscheidung hemmen.
- Alkohol in Kombination mit Diazepam kann eine synergistische Verstärkung der hypotensiven Eigenschaften von Benzodiazepinen und Alkohol bewirken.
- Orale Kontrazeptiva vermindern signifikant die Ausscheidung von Desmethyldiazepam, einem Hauptmetaboliten von Diazepam.
- Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital erhöhen den Metabolismus von Diazepam und vermindern dadurch die Wirkstoffspiegel und -effekte. Dexamethason und Johanniskraut erhöhen ebenfalls den Metabolismus von Diazepam.
- Diazepam erhöht die Serumspiegel von Phenobarbital.
- Nefazodon kann zu erhöhten Blutspiegeln von Benzodiazepinen führen.
- Cisaprid kann die Absorption und damit die sedierende Wirkung von Diazepam verstärken.
- Kleine Dosen von Theophyllin können die Wirkung von Diazepam hemmen.
- Diazepam kann die Wirkung von Levodopa (das zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt wird) blockieren.
- Diazepam kann die Serumkonzentration von Digoxin verändern.
- Andere Medikamente, die Wechselwirkungen mit Diazepam haben können, sind Antipsychotika (z. B. Chlorpromazin), MAO-Hemmer und Ranitidin.
- Da es auf den GABA-Rezeptor wirkt, kann das Kraut Baldrian eine unerwünschte Wirkung haben.
- Nahrungsmittel, die den Urin ansäuern, können zu einer schnelleren Absorption und Ausscheidung von Diazepam führen und damit die Wirkstoffkonzentration und -aktivität verringern.
- Nahrungsmittel, die den Urin alkalisieren, können zu einer verlangsamten Absorption und Ausscheidung von Diazepam führen und damit die Wirkstoffkonzentration und -aktivität erhöhen.
- Es gibt widersprüchliche Berichte darüber, ob Nahrungsmittel im Allgemeinen irgendwelche Auswirkungen auf die Absorption und Aktivität von oral verabreichtem Diazepam haben. ⓘ
Pharmakologie
Diazepam ist ein lang wirkendes "klassisches" Benzodiazepin. Andere klassische Benzodiazepine sind Chlordiazepoxid, Clonazepam, Lorazepam, Oxazepam, Nitrazepam, Temazepam, Flurazepam, Bromazepam und Clorazepat. Diazepam hat antikonvulsive Eigenschaften. Benzodiazepine wirken über mikromolare Benzodiazepin-Bindungsstellen als Calciumkanalblocker und hemmen signifikant die depolarisationsempfindliche Calciumaufnahme in Nervenzellpräparaten der Ratte. ⓘ
Diazepam hemmt die Acetylcholin-Freisetzung in Synaptosomen des Hippocampus der Maus. Dies wurde durch die Messung der Natrium-abhängigen, hochaffinen Cholin-Aufnahme in Mäuse-Gehirnzellen in vitro nach Vorbehandlung der Mäuse mit Diazepam in vivo festgestellt. Dies könnte eine Rolle bei der Erklärung der antikonvulsiven Eigenschaften von Diazepam spielen. ⓘ
Diazepam bindet mit hoher Affinität an Gliazellen in tierischen Zellkulturen. Es wurde festgestellt, dass Diazepam in hohen Dosen den Histamin-Umsatz im Gehirn von Mäusen über die Wirkung von Diazepam am Benzodiazepin-GABA-Rezeptor-Komplex verringert. Diazepam vermindert auch die Prolaktin-Freisetzung bei Ratten. ⓘ
Mechanismus der Wirkung
Benzodiazepine sind positive allosterische Modulatoren der GABA-Typ-A-Rezeptoren (GABAA). Die GABAA-Rezeptoren sind ligandengesteuerte chloridselektive Ionenkanäle, die durch GABA, den wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Gehirn, aktiviert werden. Die Bindung von Benzodiazepinen an diesen Rezeptorkomplex fördert die Bindung von GABA, was wiederum die Gesamtleitung von Chlorid-Ionen durch die neuronale Zellmembran erhöht. Dieser erhöhte Chlorid-Ionen-Einstrom hyperpolarisiert das Membranpotential des Neurons. Dadurch vergrößert sich die Differenz zwischen Ruhepotential und Schwellenpotential, und eine Zündung ist weniger wahrscheinlich. Infolgedessen wird die Erregung des kortikalen und limbischen Systems im zentralen Nervensystem verringert. ⓘ
Der GABAA-Rezeptor ist ein Heteromer, das aus fünf Untereinheiten besteht, von denen die häufigsten zwei αs, zwei βs und ein γ (α2β2γ) sind. Für jede Untereinheit gibt es mehrere Subtypen (α1-6, β1-3 und γ1-3). GABAA-Rezeptoren, die die Untereinheit α1 enthalten, vermitteln die sedierende, die anterograde amnesische und teilweise die antikonvulsive Wirkung von Diazepam. GABAA-Rezeptoren mit der Untereinheit α2 vermitteln die anxiolytischen Wirkungen und zu einem großen Teil die myorelaxierenden Wirkungen. GABAA-Rezeptoren mit den Untereinheiten α3 und α5 tragen ebenfalls zu den myorelaxierenden Wirkungen von Benzodiazepinen bei, während GABAA-Rezeptoren mit der Untereinheit α5 nachweislich die zeitlichen und räumlichen Gedächtniseffekte von Benzodiazepinen modulieren. Diazepam ist nicht das einzige Medikament, das auf diese GABAA-Rezeptoren abzielt. Medikamente wie Flumazenil binden ebenfalls an GABAA-Rezeptoren, um ihre Wirkung zu entfalten. ⓘ
Diazepam scheint auf Bereiche des limbischen Systems, des Thalamus und des Hypothalamus zu wirken und dort anxiolytische Effekte zu induzieren. Benzodiazepin-Medikamente, einschließlich Diazepam, erhöhen die hemmenden Prozesse in der Großhirnrinde. ⓘ
Die antikonvulsiven Eigenschaften von Diazepam und anderen Benzodiazepinen könnten zum Teil oder vollständig auf die Bindung an spannungsabhängige Natriumkanäle und nicht an Benzodiazepin-Rezeptoren zurückzuführen sein. Anhaltende wiederholte Feuerungen scheinen durch den Effekt der Benzodiazepine, die Erholung der Natriumkanäle von der Inaktivierung zu verlangsamen, begrenzt zu sein. ⓘ
Die muskelrelaxierenden Eigenschaften von Diazepam werden durch die Hemmung polysynaptischer Bahnen im Rückenmark erzeugt. ⓘ
Pharmakokinetik
Diazepam kann oral, intravenös (muss verdünnt werden, da es schmerzhaft ist und die Venen schädigt), intramuskulär (IM) oder als Zäpfchen verabreicht werden. ⓘ
Der Wirkungseintritt liegt bei intravenöser Verabreichung bei ein bis fünf Minuten, bei intramuskulärer Verabreichung bei 15-30 Minuten. Die Dauer der maximalen pharmakologischen Wirkung von Diazepam beträgt bei beiden Verabreichungsformen 15 Minuten bis eine Stunde. Die Halbwertszeit von Diazepam beträgt im Allgemeinen 30-56 Stunden. Die maximalen Plasmaspiegel treten zwischen 30 und 90 Minuten nach oraler Verabreichung und zwischen 30 und 60 Minuten nach intramuskulärer Verabreichung auf; nach rektaler Verabreichung treten die maximalen Plasmaspiegel nach 10 bis 45 Minuten auf. Diazepam ist in hohem Maße proteingebunden, wobei 96 bis 99 % des absorbierten Arzneimittels proteingebunden sind. Die Verteilungshalbwertszeit von Diazepam beträgt zwei bis 13 Minuten. ⓘ
Diazepam ist in hohem Maße fettlöslich und wird nach der Verabreichung weit im Körper verteilt. Es überwindet sowohl die Blut-Hirn-Schranke als auch die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden. Nach der Absorption wird Diazepam in das Muskel- und Fettgewebe umverteilt. Kontinuierliche tägliche Dosen von Diazepam führen schnell zu einer hohen Konzentration im Körper (hauptsächlich im Fettgewebe), die weit über die tatsächliche Dosis für einen bestimmten Tag hinausgeht. ⓘ
Diazepam wird bevorzugt in einigen Organen, einschließlich des Herzens, gespeichert. Die Absorption über jeden Verabreichungsweg und das Risiko einer Akkumulation sind beim Neugeborenen signifikant erhöht, so dass ein Verzicht auf Diazepam während der Schwangerschaft und Stillzeit klinisch gerechtfertigt ist. ⓘ
Diazepam unterliegt einem oxidativen Metabolismus durch Demethylierung (CYP 2C9, 2C19, 2B6, 3A4 und 3A5), Hydroxylierung (CYP 3A4 und 2C19) und Glucuronidierung in der Leber als Teil des Cytochrom-P450-Enzymsystems. Es hat mehrere pharmakologisch aktive Metaboliten. Der wichtigste aktive Metabolit von Diazepam ist Desmethyldiazepam (auch bekannt als Nordazepam oder Nordiazepam). Zu seinen anderen aktiven Metaboliten gehören die weniger aktiven Metaboliten Temazepam und Oxazepam. Diese Metaboliten sind mit Glucuronid konjugiert und werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Aufgrund dieser aktiven Metaboliten sind die Serumwerte von Diazepam allein für die Vorhersage der Wirkungen des Arzneimittels nicht geeignet. Diazepam hat eine biphasische Halbwertszeit von etwa ein bis drei Tagen und zwei bis sieben Tage für den aktiven Metaboliten Desmethyldiazepam. Der größte Teil des Wirkstoffs wird metabolisiert; nur sehr wenig Diazepam wird unverändert ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Diazepam und auch des aktiven Metaboliten Desmethyldiazepam ist bei älteren Menschen deutlich erhöht, was zu einer verlängerten Wirkung sowie zu einer Akkumulation des Wirkstoffs bei wiederholter Verabreichung führen kann. ⓘ
Physikalische und chemische Eigenschaften
Diazepam ist ein 1,4-Benzodiazepin. Diazepam tritt als feste weiße oder gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 131,5 bis 134,5 °C auf. Es ist geruchlos und hat einen leicht bitteren Geschmack. Das Britische Arzneibuch listet es als sehr schwach löslich in Wasser, löslich in Alkohol und gut löslich in Chloroform. Die United States Pharmacopoeia listet Diazepam als löslich in 1:16 Ethylalkohol, 1:2 Chloroform, 1:39 Ether und praktisch unlöslich in Wasser. Der pH-Wert von Diazepam ist neutral (d.h. pH = 7). Aufgrund von Zusatzstoffen wie Benzoesäure/Benzoat in der injizierbaren Form. (Plumb's, 6. Auflage Seite 372) hat Diazepam eine Haltbarkeit von fünf Jahren für orale Tabletten und drei Jahren für IV/IM-Lösungen. Diazepam sollte bei Raumtemperatur (15-30 °C) gelagert werden. Die Lösung zur parenteralen Injektion sollte vor Licht geschützt und nicht gefroren aufbewahrt werden. Die oralen Darreichungsformen sollten in luftdichten Behältern und vor Licht geschützt aufbewahrt werden. ⓘ
Diazepam kann in Kunststoffe einziehen, daher sollten flüssige Zubereitungen nicht in Plastikflaschen, Spritzen usw. aufbewahrt werden. Diazepam kann in Kunststoffbeutel und -schläuche, die für intravenöse Infusionen verwendet werden, übergehen. Die Absorption scheint von verschiedenen Faktoren wie Temperatur, Konzentration, Flussraten und Schlauchlänge abzuhängen. Diazepam sollte nicht verabreicht werden, wenn sich ein Präzipitat gebildet hat und sich nicht auflöst. ⓘ
Nachweis in Körperflüssigkeiten
Diazepam kann in Blut oder Plasma quantifiziert werden, um eine Vergiftungsdiagnose bei hospitalisierten Patienten zu bestätigen, um Beweise bei einer Festnahme wegen Fahrens unter Alkoholeinfluss zu erbringen oder um bei einer gerichtsmedizinischen Todesfalluntersuchung zu helfen. Die Blut- oder Plasmakonzentrationen von Diazepam liegen bei Personen, die das Medikament therapeutisch einnehmen, in der Regel in einem Bereich von 0,1-1,0 mg/l. Die meisten kommerziellen Immunoassays für die Benzodiazepin-Klasse von Drogen reagieren mit Diazepam, aber die Bestätigung und Quantifizierung wird normalerweise mit chromatographischen Techniken durchgeführt. ⓘ
Geschichte
Diazepam war nach Chlordiazepoxid (Librium), das 1960 zugelassen wurde, das zweite Benzodiazepin, das von Leo Sternbach von Hoffmann-La Roche in dessen Werk in Nutley, New Jersey, erfunden wurde. Diazepam, das 1963 als verbesserte Version von Librium auf den Markt kam, erfreute sich großer Beliebtheit und verhalf Roche zum Aufstieg zum Pharmariesen. Diazepam ist 2,5 Mal stärker als sein Vorgänger, den es in Bezug auf die Verkaufszahlen schnell übertraf. Nach diesem anfänglichen Erfolg begannen andere Pharmaunternehmen, weitere Benzodiazepin-Derivate einzuführen. ⓘ
Die Benzodiazepine erfreuten sich in der medizinischen Fachwelt großer Beliebtheit, da sie eine Verbesserung gegenüber den Barbituraten darstellten, die einen vergleichsweise engen therapeutischen Index haben und in therapeutischen Dosen weitaus stärker sedierend wirken. Die Benzodiazepine sind auch weitaus weniger gefährlich; der Tod tritt bei einer Überdosierung von Diazepam nur selten ein, außer in Fällen, in denen es zusammen mit großen Mengen anderer Beruhigungsmittel (wie Alkohol oder Opioide) konsumiert wird. Benzodiazepin-Arzneimittel wie Diazepam fanden anfangs breite Unterstützung in der Öffentlichkeit, doch mit der Zeit wandelte sich die Meinung zu einer wachsenden Kritik und zu Forderungen nach Beschränkungen ihrer Verschreibung. ⓘ
Diazepam wurde von Roche mit Hilfe einer Werbekampagne vermarktet, die von der William Douglas McAdams Agency unter der Leitung von Arthur Sackler konzipiert wurde. Von 1969 bis 1982 war Diazepam das meistverkaufte Arzneimittel in den Vereinigten Staaten, mit einem jährlichen Spitzenumsatz von 2,3 Milliarden Tabletten im Jahr 1978. Zusammen mit Oxazepam, Nitrazepam und Temazepam macht Diazepam 82 % des Benzodiazepin-Marktes in Australien aus. Während Psychiater weiterhin Diazepam zur kurzfristigen Linderung von Angstzuständen verschreiben, hat die Neurologie die Führung bei der Verschreibung von Diazepam für die palliative Behandlung bestimmter Arten von Epilepsie und spastischer Aktivität, z. B. Formen von Paresen, übernommen. Es ist auch die erste Verteidigungslinie bei einer seltenen Erkrankung, dem so genannten Stiff-Person-Syndrom. ⓘ
Gesellschaft und Kultur
Verwendung in der Freizeit
Diazepam ist ein Medikament mit einem hohen Risiko des Missbrauchs und kann zu einer Drogenabhängigkeit führen. Es wurden dringende Maßnahmen der nationalen Regierungen empfohlen, um die Verschreibungspraxis von Benzodiazepinen wie Diazepam zu verbessern. Eine Einzeldosis Diazepam moduliert das Dopaminsystem in ähnlicher Weise wie Morphin und Alkohol die dopaminergen Bahnen modulieren. Zwischen 50 und 64% der Ratten nehmen Diazepam selbst ein. In einer Primatenstudie wurde gezeigt, dass Diazepam in der Lage ist, die Verhaltenseffekte von Barbituraten zu ersetzen. Diazepam wurde als Verfälschung in Heroin gefunden. ⓘ
Der Missbrauch von Diazepam kann entweder durch Freizeitmissbrauch erfolgen, bei dem die Droge eingenommen wird, um einen Rausch zu erreichen, oder wenn die Droge gegen ärztlichen Rat über einen längeren Zeitraum eingenommen wird. ⓘ
Manchmal wird Diazepam von Stimulanzienkonsumenten eingenommen, um "runterzukommen" und zu schlafen und um den Drang nach Saufgelagen zu kontrollieren. Diese Konsumenten steigern die Dosis oft auf das 2 bis 25-fache der therapeutischen Dosis von 5 bis 10 mg. ⓘ
Eine groß angelegte Studie in den USA, die von der SAMHSA durchgeführt wurde und Daten aus dem Jahr 2011 verwendet, ergab, dass Benzodiazepine bei 28,7 % der Besuche in der Notaufnahme im Zusammenhang mit dem nichtmedizinischen Gebrauch von Arzneimitteln vorhanden waren. In dieser Hinsicht stehen Benzodiazepine an zweiter Stelle nach den Opiaten, die der Studie zufolge in 39,2 % der Besuche vorkommen. Bei etwa 29,3 % der drogenbedingten Selbstmordversuche sind Benzodiazepine beteiligt; damit sind sie die am häufigsten vertretene Klasse bei drogenbedingten Selbstmordversuchen. Der Missbrauch von Benzodiazepinen ist bei Männern genauso häufig wie bei Frauen. ⓘ
Diazepam wurde in 26 % der Fälle von Personen nachgewiesen, die in Schweden verdächtigt wurden, unter Drogeneinfluss Auto zu fahren, und sein aktiver Metabolit Nordazepam wurde in 28 % der Fälle nachgewiesen. Andere Benzodiazepine sowie Zolpidem und Zopiclon wurden ebenfalls in hoher Zahl nachgewiesen. Viele Fahrer wiesen Blutspiegel auf, die weit über dem therapeutischen Dosisbereich lagen, was auf ein hohes Missbrauchspotenzial von Benzodiazepinen, Zolpidem und Zopiclon schließen lässt. In Nordirland wurden in 87 % der Fälle, in denen Drogen in Proben von beeinträchtigten Fahrern, die nicht durch Alkohol beeinträchtigt waren, nachgewiesen wurden, Benzodiazepine gefunden. Diazepam war das am häufigsten nachgewiesene Benzodiazepin. ⓘ
Rechtlicher Status
Diazepam ist in den meisten Ländern als verschreibungspflichtige Droge geregelt: ⓘ
International
Diazepam ist eine kontrollierte Droge nach Schedule IV des Übereinkommens über psychotrope Stoffe. ⓘ
GROSSBRITANNIEN
Diazepam ist als kontrollierte Droge eingestuft, die in Anhang IV, Teil I (CD Benz POM) der Misuse of Drugs Regulations 2001 aufgeführt ist und den Besitz mit einem gültigen Rezept erlaubt. Nach dem Misuse of Drugs Act 1971 ist der Besitz der Droge ohne Rezept illegal, und sie wird zu diesem Zweck als Droge der Klasse C eingestuft. ⓘ
Deutschland
Einstufung als verschreibungspflichtige Droge oder in hoher Dosierung als eingeschränktes Arzneimittel (Betäubungsmittelgesetz, Anlage III). ⓘ
Australien
Diazepam ist eine Substanz der Liste 4 nach dem Giftstandard (Juni 2018). Ein Medikament der Liste 4 wird im Poisons Act 1964 wie folgt beschrieben: "Substanzen, deren Verwendung oder Abgabe durch oder auf Anordnung von Personen erfolgen sollte, die nach den Rechtsvorschriften des Bundesstaates oder des Territoriums zur Verschreibung berechtigt sind, und die von einem Apotheker auf Rezept erhältlich sein sollten." ⓘ
Vereinigte Staaten
Diazepam wird nach dem Controlled Substances Act von 1970 als Schedule IV Substanz kontrolliert. ⓘ
Gerichtliche Hinrichtungen
Die Bundesstaaten Kalifornien und Florida bieten verurteilten Häftlingen Diazepam als Beruhigungsmittel vor der Hinrichtung im Rahmen ihres Programms für tödliche Injektionen an, obwohl der Staat Kalifornien seit 2006 keinen Häftling mehr hingerichtet hat. Im August 2018 verwendete Nebraska Diazepam als Teil der Medikamentenkombination für die Hinrichtung von Carey Dean Moore, dem ersten Todestraktinsassen, der in Nebraska seit über 21 Jahren hingerichtet wurde. ⓘ
Tiermedizinische Anwendungen
Diazepam wird als Kurzzeitsedativum und Anxiolytikum bei Katzen und Hunden eingesetzt, manchmal auch als Appetitanreger. Es kann auch zur Beendigung von Krampfanfällen bei Hunden und Katzen eingesetzt werden. ⓘ
Klinische Angaben
Anwendung in der Schwangerschaft
Bei einigen Studien wurden Herzfehlbildungen, Lippen-/Gaumenspalten und komplexe andere Fehlbildungen beschrieben. Andere Studien konnten teratogene Effekte nicht bestätigen. Es liegen nicht genügend Studien über die spätere Entwicklung des Kindes vor, um darüber sichere Aussagen treffen zu können. Es liegen einzelne Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Behinderung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen vor. Tierversuche haben Hinweise auf Verhaltensstörungen bei Nachkommen von Muttertieren, die Diazepam erhielten, ergeben. ⓘ
Wird Diazepam regelmäßig im 2. bis 3. Trimenon eingenommen oder in hoher Dosis vor oder während der Geburt, kann es zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen beim Neugeborenen kommen. ⓘ
Pharmakologische Eigenschaften
Diazepam wirkt anxiolytisch (angstlösend), antikonvulsiv (antiepileptisch), muskelrelaxierend (muskelentspannend) und sedierend (beruhigend). ⓘ
Chemie
Diazepam ist ein N-methyliertes Benzodiazepin und durch eine Lactamstruktur gekennzeichnet. Diazepam wurde Mitte der 1950er Jahre erstmals durch Leo Sternbach ausgehend von Chlordiazepoxid synthetisiert. Alternativ dazu veröffentlichte Sternbach einen Syntheseweg ausgehend von p-Chloranilin über 2-Amino-5-chlorbenzophenon und Glycinethylesterhydrochlorid. ⓘ
Natürliches Vorkommen
Diazepam wird (neben Temazepam) in geringen Mengen in Kartoffelkraut gebildet. Die Mengen (60–450 ng/g) sind jedoch zu gering, um pharmakologisch bedeutsam zu sein. Eine weitere Publikation weist ebenfalls auf natürliches Vorkommen hin. ⓘ
Handelsnamen
Faustan (ehemals DDR), Gewacalm (A), Paceum (CH), Valium (CH, USA), Psychopax (A, CH), Relanium (PL), Stesolid (Rektaltuben) (D, A, CH), Zulassung für "Valiquid" und das Originalpräparat "Valium" in D 2015 erloschen. In D sind nur noch diazepamhaltige Generika erhältlich. ⓘ