Bromazepam
| Strukturformel ⓘ | |||||||||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Bromazepam | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
7-Brom-5-pyridin-2-yl-1,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-2-on (IUPAC) | ||||||||||||||||||
| Summenformel | C14H10BrN3O | ||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
| ATC-Code |
N05BA08 | ||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
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| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | 316,15 g·mol−1 | ||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | ||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt |
237–239 °C (Zersetzung) | ||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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| Toxikologische Daten |
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||||||||
Bromazepam ist ein Tranquilizer aus der Gruppe der Benzodiazepine, der sich durch eine angstlösende Wirkung auszeichnet und in der Medizin zur Behandlung von akuten Angstzuständen, als Beruhigungsmittel (Sedativum), seltener als Schlafmittel verwendet wird. Die Wirkung beruht auf einer Bindung an GABA-Rezeptoren im Gehirn (GABA = Gamma-Aminobuttersäure, ein Neurotransmitter). Bromazepam wurde 1977 von Roche als Lexotanil(R) auf dem deutschen Markt eingeführt. 2016 wurde Lexotanil(R) in Deutschland wieder vom Markt genommen. In Österreich und der Schweiz ist Lexotanil nach wie vor erhältlich. Bromazepam ist aber noch in Form von Generika verfügbar. Wie andere Benzodiazepine kann es schon nach kurzer Anwendung zu einer psychischen und körperlichen Abhängigkeit kommen, siehe dazu Schädlicher Gebrauch von Benzodiazepinen. ⓘ
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| Klinische Daten | |
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| Handelsnamen | Lexotan, Lexotanil, andere |
| AHFS/Drugs.com | Micromedex Detaillierte Verbraucherinformationen |
| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege der Verabreichung | Oral (Tabletten) |
| ATC-Code |
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| Rechtlicher Status | |
| Rechtlicher Status |
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| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | 84% |
| Stoffwechsel | Hepatisch |
| Eliminationshalbwertszeit | 12-20 Stunden (durchschnittlich 17 Std.) |
| Ausscheidung | Nieren |
| Bezeichner | |
IUPAC-Bezeichnung
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| CAS-Nummer | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C14H10BrN3O |
| Molare Masse | 316,2 g-mol-1 |
| 3D-Modell (JSmol) | |
SMILES
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InChI
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| (Überprüfen) | |
Bromazepam, das unter vielen Markennamen verkauft wird, ist ein Benzodiazepin. Es ist hauptsächlich ein Mittel gegen Angstzustände mit ähnlichen Nebenwirkungen wie Diazepam (Valium). Bromazepam wird nicht nur zur Behandlung von Angst- oder Panikzuständen eingesetzt, sondern kann auch als Prämedikation vor kleineren Operationen verwendet werden. Bromazepam wird in der Regel in Dosen von 3 mg und 6 mg Tabletten angeboten. ⓘ
Es wurde 1961 von Roche patentiert und 1974 für die medizinische Anwendung zugelassen. ⓘ
Medizinische Anwendungen
Behandlung von schweren Angstzuständen. Trotz bestimmter Nebenwirkungen und des Aufkommens alternativer Produkte (z. B. Pregabalin) sind Benzodiazepin-Medikamente nach wie vor ein wirksames Mittel zur Verringerung problematischer Symptome und werden in der Regel von Patienten und medizinischem Fachpersonal als wirksam angesehen. Ähnlich wie andere intermediär wirkende Depressiva können sie als Hypnotika oder zur Milderung der Entzugserscheinungen bei Alkoholkonsum eingesetzt werden. ⓘ
Pharmakologie
Bromazepam ist ein "klassisches" Benzodiazepin; andere klassische Benzodiazepine sind: Diazepam, Clonazepam, Oxazepam, Lorazepam, Nitrazepam, Flurazepam und Clorazepat. Seine Molekularstruktur besteht aus einem Diazepin, das mit einem Benzolring und einem Pyridinring verbunden ist, wobei der Benzolring ein einzelnes Stickstoffatom aufweist, das eines der Kohlenstoffatome in der Ringstruktur ersetzt. Es ist ein 1,4-Benzodiazepin, was bedeutet, dass sich die Stickstoffatome des siebenseitigen Diazepinrings in den Positionen 1 und 4 befinden. ⓘ
Bromazepam bindet an den GABA-Rezeptor GABAA, was eine Konformationsänderung bewirkt und die hemmende Wirkung von GABA verstärkt. Es wirkt als positiver Modulator, der die Reaktion der Rezeptoren verstärkt, wenn diese durch GABA selbst oder einen Agonisten (wie Alkohol) aktiviert werden. Im Gegensatz zu Barbital sind BZDs keine GABA-Rezeptor-Aktivatoren und beruhen auf der Erhöhung der natürlichen Aktivität des Neurotransmitters. Bromazepam ist ein intermediär wirkendes Benzodiazepin, das im Vergleich zu anderen Substanzen seiner Klasse mäßig lipophil ist und hepatisch über oxidative Wege metabolisiert wird. Es besitzt keine antidepressiven oder antipsychotischen Eigenschaften. ⓘ
Nach nächtlicher Verabreichung von Bromazepam kommt es während des Schlafes zu einer hochsignifikanten Reduktion der Magensäuresekretion, gefolgt von einem hochsignifikanten Wiederanstieg der Magensäureproduktion am nächsten Tag. ⓘ
Bromazepam verändert den elektrischen Status des Gehirns und verursacht eine Zunahme der Beta-Aktivität und eine Abnahme der Alpha-Aktivität in EEG-Aufzeichnungen. ⓘ
Pharmakokinetik
Bromazepam wird Berichten zufolge durch ein hepatisches Enzym der Cytochrom-P450-Familie metabolisiert. Im Jahr 2003 berichtete ein Team unter der Leitung von Oda Manami von der Medizinischen Universität Oita, dass CYP3A4, ein Mitglied der Cytochrom-P450-Familie, nicht das verantwortliche Enzym ist, da Itraconazol, ein bekannter Inhibitor von CYP3A4, den Metabolismus nicht beeinflusst. 1995 berichtete J. van Harten vom Solvay Pharmaceutical Department of Clinical Pharmacology in Weesp, dass Fluvoxamin, das ein starker Hemmstoff von CYP1A2, ein weniger starker Hemmstoff von CYP3A4 und ein vernachlässigbarer Hemmstoff von CYP2D6 ist, seinen Metabolismus hemmt. ⓘ
Der Hauptmetabolit von Bromazepam ist Hydroxybromazepam, das ebenfalls ein Wirkstoff ist und eine Halbwertszeit hat, die ungefähr der von Bromazepam entspricht. ⓘ
Nebenwirkungen
Bromazepam hat ähnliche Nebenwirkungen wie andere Benzodiazepine. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Sedierung, Ataxie, Gedächtnisstörungen und Schwindelgefühl. Beeinträchtigungen der Gedächtnisfunktionen sind bei Bromazepam häufig und umfassen ein vermindertes Arbeitsgedächtnis und eine reduzierte Fähigkeit, Informationen aus der Umwelt zu verarbeiten. In einem Experiment aus dem Jahr 1975 mit gesunden, männlichen College-Studenten, in dem die Auswirkungen von vier verschiedenen Drogen auf die Lernfähigkeit untersucht wurden, wurde festgestellt, dass die alleinige Einnahme von Bromazepam in einer Dosierung von 6 mg dreimal täglich über einen Zeitraum von zwei Wochen die Lernfähigkeit signifikant beeinträchtigte. In Kombination mit Alkohol waren die Beeinträchtigungen der Lernfähigkeit noch ausgeprägter. Verschiedene Studien berichten über eine Beeinträchtigung des Gedächtnisses, der visuellen Informationsverarbeitung und der sensorischen Daten sowie über eine Beeinträchtigung der psychomotorischen Leistung; eine Verschlechterung der kognitiven Fähigkeiten einschließlich der Aufmerksamkeitsleistung und eine Beeinträchtigung der koordinativen Fähigkeiten; eine Beeinträchtigung der Reaktions- und Aufmerksamkeitsleistung, die die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen kann; Schläfrigkeit und Abnahme der Libido. Die Unruhe nach der Einnahme von Bromazepam ist jedoch weniger ausgeprägt als bei anderen Benzodiazepinen wie z. B. Lorazepam. ⓘ
Gelegentlich können Benzodiazepine extreme Veränderungen des Gedächtnisses hervorrufen, wie z.B. anterograde Amnesie und amnestischer Automatismus, die medizinisch-rechtliche Konsequenzen haben können. Solche Reaktionen treten in der Regel nur am Ende des Verschreibungsspektrums bei höheren Dosen auf. ⓘ
Sehr selten kann sich eine Dystonie entwickeln. ⓘ
Bis zu 30 % der langfristig behandelten Patienten entwickeln eine Form der Abhängigkeit, d.h. sie können das Medikament nicht absetzen, ohne körperliche und/oder psychische Benzodiazepin-Entzugssymptome zu erleben. ⓘ
Darüber hinaus wurden Leukopenie und Leberschäden vom cholestatischen Typ mit oder ohne Gelbsucht (Ikterus) beobachtet; der Originalhersteller Roche empfiehlt, regelmäßige Laboruntersuchungen routinemäßig durchzuführen. ⓘ
Gehfähige Patienten sollten gewarnt werden, dass Bromazepam die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann. Die Beeinträchtigung wird durch den Konsum von Alkohol verstärkt, da beide Substanzen das zentrale Nervensystem deprimieren. Im Verlauf der Therapie entwickelt sich in der Regel eine Toleranz gegenüber der sedierenden Wirkung. ⓘ
Häufigkeit und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen
Wie bei allen Arzneimitteln variieren Häufigkeit und Schweregrad der Nebenwirkungen stark in Abhängigkeit von der eingenommenen Menge. In einer Studie über die negativen Auswirkungen von Bromazepam auf die psychomotorischen Fähigkeiten und die Fahrtüchtigkeit wurde festgestellt, dass eine Dosis von 3 mg nur minimale Beeinträchtigungen verursacht. Es zeigte sich auch, dass die Beeinträchtigung eher mit den Testmethoden als mit der eigentlichen Wirkung des Produkts zusammenhängt. ⓘ
Darüber hinaus scheinen andere Nebenwirkungen als Schläfrigkeit, Schwindel und Ataxie selten zu sein und nur bei wenigen Prozent der Anwender aufzutreten. Die Verwendung anderer, vergleichbarer Medikamente scheint ein identisch moderates Nebenwirkungsprofil aufzuweisen. ⓘ
Verträglichkeit, Abhängigkeit und Entzug
Ein längerer Gebrauch von Bromazepam kann eine Toleranz hervorrufen und sowohl zu einer körperlichen als auch zu einer psychischen Abhängigkeit von der Droge führen, weshalb es sich um ein Medikament handelt, das nach internationalem Recht kontrolliert wird. Es ist jedoch zu beachten, dass Abhängigkeit, Langzeitgebrauch und Missbrauch nur in einer Minderheit der Fälle auftreten und nicht repräsentativ für die Erfahrungen der meisten Patienten mit dieser Art von Medikament sind. ⓘ
Wie andere Benzodiazepine birgt es das Risiko des Missbrauchs, der Fehlanwendung, der psychischen oder physischen Abhängigkeit. In einer Entzugsstudie wurde sowohl eine psychische als auch eine körperliche Abhängigkeit von Bromazepam nachgewiesen, einschließlich ausgeprägter Rebound-Angst nach 4 Wochen chronischer Einnahme. Bei Patienten, deren Dosis schrittweise reduziert wurde, trat kein Entzug auf. ⓘ
Bei Patienten, die wegen einer generalisierten Angststörung mit Bromazepam behandelt wurden, traten Entzugssymptome wie eine Verschlechterung der Angstzustände sowie körperliche Entzugssymptome auf, wenn Bromazepam abrupt abgesetzt wurde. Ein abrupter oder zu schneller Entzug von Bromazepam nach chronischer Einnahme, selbst bei therapeutisch verschriebenen Dosen, kann zu einem schweren Entzugssyndrom einschließlich Status epilepticus und einem delerium tremens-ähnlichen Zustand führen. ⓘ
Tierstudien haben gezeigt, dass die chronische Verabreichung von Diazepam (oder Bromazepam) eine Abnahme der spontanen Bewegungsaktivität, einen verminderten Umsatz von Noradrenalin, Dopamin und Serotonin, eine erhöhte Aktivität der Tyrosin-Hydroxylase und erhöhte Katecholaminspiegel verursacht. Während des Entzugs von Bromazepam oder Diazepam kommt es als Teil des Benzodiazepin-Entzugssyndroms zu einem Abfall der Tryptophan- und Serotoninspiegel. Veränderungen in den Spiegeln dieser Chemikalien im Gehirn können Kopfschmerzen, Angst, Anspannung, Depression, Schlaflosigkeit, Unruhe, Verwirrung, Reizbarkeit, Schwitzen, Dysphorie, Schwindel, Derealisation, Depersonalisation, Taubheit/Kribbeln der Extremitäten verursachen, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Geräuschen und Gerüchen, Wahrnehmungsstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Appetitlosigkeit, Halluzinationen, Delirium, Krampfanfälle, Zittern, Magenkrämpfe, Myalgie, Unruhe, Herzklopfen, Tachykardie, Panikattacken, Verlust des Kurzzeitgedächtnisses und Hyperthermie. ⓘ
Benzodiazepine wie Bromazepam sollten bei Kindern und Jugendlichen wegen des physischen und psychischen Abhängigkeitsrisikos möglichst nicht, sondern nur nach sorgfältigster Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verabreicht werden. Erachtet der Arzt eine Behandlung mit Bromazepam als angezeigt, sollte die Dosis dem niedrigeren Körpergewicht des Kindes angepasst werden. ⓘ
Zu bedenken ist, dass Benzodiazepine wie Bromazepam sehr schwere Abhängigkeits- und Entzugssyndrome bewirken können, die das Leben massiv beeinträchtigen. Die Abhängigkeit hängt dabei mit einer GABAA-Rezeptor-Deformation zusammen, die nur langsam reversibel ist. Benzodiazepine führen dann beim Absetzen zu Entzugserscheinungen. Daher sollen Benzodiazepine auch nur langsam mit schrittweiser Dosis-Reduktion ausgeschlichen werden. Bisher ist keine bessere Strategie bekannt. Selbst dann können Benzodiazepin-Entzugserscheinungen nicht gesichert vermieden werden. Co-Medikation von Antikonvulsiva wie Carbamazepin oder Valproat zeigten positive Effekte, siehe Review-Artikel von Flayau et al. Strategien, Erfahrungsberichte und Studien finden sich u. a. bei Prof. Ashton oder Dr. Huff, eine Ärztin, die mit therapeutischer Dosis von Alprozalam in Abhängigkeit geriet. Im Falle von Abhängigkeitsentwicklung sollten auf jeden Fall erfahrene Ärzte als Experten für den ambulanten oder stationären Benzodiazepin Entzug (der sich durchaus z. B. vom Alkohol-Entzug unterscheidet) konsultiert werden. ⓘ
Überdosierung
Bromazepam ist häufig an einer Überdosierung beteiligt. Eine schwere Bromazepam-Benzodiazepin-Überdosierung kann zu einem Koma vom Typ Alpha-Muster führen. Die Toxizität von Bromazepam bei Überdosierung nimmt zu, wenn es mit anderen ZNS-depressiven Drogen wie Alkohol oder sedierenden Hypnotika kombiniert wird. Ähnlich wie andere Benzodiazepine hat Bromazepam jedoch als positiver Modulator bestimmter Neurorezeptoren und nicht als Agonist ein geringeres Überdosierungspotenzial als ältere Produkte der Barbituratklasse. Die alleinige Einnahme von Bromazepam ist bei gesunden Erwachsenen nur sehr selten tödlich. ⓘ
Bromazepam war im Jahr 2005 das häufigste Benzodiazepin, das in Frankreich für vorsätzliche Überdosierungen verantwortlich war. Bromazepam wurde auch für versehentliche Vergiftungen bei Haustieren verantwortlich gemacht. Eine Untersuchung von Vergiftungen mit Benzodiazepinen bei Katzen und Hunden aus den Jahren 1991-1994 ergab, dass Bromazepam für signifikant mehr Vergiftungen verantwortlich war als jedes andere Benzodiazepin. ⓘ
Kontraindikationen
Benzodiazepine erfordern besondere Vorsicht bei der Anwendung bei älteren Menschen, Schwangeren, Kindern, alkohol- oder drogenabhängigen Personen und Personen mit komorbiden psychiatrischen Störungen. ⓘ
Besondere Bevölkerungsgruppen
- Weltweit ist Bromazepam kontraindiziert und sollte bei schwangeren Frauen, älteren Menschen, Patienten mit einer Vorgeschichte von Alkohol- oder anderen Drogenmissbrauchsstörungen und Kindern nur mit Vorsicht angewendet werden.
- 1987 berichtete ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Ochs, dass die Eliminationshalbwertszeit, die Serumspitzenkonzentration und die freie Serumfraktion bei älteren Menschen signifikant erhöht und die orale Clearance und das Verteilungsvolumen signifikant erniedrigt sind. Die klinische Konsequenz ist, dass ältere Menschen mit niedrigeren Dosen behandelt werden sollten als jüngere Patienten.
- Bromazepam kann die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
- Bromazepam ist in die Schwangerschaftskategorie D eingestuft, eine Klassifizierung, die bedeutet, dass Bromazepam nachweislich das ungeborene Kind schädigen kann. Die Packungsbeilage von Hoffman LaRoche warnt davor, während der Einnahme von Bromazepam zu stillen. Es gibt mindestens einen Bericht über das plötzliche Kindstod-Syndrom, das mit dem Stillen während der Einnahme von Bromazepam in Zusammenhang steht. ⓘ
Wechselwirkungen
Cimetidin, Fluvoxamin und Propranolol bewirken eine deutliche Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Bromazepam, was zu einer erhöhten Akkumulation von Bromazepam führt. ⓘ
Gesellschaft und Kultur
Missbrauch der Droge
Bromazepam hat ein ähnliches Missbrauchsrisiko wie andere Benzodiazepine, z. B. Diazepam. In Frankreich wurde bei Autounfällen, an denen Psychopharmaka in Kombination mit Alkohol (der selbst eine wichtige Rolle spielt) beteiligt waren, festgestellt, dass Benzodiazepine, vor allem Diazepam, Nordiazepam und Bromazepam, die am häufigsten im Blutkreislauf vorhandene Droge sind, fast doppelt so häufig wie die am zweithäufigsten vorkommende Droge Cannabis. Bromazepam wurde auch bei schweren Straftaten wie Raub, Mord und sexueller Nötigung eingesetzt. ⓘ
Markennamen
Es wird unter verschiedenen Markennamen vermarktet, darunter Brozam, Lectopam, Lexomil, Lexotan, Lexilium, Lexaurin, Brazepam, Rekotnil, Bromaze, Somalium, Lexatin, Calmepam, Zepam und Lexotanil. ⓘ
Rechtlicher Status
Bromazepam ist eine Droge der Liste IV gemäß dem Übereinkommen über psychotrope Stoffe. ⓘ
Synthese
Pharmakokinetik
Nach oraler Einnahme von Bromazepam werden die maximalen Plasmakonzentrationen meist innerhalb von zwei Stunden erreicht, Kaplan et al berichteten aber auch längere Zeiten bis 5 h und mehr. Für die Eliminations-Halbwertszeit gibt die aktuelle Fachinformation für Bromazepam und seinen aktiven Metaboliten 3-OH-Bromazepam Halbwertszeiten "15–28" Stunden an, die bei älteren Personen länger sein kann. In der Fachliteratur finden sich Angaben für die Halbwertszeit zwischen 10 und 35 Stunden. Untersuchungen von Ochs et al. an der Universität Bonn an jungen und alten Frauen und Männern zu Alter, Geschlecht und Arzneimittelinteraktionen ergaben Werte von t1/2 = 20–32 h. Ältere Angaben von "10–20 h" beziehen sich auf Messungen von 1976 von Kaplan et al. an männlichen Häftlingen. Neuere Untersuchungen berichten Werte von t1/2 = 30–40 h. Damit kann die Kumulation höher als 200 % sein. ⓘ
Von der eingenommenen Dosis werden ca. 2 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die zwei Hauptmetaboliten, welche via Urin ausgeschieden werden und ca. 27 % bzw. 40 % der verabreichten Dosis ausmachen, sind 3-Hydroxybromazepam und 2-(2-Amino-5-brom-3-hydroxybenzoyl)pyridin. Das aktive 3-Hydroxy-Bromazepam ist ähnlich zu Oxazepam, dem Metaboliten des Diazepam, ein Benzodiazepin mit ähnlicher Wirkung und erreicht nach Messungen von Allen et al Anteile von 10–40 % im Blut. Der Benzoylpyridin-Metabolit ist kein Benzodiazepin. Die empfohlene Normaldosis von Bromazepam ist 3–6 mg, für Menschen mit reduzierter Metabolisierung wird 3 mg empfohlen. ⓘ
Ochs et al. berichteten in einer Studie von 1987 Halbwertszeiten von 20 bis 30 Stunden. Sie fanden einen verlangsamenden Einfluss des Alters auf die Elimination sowie durch andere Wirkstoffe wie Cimetidin und Propranolol. Verlangsamte Metabolisierung, etwa bei älteren Patienten, kann Effekte auf Kumulation und Blutspiegel haben. Aus Untersuchungen zu CYP-Interaktionen mit Fluconazol und Itraconazol folgerten Oda et al. 2003, dass CYP3A4 Isoenzyme keine oder eine geringe Rolle, dagegen CYP1A2, CYP2D6 und/oder CYP2C19 eine wichtige Rolle beim Metabolismus des Bromazepams spielen. Obwohl auch Review-Artikel darauf verweisen, gilt der Metabolismus des Bromazepams an dieser Stelle noch nicht als letztlich geklärt und CYP3A4-Interaktionen nicht als ausgeschlossen. Bromazepam kann demnach Wechselwirkungen über verschiedene CYP-Enzyme aufweisen. ⓘ
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Bromazepam sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig und keine sicherere Alternative verfügbar. Wird der Arzneistoff einer Frau im gebärfähigen Alter verordnet, sollte sie darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, falls sie eine Schwangerschaft plant oder vermutet, damit die Behandlung beendet werden kann, da Benzodiazepine in die Muttermilch übertreten können. Deswegen sollten auch stillende Frauen Bromazepam nicht anwenden. ⓘ
Handelsnamen
- Monopräparate
Bromazanil (D), Gityl (D), Lexostad (D), Lexotanil (A, CH) (in D 2016 vom Markt genommen), Bromazepam OPT (D), Normoc (D), diverse Generika (D, A) ⓘ