Amphetamin

Glossar zu Sucht und Abhängigkeit ⓘ
Glossar zu Sucht und Abhängigkeit ⓘ
	Sucht - eine biopsychosoziale Störung, die durch anhaltenden Konsum von Drogen (einschließlich Alkohol) trotz erheblicher Schäden und negativer Folgen gekennzeichnet ist; Suchtmittel - psychoaktive Substanzen, die bei wiederholtem Konsum mit deutlich höheren Raten von Substanzkonsumstörungen einhergehen, was größtenteils auf die Wirkung der Droge auf das Belohnungssystem des Gehirns zurückzuführen ist; Abhängigkeit - ein adaptiver Zustand, der mit einem Entzugssyndrom verbunden ist, wenn die wiederholte Exposition gegenüber einem Stimulus (z. B. der Einnahme von Drogen) beendet wird; Drogensensibilisierung oder umgekehrte Toleranz - die eskalierende Wirkung einer Droge bei wiederholter Verabreichung einer bestimmten Dosis; Drogenentzug - Symptome, die nach Beendigung des wiederholten Drogenkonsums auftreten; physische Abhängigkeit - Abhängigkeit, die mit anhaltenden physisch-somatischen Entzugssymptomen einhergeht (z. B. Müdigkeit und Delirium tremens); psychische Abhängigkeit - Abhängigkeit, die mit emotional-motivationalen Entzugssymptomen einhergeht (z. B. Dysphorie und Anhedonie); verstärkende Stimuli - Stimuli, die die Wahrscheinlichkeit der Wiederholung von Verhaltensweisen erhöhen, die mit ihnen gepaart sind; Belohnungsstimuli - Stimuli, die das Gehirn als intrinsisch positiv und wünschenswert oder als etwas, dem man sich nähern sollte, interpretiert; Sensibilisierung - eine verstärkte Reaktion auf einen Reiz, die sich aus der wiederholten Exposition gegenüber diesem Reiz ergibt; Substanzkonsumstörung - ein Zustand, bei dem der Konsum von Substanzen zu einer klinisch und funktional bedeutsamen Beeinträchtigung oder einem Leidensdruck führt; Toleranz - die abnehmende Wirkung einer Droge bei wiederholter Verabreichung einer bestimmten Dosis;
	v; t; e;

Strukturformel ⓘ
	Vereinfachte Strukturformel von Amphetamin ohne Stereochemie
Allgemeines
Freiname	Amfetamin
Andere Namen	(±)-1-Phenylpropan-2-amin (IUPAC); (±)-1-Phenylpropan-2-ylazan (alte IUPAC-Bezeichnung); (±)-1-Phenylpropan-2-amin; (RS)-1-Phenylpropan-2-amin; DL-1-Phenylpropan-2-amin; DL-Amphetamin; α-Methylbenzenethanamin; α-Methylphenethylamin; 1-Phenyl-2-aminopropan; β-Phenylisopropylamin; β-Aminopropylbenzen; Desoxynorephedrin;
Summenformel	C9H13N
Kurzbeschreibung	Amin-artig riechende, scharf schmeckende Flüssigkeit
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	206-096-2
ECHA-InfoCard	100.005.543
PubChem	3007
ChemSpider	13852819
DrugBank	DB00182
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06BA01
Wirkstoffklasse	indirektes Sympathomimetikum
Wirkmechanismus	Noradrenalin/Dopamin-Freisetzung
Eigenschaften
Molare Masse	135,21 g·mol−1
Aggregatzustand	flüssig
Dichte	0,93 g·cm−3
Siedepunkt	200–203 °C
Dampfdruck	2,9–3,5 hPa (20 °C)
pKS-Wert	10,13
Löslichkeit	wenig löslich in Wasser; löslich in Ethanol und Diethylether;
Brechungsindex	1,518 (26 °C)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
H- und P-Sätze	H: 225‐300
	P: 210‐211‐260‐280‐301+310‐302+352‐312‐405‐402+404
Toxikologische Daten	21 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. Brechungsindex: Na-D-Linie, 20 °C

Amphetamin
INN: Amfetamin ⓘ
Klinische Daten
Aussprache	/æmˈfɛtəmiːn/ (hören)
Handelsnamen	Evekeo, Adderall, andere
Andere Namen	α-Methylphenethylamin
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a616004
Lizenz-Daten	US DailyMed: Amphetamin;
Abhängigkeit; Haftung	Mäßig
Sucht; Haftung	Mäßig
Wege der; Verabreichung	Medizinisch: oral, intravenös; Freizeit: oral, Insufflation, rektal, intravenös, intramuskulär
Wirkstoffklasse	ZNS-Stimulans, Anorektikum
ATC-Code	N06BA01 (WHO) N06BA02 (WHO) N06BA12 (WHO);
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S8 (Kontrollierte Droge); BR: Klasse A3 (Psychoaktive Drogen); CA: Anlage I; DE: Anlage III (Spezialrezept erforderlich); NZ: Klasse B; UK: Klasse B; US: Schedule II; UN: Psychotroper Zeitplan II ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	Oral: 75-100%
Proteinbindung	20%
Stoffwechsel	CYP2D6, DBH, FMO3
Stoffwechselprodukte	4-Hydroxyamphetamin, 4-Hydroxynorephedrin, 4-Hydroxyphenylaceton, Benzoesäure, Hippursäure, Norephedrin, Phenylaceton
Beginn der Wirkung	IR-Dosierung: 30-60 Minuten; XR-Dosierung: 1,5-2 Stunden
Eliminationshalbwertszeit	D-Amph: 9-11 Stunden; L-Amphetamin: 11-14 Stunden; pH-abhängig: 7-34 Stunden
Dauer der Wirkung	IR-Dosierung: 3-6 Stunden; XR-Dosierung: 8-12 Stunden
Ausscheidung	Hauptsächlich renal;; pH-abhängiger Bereich: 1-75%
Bezeichnungen
	IUPAC-Bezeichnung (RS)-1-Phenylpropan-2-amin;
CAS-Nummer	300-62-9 ;
PubChem CID	3007;
IUPHAR/BPS	4804;
DrugBank	DB00182 ;
ChemSpider	13852819 ;
UNII	CK833KGX7E;
KEGG	D07445 ;
ChEBI	CHEBI:2679 ;
ChEMBL	ChEMBL405 ;
NIAID ChemDB	018564;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C9H13N
Molare Masse	135.210 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
Chiralität	Racemisches Gemisch
Dichte	.936 g/cm3 bei 25 °C
Schmelzpunkt	11,3 °C (52,3 °F) (vorhergesagt)
Siedepunkt	203 °C (397 °F) bei 760 mmHg
	SMILES NC(C)Cc1ccccc1;
	InChI InChI=1S/C9H13N/c1-8(10)7-9-5-3-2-4-6-9/h2-6,8H,7,10H2,1H3 ; Schlüssel:KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Amphetamin (abgeleitet von alpha-Methylphenethylamin) ist ein Stimulans des zentralen Nervensystems (ZNS), das zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen (ADHS), Narkolepsie und Fettleibigkeit eingesetzt wird. Amphetamin wurde 1887 entdeckt und existiert als zwei Enantiomere: Levoamphetamin und Dextroamphetamin. Der Begriff Amphetamin bezieht sich auf eine bestimmte Chemikalie, die racemische freie Base, die zu gleichen Teilen aus den beiden Enantiomeren in ihrer reinen Aminform besteht. Der Begriff wird häufig informell für eine beliebige Kombination der Enantiomere oder für jedes von ihnen allein verwendet. In der Vergangenheit wurde es zur Behandlung von verstopfter Nase und Depressionen eingesetzt. Amphetamin wird auch zur Steigerung der sportlichen Leistung und zur Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten sowie in der Freizeit als Aphrodisiakum und Euphorisierungsmittel verwendet. In vielen Ländern ist Amphetamin verschreibungspflichtig, und der unerlaubte Besitz und Vertrieb von Amphetamin wird aufgrund der erheblichen Gesundheitsrisiken, die mit dem Freizeitkonsum verbunden sind, häufig streng kontrolliert. ⓘ

Das erste Amphetamin-Arzneimittel war Benzedrin, eine Marke, die zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen eingesetzt wurde. Gegenwärtig wird Amphetamin in Form von racemischem Amphetamin, Adderall, Dextroamphetamin oder dem inaktiven Prodrug Lisdexamfetamin verschrieben. Amphetamin erhöht die Monoamin- und Erregungsneurotransmission im Gehirn, wobei die stärksten Auswirkungen auf die Neurotransmittersysteme Noradrenalin und Dopamin zu verzeichnen sind. ⓘ

In therapeutischen Dosen verursacht Amphetamin emotionale und kognitive Wirkungen wie Euphorie, verändertes Verlangen nach Sex, erhöhte Wachheit und verbesserte kognitive Kontrolle. Es führt zu körperlichen Wirkungen wie verbesserter Reaktionszeit, Ermüdungsresistenz und erhöhter Muskelkraft. Größere Amphetamindosen können die kognitiven Funktionen beeinträchtigen und zu einem schnellen Muskelabbau führen. Bei starkem Freizeitkonsum von Amphetamin besteht ein ernsthaftes Risiko der Abhängigkeit, doch ist es unwahrscheinlich, dass es bei langfristigem medizinischen Gebrauch in therapeutischen Dosen zur Abhängigkeit kommt. Sehr hohe Dosen können zu Psychosen (z. B. Wahnvorstellungen und Paranoia) führen, was bei therapeutischen Dosen selbst bei Langzeitkonsum selten vorkommt. Die für den Freizeitgebrauch verwendeten Dosen sind in der Regel viel höher als die verschriebenen therapeutischen Dosen und bergen ein weitaus größeres Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen. ⓘ

Amphetamin gehört zur Klasse der Phenethylamine. Es ist auch die Stammverbindung einer eigenen Strukturklasse, den substituierten Amphetaminen, zu denen bekannte Substanzen wie Bupropion, Cathinon, MDMA und Methamphetamin gehören. Als Mitglied der Phenethylaminklasse ist Amphetamin auch chemisch mit den natürlich vorkommenden Aminspuren-Neuromodulatoren verwandt, insbesondere mit Phenethylamin und N-Methylphenethylamin, die beide im menschlichen Körper produziert werden. Phenethylamin ist die Stammverbindung von Amphetamin, während N-Methylphenethylamin ein positionelles Isomer von Amphetamin ist, das sich nur durch die Position der Methylgruppe unterscheidet. ⓘ

Amphetamin (auch: Phenylisopropylamin oder Amfetamin) ist eine synthetische chemische Verbindung aus der Stoffgruppe der Phenylethylamine und zählt dort zu den Weckaminen (Amine mit „aufweckender“ Wirkung). Es wird in der Medizin als Arzneistoff zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und der Narkolepsie verwendet. ⓘ

Amphetamin hat eine stark stimulierende und aufputschende Wirkung. Wie alle Amphetaminderivate und viele Stimulanzien wirkt es appetitzügelnd und in hohen Dosen euphorisierend. Daher ist es insbesondere in der Drogenszene beliebt und unter Bezeichnungen wie Speed oder Pep weit verbreitet. ⓘ

Amphetamin wird in Deutschland in der Anlage III im Betäubungsmittelgesetz aufgeführt und stellt damit ein verkehrsfähiges und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel dar; Handel und Besitz ohne Erlaubnis werden strafrechtlich verfolgt. ⓘ

Verwendungen

Medizinisch

Amphetamin wird zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), der Narkolepsie (einer Schlafstörung) und der Fettleibigkeit eingesetzt und manchmal auch für andere medizinische Indikationen verschrieben, insbesondere für Depressionen und chronische Schmerzen. Es ist bekannt, dass eine langfristige Amphetamin-Exposition in ausreichend hohen Dosen bei einigen Tierarten zu einer abnormalen Entwicklung des Dopaminsystems oder zu Nervenschäden führt, aber bei Menschen mit ADHS scheinen pharmazeutische Amphetamine in therapeutischer Dosierung die Gehirnentwicklung und das Nervenwachstum zu verbessern. Die Auswertung von Magnetresonanztomographie-Studien (MRT) legt nahe, dass eine Langzeitbehandlung mit Amphetamin die bei ADHS-Patienten festgestellten Anomalien in der Gehirnstruktur und -funktion verringert und die Funktion in verschiedenen Teilen des Gehirns, wie dem rechten Nucleus caudatus der Basalganglien, verbessert. ⓘ

Überprüfungen der klinischen Stimulanzienforschung haben die Sicherheit und Wirksamkeit einer langfristigen kontinuierlichen Amphetamineinnahme zur Behandlung von ADHS bestätigt. Randomisierte kontrollierte Studien zur kontinuierlichen Stimulanzientherapie zur Behandlung von ADHS über einen Zeitraum von 2 Jahren haben die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung nachgewiesen. Zwei Übersichtsarbeiten weisen darauf hin, dass eine kontinuierliche Langzeittherapie mit Stimulanzien bei ADHS die Kernsymptome von ADHS (d. h. Hyperaktivität, Unaufmerksamkeit und Impulsivität) wirksam reduziert, die Lebensqualität und die schulischen Leistungen verbessert und zu Verbesserungen bei einer großen Zahl funktioneller Ergebnisse in neun Kategorien von Ergebnissen führt, die sich auf schulische Leistungen, antisoziales Verhalten, Autofahren, Konsum von nicht-medikamentösen Arzneimitteln, Fettleibigkeit, Beruf, Selbstwertgefühl, Inanspruchnahme von Dienstleistungen (d. h. schulische, berufliche, gesundheitliche, finanzielle und rechtliche Dienstleistungen) und soziale Funktionen beziehen. In einer Übersichtsarbeit wurde eine neunmonatige randomisierte kontrollierte Studie zur Behandlung von ADHS bei Kindern mit Amphetaminen vorgestellt, die einen durchschnittlichen Anstieg des IQ um 4,5 Punkte, eine anhaltende Verbesserung der Aufmerksamkeit und eine anhaltende Verringerung von störendem Verhalten und Hyperaktivität ergab. In einer anderen Untersuchung wurde festgestellt, dass eine lebenslange Stimulanzientherapie, die bereits in der Kindheit beginnt, die ADHS-Symptome kontinuierlich unter Kontrolle hält und das Risiko verringert, im Erwachsenenalter eine Substanzkonsumstörung zu entwickeln. ⓘ

Aktuelle Modelle der ADHS legen nahe, dass sie mit funktionellen Beeinträchtigungen in einigen Neurotransmittersystemen des Gehirns einhergeht. Diese funktionellen Beeinträchtigungen betreffen die gestörte Dopamin-Neurotransmission in der mesokortikolimbischen Projektion und die Noradrenalin-Neurotransmission in den noradrenergen Projektionen vom Locus coeruleus zum präfrontalen Kortex. Psychostimulanzien wie Methylphenidat und Amphetamin sind bei der Behandlung von ADHS wirksam, da sie die Neurotransmitteraktivität in diesen Systemen erhöhen. Bei etwa 80 % der Patienten, die diese Stimulanzien einnehmen, kommt es zu einer Verbesserung der ADHS-Symptome. Kinder mit ADHS, die Stimulanzien einnehmen, haben im Allgemeinen bessere Beziehungen zu Gleichaltrigen und Familienmitgliedern, zeigen bessere schulische Leistungen, sind weniger ablenkbar und impulsiv und haben eine längere Aufmerksamkeitsspanne. In den Cochrane-Reviews zur Behandlung von ADHS bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit pharmazeutischen Amphetaminen wird festgestellt, dass Kurzzeitstudien gezeigt haben, dass diese Medikamente den Schweregrad der Symptome verringern, dass sie aber aufgrund ihrer unerwünschten Nebenwirkungen häufiger abgesetzt werden als nicht-stimulierende Medikamente. Ein Cochrane-Review über die Behandlung von ADHS bei Kindern mit Tic-Störungen wie dem Tourette-Syndrom ergab, dass Stimulanzien im Allgemeinen die Tics nicht verschlimmern, dass aber hohe Dosen von Dextroamphetamin die Tics bei einigen Personen verschlimmern können. ⓘ

Amphetamin und Dexamphetamin werden in Deutschland zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) eingesetzt, sofern Methylphenidat und Atomoxetin zuvor keine oder unzureichende Wirkung zeigen oder aufgrund von unerwünschten Wirkungen nicht in Frage kommen. Eine weitere Indikation ist die Behandlung von Narkolepsie. ⓘ

Amphetamin findet in den Vereinigten Staaten (USA) wieder vermehrt Verbreitung für die medikamentöse Behandlung der ADHS, die Verschreibungszahlen stiegen in den 1990er Jahren von weniger als 1 Million Verschreibungen auf fast 6 Millionen an. Laut einer Studie von 2001 im Auftrag des US-amerikanischen Kongresses gibt es in den USA keine Erkenntnisse über eine Häufung von Missbrauchsfällen unter Schülern. ⓘ

Amphetamin kam früher als Asthmamittel zum Einsatz, da es zum Abschwellen der Schleimhäute führt und vor allem durch die Weitung der Bronchien ein freieres Atmen ermöglicht. Es wurde außerdem als Appetitzügler und als Antidepressivum genutzt. ⓘ

Verbesserung der Leistung

Kognitive Leistung

Im Jahr 2015 wurde in einer systematischen Übersichtsarbeit und einer Meta-Analyse hochwertiger klinischer Studien festgestellt, dass Amphetamin in niedrigen (therapeutischen) Dosen bei gesunden Erwachsenen zu bescheidenen, aber eindeutigen Verbesserungen der kognitiven Fähigkeiten führt, einschließlich des Arbeitsgedächtnisses, des episodischen Langzeitgedächtnisses, der Hemmungssteuerung und einiger Aspekte der Aufmerksamkeit; diese kognitionsfördernden Wirkungen von Amphetamin werden bekanntermaßen teilweise durch die indirekte Aktivierung sowohl des Dopaminrezeptors D₁ als auch des Adrenozeptors α₂ im präfrontalen Kortex vermittelt. Eine systematische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2014 ergab, dass niedrige Amphetamindosen auch die Gedächtniskonsolidierung verbessern, was wiederum zu einem besseren Abruf von Informationen führt. Therapeutische Dosen von Amphetamin verbessern auch die Effizienz des kortikalen Netzwerks, ein Effekt, der bei allen Personen Verbesserungen des Arbeitsgedächtnisses vermittelt. Amphetamin und andere ADHS-Stimulanzien verbessern auch die Aufgabensensibilität (Motivation zur Durchführung einer Aufgabe) und erhöhen die Erregung (Wachsein), was wiederum zielgerichtetes Verhalten fördert. Stimulanzien wie Amphetamin können die Leistung bei schwierigen und langweiligen Aufgaben verbessern und werden von einigen Studenten als Lern- und Prüfungshilfe verwendet. Ausgehend von Studien über den selbstberichteten illegalen Konsum von Stimulanzien konsumieren 5-35 % der College-Studenten abgezweigte ADHS-Stimulanzien, die in erster Linie zur Verbesserung der akademischen Leistung und nicht als Freizeitdrogen verwendet werden. Hohe Amphetamin-Dosen, die über dem therapeutischen Bereich liegen, können jedoch das Arbeitsgedächtnis und andere Aspekte der kognitiven Kontrolle beeinträchtigen. ⓘ

Körperliche Leistung

Amphetamin wird von einigen Sportlern wegen seiner psychologischen und sportlichen leistungssteigernden Wirkungen, wie z. B. gesteigerte Ausdauer und Wachsamkeit, konsumiert; der nicht-medizinische Amphetaminkonsum ist jedoch bei Sportveranstaltungen verboten, die von akademischen, nationalen und internationalen Anti-Doping-Agenturen geregelt werden. Bei gesunden Menschen erhöht Amphetamin in oralen therapeutischen Dosen nachweislich die Muskelkraft, die Beschleunigung, die sportliche Leistung unter anaeroben Bedingungen und die Ausdauer (d. h. es verzögert das Einsetzen der Ermüdung) und verbessert gleichzeitig die Reaktionszeit. Amphetamin verbessert Ausdauer und Reaktionszeit in erster Linie durch die Hemmung der Wiederaufnahme und Freisetzung von Dopamin im zentralen Nervensystem. Amphetamin und andere dopaminerge Drogen steigern auch die Leistung bei einem bestimmten Grad der wahrgenommenen Anstrengung, indem sie einen "Sicherheitsschalter" außer Kraft setzen, der es ermöglicht, die Kerntemperatur zu erhöhen, um auf eine normalerweise nicht zulässige Reservekapazität zuzugreifen. Bei therapeutischen Dosen beeinträchtigen die unerwünschten Wirkungen von Amphetamin die sportliche Leistung nicht; bei wesentlich höheren Dosen kann Amphetamin jedoch Wirkungen hervorrufen, die die Leistung stark beeinträchtigen, wie z. B. schneller Muskelabbau und erhöhte Körpertemperatur. ⓘ

Kontraindikationen

Nach Angaben des Internationalen Programms für Chemikaliensicherheit (IPCS) und der US-amerikanischen Food and Drug Administration (USFDA) ist Amphetamin kontraindiziert bei Personen mit Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, schwerer Unruhe oder schweren Angstzuständen. Es ist auch kontraindiziert bei Personen mit fortgeschrittener Arteriosklerose (Arterienverkalkung), Glaukom (erhöhter Augendruck), Hyperthyreose (übermäßige Produktion von Schilddrüsenhormonen) oder mäßigem bis schwerem Bluthochdruck. Diese Agenturen weisen darauf hin, dass Personen, die allergisch auf andere Stimulanzien reagiert haben oder Monoaminoxidase-Hemmer (MAOIs) einnehmen, kein Amphetamin einnehmen sollten, obwohl eine sichere gleichzeitige Einnahme von Amphetamin und Monoaminoxidase-Hemmern dokumentiert ist. Diese Behörden weisen auch darauf hin, dass Personen mit Anorexia nervosa, bipolarer Störung, Depression, Bluthochdruck, Leber- oder Nierenproblemen, Manie, Psychose, Raynaud-Phänomen, Krampfanfällen, Schilddrüsenproblemen, Tics oder Tourette-Syndrom ihre Symptome während der Einnahme von Amphetamin überwachen sollten. Aus Humanstudien geht hervor, dass therapeutischer Amphetaminkonsum keine Entwicklungsstörungen beim Fötus oder beim Neugeborenen verursacht (d. h. es ist kein Teratogen beim Menschen), Amphetaminmissbrauch stellt jedoch ein Risiko für den Fötus dar. Da Amphetamin nachweislich in die Muttermilch übergeht, raten das IPCS und die USFDA Müttern, während des Konsums nicht zu stillen. Aufgrund des Potenzials für reversible Wachstumsstörungen rät die USFDA, Größe und Gewicht von Kindern und Jugendlichen zu überwachen, denen ein Amphetamin-Präparat verschrieben wurde. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen von Amphetamin sind vielfältig, und die Menge des eingenommenen Amphetamins ist der wichtigste Faktor bei der Bestimmung der Wahrscheinlichkeit und des Schweregrads der unerwünschten Wirkungen. Amphetaminprodukte wie Adderall, Dexedrine und ihre generischen Äquivalente sind derzeit von der USFDA für den langfristigen therapeutischen Gebrauch zugelassen. Beim Freizeitkonsum von Amphetamin werden in der Regel wesentlich höhere Dosen eingenommen, die ein größeres Risiko für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bergen als die zu therapeutischen Zwecken verwendeten Dosierungen. ⓘ

Körperliche

Zu den kardiovaskulären Nebenwirkungen können Bluthochdruck oder Hypotonie infolge einer vasovagalen Reaktion, das Raynaud-Phänomen (verminderte Durchblutung der Hände und Füße) und Tachykardie (erhöhte Herzfrequenz) gehören. Sexuelle Nebenwirkungen bei Männern können erektile Dysfunktion, häufige Erektionen oder verlängerte Erektionen sein. Gastrointestinale Nebenwirkungen können Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall und Übelkeit sein. Weitere mögliche körperliche Nebenwirkungen sind Appetitlosigkeit, verschwommenes Sehen, Mundtrockenheit, übermäßiges Zähneknirschen, Nasenbluten, starkes Schwitzen, Rhinitis medicamentosa (medikamentenbedingte Nasenverstopfung), verringerte Anfallsschwelle, Tics (eine Art von Bewegungsstörung) und Gewichtsverlust. Gefährliche körperliche Nebenwirkungen sind bei den üblichen pharmazeutischen Dosen selten. ⓘ

Amphetamin stimuliert die medullären Atmungszentren und bewirkt schnellere und tiefere Atemzüge. Bei einer normalen Person in therapeutischen Dosen ist diese Wirkung in der Regel nicht spürbar, aber wenn die Atmung bereits beeinträchtigt ist, kann sie offensichtlich sein. Amphetamin führt auch zu einer Kontraktion des Schließmuskels der Harnblase, der das Wasserlassen kontrolliert, was zu Schwierigkeiten beim Wasserlassen führen kann. Diese Wirkung kann bei der Behandlung von Bettnässen und dem Verlust der Blasenkontrolle nützlich sein. Die Auswirkungen von Amphetamin auf den Magen-Darm-Trakt sind unvorhersehbar. Wenn die Darmtätigkeit hoch ist, kann Amphetamin die Magen-Darm-Motilität (die Geschwindigkeit, mit der sich der Inhalt durch das Verdauungssystem bewegt) verringern; allerdings kann Amphetamin die Motilität erhöhen, wenn die glatte Muskulatur des Trakts entspannt ist. Amphetamin hat auch eine leicht analgetische Wirkung und kann die schmerzlindernde Wirkung von Opioiden verstärken. ⓘ

Von der USFDA in Auftrag gegebene Studien aus dem Jahr 2011 zeigen, dass bei Kindern, jungen Erwachsenen und Erwachsenen kein Zusammenhang zwischen schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (plötzlicher Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall) und der medizinischen Verwendung von Amphetamin oder anderen ADHS-Stimulanzien besteht. Allerdings sind Amphetamin-Präparate bei Personen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen kontraindiziert. ⓘ

Psychologisch

Bei normalen therapeutischen Dosen gehören zu den häufigsten psychologischen Nebenwirkungen von Amphetamin erhöhte Wachsamkeit, Besorgnis, Konzentration, Initiative, Selbstvertrauen und Kontaktfreudigkeit, Stimmungsschwankungen (beschwingte Stimmung gefolgt von leicht depressiver Stimmung), Schlaflosigkeit oder Wachsamkeit und ein vermindertes Müdigkeitsempfinden. Zu den weniger häufigen Nebenwirkungen gehören Angstzustände, eine veränderte Libido, Grandiosität, Reizbarkeit, sich wiederholende oder zwanghafte Verhaltensweisen und Unruhe; diese Wirkungen hängen von der Persönlichkeit des Konsumenten und seiner aktuellen psychischen Verfassung ab. Eine Amphetamin-Psychose (z. B. Wahnvorstellungen und Paranoia) kann bei starken Konsumenten auftreten. Diese Psychose ist zwar sehr selten, kann aber auch bei therapeutischen Dosen während einer Langzeittherapie auftreten. Nach Angaben der USFDA gibt es "keine systematischen Beweise" dafür, dass Stimulanzien aggressives Verhalten oder Feindseligkeit hervorrufen. ⓘ

Amphetamin führt bei Menschen, die therapeutische Dosen einnehmen, nachweislich zu einer konditionierten Ortspräferenz, d. h., die Betroffenen halten sich bevorzugt an Orten auf, an denen sie zuvor Amphetamin konsumiert haben. ⓘ

Verstärkungsstörungen

Sucht

Transkriptionsfaktor-Glossar ⓘ
Genexpression - der Prozess, bei dem die Information eines Gens für die Synthese eines funktionellen Genprodukts, z. B. eines Proteins, verwendet wird Transkription - der Prozess der Herstellung von Boten-RNA (mRNA) aus einer DNA-Vorlage durch RNA-Polymerase Transkriptionsfaktor - ein Protein, das an die DNA bindet und die Genexpression durch Förderung oder Unterdrückung der Transkription reguliert Transkriptionsregulierung - Steuerung der Geschwindigkeit der Gentranskription, indem beispielsweise die Bindung der RNA-Polymerase an die DNA unterstützt oder behindert wird Hochregulierung, Aktivierung oder Förderung - Erhöhung der Geschwindigkeit der Gentranskription Downregulierung, Repression oder Suppression - Verringerung der Gentranskriptionsrate Koaktivator - ein Protein (oder ein kleines Molekül), das mit Transkriptionsfaktoren zusammenarbeitet, um die Geschwindigkeit der Gentranskription zu erhöhen Corepressor - ein Protein (oder ein kleines Molekül), das mit Transkriptionsfaktoren zusammenarbeitet, um die Geschwindigkeit der Gentranskription zu verringern Response-Element - eine spezifische DNA-Sequenz, an die ein Transkriptionsfaktor bindet
v t e

Signalkaskade im Nucleus accumbens, die zur Amphetaminabhängigkeit führt

The signaling cascade involved in psychostimulant addiction

Hinweis: Der farbige Text enthält Links zu Artikeln.

Kernpore

Kernmembran

Plasmamembran

Ca_v1.2

NMDAR

AMPAR

DRD1

DRD5

DRD2

DRD3

DRD4

G_s

G_i/o

AC

cAMP

PKA

CaM

CaMKII

DARPP-32

PP1

PP2B

CREB

ΔFosB

JunD

c-Fos

SIRT1

HDAC1

Dieses Diagramm zeigt die Signalereignisse im Belohnungszentrum des Gehirns, die durch eine chronische hochdosierte Exposition gegenüber Psychostimulanzien wie Amphetamin, Methamphetamin und Phenethylamin ausgelöst werden, die die Konzentration von synaptischem Dopamin erhöhen. Nach der präsynaptischen Freisetzung von Dopamin und Glutamat durch solche Psychostimulanzien lösen postsynaptische Rezeptoren für diese Neurotransmitter über einen cAMP-abhängigen Weg und einen kalziumabhängigen Weg interne Signalereignisse aus, die letztlich zu einer erhöhten CREB-Phosphorylierung führen. Phosphorylierter CREB erhöht die Konzentration von ΔFosB, das wiederum das c-Fos-Gen mit Hilfe von Corepressoren unterdrückt; die c-Fos-Unterdrückung wirkt als molekularer Schalter, der die Akkumulation von ΔFosB im Neuron ermöglicht. Eine hochstabile (phosphorylierte) Form von ΔFosB, die 1-2 Monate in den Neuronen verbleibt, reichert sich nach wiederholter hochdosierter Exposition gegenüber Stimulanzien durch diesen Prozess langsam an. ΔFosB fungiert als "eines der Hauptkontrollproteine", das suchtbedingte strukturelle Veränderungen im Gehirn hervorruft und bei ausreichender Anhäufung mit Hilfe seiner nachgeschalteten Zielproteine (z. B. dem Nuklearfaktor Kappa B) einen süchtig machenden Zustand herbeiführt. ⓘ

Bei starkem Freizeitkonsum von Amphetaminen besteht ein ernsthaftes Risiko der Abhängigkeit, doch ist es unwahrscheinlich, dass es bei langfristiger medizinischer Einnahme therapeutischer Dosen zu einer Abhängigkeit kommt; tatsächlich verringert eine lebenslange Stimulanzientherapie bei ADHS, die bereits in der Kindheit beginnt, das Risiko der Entwicklung von Substanzkonsumstörungen im Erwachsenenalter. Eine pathologische Überaktivierung der mesolimbischen Bahn, einer Dopaminbahn, die den ventralen tegmentalen Bereich mit dem Nucleus accumbens verbindet, spielt eine zentrale Rolle bei der Amphetaminabhängigkeit. Personen, die sich häufig selbst hohe Amphetamin-Dosen zuführen, haben ein hohes Risiko, eine Amphetamin-Sucht zu entwickeln, da der chronische Konsum hoher Dosen den Spiegel von ΔFosB im Nucleus accumbens, einem "molekularen Schalter" und "Hauptsteuerungsprotein" für die Sucht, allmählich erhöht. Sobald ΔFosB im Nucleus accumbens in ausreichendem Maße überexprimiert wird, beginnt es, die Schwere des Suchtverhaltens (d. h. die zwanghafte Suche nach Drogen) durch weitere Zunahme seiner Expression zu verstärken. Zwar gibt es derzeit keine wirksamen Medikamente zur Behandlung der Amphetaminabhängigkeit, doch scheint regelmäßiges und anhaltendes aerobes Training das Risiko, eine solche Abhängigkeit zu entwickeln, zu verringern. Regelmäßiges, anhaltendes aerobes Training scheint auch eine wirksame Behandlung der Amphetaminsucht zu sein; Bewegungstherapie verbessert die klinischen Behandlungsergebnisse und kann als Zusatztherapie zu Verhaltenstherapien bei Sucht eingesetzt werden. ⓘ

Biomolekulare Mechanismen

Der chronische Konsum von Amphetamin in überhöhten Dosen führt zu Veränderungen der Genexpression in der mesokortikolimbischen Projektion, die durch transkriptionelle und epigenetische Mechanismen entstehen. Die wichtigsten Transkriptionsfaktoren, die diese Veränderungen bewirken, sind Delta FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog B (ΔFosB), cAMP response element binding protein (CREB) und nuclear factor-kappa B (NF-κB). ΔFosB ist der wichtigste biomolekulare Mechanismus bei der Sucht, da eine ΔFosB-Überexpression (d. h. eine abnorm hohe Genexpression, die einen ausgeprägten genbezogenen Phänotyp hervorruft) in den mittelgroßen Neuronen des Typs D1 im Nucleus accumbens für viele der neuronalen Anpassungen notwendig und ausreichend ist und mehrere Verhaltenseffekte (z. B. Belohnungssensibilisierung und eskalierende Selbstverabreichung von Drogen) reguliert, die bei der Sucht auftreten. Sobald ΔFosB in ausreichendem Maße überexprimiert wird, löst es einen süchtig machenden Zustand aus, der mit einer weiteren Zunahme der ΔFosB-Expression immer stärker wird. Es wurde unter anderem bei Abhängigkeiten von Alkohol, Cannabinoiden, Kokain, Methylphenidat, Nikotin, Opioiden, Phencyclidin, Propofol und substituierten Amphetaminen nachgewiesen. ⓘ

ΔJunD, ein Transkriptionsfaktor, und G9a, ein Histon-Methyltransferase-Enzym, wirken beide der Funktion von ΔFosB entgegen und hemmen die Zunahme seiner Expression. Eine ausreichende Überexpression von ΔJunD im Nucleus accumbens mit viralen Vektoren kann viele der bei chronischem Drogenmissbrauch beobachteten neuronalen und Verhaltensänderungen (d. h. die durch ΔFosB vermittelten Veränderungen) vollständig blockieren. In ähnlicher Weise führt die Überexpression von Accumbal G9a zu einer deutlich erhöhten Dimethylierung von Histon 3 Lysinrest 9 (H3K9me2) und blockiert die Induktion von ΔFosB-vermittelter neuronaler und Verhaltensplastizität durch chronischen Drogenkonsum, die durch H3K9me2-vermittelte Unterdrückung von Transkriptionsfaktoren für ΔFosB und H3K9me2-vermittelte Unterdrückung verschiedener ΔFosB-Transkriptionsziele (z. B. CDK5) erfolgt. ΔFosB spielt auch eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Verhaltensreaktionen auf natürliche Belohnungen wie schmackhafte Nahrung, Sex und Bewegung. Da sowohl natürliche Belohnungen als auch Suchtmittel die Expression von ΔFosB induzieren (d. h., sie veranlassen das Gehirn, mehr davon zu produzieren), kann der chronische Erwerb dieser Belohnungen zu einem ähnlichen pathologischen Zustand der Sucht führen. Folglich ist ΔFosB der wichtigste Faktor sowohl bei der Amphetaminsucht als auch bei der amphetamininduzierten Sexualsucht, d. h. bei zwanghaftem Sexualverhalten, das aus exzessiver sexueller Aktivität und Amphetaminkonsum resultiert. Diese sexuellen Abhängigkeiten werden mit einem Dopamin-Dysregulationssyndrom in Verbindung gebracht, das bei einigen Patienten auftritt, die dopaminerge Medikamente einnehmen. ⓘ

Die Auswirkungen von Amphetamin auf die Genregulation sind sowohl dosis- als auch verlaufsabhängig. Die meisten Forschungsarbeiten zum Thema Genregulation und Sucht beruhen auf Tierstudien mit intravenöser Verabreichung von Amphetamin in sehr hohen Dosen. Die wenigen Studien, in denen äquivalente (gewichtsbereinigte) therapeutische Dosen für den Menschen und eine orale Verabreichung verwendet wurden, zeigen, dass diese Veränderungen, wenn sie denn auftreten, relativ gering sind. Dies deutet darauf hin, dass die medizinische Verwendung von Amphetamin die Genregulation nicht wesentlich beeinflusst. ⓘ

Pharmakologische Behandlungen

Im Dezember 2019 gibt es keine wirksame Pharmakotherapie für Amphetaminabhängigkeit. In Übersichten aus den Jahren 2015 und 2016 wurde darauf hingewiesen, dass TAAR1-selektive Agonisten ein erhebliches therapeutisches Potenzial für die Behandlung von Psychostimulanzienabhängigkeit haben; im Februar 2016 waren jedoch nur experimentelle Arzneimittel bekannt, die als TAAR1-selektive Agonisten wirken. Die Amphetaminsucht wird weitgehend durch eine verstärkte Aktivierung von Dopaminrezeptoren und gemeinsam lokalisierten NMDA-Rezeptoren im Nucleus accumbens vermittelt; Magnesiumionen hemmen NMDA-Rezeptoren, indem sie den Calciumkanal des Rezeptors blockieren. In einer Übersichtsarbeit wurde auf der Grundlage von Tierversuchen festgestellt, dass der pathologische (süchtig machende) Konsum von Psychostimulanzien den intrazellulären Magnesiumspiegel im gesamten Gehirn deutlich verringert. Es hat sich gezeigt, dass eine zusätzliche Magnesiumbehandlung die Selbstverabreichung von Amphetaminen (d. h. die Verabreichung von Dosen an sich selbst) beim Menschen verringert, sie ist jedoch keine wirksame Monotherapie bei Amphetaminabhängigkeit. ⓘ

Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse aus dem Jahr 2019 bewertete die Wirksamkeit von 17 verschiedenen Pharmakotherapien, die in randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) zur Behandlung der Amphetamin- und Methamphetaminabhängigkeit eingesetzt wurden, und fand nur geringe Belege dafür, dass Methylphenidat die Selbstverabreichung von Amphetamin oder Methamphetamin verringern könnte. Für die meisten anderen in den RCTs verwendeten Medikamente, darunter Antidepressiva (Bupropion, Mirtazapin, Sertralin), gab es schwache bis mäßige Hinweise auf keinen Nutzen, Antipsychotika (Aripiprazol), Antikonvulsiva (Topiramat, Baclofen, Gabapentin), Naltrexon, Vareniclin, Citicolin, Ondansetron, Prometa, Riluzol, Atomoxetin, Dextroamphetamin und Modafinil. ⓘ

Verhaltenstherapeutische Behandlungen

Eine 2018 durchgeführte systematische Überprüfung und Netzwerk-Metaanalyse von 50 Studien mit 12 verschiedenen psychosozialen Interventionen zur Behandlung von Amphetamin-, Methamphetamin- oder Kokainabhängigkeit ergab, dass eine Kombinationstherapie mit Kontingenzmanagement und gemeinschaftlichem Verstärkungsansatz die höchste Wirksamkeit (d. h. Abstinenzrate) und Akzeptanz (d. h. niedrigste Abbrecherquote) aufwies. Zu den anderen in der Analyse untersuchten Behandlungsmodalitäten gehörten Monotherapien mit Kontingenzmanagement oder gemeinschaftlichem Verstärkungsansatz, kognitive Verhaltenstherapie, 12-Schritte-Programme, nicht-kontingente belohnungsbasierte Therapien, psychodynamische Therapie und andere Kombinationstherapien mit diesen. ⓘ

Darüber hinaus deuten Forschungsergebnisse zu den neurobiologischen Auswirkungen körperlicher Betätigung darauf hin, dass tägliches aerobes Training, insbesondere Ausdauersport (z. B. Marathonlauf), die Entwicklung einer Drogenabhängigkeit verhindert und eine wirksame Zusatztherapie (d. h. eine ergänzende Behandlung) für die Amphetaminabhängigkeit darstellt. Bewegung führt zu besseren Behandlungsergebnissen, wenn sie als Zusatztherapie eingesetzt wird, insbesondere bei Psychostimulanzienabhängigkeit. Insbesondere verringert aerobes Training die Selbstverabreichung von Psychostimulanzien, reduziert die Wiederaufnahme (d. h. den Rückfall) des Drogenkonsums und führt zu einer erhöhten Dichte des Dopaminrezeptors D₂ (DRD2) im Striatum. Dies ist das Gegenteil von pathologischem Stimulanzienkonsum, der zu einer verringerten DRD2-Dichte im Striatum führt. In einer Übersichtsarbeit wurde festgestellt, dass Bewegung auch die Entwicklung einer Drogensucht verhindern kann, indem sie die ΔFosB- oder c-Fos-Immunreaktivität im Striatum oder anderen Teilen des Belohnungssystems verändert. ⓘ

Zusammenfassung der süchtigkeitsbedingten Plastizität
Form der Neuroplastizität oder Verhaltensplastizität	Art des Verstärkers						Quellen ⓘ
Form der Neuroplastizität oder Verhaltensplastizität	Opiate	Psychostimulanzien	Fettreiche oder zuckerhaltige Nahrungsmittel	Geschlechtsverkehr	Körperliche Betätigung (aerob)	Umwelt Anreicherung	Quellen ⓘ
ΔFosB-Expression in Nucleus accumbens D1-Typ MSNs	↑	↑	↑	↑	↑	↑
Plastizität des Verhaltens
Eskalation der Aufnahme	Ja	Ja	Ja
Psychostimulans Kreuzsensibilisierung	Ja	Nicht zutreffend	Ja	Ja	Abgeschwächt	Abgeschwächt
Psychostimulans Selbstverabreichung	↑	↑	↓		↓	↓
Psychostimulans konditionierte Ortspräferenz	↑	↑	↓	↑	↓	↑
Wiederaufnahme des drogenspezifischen Verhaltens	↑	↑			↓	↓
Neurochemische Plastizität
CREB-Phosphorylierung im Nucleus accumbens	↓	↓	↓		↓	↓
Sensibilisierte Dopamin-Reaktion im Nucleus accumbens	Keine	Ja	Keine	Ja
Veränderte striatale Dopamin-Signalgebung	↓DRD2, ↑DRD3	↑DRD1, ↓DRD2, ↑DRD3	↑DRD1, ↓DRD2, ↑DRD3		↑DRD2	↑DRD2
Veränderte striatale Opioid-Signalisierung	Keine Veränderung oder ↑μ-Opioid-Rezeptoren	↑μ-Opioid-Rezeptoren ↑κ-Opioidrezeptoren	↑μ-Opioid-Rezeptoren	↑μ-Opioid-Rezeptoren	Keine Veränderung	Keine Veränderung
Veränderungen bei striatalen Opioidpeptiden	↑Dynorphin Keine Veränderung: Enkephalin	↑Dynorphin	↓Enkephalin		↑Dynorphin	↑Dynorphin
Mesokortikolimbische synaptische Plastizität
Anzahl der Dendriten im Nucleus accumbens	↓	↑		↑
Dendritische Stacheldichte im dem Nucleus accumbens	↓	↑		↑

Abhängigkeit und Entzug

Bei Amphetaminmissbrauch (d. h. Freizeitkonsum von Amphetamin) entwickelt sich rasch eine Drogentoleranz, so dass bei längerem Missbrauch immer höhere Dosen der Droge erforderlich sind, um die gleiche Wirkung zu erzielen. Einem Cochrane-Review über den Entzug bei Personen, die zwanghaft Amphetamin und Methamphetamin konsumieren, zufolge "berichten viele chronisch starke Konsumenten, wenn sie den Amphetaminkonsum abrupt beenden, über ein zeitlich begrenztes Entzugssyndrom, das innerhalb von 24 Stunden nach der letzten Dosis auftritt". In diesem Bericht wurde festgestellt, dass Entzugssymptome bei chronischen, hochdosierten Konsumenten häufig sind, in etwa 88 % der Fälle auftreten und 3 bis 4 Wochen andauern, wobei in der ersten Woche eine ausgeprägte "Absturzphase" auftritt. Zu den Amphetamin-Entzugssymptomen können Angstzustände, Drogensucht, gedrückte Stimmung, Müdigkeit, gesteigerter Appetit, vermehrte oder verminderte Bewegung, mangelnde Motivation, Schlaflosigkeit oder Schläfrigkeit und luzide Träume gehören. Die Überprüfung ergab, dass der Schweregrad der Entzugssymptome positiv mit dem Alter der Betroffenen und dem Ausmaß ihrer Abhängigkeit korreliert. Leichte Entzugserscheinungen beim Absetzen einer Amphetaminbehandlung in therapeutischen Dosen können durch eine Dosisreduzierung vermieden werden. ⓘ

Überdosierung

Eine Überdosierung von Amphetamin kann zu vielen verschiedenen Symptomen führen, ist jedoch bei entsprechender Behandlung selten tödlich. Der Schweregrad der Überdosierungssymptome nimmt mit der Dosis zu und nimmt mit der Toleranz gegenüber Amphetamin ab. Es ist bekannt, dass tolerante Personen bis zu 5 Gramm Amphetamin an einem Tag zu sich nehmen können, was etwa dem 100-fachen der therapeutischen Tageshöchstdosis entspricht. Die Symptome einer mäßigen und extremen Überdosierung sind unten aufgeführt; eine tödliche Amphetaminvergiftung geht in der Regel auch mit Krämpfen und Koma einher. Im Jahr 2013 führte eine Überdosierung von Amphetamin, Methamphetamin und anderen Verbindungen, die mit einer "Amphetamin-Konsumstörung" in Verbindung gebracht werden, zu schätzungsweise 3.788 Todesfällen weltweit (3.425-4.145 Todesfälle, 95 % Konfidenz). ⓘ

Symptome einer Überdosierung nach System
System	Leichte oder mäßige Überdosierung	Schwere Überdosierung ⓘ
Herz-Kreislauf-System	Abnormaler Herzschlag Hoher oder niedriger Blutdruck	Kardiogener Schock (das Herz pumpt nicht genug Blut) Zerebrale Blutung (Blutung im Gehirn) Kreislaufkollaps (teilweises oder vollständiges Versagen des Kreislaufsystems)
Zentrales Nervensystem system	Verwirrung Ungewöhnlich schnelle Reflexe Schwere Unruhe Tremor (unwillkürliche Muskelzuckungen)	Akute Amphetamin-Psychose (z. B. Wahnvorstellungen und Paranoia) Zwanghafte und sich wiederholende Bewegungen Serotonin-Syndrom (übermäßige serotonerge Nervenaktivität) Sympathomimetisches Toxidrom (übermäßige adrenerge Nervenaktivität)
Muskel-Skelett-Erkrankungen	Muskelschmerzen	Rhabdomyolyse (schneller Muskelabbau)
Atemwege	Schnelle Atmung	Lungenödem (Flüssigkeitsansammlung in der Lunge) Pulmonale Hypertonie (hoher Blutdruck in den Arterien der Lunge) Respiratorische Alkalose (vermindertes CO₂ im Blut)
Urin	Schmerzhaftes Wasserlassen Harnverhalt (Unfähigkeit zu urinieren)	Keine Urinproduktion Nierenversagen
Andere	Erhöhte Körpertemperatur Mydriasis (erweiterte Pupillen)	Erhöhtes oder niedriges Kalium im Blut Hyperpyrexie (extrem erhöhte Körperkerntemperatur) Metabolische Azidose (übermäßig saure Körperflüssigkeiten)

Toxizität

Bei Nagetieren und Primaten führen ausreichend hohe Amphetamindosen zu einer dopaminergen Neurotoxizität, d. h. zu einer Schädigung der Dopamin-Neuronen, die durch eine Degeneration der Dopamin-Terminals und eine verminderte Transporter- und Rezeptorfunktion gekennzeichnet ist. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Amphetamin beim Menschen direkt neurotoxisch ist. Hohe Amphetamindosen können jedoch indirekt dopaminerge Neurotoxizität verursachen, und zwar infolge von Hyperpyrexie, übermäßiger Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und erhöhter Autoxidation von Dopamin. Tiermodelle der Neurotoxizität durch hochdosierte Amphetaminexposition deuten darauf hin, dass das Auftreten von Hyperpyrexie (d. h. Körperkerntemperatur ≥ 40 °C) für die Entwicklung der amphetamininduzierten Neurotoxizität notwendig ist. Länger anhaltende Erhöhungen der Gehirntemperatur über 40 °C fördern wahrscheinlich die Entwicklung der amphetamininduzierten Neurotoxizität bei Labortieren, indem sie die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies erleichtern, die Funktion zellulärer Proteine stören und die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke vorübergehend erhöhen. ⓘ

Psychose

Eine Amphetamin-Überdosis kann zu einer Stimulanzien-Psychose führen, die eine Vielzahl von Symptomen wie Wahnvorstellungen und Paranoia umfassen kann. Ein Cochrane-Review über die Behandlung von Amphetamin-, Dextroamphetamin- und Methamphetamin-Psychosen besagt, dass etwa 5-15 % der Konsumenten nicht vollständig genesen. Derselben Übersichtsarbeit zufolge gibt es mindestens eine Studie, die zeigt, dass antipsychotische Medikamente die Symptome einer akuten Amphetamin-Psychose wirksam beseitigen. Eine Psychose entsteht selten durch therapeutischen Konsum. ⓘ

Wechselwirkungen von Medikamenten

Es ist bekannt, dass viele Arten von Substanzen mit Amphetamin in Wechselwirkung treten, was zu einer veränderten Arzneimittelwirkung oder einem veränderten Metabolismus von Amphetamin, der interagierenden Substanz oder von beiden führt. Hemmstoffe von Enzymen, die Amphetamin verstoffwechseln (z. B. CYP2D6 und FMO3), verlängern die Eliminationshalbwertszeit des Amphetamins, was bedeutet, dass seine Wirkung länger anhält. Amphetamin interagiert auch mit MAOIs, insbesondere mit Monoaminoxidase-A-Hemmern, da sowohl MAOIs als auch Amphetamin die Plasmakatecholamine (d. h. Noradrenalin und Dopamin) erhöhen; daher ist die gleichzeitige Einnahme von beiden gefährlich. Amphetamin moduliert die Wirkung der meisten psychoaktiven Drogen. Insbesondere kann Amphetamin die Wirkung von Sedativa und Depressiva abschwächen und die Wirkung von Stimulanzien und Antidepressiva verstärken. Amphetamin kann auch die Wirkung von Antihypertensiva und Antipsychotika aufgrund seiner Wirkung auf den Blutdruck bzw. auf Dopamin verringern. Eine Zinkergänzung kann die minimale wirksame Dosis von Amphetamin verringern, wenn es zur Behandlung von ADHS eingesetzt wird. ⓘ

Im Allgemeinen gibt es keine nennenswerten Wechselwirkungen, wenn Amphetamin mit der Nahrung eingenommen wird, aber der pH-Wert des Magen-Darm-Inhalts und des Urins beeinflusst die Absorption bzw. Ausscheidung von Amphetamin. Saure Substanzen verringern die Absorption von Amphetamin und erhöhen die Urinausscheidung, während alkalische Substanzen das Gegenteil bewirken. Aufgrund der Auswirkungen des pH-Werts auf die Absorption interagiert Amphetamin auch mit Magensäurereduktoren wie Protonenpumpenhemmern und H₂-Antihistaminika, die den pH-Wert des Magen-Darm-Trakts erhöhen (d. h. weniger sauer machen). ⓘ

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Pharmakodynamik von Amphetamin in einem Dopamin-Neuron

über AADC

Amphetamin gelangt über die Neuronenmembran oder über DAT in das präsynaptische Neuron. Dort bindet es an TAAR1 oder gelangt über VMAT2 in die synaptischen Vesikel. Wenn Amphetamin über VMAT2 in die synaptischen Vesikel gelangt, bricht der vesikuläre pH-Gradient zusammen, was wiederum die Freisetzung von Dopamin in das Zytosol (hellbrauner Bereich) über VMAT2 bewirkt. Wenn Amphetamin an TAAR1 bindet, verringert es über Kaliumkanäle die Feuerungsrate des Dopamin-Neurons und aktiviert die Proteinkinase A (PKA) und die Proteinkinase C (PKC), die anschließend DAT phosphoryliert. Die PKA-Phosphorylierung bewirkt, dass sich DAT in das präsynaptische Neuron zurückzieht (internalisiert) und den Transport einstellt. PKC-phosphorylierte DAT kann entweder umgekehrt funktionieren oder wie PKA-phosphorylierte DAT internalisieren und den Transport einstellen. Amphetamin erhöht bekanntermaßen auch das intrazelluläre Kalzium, eine Wirkung, die mit der DAT-Phosphorylierung über einen CAMKIIα-abhängigen Weg verbunden ist, was wiederum den Dopamin-Efflux bewirkt. ⓘ

Amphetamin übt seine Verhaltenseffekte aus, indem es die Verwendung von Monoaminen als neuronale Signale im Gehirn verändert, und zwar in erster Linie in Katecholamin-Neuronen in den Belohnungs- und Exekutivfunktionen des Gehirns. Die Konzentrationen der wichtigsten Neurotransmitter, die an den Belohnungsschaltkreisen und den exekutiven Funktionen beteiligt sind, Dopamin und Noradrenalin, steigen durch Amphetamin aufgrund seiner Wirkung auf die Monoamintransporter dosisabhängig drastisch an. Die verstärkenden und motivationsfördernden Wirkungen von Amphetamin sind hauptsächlich auf die verstärkte dopaminerge Aktivität im mesolimbischen Signalweg zurückzuführen. Die euphorisierenden und bewegungsfördernden Wirkungen von Amphetamin hängen vom Ausmaß und der Geschwindigkeit ab, mit der es die synaptischen Dopamin- und Noradrenalin-Konzentrationen im Striatum erhöht. ⓘ

Amphetamin wurde als potenter vollständiger Agonist des Spurenamin-assoziierten Rezeptors 1 (TAAR1) identifiziert, eines 2001 entdeckten, an Gs und G_q gekoppelten G-Protein-Rezeptors (GPCR), der für die Regulierung von Monoaminen im Gehirn wichtig ist. Die Aktivierung von TAAR1 erhöht die cAMP-Produktion über die Aktivierung der Adenylylcyclase und hemmt die Funktion der Monoamintransporter. Monoamin-Autorezeptoren (z. B. kurze D₂-Rezeptoren, präsynaptische α₂-Rezeptoren und präsynaptische 5-HT_1A-Rezeptoren) haben die entgegengesetzte Wirkung von TAAR1, und zusammen bilden diese Rezeptoren ein Regulierungssystem für Monoamine. Bemerkenswert ist, dass Amphetamin und Spurenamine eine hohe Bindungsaffinität für TAAR1 besitzen, nicht aber für Monoamin-Autorezeptoren. Bildgebende Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Hemmung der Monoamin-Wiederaufnahme durch Amphetamin und Spurenamine ortsspezifisch ist und vom Vorhandensein einer TAAR1-Ko-Lokalisierung in den assoziierten Monoamin-Neuronen abhängt. ⓘ

Zusätzlich zu den neuronalen Monoamintransportern hemmt Amphetamin auch die beiden vesikulären Monoamintransporter VMAT1 und VMAT2 sowie SLC1A1, SLC22A3 und SLC22A5. SLC1A1 ist der exzitatorische Aminosäuretransporter 3 (EAAT3), ein Glutamattransporter in Neuronen, SLC22A3 ist ein extraneuronaler Monoamintransporter, der in Astrozyten vorkommt, und SLC22A5 ist ein hochaffiner Carnitintransporter. Es ist bekannt, dass Amphetamin die Expression des CART-Gens (Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript), eines Neuropeptids, das an Fressverhalten, Stress und Belohnung beteiligt ist, stark anregt, was in vitro zu einer beobachtbaren Zunahme der neuronalen Entwicklung und des Überlebens führt. Der CART-Rezeptor ist noch nicht identifiziert, aber es gibt deutliche Hinweise darauf, dass CART an einen einzigartigen Gi/Go-gekoppelten GPCR bindet. Amphetamin hemmt auch in sehr hohen Dosen Monoaminoxidasen, was zu einem geringeren Metabolismus von Monoaminen und Spurenaminen und folglich zu höheren Konzentrationen synaptischer Monoamine führt. Beim Menschen ist der einzige postsynaptische Rezeptor, an den Amphetamin bekanntermaßen bindet, der 5-HT1A-Rezeptor, wo es als Agonist mit geringer mikromolarer Affinität wirkt. ⓘ

Das vollständige Profil der kurzfristigen Wirkungen von Amphetamin beim Menschen ergibt sich hauptsächlich aus der verstärkten zellulären Kommunikation oder Neurotransmission von Dopamin, Serotonin, Noradrenalin, Adrenalin, Histamin, CART-Peptiden, endogenen Opioiden, adrenocorticotropem Hormon, Kortikosteroiden und Glutamat, die es durch Wechselwirkungen mit CART, 5-HT1A, EAAT3, TAAR1, VMAT1, VMAT2 und möglicherweise anderen biologischen Zielstrukturen beeinflusst. Amphetamin aktiviert außerdem sieben menschliche Kohlensäureanhydrase-Enzyme, von denen mehrere im menschlichen Gehirn exprimiert werden. ⓘ

Dextroamphetamin ist ein stärkerer Agonist von TAAR1 als Levoamphetamin. Folglich bewirkt Dextroamphetamin eine stärkere Stimulierung des ZNS als Levoamphetamin, etwa drei- bis viermal so stark, während Levoamphetamin etwas stärkere kardiovaskuläre und periphere Wirkungen hat. ⓘ

Dopamin

In bestimmten Hirnregionen erhöht Amphetamin die Konzentration von Dopamin im synaptischen Spalt. Amphetamin kann entweder über die DAT oder durch direkte Diffusion durch die Neuronenmembran in das präsynaptische Neuron gelangen. Als Folge der DAT-Aufnahme bewirkt Amphetamin eine kompetitive Wiederaufnahmehemmung am Transporter. Beim Eintritt in das präsynaptische Neuron aktiviert Amphetamin TAAR1, das über Proteinkinase A (PKA) und Proteinkinase C (PKC) eine Phosphorylierung von DAT bewirkt. Die Phosphorylierung durch eine der beiden Proteinkinasen kann zur Internalisierung von DAT führen (nicht-kompetitive Wiederaufnahmehemmung), aber die PKC-vermittelte Phosphorylierung allein bewirkt die Umkehrung des Dopamintransports durch DAT (d. h. den Dopamin-Efflux). Amphetamin erhöht bekanntermaßen auch das intrazelluläre Kalzium, eine Wirkung, die mit der DAT-Phosphorylierung über einen nicht identifizierten, Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase (CAMK)-abhängigen Weg verbunden ist, was wiederum den Dopamin-Efflux bewirkt. Durch direkte Aktivierung von G-Protein-gekoppelten, einwärtsgerichteten Kaliumkanälen reduziert TAAR1 die Feuerungsrate von Dopamin-Neuronen und verhindert so einen hyperdopaminergen Zustand. ⓘ

Amphetamin ist auch ein Substrat für den präsynaptischen vesikulären Monoamintransporter, VMAT2. Nach der Aufnahme von Amphetamin an VMAT2 bewirkt Amphetamin den Zusammenbruch des vesikulären pH-Gradienten, was zur Freisetzung von Dopaminmolekülen aus synaptischen Vesikeln in das Zytosol über den Dopamin-Efflux durch VMAT2 führt. Anschließend werden die zytosolischen Dopaminmoleküle aus dem präsynaptischen Neuron über den umgekehrten Transport an der DAT in den synaptischen Spalt freigesetzt. ⓘ

Norepinephrin

Ähnlich wie Dopamin erhöht Amphetamin dosisabhängig den Gehalt an synaptischem Noradrenalin, dem direkten Vorläufer von Epinephrin. Auf der Grundlage der neuronalen TAAR1-mRNA-Expression wird angenommen, dass Amphetamin analog zu Dopamin auf Noradrenalin wirkt. Mit anderen Worten: Amphetamin induziert den TAAR1-vermittelten Efflux und die nichtkompetitive Wiederaufnahmehemmung am phosphorylierten NET, die kompetitive NET-Wiederaufnahmehemmung und die Noradrenalinfreisetzung aus VMAT2. ⓘ

Serotonin

Amphetamin übt auf Serotonin analoge, jedoch weniger ausgeprägte Wirkungen aus als auf Dopamin und Noradrenalin. Amphetamin wirkt über VMAT2 auf Serotonin und phosphoryliert vermutlich wie Noradrenalin SERT über TAAR1. Wie Dopamin hat Amphetamin eine geringe, mikromolare Affinität zum menschlichen 5-HT1A-Rezeptor. ⓘ

Andere Neurotransmitter, Peptide, Hormone und Enzyme

Menschliche Kohlensäureanhydrase
Aktivierungspotenz
Enzym	K_A (nM)	Quellen ⓘ
hCA4	94
hCA5A	810
hCA5B	2560
hCA7	910
hCA12	640
hCA13	24100
hCA14	9150

Die akute Verabreichung von Amphetamin beim Menschen erhöht die Freisetzung endogener Opioide in mehreren Gehirnstrukturen des Belohnungssystems. Es hat sich gezeigt, dass die extrazellulären Glutamatspiegel, der primäre erregende Neurotransmitter im Gehirn, im Striatum nach Amphetamineinnahme ansteigen. Dieser Anstieg des extrazellulären Glutamats erfolgt vermutlich durch die Amphetamin-induzierte Internalisierung von EAAT3, einem Glutamat-Wiederaufnahmetransporter, in Dopamin-Neuronen. Amphetamin induziert auch die selektive Freisetzung von Histamin aus Mastzellen und den Efflux aus histaminergen Neuronen über VMAT2. Die akute Verabreichung von Amphetamin kann durch Stimulierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse auch zu einem Anstieg des adrenocorticotropen Hormons und der Kortikosteroidspiegel im Blutplasma führen. ⓘ

Im Dezember 2017 wurde die erste Studie veröffentlicht, in der die Wechselwirkung zwischen Amphetamin und menschlichen Kohlensäureanhydrase-Enzymen untersucht wurde; von den elf untersuchten Kohlensäureanhydrase-Enzymen wurde festgestellt, dass Amphetamin sieben Enzyme stark aktiviert, von denen vier im menschlichen Gehirn stark exprimiert werden, mit geringen nanomolaren bis geringen mikromolaren Aktivierungseffekten. Ausgehend von der präklinischen Forschung hat die Aktivierung der zerebralen Karbonatanhydrase kognitionsfördernde Wirkungen. Ausgehend von der klinischen Anwendung von Karbonatanhydrase-Hemmern kann die Aktivierung der Karbonatanhydrase in anderen Geweben jedoch mit unerwünschten Wirkungen verbunden sein, wie z. B. der Aktivierung des Auges, die ein Glaukom verschlimmert. ⓘ

Pharmakokinetik

Die orale Bioverfügbarkeit von Amphetamin variiert mit dem gastrointestinalen pH-Wert; es wird gut aus dem Darm resorbiert, und die Bioverfügbarkeit liegt typischerweise bei über 75 % für Dextroamphetamin. Amphetamin ist eine schwache Base mit einem pKa-Wert von 9,9; daher liegt bei einem basischen pH-Wert mehr von der Droge in ihrer lipidlöslichen freien Basenform vor, und es wird mehr durch die lipidreichen Zellmembranen des Darmepithels absorbiert. Umgekehrt bedeutet ein saurer pH-Wert, dass die Droge überwiegend in einer wasserlöslichen kationischen Form (Salz) vorliegt und weniger absorbiert wird. Etwa 20 % des im Blutkreislauf zirkulierenden Amphetamins ist an Plasmaproteine gebunden. Nach der Absorption verteilt sich Amphetamin leicht in den meisten Geweben des Körpers, wobei hohe Konzentrationen in der Liquorflüssigkeit und im Hirngewebe vorkommen. ⓘ

Die Halbwertszeiten der Amphetamin-Enantiomere sind unterschiedlich und hängen vom pH-Wert des Urins ab. Bei normalem pH-Wert im Urin beträgt die Halbwertszeit von Dextroamphetamin und Levoamphetamin 9-11 Stunden bzw. 11-14 Stunden. Bei stark saurem Urin verringert sich die Halbwertszeit der Enantiomere auf 7 Stunden; bei stark alkalischem Urin erhöht sich die Halbwertszeit auf bis zu 34 Stunden. Die Varianten mit sofortiger und verlängerter Wirkstofffreisetzung der Salze beider Isomere erreichen die höchsten Plasmakonzentrationen 3 Stunden bzw. 7 Stunden nach der Einnahme. Amphetamin wird über die Nieren ausgeschieden, wobei 30-40 % der Droge bei normalem pH-Wert im Urin unverändert ausgeschieden werden. Ist der pH-Wert des Urins basisch, liegt Amphetamin in seiner freien Basenform vor, so dass weniger ausgeschieden wird. Bei einem abnormalen Urin-pH-Wert kann die Ausscheidung von Amphetamin im Urin zwischen 1 % und 75 % liegen, was hauptsächlich davon abhängt, ob der Urin zu basisch bzw. zu sauer ist. Nach oraler Einnahme erscheint Amphetamin innerhalb von 3 Stunden im Urin. Etwa 90 % des eingenommenen Amphetamins werden 3 Tage nach der letzten oralen Dosis ausgeschieden. ⓘ

Lisdexamfetamin ist ein Prodrug von Dextroamphetamin. Es ist bei der Absorption im Magen-Darm-Trakt nicht so empfindlich gegenüber dem pH-Wert wie Amphetamin. Nach der Aufnahme in den Blutkreislauf wird Lisdexamfetamin von den roten Blutkörperchen durch Hydrolyse über unbestimmte Aminopeptidase-Enzyme vollständig in Dextroamphetamin und die Aminosäure L-Lysin umgewandelt. Dies ist der geschwindigkeitslimitierende Schritt bei der Bioaktivierung von Lisdexamfetamin. Die Eliminationshalbwertszeit von Lisdexamfetamin beträgt im Allgemeinen weniger als 1 Stunde. Aufgrund der notwendigen Umwandlung von Lisdexamfetamin in Dextroamphetamin erreichen die Dextroamphetamin-Spiegel bei Lisdexamfetamin ihren Höhepunkt etwa eine Stunde später als bei einer entsprechenden Dosis von Dextroamphetamin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. Vermutlich aufgrund seiner geschwindigkeitsbegrenzten Aktivierung durch die roten Blutkörperchen zeigt die intravenöse Verabreichung von Lisdexamfetamin im Vergleich zur intravenösen Verabreichung einer äquivalenten Dextroamphetamin-Dosis eine stark verzögerte Zeit bis zum Erreichen des Spitzenwertes und geringere Spitzenwerte. Die Pharmakokinetik von Lisdexamfetamin ist ähnlich, unabhängig davon, ob es oral, intranasal oder intravenös verabreicht wird. Im Gegensatz zu Dextroamphetamin verstärkt die parenterale Anwendung die subjektiven Wirkungen von Lisdexamfetamin also nicht. Aufgrund seines Verhaltens als Prodrug und seiner pharmakokinetischen Unterschiede hat Lisdexamfetamin eine längere therapeutische Wirkungsdauer als Dextroamphetamin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und weist ein geringeres Missbrauchspotenzial auf. ⓘ

CYP2D6, Dopamin-β-Hydroxylase (DBH), flavinhaltige Monooxygenase 3 (FMO3), Butyrat-CoA-Ligase (XM-Ligase) und Glycin-N-Acyltransferase (GLYAT) sind die Enzyme, von denen bekannt ist, dass sie Amphetamin oder seine Metaboliten beim Menschen metabolisieren. Amphetamin hat eine Vielzahl von ausgeschiedenen Stoffwechselprodukten, darunter 4-Hydroxyamphetamin, 4-Hydroxynorephedrin, 4-Hydroxyphenylaceton, Benzoesäure, Hippursäure, Norephedrin und Phenylaceton. Unter diesen Metaboliten sind die aktiven Sympathomimetika 4-Hydroxyamphetamin, 4-Hydroxynorephedrin und Norephedrin. Die wichtigsten Stoffwechselwege sind die aromatische para-Hydroxylierung, die aliphatische alpha- und beta-Hydroxylierung, die N-Oxidation, die N-Dealkylierung und die Desaminierung. Zu den bekannten Stoffwechselwegen, nachweisbaren Metaboliten und metabolisierenden Enzymen beim Menschen gehören die folgenden:

Stoffwechselwege von Amphetamin beim Menschen

4-Hydroxyphenylaceton

Phenylaceton

Benzoesäure

Hippursäure

Amphetamin

Norephedrin

4-Hydroxyamphetamin

4-Hydroxynorephedrin

Para-
Hydroxylierung

CYP2D6

nicht identifiziert

Beta-
Hydroxylierung

DBH

Oxidativ
Deaminierung

FMO3

Oxidation

nicht identifiziert

Glycin
Konjugation

XM-Ligase
GLYAT

Die wichtigsten aktiven Metaboliten von Amphetamin sind 4-Hydroxyamphetamin und Norephedrin; bei normalem pH-Wert im Urin werden etwa 30-40 % des Amphetamins unverändert und etwa 50 % als inaktive Metaboliten ausgeschieden (untere Reihe). Die restlichen 10-20 % werden als aktive Metaboliten ausgeschieden. Benzoesäure wird durch XM-Ligase in ein Zwischenprodukt, Benzoyl-CoA, umgewandelt, das dann durch GLYAT in Hippursäure umgewandelt wird. ⓘ

Die Plasmahalbwertszeit des Dextroamphetamins beträgt ungefähr zehn Stunden, somit dauert es knapp drei Tage, bis die Menge im Organismus auf ein Prozent der Einnahmemenge gefallen ist. Die Lipidlöslichkeit ist LogP = 1,799, es verteilt sich daher bevorzugt im Fettgewebe. Seine Proteinbindung beträgt zwischen 25 und 40 %, die Metabolisierung findet in der Leber durch das Cytochrom-P450-Isoenzym 2D6 statt. ⓘ

Pharmakomische Mikrobiomik

Das menschliche Metagenom (d. h. die genetische Zusammensetzung eines Individuums und aller Mikroorganismen, die sich auf oder im Körper des Individuums befinden) variiert von Person zu Person erheblich. Da die Gesamtzahl der mikrobiellen und viralen Zellen im menschlichen Körper (über 100 Billionen) die der menschlichen Zellen (einige Billionen) bei weitem übersteigt, besteht ein beträchtliches Potenzial für Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und dem Mikrobiom eines Menschen. Dazu gehören: Arzneimittel, die die Zusammensetzung des menschlichen Mikrobioms verändern, der Arzneimittelstoffwechsel durch mikrobielle Enzyme, die das pharmakokinetische Profil des Arzneimittels verändern, und der mikrobielle Arzneimittelstoffwechsel, der die klinische Wirksamkeit und das Toxizitätsprofil eines Arzneimittels beeinflusst. Der Bereich, der diese Wechselwirkungen untersucht, wird als Pharmakomikrobiomik bezeichnet. ⓘ

Ähnlich wie bei den meisten Biomolekülen und anderen oral verabreichten Xenobiotika (d. h. Arzneimitteln) ist davon auszugehen, dass Amphetamin vor der Aufnahme in den Blutkreislauf von der menschlichen gastrointestinalen Mikrobiota (in erster Linie Bakterien) in vielfältiger Weise verstoffwechselt wird. Das erste Amphetamin-metabolisierende mikrobielle Enzym, die Tyraminoxidase aus einem im menschlichen Darm häufig vorkommenden E. coli-Stamm, wurde 2019 identifiziert. Es wurde festgestellt, dass dieses Enzym Amphetamin, Tyramin und Phenethylamin mit ungefähr der gleichen Bindungsaffinität für alle drei Verbindungen metabolisiert. ⓘ

Allgemeines

Der offizielle IUPAC-Name ist 1-Phenylpropan-2-amin. Es ist ein Homologon des Phenylethylamins. Die Amphetaminbase, eine farblose bis sehr schwach gelbliche, ölige Flüssigkeit, ist wenig löslich in Wasser, löslich in Alkoholen, Ether und schwachen Säuren wie Essigsäure. Mit alkoholisch verdünnter Schwefelsäure geht sie eine Reaktion ein und bildet das ausfallende Sulfat-Salz. Die Base hat einen charakteristischen Amingeruch. Bei höheren Konzentrationen in der Atemluft, tritt vermehrt ein Brennen der Schleimhäute auf (Augen, Nase). ⓘ

Enantiomere

Amphetamin hat ein Stereozentrum am Kohlenstoffatom C₂ und ist damit chiral. Daher existieren zwei Enantiomere, das Dextroisomer (Dexamphetamin, D-Amphetamin) und das Levoisomer (Levamphetamin, L-Amphetamin). Die Wirkungen beider Enantiomere sind ähnlich, Dexamphetamin weist aber ungefähr die doppelte psychoaktive Wirksamkeit von Levamphetamin auf und gilt daher als Eutomer. Als „Amphetamin“ oder D, L-Amphetamin wird das Racemat, eine 1:1-Mischung aus L-Amphetamin und D-Amphetamin, bezeichnet. ⓘ

D-Amphetamin
(S)-Amphetamin
(+)-Amphetamin
Dextroamphetamin
CAS-Nr.
L-Amphetamin
(R)-Amphetamin
(−)-Amphetamin
Levoamphetamin
CAS-Nr. ⓘ

Wechselwirkungen

Mit folgenden Medikamenten (unvollständige Aufzählung) sind teilweise lebensgefährliche Arzneimittelwechselwirkungen bekannt: Chlorpromazin, Fluoxetin, Fluphenazin, Fluvoxamin, Guanethidin, Isocarboxazid, Mesoridazin, Methotrimeprazin, Paroxetin, Perphenazin, Phenelzin, Prochlorperazin, Promethazin, Propericiazin, Rasagilin, Thioridazin und Trifluoperazin. Wechselwirkungen umfassen psychotische Symptome, Gefahr einer hypertensiven Krise und mögliches Auftreten eines Serotonin-Syndroms. Bei gleichzeitigem Gebrauch von Monoaminooxidase-Hemmern kann der Abbau von Amphetamin gehemmt werden, was ebenso lebensgefährliche Wechselwirkungen hervorruft. ⓘ

Toxikologie

Die letale Dosis beim Menschen liegt bei 1,3 mg/kg (LD_Lo, niedrigste publizierte letale Dosis); bei 75 kg Körpergewicht entspräche das etwa 100 mg. Bei bestehender Toleranz liegt die Dosis bedeutend höher, so sind Fälle von Einzeldosen von 1000 mg und Tagesdosen von bis zu 5000 mg bekannt. Versuche mit Affen zeigten eine deutlich höhere relative Toxizität bei Jungtieren, die LD₅₀ in mg/kg lag dort etwa 65 bis 75 % unter der von adulten Tieren. ⓘ

In Deutschland wurden 2010/2013/2014 im jeweiligen Jahr 20/16/21 Todesfälle gezählt, die direkt mit dem alleinigen Konsum von Amphetamin in Verbindung standen. Bei 54/32/35 weiteren Todesfällen in den Jahren 2010/2013/2014 war Methamphetamin/Amphetamin neben anderen Drogen involviert. ⓘ

Neurotoxizität

Es gibt keine Hinweise dafür, dass therapeutisch genutzte Amphetamindosen eine schädigende Wirkung auf Gehirnzellen haben. In Tierversuchen zeigten sich durch hohe Dosen parenteral verabreichten Amphetamins Veränderungen an dopaminergen Neuronen in Nucleus caudatus und Putamen (Teile des Striatums). Es ist unbekannt, ob die Langzeitverabreichung von hohen Amphetamindosen ähnliche Veränderungen beim Menschen hervorrufen kann. Die Langzeitverabreichung niedrigerer Dosen zeigte im Tiermodell keine derartigen Veränderungen. ⓘ

Chemie

Racemisches Amphetamin

Levoamphetamin

Dextroamphetamin

Die Skelettstrukturen von L-Amphetamin und D-Amphetamin ⓘ

Ein Fläschchen mit der farblosen freien Base von Amphetamin

Amphetaminhydrochlorid (linke Schale)
Phenyl-2-nitropropen (rechte Schale)

Amphetamin ist ein Methylhomolog des bei Säugetieren vorkommenden Neurotransmitters Phenethylamin mit der chemischen Formel C₉H₁₃N. Das dem primären Amin benachbarte Kohlenstoffatom ist ein stereogenes Zentrum, und Amphetamin besteht aus einem racemischen 1:1-Gemisch von zwei Enantiomeren. Dieses racemische Gemisch kann in seine optischen Isomere getrennt werden: Levoamphetamin und Dextroamphetamin. Bei Raumtemperatur ist die reine freie Base von Amphetamin eine bewegliche, farblose und flüchtige Flüssigkeit mit einem charakteristischen starken Amingeruch und einem beißenden, brennenden Geschmack. Zu den häufig hergestellten festen Salzen von Amphetamin gehören Amphetaminadipat, -aspartat, -hydrochlorid, -phosphat, -saccharat, -sulfat und -tannat. Dextroamphetaminsulfat ist das häufigste enantioreine Salz. Amphetamin ist auch die Stammverbindung seiner eigenen Strukturklasse, die eine Reihe von psychoaktiven Derivaten umfasst. In der organischen Chemie ist Amphetamin ein ausgezeichneter chiraler Ligand für die stereoselektive Synthese von 1,1'-Bi-2-Naphthol. ⓘ

In den USA lag die von der DEA genehmigte Produktionsmenge im Jahr 2000 bei 15.000 kg, entsprechend 500.000.000 Einzeldosen zu 30 mg. ⓘ

Die zuverlässige qualitative und quantitative Analyse von Amphetamin gelingt in den unterschiedlichen Untersuchungsmaterialien wie Blut, Blutserum, Blutplasma, Haaren, Urin oder Speichel oder Abwässern nach geeigneter Probenvorbereitung durch die Kopplung chromatographischer Verfahren wie der Gaschromatographie oder HPLC mit der Massenspektrometrie. Auch Enzymimmunoassays sind als Screeningtests verfügbar, sollten jedoch für forensische Zwecke durch die oben genannten spezifischeren Methoden ergänzt werden. ⓘ

Substituierte Derivate

Die substituierten Derivate von Amphetamin oder "substituierte Amphetamine" sind eine breite Palette von Chemikalien, die Amphetamin als "Grundgerüst" enthalten; insbesondere umfasst diese chemische Klasse Derivate, die durch Ersetzen eines oder mehrerer Wasserstoffatome in der Amphetamin-Kernstruktur durch Substituenten gebildet werden. Zu dieser Klasse gehören unter anderem Amphetamin selbst, Stimulanzien wie Methamphetamin, serotonerge Empathogene wie MDMA und abschwellende Mittel wie Ephedrin. ⓘ

Synthese

Seitdem 1887 über die erste Zubereitung berichtet wurde, sind zahlreiche Synthesewege zu Amphetamin entwickelt worden. Der gängigste Weg sowohl der legalen als auch der illegalen Amphetaminsynthese ist eine nichtmetallische Reduktion, die so genannte Leuckart-Reaktion (Methode 1). Im ersten Schritt wird durch eine Reaktion zwischen Phenylaceton und Formamid, entweder mit zusätzlicher Ameisensäure oder mit Formamid selbst als Reduktionsmittel, N-Formylamphetamin gebildet. Dieses Zwischenprodukt wird dann mit Salzsäure hydrolysiert und anschließend basisch gemacht, mit organischem Lösungsmittel extrahiert, konzentriert und destilliert, um die freie Base zu erhalten. Die freie Base wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst, mit Schwefelsäure versetzt, und das Amphetamin fällt als Sulfatsalz aus. ⓘ

Zur Trennung der beiden Enantiomere von Amphetamin wurde eine Reihe von chiralen Auflösungen entwickelt. So kann beispielsweise racemisches Amphetamin mit d-Weinsäure behandelt werden, um ein diastereoisomeres Salz zu bilden, das fraktioniert kristallisiert wird, um Dextroamphetamin zu erhalten. Die chirale Trennung ist nach wie vor die wirtschaftlichste Methode, um optisch reines Amphetamin in großem Maßstab zu erhalten. Darüber hinaus wurden mehrere enantioselektive Synthesen von Amphetamin entwickelt. In einem Beispiel wird optisch reines (R)-1-Phenyl-Ethanamin mit Phenylaceton kondensiert, um eine chirale Schiffsche Base zu erhalten. Im wichtigsten Schritt wird dieses Zwischenprodukt durch katalytische Hydrierung reduziert, wobei die Chiralität auf das Kohlenstoffatom alpha der Aminogruppe übertragen wird. Die Spaltung der benzylischen Aminbindung durch Hydrierung führt zu optisch reinem Dextroamphetamin. ⓘ

Es wurden zahlreiche alternative Synthesewege zu Amphetamin entwickelt, die auf klassischen organischen Reaktionen beruhen. Ein Beispiel ist die Friedel-Crafts-Alkylierung von Benzol mit Allylchlorid, um beta-Chlorpropylbenzol zu erhalten, das dann mit Ammoniak umgesetzt wird, um racemisches Amphetamin herzustellen (Methode 2). Ein weiteres Beispiel ist die Ritter-Reaktion (Methode 3). Dabei wird Allylbenzol mit Acetonitril in Schwefelsäure umgesetzt, um ein Organosulfat zu erhalten, das wiederum mit Natriumhydroxid behandelt wird, um über ein Acetamid-Zwischenprodukt Amphetamin zu erhalten. Ein dritter Weg geht von 3-Oxobutanoat aus, das durch eine doppelte Alkylierung mit Methyljodid und anschließendem Benzylchlorid in 2-Methyl-3-phenylpropansäure umgewandelt werden kann. Dieses synthetische Zwischenprodukt kann entweder durch eine Hofmann- oder eine Curtius-Umlagerung in Amphetamin umgewandelt werden (Methode 4). ⓘ

Bei einer Vielzahl von Amphetaminsynthesen wird eine Nitro-, Imin-, Oxim- oder eine andere stickstoffhaltige funktionelle Gruppe reduziert. In einem solchen Beispiel führt eine Knoevenagel-Kondensation von Benzaldehyd mit Nitroethan zu Phenyl-2-nitropropen. Die Doppelbindung und die Nitrogruppe dieses Zwischenprodukts werden entweder durch katalytische Hydrierung oder durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert (Methode 5). Eine andere Methode ist die Reaktion von Phenylaceton mit Ammoniak, wobei ein Imin-Zwischenprodukt entsteht, das mit Wasserstoff über einem Palladiumkatalysator oder Lithiumaluminiumhydrid zum primären Amin reduziert wird (Methode 6). ⓘ

Synthesewege für Amphetamin ⓘ

Methode 1: Synthese durch die Leuckart-Reaktion

Oben: Chirale Auflösung von Amphetamin
Unten: Stereoselektive Synthese von Amphetamin

Methode 2: Synthese durch Friedel-Crafts-Alkylierung

Methode 3: Ritter-Synthese

Methode 4: Synthese über Hofmann- und Curtius-Umlagerungen

Methode 5: Synthese durch Knoevenagel-Kondensation

Methode 6: Synthese mit Phenylaceton und Ammoniak

Nachweis in Körperflüssigkeiten

Amphetamin wird häufig im Urin oder Blut im Rahmen eines Drogentests für Sport, Beruf, Vergiftungsdiagnostik und Forensik gemessen. Techniken wie der Immunoassay, der die häufigste Form des Amphetamintests darstellt, können mit einer Reihe von Sympathomimetika kreuzreagieren. Um falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden, werden für Amphetamin spezifische chromatographische Verfahren eingesetzt. Chirale Trennverfahren können eingesetzt werden, um die Quelle der Droge zu unterscheiden, ob es sich um verschreibungspflichtiges Amphetamin, verschreibungspflichtige Amphetamin-Prodrugs (z. B. Selegilin), rezeptfreie Arzneimittel, die Levomethamphetamin enthalten, oder um illegal beschaffte substituierte Amphetamine handelt. Mehrere verschreibungspflichtige Medikamente produzieren Amphetamin als Metabolit, darunter Benzphetamin, Clobenzorex, Famprofazon, Fenproporex, Lisdexamfetamin, Mesocarb, Methamphetamin, Prenylamin und Selegilin. Diese Verbindungen können bei Drogentests zu positiven Ergebnissen für Amphetamin führen. Amphetamin ist in einem Standarddrogentest in der Regel nur etwa 24 Stunden lang nachweisbar, eine hohe Dosis kann jedoch 2-4 Tage lang nachweisbar sein. ⓘ

Was die Tests betrifft, so wurde in einer Studie festgestellt, dass ein Enzym-Multiplikations-Immunoassay (EMIT) für Amphetamin und Methamphetamin mehr falsch-positive Ergebnisse liefern kann als ein Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Test. Die Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) von Amphetamin und Methamphetamin mit dem Derivatisierungsmittel (S)-(-)-Trifluoracetylprolylchlorid ermöglicht den Nachweis von Methamphetamin im Urin. Die GC-MS von Amphetamin und Methamphetamin mit dem chiralen Derivatisierungsmittel Moshersäurechlorid ermöglicht den Nachweis sowohl von Dextroamphetamin als auch von Dextromethamphetamin im Urin. Die letztgenannte Methode kann daher bei Proben eingesetzt werden, die mit anderen Methoden positiv getestet wurden, um zwischen den verschiedenen Quellen der Droge zu unterscheiden. ⓘ

Geschichte, Gesellschaft und Kultur

Weltweite Schätzungen des Drogenkonsums im Jahr 2016
(in Millionen von Konsumenten)
Substanz	Beste Schätzung	Niedrig Schätzung	Hoch Schätzung ⓘ
Amphetamin- Typ Stimulanzien	34.16	13.42	55.24
Cannabis	192.15	165.76	234.06
Kokain	18.20	13.87	22.85
Ecstasy	20.57	8.99	32.34
Opiate	19.38	13.80	26.15
Opioide	34.26	27.01	44.54

Amphetaminartige Stimulanzien wurden ursprünglich aus der Pflanze Ephedra gewonnen, die das amphetaminähnliche Stimulans Ephedrin enthält und in China seit schätzungsweise 5.000 Jahren wegen ihrer Wirkung verwendet wurde. Ephedrin wurde 1885 in Japan aus Ephedra vulgaris isoliert und bis in die 1920er Jahre auf seine medizinischen Eigenschaften hin untersucht. Die geringen Mengen an Ephedrin in der Ephedra-Pflanze führten zu Untersuchungen von synthetischen Ephedrin-Analoga. ⓘ

Amphetamin wurde erstmals 1887 in Deutschland von dem rumänischen Chemiker Lazăr Edeleanu synthetisiert, der es Phenylisopropylamin nannte. Seine stimulierende Wirkung blieb bis 1927 unbekannt, als es unabhängig von Gordon Alles resynthetisiert wurde und sympathomimetische Eigenschaften aufwies. Amphetamin fand bis Ende 1933 keine medizinische Verwendung, als Smith, Kline and French begann, es als Inhalator unter dem Markennamen Benzedrin als abschwellendes Mittel zu verkaufen. Benzedrinsulfat kam drei Jahre später auf den Markt und wurde zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten eingesetzt, u. a. zur Behandlung von Narkolepsie, Fettleibigkeit, niedrigem Blutdruck, geringer Libido und chronischen Schmerzen. Während des Zweiten Weltkriegs wurden Amphetamin und Methamphetamin sowohl von den Alliierten als auch von den Achsenmächten wegen ihrer stimulierenden und leistungssteigernden Wirkung in großem Umfang eingesetzt. Als die süchtig machenden Eigenschaften der Droge bekannt wurden, begannen die Regierungen, den Verkauf von Amphetamin streng zu kontrollieren. So wurde Amphetamin in den frühen 1970er Jahren in den Vereinigten Staaten im Rahmen des Controlled Substances Act in die Liste II der kontrollierten Substanzen aufgenommen. Trotz der strengen staatlichen Kontrollen wurde Amphetamin von Menschen mit unterschiedlichem Hintergrund, darunter Autoren, Musiker, Mathematiker und Sportler, legal oder illegal konsumiert. ⓘ

Amphetamin wird auch heute noch illegal in illegalen Labors synthetisiert und auf dem Schwarzmarkt verkauft, vor allem in europäischen Ländern. In den Mitgliedstaaten der Europäischen Union (EU) haben im Jahr 2018 11,9 Millionen Erwachsene im Alter von 15 bis 64 Jahren mindestens einmal in ihrem Leben Amphetamin oder Methamphetamin konsumiert, und 1,7 Millionen haben im letzten Jahr eines von beiden konsumiert. Im Jahr 2012 wurden in den EU-Mitgliedstaaten etwa 5,9 Tonnen illegales Amphetamin beschlagnahmt; der Straßenpreis für illegales Amphetamin lag im selben Zeitraum in der EU zwischen 6 und 38 Euro pro Gramm. Außerhalb Europas ist der illegale Markt für Amphetamin wesentlich kleiner als der Markt für Methamphetamin und MDMA. ⓘ

Rechtlicher Status

Infolge des Übereinkommens der Vereinten Nationen über psychotrope Stoffe von 1971 wurde Amphetamin in allen 183 Vertragsstaaten als kontrollierte Substanz der Liste II eingestuft, wie im Vertrag definiert. Folglich ist es in den meisten Ländern stark reguliert. Einige Länder, wie Südkorea und Japan, haben substituierte Amphetamine sogar für den medizinischen Gebrauch verboten. In anderen Ländern wie Kanada (Droge der Liste I), den Niederlanden (Droge der Liste I), den Vereinigten Staaten (Droge der Liste II), Australien (Droge der Liste 8), Thailand (Betäubungsmittel der Kategorie 1) und dem Vereinigten Königreich (Droge der Klasse B) ist Amphetamin in einer restriktiven nationalen Drogenliste aufgeführt, die seine Verwendung als medizinische Behandlung erlaubt. ⓘ

Pharmazeutische Produkte

Mehrere derzeit auf dem Markt befindliche Amphetaminformulierungen enthalten beide Enantiomere, darunter die unter den Markennamen Adderall, Adderall XR, Mydayis, Adzenys ER, Adzenys XR-ODT, Dyanavel XR, Evekeo und Evekeo ODT vertriebenen. Von diesen Produkten ist Evekeo (einschließlich Evekeo ODT) das einzige, das nur racemisches Amphetamin (als Amphetaminsulfat) enthält und daher das einzige, dessen Wirkstoff einfach als "Amphetamin" bezeichnet werden kann. Dextroamphetamin, das unter den Markennamen Dexedrine und Zenzedi vermarktet wird, ist das einzige derzeit verfügbare enantioreine Amphetaminprodukt. Eine Prodrug-Form von Dextroamphetamin, Lisdexamfetamin, ist ebenfalls erhältlich und wird unter dem Markennamen Vyvanse vermarktet. Da es sich um ein Prodrug handelt, unterscheidet sich Lisdexamfetamin strukturell von Dextroamphetamin und ist inaktiv, bis es zu Dextroamphetamin metabolisiert wird. Die freie Base des racemischen Amphetamins war früher als Benzedrin, Psychedrin und Sympatedrin erhältlich. Levoamphetamin war früher als Cydril erhältlich. Viele der heutigen Amphetamin-Arzneimittel sind aufgrund der vergleichsweise hohen Flüchtigkeit der freien Base Salze. Im Jahr 2015 bzw. 2016 wurden jedoch Darreichungsformen als Suspension und als oral zerfallende Tablette (ODT) eingeführt, die aus der freien Base bestehen. Einige der aktuellen Marken und ihre generischen Äquivalente sind im Folgenden aufgeführt. ⓘ

Amphetamin-Arzneimittel
Marke Name	Vereinigte Staaten Angenommener Name	(D:L)-Verhältnis	Dosierung Form	Vermarktung Startdatum	US-Verbraucher Preisdaten
Adderall	–	3:1 (Salze)	Tablette	1996	GoodRx
Adderall XR	–	3:1 (Salze)	Kapsel	2001	GoodRx
Mydayis	–	3:1 (Salze)	Kapsel	2017	GoodRx
Adzenys ER	Amphetamin	3:1 (Basis)	Suspension	2017	GoodRx
Adzenys XR-ODT	Amphetamin	3:1 (Basis)	ODT	2016	GoodRx
Dyanavel XR	Amphetamin	3,2:1 (Basis)	Suspension	2015	GoodRx
Evekeo	Amphetamin-Sulfat	1:1 (Salze)	Tablette	2012	GoodRx
Evekeo ODT	Amphetamin-Sulfat	1:1 (Salze)	ODT	2019	GoodRx
Dexedrin	Dextroamphetamin-Sulfat	1:0 (Salze)	Kapsel	1976	GoodRx
Zenzedi	Dextroamphetamin-Sulfat	1:0 (Salze)	Tablette	2013	GoodRx
Vyvanse	Lisdexamfetamin-Dimesylat	1:0 (Prodrug)	Kapsel	2007	GoodRx
Vyvanse	Lisdexamfetamin-Dimesylat	1:0 (Prodrug)	Tablette	2007	GoodRx
Xelstrym	Dextroamphetamin	1:0 (Basis)	Pflaster	2022	GoodRx

Amphetamin-Base in vermarkteten Amphetamin-Medikamenten
Medikament		Formel	molare Masse		Amphetamin-Base			Amphetamin-Base in gleichen Dosen		Dosen mit gleichem Basen Gehalt ⓘ
			(g/mol)		(Prozent)			(30 mg-Dosis)
			gesamt	Basis	gesamt	dextro-	levo-	dextro-	levo-
Dextroamphetamin-Sulfat		(C₉H₁₃N)₂-H₂SO₄	368.49	270.41	73.38%	73.38%	—	22,0 mg	—	30,0 mg

Amphetamin-Sulfat		(C₉H₁₃N)₂-H₂SO₄	368.49	270.41	73.38%	36.69%	36.69%	11,0 mg	11,0 mg	30,0 mg

Adderall					62.57%	47.49%	15.08%	14,2 mg	4,5 mg	35,2 mg
25%	Dextroamphetamin-Sulfat	(C₉H₁₃N)₂-H₂SO₄	368.49	270.41	73.38%	73.38%	—
25%	Amphetamin-Sulfat	(C₉H₁₃N)₂-H₂SO₄	368.49	270.41	73.38%	36.69%	36.69%
25%	Dextroamphetamin-Saccharat	(C₉H₁₃N)₂-C₆H₁₀O₈	480.55	270.41	56.27%	56.27%	—
25%	Amphetamin-Aspartat-Monohydrat	(C₉H₁₃N)-C₄H₇NO₄-H₂O	286.32	135.21	47.22%	23.61%	23.61%

Lisdexamfetamin-Dimesylat		C₁₅H₂₅N₃O-(CH₄O₃S)₂	455.49	135.21	29.68%	29.68%	—	8,9 mg	—	74,2 mg

Amphetamin-Basissuspension		C₉H₁₃N	135.21	135.21	100%	76.19%	23.81%	22,9 mg	7,1 mg	22,0 mg

Zeittafel

1950 bis heute

In den 1950er Jahren erreichten der Gebrauch und Missbrauch von Stimulanzien in Japan enorme Ausmaße, 1954 waren 0,7 % der Bevölkerung chronische Nutzer und 2,5 % ehemalige Konsumenten. In Europa (dort vor allem in Schweden) und den USA nahm der Stimulanzienmissbrauch ebenfalls zu.
1959 gab es erste Berichte über Konsumenten in den USA, die sich den Inhalt der Benzedrine-Inhalatoren spritzten, daraufhin wurden zur Injektion missbrauchbare Inhalatoren vom Markt genommen. Erste Fälle von illegal produziertem Amphetamin wurden bekannt.
1970 wurde Amphetamin in den Vereinigten Staaten in Schedule II des Controlled Substances Act aufgenommen, somit wurden Handel, Besitz und Herstellung ohne Genehmigung strafbar; durch einen Arzt ist es weiterhin verschreibungsfähig.
Im 1981 neugefassten Betäubungsmittelgesetz (BtMG) wurde Amphetamin in Anlage III aufgeführt, was Handel, Besitz und Herstellung ohne Genehmigung unter Strafe stellt; von Ärzten konnte es weiterhin verschrieben werden. Zuvor war Amphetamin in Deutschland ohne spezielle Auflagen verschreibbar gewesen. Heute (Stand: Dezember 2016) sind das Amphetamin-Racemat und Dexamphetamin weiterhin verkehrs- und verschreibungsfähig (siehe Rechtsstatus).
1996 wurde in den Vereinigten Staaten Adderall (Gemisch verschiedener Amphetaminsalze) als Mittel zur ADHS-Behandlung zugelassen. ⓘ

Wirkungen und Nebenwirkungen

Amphetamin ist ein zentrales Sympathomimetikum und wirkt im Gehirn und Rückenmark stimulierend auf den Sympathikus, einen Teil des vegetativen Nervensystems. Durch eine hinreichend hohe Dosis Amphetamin wird der Organismus in einen ergotropen Zustand versetzt, ein Stresszustand, der es ermöglicht, alle Notfallfunktionen des Organismus für eine erhöhte Handlungsbereitschaft zu aktivieren, was in lebensbedrohlichen Situationen sinnvoll ist. ⓘ

Je nach Dosis und Darreichungsform können nach der Einnahme von Amphetamin folgende Wirkungen auftreten:

erhöhte Wachheit, weniger Müdigkeit, verringertes Schlafbedürfnis, Schlafstörungen und Nervosität
erhöhte Aufmerksamkeitsspanne und Konzentrationsfähigkeit, unwillentliche Fokussierung bis hin zum Tunnelblick
gesteigerte körperliche und geistige Ausdauer
Verminderung bis Unterdrückung von Hunger und Durst
erhöhte Herzfrequenz bis hin zu Herzrasen oder Kammerflimmern
zerebraler Krampfanfall
(Zentrales) Anticholinerges Syndrom
Blutdruckerhöhung durch Verengung der Blutgefäße bis hin zu Bluthochdruck
Weitung der Bronchien und Abschwellen der Schleimhäute, Mundtrockenheit
Steigerung des Selbstbewusstseins bis hin zur Euphorie
erhöhte Risikobereitschaft, verringerte Aggressionsschwelle
vermindertes Schmerzempfinden
Agitation (fahrige Bewegungsabläufe), erhöhter Bewegungsdrang, Unruhe und Symptome des Restless-Legs-Syndroms
Tremor (Zittern), erhöhter Muskeltonus (Verspannungen), Nystagmus (Augenzittern) und Bruxismus (Zähneknirschen)
Symptome der Hyperhidrose (erhöhte Schweißabsonderung)
gesteigertes sexuelles Verlangen
Weitung der Pupillen
Harnverhalt (Unvermögen, trotz Harndrangs die Blase zu entleeren)
Logorrhoe (gesteigertes Mitteilungsbedürfnis)

Durch chronischen Konsum können zusätzlich folgende Wirkungen eintreten:

Abhängigkeit
Gewichtsverlust
Potenzstörungen und Libidoverlust
Nierenschäden
Psychosen ⓘ

Nichtmedizinischer Gebrauch

Beim Freizeitkonsum werden Amphetamine als Pulver, Bombe (in Papier eingewickeltes Speed) oder seltener in Pillenform konsumiert. Das Pulver wird meistens durch die Nase aufgenommen, möglich sind aber auch oraler sowie parenteraler und rektaler Konsum. Während die orale Aufnahme bei medizinischer Anwendung die gängige Darreichungsform ist, ist sie ansonsten wenig verbreitet. Das dürfte daran liegen, dass beim oralen Konsum die Wirkung langsamer eintritt und es aufgrund des langsameren Anflutens zu einem weniger plötzlichen Wirkungseintritt (geringerer „Kick“) kommt. Die Wirkung jedoch hält insgesamt länger an. Amphetamin hat oral eine Bioverfügbarkeit von ca. 75 %. ⓘ

Anders als beim Methamphetamin ist es nicht möglich, Amphetamin zu rauchen, weil das enthaltene Amphetaminsulfat einen so hohen Siedepunkt hat, dass es sich vorher durch Pyrolyse zersetzt. ⓘ

Die Europäische Beobachtungsstelle für Drogen und Drogensucht berichtet, dass 2009 der übliche Verkaufspreis von Amphetamin in der Hälfte der Berichtsländer in Europa zwischen 5 und 30 Euro pro Gramm liegt. Laut Bundeskriminalamt wurden 2010 in Deutschland rund 1.200 Kilogramm Amphetamin sichergestellt, 33.482 Straftaten (1 % aller Straftaten in dem Jahr) standen im Zusammenhang mit Amphetaminderivaten. ⓘ

Amphetamin wird in Deutschland und Europa hauptsächlich in der Techno-Szene konsumiert, um unter anderem länger tanzen zu können. Es wirkt leicht euphorisierend, hält wach und ermöglicht um mehrere Stunden verlängerte Tätigkeiten. Bei nachlassender Wirkung kommt es zu Nervosität und Abgespanntheit („Abturn“); der Körper fordert die dringend benötigte Ruhe ein, aber das noch nicht abgebaute Amphetamin verhindert dies. Aus diesem Grund ist es verbreitet, sich durch den Konsum von Cannabis zu beruhigen („herunterrauchen“). Zum Teil werden starke Beruhigungsmittel aus der Stoffgruppe der Benzodiazepine wie Rohypnol oder Valium eingenommen, um zur Ruhe zu kommen. ⓘ

Doping

Doping mit Amphetaminen ist seit den 1930er Jahren weit verbreitet. Da Amphetamin den Körper im Sport zusätzlich aufheizt, eignet es sich besonders bei Wettkämpfen in feucht-kaltem Wetter. Seit den Olympischen Spielen 1972 wurde dem Einsatz durch Kontrollen bei Wettkämpfen weitgehend ein Riegel vorgeschoben, beispielsweise führte der Doping-Fall Jan Ullrichs, der in der Rehabilitation Amphetamine zu sich nahm, im Frühjahr 2002 zu sechs Monaten Sperre. Inzwischen gestattet die WADA als internationale Anti-Doping-Agentur die Einnahme von Amphetaminen im Training und verbietet es nur noch in Wettkämpfen. ⓘ

Gesundheitsgefahren

Zu den gesundheitlichen Risiken, die mit dem Konsum von Amphetamin einhergehen, zählen gesteigerte Aggressivität, Krämpfe, Zittern, Kreislaufkollaps, Herzrasen und Herzinfarkt. Bei einem Abhängigkeitssyndrom können Zerfall der Muskulatur, Nierenversagen, Gedächtnisstörungen, Schlaganfall, paranoide Wahnvorstellungen und Depressionen, Bewusstseinstrübung bis hin zu Koma und chronische Psychosen auftreten. Es kann zu einer Vernachlässigung sozialer Verpflichtungen (Familie, Schule, Beruf, Beziehung) kommen. Werden Amphetamine häufig geschnupft, kann es zu einer Schädigung bis zur Auflösung der Nasenscheidewand kommen. ⓘ

Das Risiko, eine Abhängigkeit zu entwickeln, hängt von genetischen Faktoren und von der psychosozialen Situation der Person ab. Im Tiermodell konnten manche Individuen ihren Amphetaminkonsum lebenslang flexibel regulieren, bei 50 % trat dagegen nach einer gewissen Zeit eine Abhängigkeit mit massiver Dosissteigerung und Erwerb einer Toleranz auf, die auch nach erzwungenem Entzug bestehen blieb. ⓘ

Häufig geraten die Konsumenten in einen Teufelskreis aus abwechselnder Einnahme von aktivierenden und beruhigenden Drogen, wobei jedes Mittel die Nachwirkungen des anderen mildern soll. ⓘ

Bei Amphetaminabhängigen kommt es nach dem Absetzen des Amphetamins zu Entzugserscheinungen. Symptome des Amphetaminentzugs sind Lethargie, Depressionen bis hin zum Suizid, taktile Halluzinationen (englisch crank bugs), Apathie, Angst und Schlafstörungen. Möglich sind Muskelschmerzen, Bauchschmerzen und übermäßiger Appetit. Den Höhepunkt erreichen die Entzugssymptome nach etwa drei Tagen und ebben danach langsam ab. ⓘ

Bei Amphetaminabhängigen finden sich hohe Raten an Begleiterkrankungen mit schizophrenen Psychosen, bipolaren Störungen, antisozialen Persönlichkeitsstörungen und ADHS. In amerikanischen Studien wurde eine Komorbidität mit Schizophrenie in bis zu 25 % der Fälle festgestellt. Im Gegensatz zu einer amphetamininduzierten Psychose bestehen bei der Kombination von Amphetaminabhängigkeit und Schizophrenie psychotische Symptome noch über sechs Monate nach kontrollierter Abstinenz fort. Zudem treten starke Affektschwankungen zwischen unangepasster Euphorie und schweren Depressionen durch den Konsum auf. ⓘ

Es gibt Hinweise, dass Amphetaminmissbrauch das Risiko, später an Morbus Parkinson zu erkranken, deutlich erhöht. ⓘ

Gestrecktes Amphetamin

Das weiß-gelbliche/rosa Pulver, das dem Drogenkonsumenten illegal als Speed angeboten wird, besteht nur zu einem Teil aus Amphetamin. Meist sind Coffein oder neutrale Streckmittel wie Glucose oder Milchzucker enthalten, aber auch andere psychoaktive Substanzen wie Paracetamol, Ephedrin oder Methamphetamin können beigemischt sein. Amphetamin wird illegal auch als „Paste“ gehandelt, die oft leicht feucht und klumpig ist und nach Amin riecht (Geruch von Fisch, der zu verwesen beginnt). Die Masse ist meist eine Mischung aus Amphetaminsalz und Lösungsmitteln. ⓘ

Im Gegensatz zu den europäischen Staaten kam es in den USA häufiger vor, dass Speed mit Methamphetamin gestreckt war, was eventuell auf die bessere Verfügbarkeit der für die Synthese benötigten Ausgangsstoffe zurückzuführen war (Ephedrinpräparate waren in den USA bis März 2005 rezeptfrei erhältlich). ⓘ

Da der jeweilige Amphetaminanteil unklar ist, besteht für den Konsumenten stets das Risiko einer Überdosierung sowie der Unverträglichkeit von Streckmitteln (eine tödliche Dosis kann bei einem Menschen mit 75 kg Körpergewicht schon bei etwa 100 mg Amphetamin liegen). Drugchecking hat deshalb eine wichtige Bedeutung zur Risikominderung. ⓘ

Illegale Synthese

Illegales Methamphetaminlabor in den Vereinigten Staaten. ⓘ

In der illegalen Produktion wird Amphetamin beispielsweise durch Reduktion von Norephedrin (Phenylpropanolamin) mit Iod und rotem Phosphor oder aus Phenylaceton gewonnen. Konnte Amphetamin früher von Privatleuten relativ ungehindert aus Vorstufen wie Phenylaceton und Hydroxylamin synthetisiert werden, wurden diese Chemikalien zunehmend von den Behörden beobachtet bzw. bei Phenylaceton und Norephedrin die ungenehmigte Herstellung und der Handel unter Strafe gestellt (Grundstoffüberwachungsgesetz). Dadurch entstand für illegal arbeitende Produzenten ein Bedarf an Ersatzstoffen, die nicht überwacht wurden. So wurde Phenylessigsäure unter anderem nach und nach in die illegale Produktion einbezogen. Seit Jahrzehnten gibt es immer neue Anweisungen für Herstellungsmöglichkeiten von Amphetamin, die Stoffe benutzen, die noch nicht verdächtig sind. Auch auf diese Herstellungswege werden die Behörden schließlich aufmerksam und der Kreislauf setzt sich fort. Sogenannte „OTC-Methoden“ (over the counter, englisch für „Über-die-[Laden-]Theke“, was etwa „frei erhältlich“ bedeutet) verbreiten sich daher zunehmend. Die Bezeichnung steht für die Gewinnung von benötigten Vorläuferstoffen aus rezeptfreien Medikamenten oder anderen frei verfügbaren Waren (Reiniger, Autozubehör), deren Abgabe anders als bei Reinstoffen nicht wirksam reglementierbar ist. So konnte beispielsweise Norephedrin (PPA) in den Vereinigten Staaten bis 2002 aus rezeptfreien Appetithemmern gewonnen werden. ⓘ

Illegal wird Amphetamin hauptsächlich durch Reduktion von Phenyl-2-nitropropen mit Al(Hg) oder LiAlH₄ oder durch reduktive Aminierung von Phenylaceton und Ammoniak + Al(Hg) hergestellt. Als leicht erhältliche Ausgangsstoffe dienen Benzaldehyd und Nitroethan oder die Ester der Phenylessigsäure. Die bei dieser Herstellung anfallenden Chemikalien werden zumeist illegal entsorgt: Lösemittel (Aceton, Ether, Methanol und andere) und Säuren (Schwefelsäure, Salzsäure) werden meist in Behältern nachts in freiem Gelände abgeladen oder in Flüsse entleert, teils (dazu gehören Wasserstoffkartuschen) in Brand gesteckt. Unter anderem in den USA und den Niederlanden – beides Staaten mit hoher illegaler (Meth-)Amphetaminproduktion – wachsen die Umweltschäden durch giftige Nebenprodukte teilweise zu gravierenden Problemen heran. Bei der Herstellung von 1 Kilogramm Amphetamin fallen je nach Syntheseroute 5 bis 20 Liter Abfälle an. Neben der Quantität hängen die Art und die Giftigkeit der Abfälle von der jeweiligen Syntheseroute ab. ⓘ

Rechtsstatus

In der Bundesrepublik Deutschland ist Amphetamin im Betäubungsmittelgesetz (BtMG) aufgeführt: Das Racemat D,L-Amphetamin sowie das Dextroamphetamin sind als verkehrs- und verschreibungsfähig in Anlage III eingestuft. Das reine Levoisomer Levamphetamin ist in Anlage II als verkehrs-, aber nicht als verschreibungsfähig aufgeführt. Handel und Besitz ohne Rezept oder Genehmigung sind strafbar. In den USA ist Amphetamin erfasst in Schedule II des Controlled Substances Act, was den Besitz und Handel ohne Rezept oder Genehmigung unter Strafe stellt. Es ist dort zugelassen für die Indikationen Narkolepsie und ADHS. ⓘ

Für einen Patienten dürfen Ärzte in der Bundesrepublik Deutschland innerhalb von 30 Tagen 600 mg Amphetamin oder 600 mg Dexamphetamin verschreiben. In begründeten Einzelfällen und unter Wahrung der erforderlichen Sicherheit des Betäubungsmittelverkehrs darf der Arzt für einen Patienten, der in seiner Dauerbehandlung steht, von dieser Vorschrift hinsichtlich der festgesetzten Höchstmenge abweichen. Eine solche Verschreibung ist mit dem Buchstaben „A“ zu kennzeichnen (§ 2 der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung, BtMVV). Bis zur Neufassung der BtMVV vom 20. Januar 1998 (in Kraft getreten am 1. Februar 1998) durften Ärzte für einen Patienten pro Zeiteinheit 10 Mal so viel wie heute verschreiben. ⓘ

In Österreich gelten Amphetamin, Dexamphetamin und Levamphetamin als Suchtgifte im Sinne des Suchtmittelgesetzes, da sie in der UN-Konvention über psychotrope Substanzen erfasst sind. Alle drei sind nach der Suchtgiftverordnung auf Suchtgiftrezepten verschreibungsfähig, dabei sind keine Höchstmengen festgesetzt. ⓘ

Seit Januar 1998 lautet in der Bundesrepublik Deutschland die behördliche Schreibweise Amfetamin, sie wurde damit der WHO-Nomenklatur angepasst. ⓘ

Amphetamin und Verkehrsrecht (Deutschland)

Das Führen eines Kraftfahrzeuges im Straßenverkehr wird als Ordnungswidrigkeit verfolgt (§ 24a Abs. 2,3, § 25 Abs. 2a StVG; § 4 Abs. 3 BKatV), sofern der Grenzwert von 25 ng/ml im Blut überschritten wird. Gegen einen Ersttäter wird regelmäßig eine Geldbuße von 500 Euro und ein Fahrverbot für die Dauer von einem Monat festgelegt. Zusätzlich droht die Entziehung der Fahrerlaubnis durch die Führerscheinbehörde. ⓘ

Handelsnamen

Fertigpräparate (Monopräparate) ⓘ

In Deutschland ist seit Dezember 2011 „Attentin“ (Dexamphetaminhemisulfat) für Kinder und Jugendliche verfügbar. Ein Prodrug des Dexamphetamins, das Lisdexamfetamin, ist in den USA, Deutschland, der Schweiz und anderen Ländern zur ADHS-Behandlung erhältlich. In den Niederlanden lautet der Handelsname Tentin. ⓘ

In den Vereinigten Staaten sind Fertigarzneimittel unter Markennamen wie „Dexedrine“, „ProCentra“ und „Zenzedi“ (Wirkstoff Dexamphetamin) zugelassen. „Adderall“ enthält eine Enantiomerenmischung aus Dexamphetamin (72,7 %) und Levamphetamin (27,3 %) und ist in sofort freisetzender und retardierter Form verfügbar.

Rezepturen

In Deutschland kann Amphetaminsulfat zusätzlich in der Apotheke als Individualrezeptur angefertigt werden. Im Neuen Rezeptur-Formularium (NRF) sind daher Einträge zu Amphetaminsulfat (Saft nach NRF 22.4 oder Kapseln nach NRF 22.5) und Dexamphetaminsulfat (2,5%ige Tropfen nach NRF 22.9) enthalten. In der Schweiz können entsprechende Magistralrezepturen verschrieben oder im Ausland bestellt werden. In Österreich ist allen öffentlichen Apotheken die Abgabe entsprechender Zubereitungen gestattet. ⓘ