Dopamin
 Skelettformel von Dopamin | |
 Kugel-Stab-Modell der zwitterionischen Form von Dopamin aus der Kristallstruktur | |
| Klinische Daten | |
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| Andere Bezeichnungen |
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| Physiologische Daten | |
| Quellgewebe | Substantia nigra; ventraler tegmentaler Bereich; viele andere |
| Ziel-Gewebe | Systemweit |
| Rezeptoren | D1, D2, D3, D4, D5, TAAR1 |
| Agonisten | Direkt: Apomorphin, Bromocriptin Indirekt: Kokain, Amphetamin |
| Antagonisten | Neuroleptika, Metoclopramid, Domperidon |
| Vorstufe | Phenylalanin, Tyrosin und L-DOPA |
| Biosynthese | DOPA-Decarboxylase |
| Stoffwechsel | MAO, COMT |
| Bezeichner | |
IUPAC-Bezeichnung
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| CAS-Nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C8H11NO2 |
| Molare Masse | 153,181 g-mol-1 |
| 3D-Modell (JSmol) | |
SMILES
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InChI
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Dopamin (DA, eine Abkürzung von 3,4-Dihydroxyphenethylamin) ist ein neuromodulatorisches Molekül, das in den Zellen mehrere wichtige Funktionen erfüllt. Es handelt sich um eine organische Chemikalie aus der Familie der Katecholamine und Phenethylamine. Dopamin macht etwa 80 % des Katecholamingehalts im Gehirn aus. Es ist ein Amin, das durch Abspaltung einer Carboxylgruppe von einem Molekül seiner Vorläufersubstanz L-DOPA synthetisiert wird, die im Gehirn und in den Nieren gebildet wird. Dopamin wird auch in Pflanzen und den meisten Tieren synthetisiert. Im Gehirn fungiert Dopamin als Neurotransmitter - ein chemischer Stoff, der von Neuronen (Nervenzellen) freigesetzt wird, um Signale an andere Nervenzellen zu senden. Neurotransmitter werden in bestimmten Regionen des Gehirns synthetisiert, wirken aber systemisch auf viele Regionen. Das Gehirn verfügt über mehrere verschiedene Dopaminwege, von denen einer eine wichtige Rolle bei der motivierenden Komponente des belohnungsmotivierten Verhaltens spielt. Die Erwartung der meisten Arten von Belohnungen erhöht den Dopaminspiegel im Gehirn, und viele Suchtmittel steigern die Dopaminausschüttung oder blockieren die Wiederaufnahme des Dopamins in die Neuronen nach der Ausschüttung. Andere Dopaminbahnen im Gehirn sind an der motorischen Kontrolle und an der Steuerung der Freisetzung verschiedener Hormone beteiligt. Diese Bahnen und Zellgruppen bilden ein Dopaminsystem, das neuromodulatorisch wirkt. ⓘ
In der Populärkultur und in den Medien wird Dopamin oft als Hauptchemikalie des Vergnügens dargestellt, aber die aktuelle Meinung in der Pharmakologie ist, dass Dopamin stattdessen motivationale Bedeutung verleiht; mit anderen Worten, Dopamin signalisiert die wahrgenommene motivationale Bedeutung (d. h. die Erwünschtheit oder Abneigung) eines Ergebnisses, was wiederum das Verhalten des Organismus in Richtung auf das Erreichen dieses Ergebnisses oder davon weg antreibt. ⓘ
Außerhalb des zentralen Nervensystems fungiert Dopamin in erster Linie als lokaler parakriner Botenstoff. In den Blutgefäßen hemmt es die Freisetzung von Noradrenalin und wirkt als Vasodilatator (bei normalen Konzentrationen); in den Nieren erhöht es die Natriumausscheidung und die Urinproduktion; in der Bauchspeicheldrüse verringert es die Insulinproduktion; im Verdauungssystem verringert es die Magen-Darm-Motilität und schützt die Darmschleimhaut; und im Immunsystem verringert es die Aktivität der Lymphozyten. Mit Ausnahme der Blutgefäße wird Dopamin in jedem dieser peripheren Systeme lokal synthetisiert und übt seine Wirkung in der Nähe der Zellen aus, die es freisetzen. ⓘ
Mehrere wichtige Erkrankungen des Nervensystems werden mit Funktionsstörungen des Dopaminsystems in Verbindung gebracht, und einige der wichtigsten Medikamente, die zu ihrer Behandlung eingesetzt werden, wirken durch Veränderung der Dopaminwirkung. Die Parkinson-Krankheit, eine degenerative Erkrankung, die zu Zittern und motorischen Beeinträchtigungen führt, wird durch einen Verlust von Dopamin-produzierenden Neuronen in einem Bereich des Mittelhirns, der Substantia nigra, verursacht. Die Stoffwechselvorstufe L-DOPA kann hergestellt werden; Levodopa, eine reine Form von L-DOPA, ist das am häufigsten verwendete Mittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit. Es gibt Hinweise darauf, dass die Schizophrenie mit einer veränderten Dopaminaktivität einhergeht, und die meisten antipsychotischen Medikamente, die zur Behandlung dieser Krankheit eingesetzt werden, sind Dopaminantagonisten, die die Dopaminaktivität reduzieren. Ähnliche Dopaminantagonisten sind auch einige der wirksamsten Mittel gegen Übelkeit. Das Syndrom der unruhigen Beine und die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) werden mit einer verminderten Dopaminaktivität in Verbindung gebracht. Dopaminerge Stimulanzien können in hohen Dosen süchtig machen, aber einige werden in niedrigeren Dosen zur Behandlung von ADHS eingesetzt. Dopamin selbst ist als Fertigarzneimittel zur intravenösen Injektion erhältlich: Obwohl es über den Blutkreislauf nicht ins Gehirn gelangen kann, ist es aufgrund seiner peripheren Wirkungen bei der Behandlung von Herzversagen oder Schock, insbesondere bei Neugeborenen, nützlich. ⓘ
Dopamin (DA, Kunstwort aus DOPA und Amin) ist ein biogenes Amin aus der Gruppe der Katecholamine und ein wichtiger, überwiegend erregend wirkender Neurotransmitter des zentralen Nervensystems. Dopamin wird auch Prolaktostatin oder PIH (Prolactin-Inhibiting Hormone) genannt. Dopamin ist ein Hormon, das in (postganglionären sympathischen) Nervenendigungen und im Nebennierenmark als Vorstufe von Noradrenalin gebildet wird. ⓘ
Im Volksmund gilt es als Glückshormon. Die tatsächliche psychotrope Bedeutung des Dopamins wird allerdings hauptsächlich im Bereich der Antriebssteigerung und Motivation vermutet. ⓘ
Dopamin wird auch als Arzneistoff verwendet, beispielsweise zur Behandlung des Herz-Kreislauf-Schocks. ⓘ
Struktur
Ein Dopaminmolekül besteht aus einer Catechinstruktur (einem Benzolring mit zwei Hydroxyl-Seitengruppen), an die über eine Ethylkette eine Aminogruppe gebunden ist. Damit ist Dopamin das einfachste Katecholamin, zu dessen Familie auch die Neurotransmitter Noradrenalin und Adrenalin gehören. Das Vorhandensein eines Benzolrings mit dieser Aminbindung macht es zu einem substituierten Phenethylamin, einer Familie, zu der zahlreiche psychoaktive Drogen gehören. ⓘ
Wie die meisten Amine ist auch Dopamin eine organische Base. Als Base wird es im Allgemeinen in saurem Milieu protoniert (in einer Säure-Base-Reaktion). Die protonierte Form ist gut wasserlöslich und relativ stabil, kann jedoch oxidiert werden, wenn sie Sauerstoff oder anderen Oxidationsmitteln ausgesetzt ist. In basischen Umgebungen wird Dopamin nicht protoniert. In dieser freien Basenform ist es weniger wasserlöslich und auch reaktionsfreudiger. Aufgrund der höheren Stabilität und Wasserlöslichkeit der protonierten Form wird Dopamin für chemische oder pharmazeutische Zwecke als Dopaminhydrochlorid geliefert, d. h. als Hydrochloridsalz, das entsteht, wenn Dopamin mit Salzsäure kombiniert wird. In trockener Form ist Dopaminhydrochlorid ein feines, weißes bis gelbes Pulver.
Biochemie
Biosynthesewege von Katecholaminen und Spurenaminen im menschlichen Gehirn
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Synthese
Dopamin wird in einer begrenzten Anzahl von Zelltypen synthetisiert, hauptsächlich in Neuronen und Zellen im Nebennierenmark. Der primäre und der untergeordnete Stoffwechselweg sind:
- Primär: L-Phenylalanin → L-Tyrosin → L-DOPA → Dopamin
- Untergeordnet: L-Phenylalanin → L-Tyrosin → p-Tyramin → Dopamin
- Minor: L-Phenylalanin → m-Tyrosin → m-Tyramin → Dopamin ⓘ
Die direkte Vorstufe von Dopamin, L-DOPA, kann indirekt aus der essenziellen Aminosäure Phenylalanin oder direkt aus der nicht-essenziellen Aminosäure Tyrosin synthetisiert werden. Diese Aminosäuren sind in fast allen Proteinen enthalten und daher in der Nahrung leicht verfügbar, wobei Tyrosin die häufigste ist. Obwohl Dopamin auch in vielen Nahrungsmitteln vorkommt, ist es nicht in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, die das Gehirn umgibt und schützt. Es muss daher im Gehirn synthetisiert werden, um seine neuronale Wirkung zu entfalten. ⓘ
L-Phenylalanin wird durch das Enzym Phenylalaninhydroxylase in L-Tyrosin umgewandelt, wobei molekularer Sauerstoff (O2) und Tetrahydrobiopterin als Kofaktoren dienen. L-Tyrosin wird durch das Enzym Tyrosinhydroxylase in L-DOPA umgewandelt, wobei Tetrahydrobiopterin, O2 und Eisen (Fe2+) als Kofaktoren dienen. L-DOPA wird durch das Enzym aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase (auch DOPA-Decarboxylase genannt) in Dopamin umgewandelt, wobei Pyridoxalphosphat als Cofaktor dient. ⓘ
Dopamin selbst wird als Vorstufe für die Synthese der Neurotransmitter Noradrenalin und Adrenalin verwendet. Dopamin wird durch das Enzym Dopamin-β-Hydroxylase in Noradrenalin umgewandelt, wobei O2 und L-Ascorbinsäure als Kofaktoren wirken. Noradrenalin wird durch das Enzym Phenylethanolamin-N-Methyltransferase in Epinephrin umgewandelt, wobei S-Adenosyl-L-Methionin als Kofaktor dient. ⓘ
Einige der Kofaktoren müssen auch selbst synthetisiert werden. Ein Mangel an einer erforderlichen Aminosäure oder einem Cofaktor kann die Synthese von Dopamin, Noradrenalin und Epinephrin beeinträchtigen. ⓘ
Dopamin ist unter anderem Baustein bei der Biosynthese von Isochinolinalkaloiden z. B. des Berberins. Auch in tierischem Gewebe findet die Biosynthese von Morphin aus Dopamin über dieselben Zwischenstufen (Laudanosin, Reticulin und Thebain) wie in Pflanzen statt. Dies konnte anhand verschiedener Zellkulturen nachgewiesen werden. ⓘ
Abbau
Dopamin wird durch eine Reihe von Enzymen - Monoaminoxidase (MAO), Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT) und Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH), die nacheinander wirken - in inaktive Metaboliten abgebaut. Beide Isoformen der Monoaminoxidase, MAO-A und MAO-B, verstoffwechseln Dopamin effektiv. Es gibt verschiedene Abbaupfade, aber das wichtigste Endprodukt ist Homovanillinsäure (HVA), die keine bekannte biologische Aktivität hat. Aus dem Blutkreislauf wird Homovanillensäure von den Nieren herausgefiltert und dann mit dem Urin ausgeschieden. Die beiden wichtigsten Stoffwechselwege, über die Dopamin in HVA umgewandelt wird, sind:
- Dopamin → DOPAL → DOPAC → HVA - katalysiert durch MAO, ALDH bzw. COMT
- Dopamin → 3-Methoxytyramin → HVA - katalysiert durch COMT bzw. MAO+ALDH ⓘ
In der klinischen Forschung über Schizophrenie wurden Messungen der Homovanillasäure im Plasma verwendet, um die Dopaminaktivität im Gehirn zu schätzen. Eine Schwierigkeit bei diesem Ansatz besteht jedoch darin, den hohen Anteil der Homovanillensäure im Plasma, der auf den Stoffwechsel von Noradrenalin zurückzuführen ist, zu trennen. ⓘ
Obwohl Dopamin normalerweise durch ein Oxidoreduktase-Enzym abgebaut wird, kann es auch durch direkte Reaktion mit Sauerstoff oxidiert werden, wobei Chinone und verschiedene freie Radikale als Produkte entstehen. Die Oxidationsgeschwindigkeit kann durch die Anwesenheit von Eisen(III)-Eisen oder andere Faktoren erhöht werden. Chinone und freie Radikale, die bei der Autoxidation von Dopamin entstehen, können Zellen vergiften, und es gibt Hinweise darauf, dass dieser Mechanismus zum Zellverlust bei der Parkinson-Krankheit und anderen Erkrankungen beitragen kann. ⓘ
Funktionen
Zelluläre Wirkungen
| Familie | Rezeptor | Gen | Typ | Mechanismus |
|---|---|---|---|---|
| D1-ähnlich | D1 | DRD1 | Gs-gekoppelt. | Erhöhung des intrazellulären cAMP-Spiegels durch Aktivierung der Adenylatcyclase. |
| D5 | DRD5 | |||
| D2 ähnlich | D2 | DRD2 | Gi-gekoppelt. | Verringern die intrazelluläre Konzentration von cAMP durch Hemmung der Adenylatcyclase. |
| D3 | DRD3 | |||
| D4 | DRD4 | |||
| TAAR | TAAR1 | TAAR1 | Gs-gekoppelt. Gq-gekoppelt. |
Erhöhung des intrazellulären cAMP-Spiegels und die intrazelluläre Kalziumkonzentration. |
Dopamin entfaltet seine Wirkung durch Bindung an und Aktivierung von Zelloberflächenrezeptoren. Beim Menschen hat Dopamin eine hohe Bindungsaffinität an Dopaminrezeptoren und den humanen Spurenamin-assoziierten Rezeptor 1 (hTAAR1). Bei Säugetieren wurden fünf Subtypen von Dopaminrezeptoren identifiziert, die mit D1 bis D5 bezeichnet werden. Alle funktionieren als metabotrope, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, was bedeutet, dass sie ihre Wirkung über ein komplexes Second-Messenger-System ausüben. Diese Rezeptoren lassen sich in zwei Familien einteilen, die als D1-ähnlich und D2-ähnlich bezeichnet werden. Bei Rezeptoren, die sich auf Neuronen im Nervensystem befinden, kann die letztendliche Wirkung der D1-ähnlichen Aktivierung (D1 und D5) eine Erregung (über die Öffnung von Natriumkanälen) oder eine Hemmung (über die Öffnung von Kaliumkanälen) sein; die letztendliche Wirkung der D2-ähnlichen Aktivierung (D2, D3 und D4) ist normalerweise eine Hemmung des Zielneurons. Folglich ist es nicht richtig, Dopamin selbst als erregend oder hemmend zu bezeichnen: Seine Wirkung auf ein Zielneuron hängt davon ab, welche Arten von Rezeptoren auf der Membran dieses Neurons vorhanden sind, und von den internen Reaktionen dieses Neurons auf den zweiten Botenstoff cAMP. D1-Rezeptoren sind die zahlreichsten Dopaminrezeptoren im menschlichen Nervensystem, gefolgt von D2-Rezeptoren; D3-, D4- und D5-Rezeptoren sind in wesentlich geringerem Umfang vorhanden. ⓘ
Speicherung, Freisetzung und Wiederaufnahme
TH: Tyrosin-Hydroxylase
DOPA: L-DOPA
DAT: Dopamin-Transporter
DDC: DOPA-Decarboxylase
VMAT: vesikulärer Monoamintransporter 2
MAO: Monoaminoxidase
COMT: Catechol-O-Methyl-Transferase
HVA: Homovanillensäure ⓘ
Im Gehirn wirkt Dopamin als Neurotransmitter und Neuromodulator und wird durch eine Reihe von Mechanismen gesteuert, die allen Monoamin-Neurotransmittern gemeinsam sind. Nach der Synthese wird Dopamin vom Zytosol in die synaptischen Vesikel transportiert, und zwar durch einen gelösten Träger - den vesikulären Monoamintransporter, VMAT2. In diesen Vesikeln wird Dopamin gespeichert, bis es in den synaptischen Spalt ausgeschüttet wird. In den meisten Fällen erfolgt die Freisetzung von Dopamin durch einen als Exozytose bezeichneten Prozess, der durch Aktionspotenziale ausgelöst wird, sie kann aber auch durch die Aktivität eines intrazellulären, mit Spuren von Aminen assoziierten Rezeptors, TAAR1, verursacht werden. TAAR1 ist ein Rezeptor mit hoher Affinität für Dopamin, Spurenamine und bestimmte substituierte Amphetamine, der sich entlang von Membranen im intrazellulären Milieu der präsynaptischen Zelle befindet; die Aktivierung des Rezeptors kann die Dopaminsignalisierung regulieren, indem er die Hemmung der Wiederaufnahme und den Ausfluss von Dopamin bewirkt und die neuronale Zündung durch verschiedene Mechanismen hemmt. ⓘ
In der Synapse angekommen, bindet Dopamin an Dopaminrezeptoren und aktiviert diese. Dabei kann es sich um postsynaptische Dopaminrezeptoren handeln, die sich auf den Dendriten befinden (das postsynaptische Neuron), oder um präsynaptische Autorezeptoren (z. B. die D2sh- und präsynaptischen D3-Rezeptoren), die sich auf der Membran einer Axonendigung befinden (das präsynaptische Neuron). Nachdem das postsynaptische Neuron ein Aktionspotenzial ausgelöst hat, werden die Dopaminmoleküle schnell von ihren Rezeptoren gelöst. Sie werden dann über die Wiederaufnahme, die entweder durch den Dopamintransporter oder den Monoamintransporter der Plasmamembran vermittelt wird, wieder in die präsynaptische Zelle aufgenommen. Zurück im Zytosol kann Dopamin entweder durch eine Monoaminoxidase abgebaut oder durch VMAT2 in Vesikel umverpackt werden, so dass es für eine spätere Freisetzung zur Verfügung steht. ⓘ
Im Gehirn wird die Menge an extrazellulärem Dopamin durch zwei Mechanismen moduliert: die phasische und die tonische Übertragung. Die phasische Dopaminfreisetzung wird, wie die meisten Neurotransmitterfreisetzungen im Nervensystem, direkt durch Aktionspotentiale in den dopaminhaltigen Zellen gesteuert. Eine tonische Dopaminübertragung findet statt, wenn kleine Dopaminmengen freigesetzt werden, ohne dass ihnen präsynaptische Aktionspotenziale vorausgehen. Die tonische Übertragung wird durch eine Reihe von Faktoren reguliert, darunter die Aktivität anderer Neuronen und die Wiederaufnahme von Neurotransmittern. ⓘ
Das Nervensystem
Im Gehirn spielt Dopamin eine wichtige Rolle bei den exekutiven Funktionen, der motorischen Kontrolle, der Motivation, der Erregung, der Verstärkung und der Belohnung sowie bei weniger wichtigen Funktionen wie Laktation, sexuelle Befriedigung und Übelkeit. Die dopaminergen Zellgruppen und Bahnen bilden das Dopaminsystem, das neuromodulatorisch ist. ⓘ
Dopaminerge Neuronen (dopaminproduzierende Nervenzellen) sind vergleichsweise wenige - insgesamt etwa 400 000 im menschlichen Gehirn - und ihre Zellkörper sind gruppenweise auf wenige, relativ kleine Hirnareale beschränkt. Ihre Axone projizieren jedoch in viele andere Hirnregionen, und sie üben starke Wirkungen auf ihre Ziele aus. Diese dopaminergen Zellgruppen wurden erstmals 1964 von Annica Dahlström und Kjell Fuxe kartiert, die ihnen Bezeichnungen gaben, die mit dem Buchstaben "A" (für "aminerge") beginnen. In ihrem Schema enthalten die Bereiche A1 bis A7 den Neurotransmitter Noradrenalin, während A8 bis A14 Dopamin enthalten. Die von ihnen identifizierten dopaminergen Areale sind die Substantia nigra (Gruppen 8 und 9), der ventrale tegmentale Bereich (Gruppe 10), der hintere Hypothalamus (Gruppe 11), der Nucleus arcuatus (Gruppe 12), die Zona incerta (Gruppe 13) und der periventrikuläre Nucleus (Gruppe 14). ⓘ
Die Substantia nigra ist ein kleines Mittelhirnareal, das einen Teil der Basalganglien bildet. Sie besteht aus zwei Teilen: einem Eingangsbereich, der Pars compacta, und einem Ausgangsbereich, der Pars reticulata. Die dopaminergen Neuronen befinden sich hauptsächlich in der Pars compacta (Zellgruppe A8) und in deren Nähe (Gruppe A9). Beim Menschen spielt die Projektion der dopaminergen Neuronen aus der Substantia nigra pars compacta in das dorsale Striatum, die so genannte nigrostriatale Bahn, eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Motorik und beim Erlernen neuer motorischer Fähigkeiten. Diese Neuronen sind besonders anfällig für Schäden, und wenn eine große Anzahl von ihnen abstirbt, kommt es zu einem Parkinson-Syndrom. ⓘ
Das ventrale Tegmentalareal (VTA) ist ein weiteres Mittelhirnareal. Die prominenteste Gruppe der dopaminergen Neuronen des VTA projiziert über die mesokortikale Bahn in den präfrontalen Kortex und eine weitere kleinere Gruppe über die mesolimbische Bahn in den Nucleus accumbens. Zusammen werden diese beiden Bahnen als mesokortikolimbische Projektion bezeichnet. Das VTA sendet auch dopaminerge Projektionen an die Amygdala, den Gyrus cinguli, den Hippocampus und den Riechkolben. Mesokortikolimbische Neuronen spielen eine zentrale Rolle bei der Belohnung und anderen Aspekten der Motivation. Die zunehmende Literatur zeigt, dass Dopamin durch seine Wirkung auf eine Reihe von Hirnregionen auch eine entscheidende Rolle beim aversiven Lernen spielt. ⓘ
Der hintere Hypothalamus verfügt über Dopamin-Neuronen, die ins Rückenmark projizieren, deren Funktion jedoch nicht genau geklärt ist. Es gibt einige Hinweise darauf, dass eine Pathologie in diesem Bereich eine Rolle beim Restless-Legs-Syndrom spielt, einer Erkrankung, bei der Menschen aufgrund eines überwältigenden Zwangs, ständig Teile des Körpers, insbesondere die Beine, zu bewegen, nicht schlafen können. ⓘ
Der Nucleus arcuatus und der periventrikuläre Nucleus des Hypothalamus verfügen über Dopamin-Neuronen, die eine wichtige Projektion bilden - die tuberoinfundibuläre Bahn, die zur Hypophyse führt, wo sie die Sekretion des Hormons Prolaktin beeinflusst. Dopamin ist der wichtigste neuroendokrine Inhibitor der Prolaktinsekretion des Hypophysenvorderlappens. Das von den Neuronen des Nucleus arcuatus produzierte Dopamin wird in das hypophysäre Portalsystem der Eminenz mediana ausgeschüttet, das die Hypophyse versorgt. Die Prolaktinzellen, die Prolaktin produzieren, sezernieren in Abwesenheit von Dopamin kontinuierlich Prolaktin; Dopamin hemmt diese Sekretion. Im Zusammenhang mit der Regulierung der Prolaktinsekretion wird Dopamin gelegentlich auch als Prolaktin-hemmender Faktor, Prolaktin-hemmendes Hormon oder Prolaktostatin bezeichnet. ⓘ
Die Zona incerta, die sich zwischen dem Nucleus arcuatus und dem Nucleus periventricularis gruppiert, projiziert in mehrere Bereiche des Hypothalamus und ist an der Steuerung des Gonadotropin-Releasing-Hormons beteiligt, das nach der Pubertät zur Aktivierung der Entwicklung der männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane erforderlich ist. ⓘ
Eine weitere Gruppe von Neuronen, die Dopamin produzieren, befindet sich in der Netzhaut des Auges. Diese Neuronen sind amakrine Zellen, das heißt, sie haben keine Axone. Sie geben Dopamin in das extrazelluläre Medium ab und sind vor allem bei Tageslicht aktiv, während sie nachts schweigen. Dieses retinale Dopamin verstärkt die Aktivität der Zapfenzellen in der Netzhaut, während es die Stäbchenzellen unterdrückt - das Ergebnis ist eine erhöhte Farb- und Kontrastempfindlichkeit bei hellem Licht auf Kosten einer geringeren Empfindlichkeit bei schwachem Licht. ⓘ
Basalganglien
Die größten und wichtigsten Dopaminquellen im Gehirn von Wirbeltieren sind die Substantia nigra und das ventrale Tegmentalareal. Diese Strukturen sind eng miteinander verwandt und in vielerlei Hinsicht funktionell ähnlich. Beide sind Bestandteile des Mittelhirns. Die größte Komponente der Basalganglien ist das Striatum. Die Substantia nigra sendet eine dopaminerge Projektion in das dorsale Striatum, während das ventrale Tegmentalareal eine ähnliche Art von dopaminerger Projektion in das ventrale Striatum sendet. ⓘ
Das Verständnis der Funktionen der Basalganglien ist nur langsam vorangekommen. Die populärsten Hypothesen gehen davon aus, dass die Basalganglien eine zentrale Rolle bei der Handlungsauswahl spielen. Die Handlungsselektionstheorie in ihrer einfachsten Form besagt, dass, wenn sich ein Mensch oder ein Tier in einer Situation befindet, in der mehrere Verhaltensweisen möglich sind, die Aktivität in den Basalganglien bestimmt, welche davon ausgeführt wird, indem sie diese Reaktion von der Hemmung befreit, während sie weiterhin andere motorische Systeme hemmt, die, wenn sie aktiviert werden, konkurrierende Verhaltensweisen hervorrufen würden. In diesem Konzept sind die Basalganglien also für die Auslösung von Verhaltensweisen verantwortlich, nicht aber für die Festlegung der Einzelheiten ihrer Ausführung. Mit anderen Worten: Sie bilden im Wesentlichen ein Entscheidungssystem. ⓘ
Die Basalganglien lassen sich in mehrere Sektoren unterteilen, die jeweils bestimmte Arten von Handlungen steuern. Der ventrale Sektor der Basalganglien (der das ventrale Striatum und das ventrale Tegmentalareal enthält) arbeitet auf der höchsten Ebene der Hierarchie und wählt Aktionen auf der Ebene des gesamten Organismus aus. Die dorsalen Sektoren (mit dem dorsalen Striatum und der Substantia nigra) arbeiten auf niedrigeren Ebenen und wählen die spezifischen Muskeln und Bewegungen aus, die zur Umsetzung eines bestimmten Verhaltensmusters eingesetzt werden. ⓘ
Dopamin trägt auf mindestens zwei wichtige Arten zum Prozess der Handlungsauswahl bei. Erstens legt es die "Schwelle" für die Auslösung von Handlungen fest. Je höher die Dopaminaktivität ist, desto geringer ist der Impuls, der erforderlich ist, um ein bestimmtes Verhalten hervorzurufen. Folglich führt ein hoher Dopaminspiegel zu hoher motorischer Aktivität und impulsivem Verhalten; ein niedriger Dopaminspiegel führt zu Trägheit und verlangsamten Reaktionen. Die Parkinson-Krankheit, bei der der Dopaminspiegel in der Substantia nigra stark reduziert ist, zeichnet sich durch Steifheit und Schwierigkeiten bei der Einleitung von Bewegungen aus. Werden Betroffene jedoch mit starken Reizen konfrontiert, z. B. mit einer ernsthaften Bedrohung, können ihre Reaktionen genauso heftig ausfallen wie die eines gesunden Menschen. Umgekehrt können Drogen, die die Dopaminausschüttung erhöhen, wie Kokain oder Amphetamin, ein erhöhtes Aktivitätsniveau erzeugen, das im Extremfall zu psychomotorischer Unruhe und stereotypen Bewegungen führt. ⓘ
Die zweite wichtige Wirkung von Dopamin ist die eines "Lehr"-Signals. Wenn auf eine Handlung ein Anstieg der Dopaminaktivität folgt, wird der Basalganglienkreislauf so verändert, dass die gleiche Reaktion in ähnlichen Situationen in Zukunft leichter hervorgerufen werden kann. Dies ist eine Form der operanten Konditionierung, bei der Dopamin die Rolle eines Belohnungssignals spielt. ⓘ
Belohnung
In der Sprache, die bei der Erörterung des Belohnungssystems verwendet wird, ist Belohnung die attraktive und motivierende Eigenschaft eines Reizes, die appetitives Verhalten (auch als Annäherungsverhalten bekannt) und Konsumverhalten auslöst. Ein belohnender Reiz ist ein Reiz, der den Organismus dazu veranlassen kann, sich ihm zu nähern und ihn zu konsumieren. Vergnügen, Lernen (z. B. klassische und operante Konditionierung) und Annäherungsverhalten sind die drei Hauptfunktionen der Belohnung. Während jedoch alle angenehmen Reize belohnend sind, sind nicht alle belohnenden Reize auch angenehm (z. B. extrinsische Belohnungen wie Geld). Der motivierende oder wünschenswerte Aspekt von Belohnungsreizen spiegelt sich in dem von ihnen ausgelösten Annäherungsverhalten wider, wohingegen das Vergnügen an intrinsischen Belohnungen aus dem Verzehr der Belohnung nach ihrem Erwerb resultiert. Ein neuropsychologisches Modell, das diese beiden Komponenten eines intrinsisch belohnenden Stimulus unterscheidet, ist das Anreiz-Salienz-Modell, bei dem das "Wollen" oder Verlangen (seltener "Suchen") dem appetitiven oder Annäherungsverhalten entspricht, während das "Mögen" oder Vergnügen dem Konsumverhalten entspricht. Bei Menschen, die drogenabhängig sind, wird das "Wollen" vom "Mögen" abgekoppelt, da der Wunsch, eine süchtig machende Droge zu konsumieren, zunimmt, während das Vergnügen, das durch den Konsum der Droge entsteht, aufgrund der Drogentoleranz abnimmt. ⓘ
Im Gehirn fungiert Dopamin teilweise als globales Belohnungssignal. Eine erste Dopaminreaktion auf einen Belohnungsreiz kodiert Informationen über die Bedeutung, den Wert und den Kontext einer Belohnung. Im Zusammenhang mit belohnungsbezogenem Lernen fungiert Dopamin auch als Fehlersignal für die Belohnungsvorhersage, d. h. für den Grad, in dem der Wert einer Belohnung unerwartet ist. Nach dieser von Montague, Dayan und Sejnowski vorgeschlagenen Hypothese lösen erwartete Belohnungen keine zweite phasische Dopaminreaktion in bestimmten dopaminergen Zellen aus, während unerwartete oder größere Belohnungen einen kurzzeitigen Anstieg des synaptischen Dopamins bewirken, während das Ausbleiben einer erwarteten Belohnung tatsächlich zu einem Absinken der Dopaminfreisetzung unter das Hintergrundniveau führt. Die Hypothese des "Vorhersagefehlers" hat das besondere Interesse der Computer-Neurowissenschaftler auf sich gezogen, da eine einflussreiche Computer-Lernmethode, das so genannte temporale Differenzlernen, in hohem Maße von einem Signal Gebrauch macht, das den Vorhersagefehler kodiert. Dieses Zusammentreffen von Theorie und Daten hat zu einer fruchtbaren Interaktion zwischen Neurowissenschaftlern und Informatikern geführt, die sich für maschinelles Lernen interessieren. ⓘ
Mikroelektroden-Aufzeichnungen im Gehirn von Tieren zeigen, dass Dopamin-Neuronen im ventralen tegmentalen Areal (VTA) und in der Substantia nigra durch eine Vielzahl von belohnenden Ereignissen stark aktiviert werden. Diese auf Belohnung reagierenden Dopamin-Neuronen im VTA und in der Substantia nigra sind entscheidend für die belohnungsbezogene Wahrnehmung und dienen als zentrale Komponente des Belohnungssystems. Die Funktion von Dopamin variiert in jeder axonalen Projektion von VTA und Substantia nigra; Die VTA-Nucleus-Accumbens-Schalenprojektion ordnet beispielsweise den Belohnungsreizen und den damit verbundenen Hinweisen eine Anreizsalienz ("Wollen") zu, die VTA-Präfrontalkortex-Projektion aktualisiert den Wert verschiedener Ziele entsprechend ihrer Anreizsalienz, die VTA-Amygdala- und VTA-Hippocampus-Projektionen vermitteln die Konsolidierung belohnungsbezogener Erinnerungen, und sowohl die VTA-Nucleus-Accumbens-Kern- als auch die Substantia-Nigra-Dorsalstriatum-Bahnen sind am Erlernen motorischer Reaktionen beteiligt, die den Erwerb belohnender Reize erleichtern. Eine gewisse Aktivität innerhalb der dopaminergen Projektionen des VTA scheint auch mit der Vorhersage von Belohnungen verbunden zu sein. ⓘ
Vergnügen
Dopamin spielt zwar eine zentrale Rolle bei der Verursachung des "Wollens", das mit den appetitiven oder Annäherungsverhaltensreaktionen auf Belohnungsreize verbunden ist, doch haben eingehende Studien gezeigt, dass Dopamin nicht einfach mit hedonischem "Gefallen" oder Vergnügen gleichgesetzt werden kann, wie es sich in den konsumatorischen Verhaltensreaktionen widerspiegelt. Die Dopamin-Neurotransmission ist an einigen, aber nicht an allen Aspekten der genussbezogenen Kognition beteiligt, da Genusszentren sowohl innerhalb des Dopaminsystems (d. h. in der Hülle des Nucleus accumbens) als auch außerhalb des Dopaminsystems (d. h. im ventralen Pallidum und im parabrachialen Nucleus) identifiziert wurden. So wird beispielsweise die direkte elektrische Stimulation der Dopaminbahnen durch im Gehirn implantierte Elektroden als angenehm empfunden, und viele Tierarten sind bereit, dafür zu arbeiten. Antipsychotische Medikamente senken den Dopaminspiegel und führen in der Regel zu Anhedonie, einer verminderten Fähigkeit, Freude zu empfinden. Viele Arten von lustvollen Erfahrungen - wie Geschlechtsverkehr, Essen und Videospiele - erhöhen die Dopaminausschüttung. Alle Suchtmittel wirken sich direkt oder indirekt auf die Dopamin-Neurotransmission im Nucleus accumbens aus; diese Drogen steigern das "Verlangen" nach Drogen und führen zu zwanghaftem Drogenkonsum, wenn sie wiederholt in hohen Dosen eingenommen werden, vermutlich durch die Sensibilisierung der Anreiz-Salienz. Zu den Drogen, die die synaptische Dopaminkonzentration erhöhen, gehören Psychostimulanzien wie Methamphetamin und Kokain. Sie bewirken eine Zunahme des "Wunsch"-Verhaltens, verändern jedoch nicht die Ausdrucksformen des Vergnügens oder das Sättigungsniveau. Opiatdrogen wie Heroin und Morphin hingegen führen zu einer Zunahme des "Gefallens" und des "Verlangens". Darüber hinaus suchen Tiere, bei denen das ventrale tegmentale Dopaminsystem ausgeschaltet wurde, nicht nach Nahrung und verhungern, wenn sie sich selbst überlassen werden; wird ihnen jedoch Nahrung in den Mund gesteckt, nehmen sie diese auf und zeigen Ausdrücke, die auf Freude hindeuten. ⓘ
Eine klinische Studie vom Januar 2019, in der die Wirkung eines Dopaminvorläufers (Levodopa), eines Dopaminantagonisten (Risperidon) und eines Placebos auf die Belohnungsreaktionen auf Musik untersucht wurde - einschließlich des Grades der Freude, der während musikalischer Chills erlebt wurde, gemessen durch Veränderungen der elektrodermalen Aktivität sowie durch subjektive Bewertungen - ergab, dass die Manipulation der Dopamin-Neurotransmission die Wahrnehmung von Freude (insbesondere die hedonische Wirkung von Musik) bei menschlichen Probanden bidirektional reguliert. Diese Forschung zeigte, dass eine erhöhte Dopamin-Neurotransmission eine unabdingbare Voraussetzung für angenehme hedonische Reaktionen auf Musik beim Menschen darstellt. ⓘ
Außerhalb des Nervensystems
Da Dopamin die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet, sind seine Synthese und Funktionen in peripheren Bereichen weitgehend unabhängig von seiner Synthese und seinen Funktionen im Gehirn. Eine beträchtliche Menge Dopamin zirkuliert im Blutkreislauf, aber seine Funktionen dort sind nicht ganz klar. Dopamin findet sich im Blutplasma in vergleichbaren Mengen wie Adrenalin, aber beim Menschen liegen über 95 % des Dopamins im Plasma in Form von Dopaminsulfat vor, einem Konjugat, das durch das Enzym Sulfotransferase 1A3/1A4 aus freiem Dopamin gebildet wird. Der größte Teil dieses Dopaminsulfats wird im Mesenterium produziert, das Teile des Verdauungssystems umgibt. Man geht davon aus, dass die Produktion von Dopaminsulfat ein Mechanismus zur Entgiftung von Dopamin ist, das mit der Nahrung aufgenommen oder durch den Verdauungsprozess produziert wird, wobei der Plasmaspiegel nach einer Mahlzeit in der Regel um mehr als das Fünfzigfache ansteigt. Dopaminsulfat hat keine bekannten biologischen Funktionen und wird mit dem Urin ausgeschieden. ⓘ
Die relativ geringe Menge an unkonjugiertem Dopamin im Blutkreislauf kann vom sympathischen Nervensystem, dem Verdauungssystem oder möglicherweise von anderen Organen produziert werden. Es kann auf Dopaminrezeptoren in peripheren Geweben wirken, verstoffwechselt oder durch das Enzym Dopamin-beta-Hydroxylase in Noradrenalin umgewandelt werden, das vom Nebennierenmark in den Blutkreislauf abgegeben wird. Einige Dopaminrezeptoren befinden sich in den Wänden der Arterien, wo sie als Vasodilatator und als Hemmer der Noradrenalinausschüttung wirken. Diese Reaktionen könnten durch Dopamin aktiviert werden, das unter sauerstoffarmen Bedingungen aus dem Karotiskörper freigesetzt wird, aber es ist nicht bekannt, ob arterielle Dopaminrezeptoren andere biologisch nützliche Funktionen erfüllen. ⓘ
Abgesehen von seiner Rolle bei der Modulation des Blutflusses gibt es mehrere periphere Systeme, in denen Dopamin in einem begrenzten Gebiet zirkuliert und eine exokrine oder parakrine Funktion ausübt. Zu den peripheren Systemen, in denen Dopamin eine wichtige Rolle spielt, gehören das Immunsystem, die Nieren und die Bauchspeicheldrüse. ⓘ
Immunsystem
Im Immunsystem wirkt Dopamin auf Rezeptoren, die sich auf Immunzellen, insbesondere Lymphozyten, befinden. Dopamin kann auch Immunzellen in der Milz, im Knochenmark und im Kreislaufsystem beeinflussen. Darüber hinaus kann Dopamin auch von Immunzellen selbst synthetisiert und freigesetzt werden. Die Hauptwirkung von Dopamin auf Lymphozyten besteht in der Verringerung ihres Aktivierungsniveaus. Die funktionelle Bedeutung dieses Systems ist unklar, aber es bietet einen möglichen Weg für Interaktionen zwischen dem Nervensystem und dem Immunsystem und könnte für einige Autoimmunkrankheiten von Bedeutung sein. ⓘ
Nieren
Das renale dopaminerge System befindet sich in den Zellen des Nephrons in der Niere, wo alle Subtypen von Dopaminrezeptoren vorhanden sind. Dopamin wird dort auch von den Tubuluszellen synthetisiert und in die Tubulusflüssigkeit abgegeben. Zu seinen Wirkungen gehören die Steigerung der Durchblutung der Nieren, die Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und die Erhöhung der Natriumausscheidung im Urin. Daher können Störungen der Dopaminfunktion der Nieren zu einer verminderten Natriumausscheidung und in der Folge zur Entwicklung von Bluthochdruck führen. Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass Störungen in der Dopaminproduktion oder in den Rezeptoren zu einer Reihe von Krankheiten führen können, darunter oxidativer Stress, Ödeme und entweder genetische oder essenzielle Hypertonie. Oxidativer Stress kann selbst zu Bluthochdruck führen. Defekte in diesem System können auch durch genetische Faktoren oder Bluthochdruck verursacht werden. ⓘ
Bauchspeicheldrüse
In der Bauchspeicheldrüse ist die Rolle von Dopamin etwas komplexer. Die Bauchspeicheldrüse besteht aus zwei Teilen, einem exokrinen und einem endokrinen Teil. Der exokrine Teil synthetisiert und sezerniert Verdauungsenzyme und andere Stoffe, darunter Dopamin, die in den Dünndarm gelangen. Die Funktion dieses ausgeschiedenen Dopamins nach dem Eintritt in den Dünndarm ist nicht eindeutig geklärt - möglicherweise schützt es die Darmschleimhaut vor Schäden und verringert die gastrointestinale Motilität (die Geschwindigkeit, mit der sich der Inhalt durch das Verdauungssystem bewegt). ⓘ
Die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse bilden den endokrinen Teil der Bauchspeicheldrüse und synthetisieren Hormone, darunter Insulin, und geben diese in den Blutkreislauf ab. Es gibt Hinweise darauf, dass die Betazellen in den Inseln, die das Insulin synthetisieren, Dopaminrezeptoren enthalten und dass Dopamin die Insulinausschüttung reduziert. Die Quelle ihres Dopamin-Inputs ist nicht eindeutig geklärt - es könnte von Dopamin stammen, das im Blutkreislauf zirkuliert und vom sympathischen Nervensystem stammt, oder es könnte lokal von anderen Arten von Pankreaszellen synthetisiert werden. ⓘ
Medizinische Anwendungen
Dopamin als Fertigarzneimittel wird u. a. unter den Handelsnamen Intropin, Dopastat und Revimine verkauft. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Am häufigsten wird es als Stimulans bei der Behandlung von schwerem niedrigem Blutdruck, langsamer Herzfrequenz und Herzstillstand eingesetzt. Es ist besonders wichtig für die Behandlung dieser Krankheiten bei Neugeborenen. Es wird intravenös verabreicht. Da die Halbwertszeit von Dopamin im Plasma sehr kurz ist - etwa eine Minute bei Erwachsenen, zwei Minuten bei Neugeborenen und bis zu fünf Minuten bei Frühgeborenen - wird es in der Regel als kontinuierlicher intravenöser Tropf und nicht als einmalige Injektion verabreicht. ⓘ
Zu den Wirkungen gehören je nach Dosierung eine erhöhte Natriumausscheidung durch die Nieren, eine erhöhte Urinausscheidung, eine Erhöhung der Herzfrequenz und ein Anstieg des Blutdrucks. In niedrigen Dosen wirkt es über das sympathische Nervensystem, um die Kontraktionskraft des Herzmuskels und die Herzfrequenz zu erhöhen, wodurch sich Herzleistung und Blutdruck steigern. Höhere Dosen bewirken auch eine Gefäßverengung, die den Blutdruck weiter erhöht. In der älteren Literatur werden auch sehr niedrige Dosen beschrieben, von denen man annimmt, dass sie die Nierenfunktion ohne andere Folgen verbessern, aber neuere Übersichten kommen zu dem Schluss, dass derart niedrige Dosen nicht wirksam sind und manchmal sogar schädlich sein können. Während einige Wirkungen auf die Stimulierung von Dopaminrezeptoren zurückzuführen sind, resultieren die wichtigsten kardiovaskulären Wirkungen aus der Wirkung von Dopamin an α1-, β1- und β2-Adrenorezeptoren. ⓘ
Zu den Nebenwirkungen von Dopamin gehören negative Auswirkungen auf die Nierenfunktion und Herzrhythmusstörungen. Die LD50, d. h. die tödliche Dosis, die bei 50 % der Bevölkerung tödlich sein dürfte, liegt bei: 59 mg/kg (Maus; intravenös verabreicht); 95 mg/kg (Maus; intraperitoneal verabreicht); 163 mg/kg (Ratte; intraperitoneal verabreicht); 79 mg/kg (Hund; intravenös verabreicht). ⓘ
Eine fluorierte Form von L-DOPA, bekannt als Fluorodopa, ist für den Einsatz in der Positronen-Emissions-Tomographie erhältlich, um die Funktion der nigrostriatalen Bahn zu beurteilen. ⓘ
Krankheiten, Störungen und Pharmakologie
Das Dopaminsystem spielt eine zentrale Rolle bei mehreren bedeutenden Erkrankungen, darunter die Parkinson-Krankheit, das Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom, das Tourette-Syndrom, die Schizophrenie, die bipolare Störung und die Suchtkrankheit. Neben Dopamin selbst gibt es viele andere wichtige Medikamente, die auf das Dopaminsystem in verschiedenen Teilen des Gehirns oder des Körpers wirken. Einige werden zu medizinischen oder Freizeitzwecken eingesetzt, aber Neurochemiker haben auch eine Vielzahl von Forschungsmedikamenten entwickelt, von denen einige mit hoher Affinität an bestimmte Arten von Dopaminrezeptoren binden und deren Wirkung entweder agonisieren oder antagonisieren, und viele, die andere Aspekte der Dopaminphysiologie beeinflussen, darunter Dopamintransporter-Hemmer, VMAT-Hemmer und Enzymhemmer. ⓘ
Alterndes Gehirn
In einer Reihe von Studien wurde ein altersbedingter Rückgang der Dopaminsynthese und der Dopaminrezeptordichte (d. h. der Anzahl der Rezeptoren) im Gehirn festgestellt. Dieser Rückgang tritt nachweislich im Striatum und in extrastriatalen Regionen auf. Die Abnahme der D1-, D- und D3-Rezeptoren ist gut dokumentiert. Die Abnahme des Dopaminspiegels mit zunehmendem Alter wird für viele neurologische Symptome verantwortlich gemacht, die mit zunehmendem Alter häufiger auftreten, wie z. B. verminderter Armschwung und zunehmende Steifheit. Veränderungen des Dopaminspiegels können auch zu altersbedingten Veränderungen der kognitiven Flexibilität führen. ⓘ
Auch bei anderen Neurotransmittern wie Serotonin und Glutamat ist mit zunehmendem Alter ein Rückgang der Produktion zu beobachten. ⓘ
Multiple Sklerose
Studien haben ergeben, dass ein Dopamin-Ungleichgewicht die Müdigkeit bei Multipler Sklerose beeinflusst. Bei Patienten mit Multipler Sklerose hemmt Dopamin die Produktion von IL-17 und IFN-γ durch periphere mononukleäre Blutzellen. ⓘ
Die Parkinson-Krankheit
Die Parkinson-Krankheit ist eine altersbedingte Erkrankung, die durch Bewegungsstörungen wie Steifheit des Körpers, Verlangsamung der Bewegungen und Zittern der Gliedmaßen, wenn diese nicht benutzt werden, gekennzeichnet ist. In fortgeschrittenen Stadien führt sie zu Demenz und schließlich zum Tod. Die Hauptsymptome werden durch den Verlust von Dopamin-produzierenden Zellen in der Substantia nigra verursacht. Diese Dopaminzellen sind besonders anfällig für Schädigungen, und eine Reihe von Schädigungen, darunter Enzephalitis (wie in dem Buch und Film "Awakenings" dargestellt), wiederholte sportbedingte Gehirnerschütterungen und einige Formen chemischer Vergiftungen wie MPTP, können zu einem erheblichen Zellverlust führen, der ein parkinsonsches Syndrom hervorruft, das in seinen Hauptmerkmalen der Parkinsonschen Krankheit ähnelt. Die meisten Fälle der Parkinson-Krankheit sind jedoch idiopathisch, d. h. die Ursache des Zelluntergangs kann nicht ermittelt werden. ⓘ
Die am weitesten verbreitete Behandlung des Parkinsonismus ist die Verabreichung von L-DOPA, der Stoffwechselvorstufe von Dopamin. L-DOPA wird im Gehirn und in verschiedenen Teilen des Körpers durch das Enzym DOPA-Decarboxylase in Dopamin umgewandelt. L-DOPA wird anstelle von Dopamin selbst verwendet, da es im Gegensatz zu Dopamin die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. Es wird häufig zusammen mit einem Enzyminhibitor der peripheren Decarboxylierung wie Carbidopa oder Benserazid verabreicht, um die in der Peripherie in Dopamin umgewandelte Menge zu verringern und dadurch die Menge an L-DOPA zu erhöhen, die ins Gehirn gelangt. Bei regelmäßiger Verabreichung von L-DOPA über einen langen Zeitraum treten häufig eine Reihe unangenehmer Nebenwirkungen wie Dyskinesien auf; dennoch gilt es als die beste verfügbare langfristige Behandlungsoption für die meisten Fälle der Parkinson-Krankheit. ⓘ
Die L-DOPA-Behandlung kann die verlorenen Dopaminzellen nicht wiederherstellen, aber sie veranlasst die verbleibenden Zellen, mehr Dopamin zu produzieren und so den Verlust zumindest bis zu einem gewissen Grad auszugleichen. In fortgeschrittenen Stadien beginnt die Behandlung zu versagen, weil der Zellverlust so schwerwiegend ist, dass die verbleibenden Zellen unabhängig vom L-DOPA-Spiegel nicht mehr genügend Dopamin produzieren können. Andere Medikamente, die die Dopaminfunktion verbessern, wie Bromocriptin und Pergolid, werden manchmal auch zur Behandlung von Parkinsonismus eingesetzt, aber in den meisten Fällen scheint L-DOPA das beste Verhältnis zwischen positiven Wirkungen und negativen Nebenwirkungen zu bieten. ⓘ
Dopaminerge Medikamente, die zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt werden, werden manchmal mit der Entwicklung eines Dopamin-Dysregulationssyndroms in Verbindung gebracht, bei dem es zu einem übermäßigen Gebrauch von dopaminergen Medikamenten und einer medikamentenbedingten zwanghaften Beschäftigung mit natürlichen Belohnungen wie Glücksspiel und sexuellen Aktivitäten kommt. Die letztgenannten Verhaltensweisen ähneln denen, die bei Personen mit einer Verhaltenssucht zu beobachten sind. ⓘ
Dopamin senkt den peripheren Widerstand durch Gefäßerweiterung und vergrößert so das Herzzeitvolumen und damit auch die glomeruläre Filtrationsrate. Die therapeutische Anwendung von Dopamin als Katecholamin bei Schockzuständen, bei sehr niedrigem Blutdruck oder beim Nierenversagen tritt jedoch zunehmend in den Hintergrund, da es neben offensichtlichen unerwünschten Wirkungen wie Herzrhythmusstörungen auch zur Immunsuppression und zu endokrinologischen Störungen kommt, die gerade bei der Behandlung schwerstkranker Patienten in der Intensivmedizin problematisch sind. So wurde 2001 von einer Anwendung von Dopamin zur Verhinderung oder zur Behandlung des akuten Nierenversagens in niedriger Dosierung („Nierendosis“) als wissenschaftlich unbegründet abgeraten. ⓘ
Arzneilich verwendet wird das wasserlösliche Dopaminhydrochlorid. Es wird ausschließlich intravenös mit einer indikationsabhängigen Dosierung von 2–30 µg/kg/min angewendet. ⓘ
Als Fertigarzneimittel ist Dopamin als Infusionslösungskonzentrat meist unter seinem generischen Namen im Handel, in Österreich gibt es ferner ein Präparat namens Giludop oder Revivan in Italien. ⓘ
Drogensucht und Psychostimulanzien
Kokain, substituierte Amphetamine (einschließlich Methamphetamin), Adderall, Methylphenidat (vermarktet als Ritalin oder Concerta) und andere Psychostimulanzien entfalten ihre Wirkung in erster Linie oder teilweise durch eine Erhöhung des Dopaminspiegels im Gehirn über eine Vielzahl von Mechanismen. Kokain und Methylphenidat sind Dopamin-Transporter-Blocker oder Wiederaufnahme-Hemmer; sie hemmen die Dopamin-Wiederaufnahme nicht-kompetitiv, was zu erhöhten Dopamin-Konzentrationen im synaptischen Spalt führt. Wie Kokain erhöhen auch substituierte Amphetamine und Amphetamin die Dopaminkonzentration im synaptischen Spalt, jedoch über andere Mechanismen. ⓘ
Zu den Wirkungen von Psychostimulanzien gehören ein Anstieg der Herzfrequenz, der Körpertemperatur und des Schwitzens, eine Verbesserung der Wachsamkeit, der Aufmerksamkeit und der Ausdauer, eine Steigerung des Vergnügens bei belohnenden Ereignissen, aber bei höheren Dosen auch Unruhe, Angst oder sogar der Verlust des Kontakts zur Realität. Drogen aus dieser Gruppe können aufgrund ihrer aktivierenden Wirkung auf das dopaminvermittelte Belohnungssystem im Gehirn ein hohes Suchtpotenzial haben. Einige können jedoch in niedrigeren Dosen auch zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und der Narkolepsie nützlich sein. Ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal ist der Beginn und die Dauer der Wirkung. Kokain kann innerhalb von Sekunden wirken, wenn es in Form der freien Base injiziert oder inhaliert wird; die Wirkung hält zwischen 5 und 90 Minuten an. Durch diese schnelle und kurze Wirkung wird die Wirkung leicht wahrgenommen, was ein hohes Suchtpotenzial zur Folge hat. Bei der Einnahme von Methylphenidat in Pillenform kann es dagegen zwei Stunden dauern, bis der Höchstwert im Blutkreislauf erreicht ist, und je nach Formulierung kann die Wirkung bis zu 12 Stunden anhalten. Diese länger wirkenden Formulierungen haben den Vorteil, dass sie das Missbrauchspotenzial verringern und die Therapietreue durch bequemere Dosierungsschemata verbessern. ⓘ
Eine Vielzahl von Suchtmitteln führt zu einem Anstieg der belohnungsbezogenen Dopaminaktivität. Stimulanzien wie Nikotin, Kokain und Methamphetamin führen zu einem Anstieg des Dopaminspiegels, der offenbar der Hauptfaktor für die Entstehung von Sucht ist. Bei anderen süchtig machenden Drogen wie dem Opioid Heroin spielt der erhöhte Dopaminspiegel im Belohnungssystem möglicherweise nur eine untergeordnete Rolle bei der Abhängigkeit. Wenn Menschen, die von Stimulanzien abhängig sind, einen Entzug durchlaufen, erleben sie nicht das körperliche Leiden, das mit dem Alkohol- oder Opiatentzug verbunden ist, sondern sie erleben ein Verlangen (Craving), ein intensives Verlangen nach der Droge, das durch Reizbarkeit, Unruhe und andere Erregungssymptome gekennzeichnet ist und durch die psychische Abhängigkeit hervorgerufen wird. ⓘ
Das Dopaminsystem spielt bei mehreren Aspekten der Sucht eine entscheidende Rolle. Im frühesten Stadium können genetische Unterschiede, die die Expression von Dopaminrezeptoren im Gehirn verändern, vorhersagen, ob eine Person Stimulanzien als anziehend oder abstoßend empfindet. Der Konsum von Stimulanzien führt zu einem Anstieg des Dopaminspiegels im Gehirn, der von Minuten bis zu Stunden anhält. Schließlich löst der chronische Dopaminanstieg bei wiederholtem Konsum hoher Dosen von Stimulanzien eine Reihe von strukturellen Veränderungen im Gehirn aus, die für die Verhaltensanomalien verantwortlich sind, die eine Sucht kennzeichnen. Die Behandlung der Stimulanzienabhängigkeit ist sehr schwierig, denn selbst wenn der Konsum eingestellt wird, bleibt das Verlangen, das mit dem psychologischen Entzug einhergeht, bestehen. Selbst wenn das Verlangen erloschen zu sein scheint, kann es wieder auftauchen, wenn es mit Reizen konfrontiert wird, die mit der Droge assoziiert sind, wie Freunde, Orte und Situationen. Die Assoziationsnetzwerke im Gehirn sind stark miteinander verknüpft. ⓘ
Psychosen und antipsychotische Medikamente
In den frühen 1950er Jahren entdeckten Psychiater, dass eine Klasse von Medikamenten, die als typische Antipsychotika (auch als Beruhigungsmittel bekannt) bezeichnet werden, die psychotischen Symptome der Schizophrenie häufig wirksam lindern. Die Einführung des ersten weit verbreiteten Antipsychotikums, Chlorpromazin (Thorazin), in den 1950er Jahren führte dazu, dass in den folgenden Jahren viele Patienten mit Schizophrenie aus den Einrichtungen entlassen wurden. In den 1970er Jahren erkannten Forscher, dass diese typischen Antipsychotika als Antagonisten an den D2-Rezeptoren wirken. Diese Erkenntnis führte zur so genannten Dopaminhypothese der Schizophrenie, die postuliert, dass Schizophrenie weitgehend durch eine Hyperaktivität des Dopaminsystems im Gehirn verursacht wird. Zusätzliche Unterstützung erhielt die Dopaminhypothese durch die Beobachtung, dass psychotische Symptome häufig durch dopaminverstärkende Stimulanzien wie Methamphetamin verstärkt wurden und dass diese Drogen auch bei gesunden Menschen Psychosen auslösen können, wenn sie in ausreichender Dosis eingenommen werden. In den folgenden Jahrzehnten wurden andere atypische Antipsychotika entwickelt, die weniger schwere Nebenwirkungen haben. Viele dieser neueren Medikamente wirken nicht direkt auf Dopaminrezeptoren, sondern bewirken stattdessen indirekt Veränderungen der Dopaminaktivität. Diese Medikamente wurden auch zur Behandlung anderer Psychosen eingesetzt. Antipsychotika haben eine weitgehend unterdrückende Wirkung auf die meisten Arten von aktivem Verhalten und reduzieren insbesondere das für offene Psychosen charakteristische wahnhafte und unruhige Verhalten. ⓘ
Spätere Beobachtungen haben jedoch dazu geführt, dass die Dopaminhypothese an Popularität verloren hat, zumindest in ihrer einfachen ursprünglichen Form. Zum einen weisen Patienten mit Schizophrenie in der Regel keine messbar erhöhte Dopaminaktivität im Gehirn auf. Dennoch glauben viele Psychiater und Neurowissenschaftler weiterhin, dass die Schizophrenie mit einer Fehlfunktion des Dopaminsystems einhergeht. Im Laufe der Zeit hat sich die "Dopaminhypothese" jedoch weiterentwickelt, und die von ihr postulierten Funktionsstörungen sind zunehmend subtiler und komplexer geworden. ⓘ
Der Psychopharmakologe Stephen M. Stahl schlug in einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2018 vor, dass in vielen Fällen von Psychosen, einschließlich der Schizophrenie, drei miteinander verbundene Netzwerke auf der Grundlage von Dopamin, Serotonin und Glutamat - jedes für sich oder in verschiedenen Kombinationen - zu einer Übererregung der Dopamin-D2-Rezeptoren im ventralen Striatum beitragen. ⓘ
Gemäß der Dopaminhypothese wird seit den 1960er Jahren ein übermäßig hoher Dopamin-Spiegel in bestimmten Hirnarealen mit den Symptomen der Schizophrenie (Psychosen) in Verbindung gebracht. Der Gebrauch stark dopaminerger Substanzen (Pramipexol, Amphetamin) kann auch bei Gesunden entsprechende Symptome auslösen. Als Wirkprinzip von Medikamenten gegen Schizophrenie (Neuroleptika) wird eine Blockade der Dopamin-Rezeptoren postuliert. ⓘ
Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung
Eine veränderte Dopamin-Neurotransmission wird mit dem Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) in Verbindung gebracht, einem Zustand, der mit einer gestörten kognitiven Kontrolle einhergeht, was wiederum zu Problemen bei der Regulierung der Aufmerksamkeit (Aufmerksamkeitskontrolle), der Hemmung von Verhaltensweisen (Hemmungskontrolle) und dem Vergessen von Dingen oder dem Übersehen von Details (Arbeitsgedächtnis) führt, neben anderen Problemen. Es gibt genetische Verbindungen zwischen Dopaminrezeptoren, dem Dopamintransporter und ADHS sowie Verbindungen zu anderen Neurotransmitterrezeptoren und -transportern. Der wichtigste Zusammenhang zwischen Dopamin und ADHS betrifft die Medikamente, die zur Behandlung von ADHS eingesetzt werden. Einige der wirksamsten Therapeutika für ADHS sind Psychostimulanzien wie Methylphenidat (Ritalin, Concerta) und Amphetamin (Evekeo, Adderall, Dexedrine), Medikamente, die sowohl den Dopamin- als auch den Noradrenalinspiegel im Gehirn erhöhen. Die klinische Wirkung dieser Psychostimulanzien bei der Behandlung von ADHS wird durch die indirekte Aktivierung von Dopamin- und Noradrenalinrezeptoren, insbesondere Dopaminrezeptor D1 und Adrenozeptor α2, im präfrontalen Kortex vermittelt. ⓘ
Schmerz
Dopamin spielt bei der Schmerzverarbeitung auf mehreren Ebenen des zentralen Nervensystems eine Rolle, darunter im Rückenmark, im periaquäduktalen Grau, im Thalamus, in den Basalganglien und im cingulären Kortex. Ein verminderter Dopaminspiegel wurde mit schmerzhaften Symptomen in Verbindung gebracht, die häufig bei der Parkinson-Krankheit auftreten. Abnormalitäten in der dopaminergen Neurotransmission treten auch bei verschiedenen schmerzhaften klinischen Zuständen auf, darunter das Syndrom des brennenden Mundes, Fibromyalgie und das Syndrom der unruhigen Beine. ⓘ
Übelkeit
Übelkeit und Erbrechen werden weitgehend durch die Aktivität in der Area postrema in der Medulla des Hirnstamms bestimmt, in einer Region, die als Chemorezeptor-Triggerzone bekannt ist. Dieser Bereich enthält eine große Population von Dopaminrezeptoren des Typs D2. Folglich haben Medikamente, die D2-Rezeptoren aktivieren, ein hohes Potenzial, Übelkeit auszulösen. Zu dieser Gruppe gehören einige Medikamente, die zur Behandlung der Parkinson-Krankheit verabreicht werden, sowie andere Dopamin-Agonisten wie Apomorphin. In einigen Fällen sind D2-Rezeptor-Antagonisten wie Metoclopramid als Mittel gegen Übelkeit nützlich. ⓘ
Vergleichende Biologie und Evolution
Mikroorganismen
Es gibt keine Berichte über Dopamin in Archaeen, aber es wurde in einigen Arten von Bakterien und in dem Protozoon Tetrahymena nachgewiesen. Vielleicht noch wichtiger ist, dass es Bakterienarten gibt, die Homologe aller Enzyme enthalten, die Tiere zur Synthese von Dopamin verwenden. Es wurde vorgeschlagen, dass Tiere ihre Dopamin-Synthesemaschinerie von Bakterien übernommen haben, und zwar über einen horizontalen Gentransfer, der möglicherweise erst relativ spät in der Evolution stattgefunden hat, vielleicht als Ergebnis der symbiotischen Einbindung von Bakterien in eukaryontische Zellen, aus denen die Mitochondrien entstanden sind. ⓘ
Tiere
Dopamin wird in den meisten mehrzelligen Tieren als Neurotransmitter verwendet. Bei Schwämmen gibt es nur einen einzigen Bericht über das Vorhandensein von Dopamin, ohne Hinweise auf seine Funktion. Dopamin wurde jedoch in den Nervensystemen vieler anderer radiärsymmetrischer Arten nachgewiesen, darunter bei Nesseltieren, Quallen, Hydren und einigen Korallen. Dies lässt darauf schließen, dass Dopamin als Neurotransmitter bereits bei der Entstehung des Nervensystems vor über 500 Millionen Jahren im Kambrium auftauchte. Dopamin wirkt als Neurotransmitter in Wirbeltieren, Stachelhäutern, Gliederfüßern, Weichtieren und verschiedenen Wurmarten. ⓘ
Bei allen untersuchten Tierarten wurde festgestellt, dass Dopamin das motorische Verhalten beeinflusst. Im Modellorganismus, dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans, reduziert es die Fortbewegung und erhöht die Bewegungen zur Nahrungssuche; bei Plattwürmern führt es zu "schraubenartigen" Bewegungen; bei Blutegeln hemmt es das Schwimmen und fördert das Kriechen. Bei einer Vielzahl von Wirbeltieren hat Dopamin eine "aktivierende" Wirkung auf die Verhaltensumschaltung und die Auswahl von Reaktionen, vergleichbar mit seiner Wirkung bei Säugetieren. ⓘ
Bei allen Tiergruppen hat sich gezeigt, dass Dopamin auch eine Rolle beim Belohnungslernen spielt. Wie bei allen Wirbeltieren können auch wirbellose Tiere wie Rundwürmer, Plattwürmer, Weichtiere und gemeine Fruchtfliegen darauf trainiert werden, eine Handlung zu wiederholen, wenn diese konsequent von einem Anstieg des Dopaminspiegels gefolgt wird. In der Fruchtfliege deuten verschiedene Elemente des Belohnungslernens auf eine modulare Struktur des Belohnungsverarbeitungssystems der Insekten hin, die weitgehend mit der von Säugetieren übereinstimmt. Bei Affen beispielsweise reguliert Dopamin das Kurz- und Langzeitlernen; bei Fruchtfliegen vermitteln verschiedene Gruppen von Dopamin-Neuronen Belohnungssignale für Kurz- und Langzeitgedächtnis. ⓘ
Lange Zeit war man davon ausgegangen, dass Gliederfüßer eine Ausnahme bilden und Dopamin eine negative Wirkung hat. Stattdessen wurde angenommen, dass die Belohnung durch Octopamin vermittelt wird, einen Neurotransmitter, der eng mit Noradrenalin verwandt ist. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass Dopamin beim Belohnungslernen in Fruchtfliegen eine Rolle spielt. Außerdem wurde festgestellt, dass die belohnende Wirkung von Octopamin darauf zurückzuführen ist, dass es eine Reihe von dopaminergen Neuronen aktiviert, die in der Forschung bisher nicht zugänglich waren. ⓘ
Pflanzen
Viele Pflanzen, darunter eine Vielzahl von Nahrungspflanzen, synthetisieren Dopamin in unterschiedlichem Maße. Die höchsten Konzentrationen wurden in Bananen beobachtet - das Fruchtfleisch roter und gelber Bananen enthält Dopamin in einer Konzentration von 40 bis 50 Gewichtsteilen pro Million. Kartoffeln, Avocados, Brokkoli und Rosenkohl können ebenfalls Dopamin in Mengen von 1 Teil pro Million oder mehr enthalten; Orangen, Tomaten, Spinat, Bohnen und andere Pflanzen enthalten messbare Konzentrationen von weniger als 1 Teil pro Million. Das Dopamin in Pflanzen wird aus der Aminosäure Tyrosin durch ähnliche biochemische Mechanismen wie bei Tieren synthetisiert. Es kann auf verschiedene Weise verstoffwechselt werden, wobei Melanin und eine Reihe von Alkaloiden als Nebenprodukte entstehen. Die Funktionen der pflanzlichen Katecholamine sind noch nicht eindeutig geklärt, aber es gibt Hinweise darauf, dass sie bei der Reaktion auf Stressfaktoren wie bakterielle Infektionen eine Rolle spielen, in bestimmten Situationen als wachstumsfördernde Faktoren wirken und die Art und Weise des Zuckerstoffwechsels verändern. Die Rezeptoren, die diese Wirkungen vermitteln, sind noch nicht identifiziert worden, ebenso wenig wie die intrazellulären Mechanismen, die sie aktivieren. ⓘ
Mit der Nahrung aufgenommenes Dopamin kann nicht auf das Gehirn wirken, da es die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann. Es gibt jedoch auch eine Reihe von Pflanzen, die L-DOPA, die metabolische Vorstufe von Dopamin, enthalten. Die höchsten Konzentrationen finden sich in den Blättern und Bohnenschoten von Pflanzen der Gattung Mucuna, insbesondere in Mucuna pruriens (Samtbohne), die als Quelle für L-DOPA als Medikament verwendet wird. Eine weitere Pflanze, die beträchtliche Mengen an L-DOPA enthält, ist Vicia faba, die Pflanze, aus der die Favabohne (auch Saubohne" genannt) stammt. Der L-DOPA-Gehalt in den Bohnen ist jedoch viel geringer als in den Schalen und anderen Pflanzenteilen. Auch die Samen von Cassia- und Bauhinia-Bäumen enthalten erhebliche Mengen an L-DOPA. ⓘ
In einer marinen Grünalgenart, Ulvaria obscura, einem Hauptbestandteil einiger Algenblüten, ist Dopamin in sehr hohen Konzentrationen vorhanden, die auf 4,4 % des Trockengewichts geschätzt werden. Es gibt Hinweise darauf, dass dieses Dopamin als Abwehrstoff gegen Pflanzenfresser wirkt und den Verzehr durch Schnecken und Asseln reduziert. ⓘ
Als Vorläufer für Melanin
Melanine sind eine Familie von dunkel pigmentierten Substanzen, die in einer Vielzahl von Organismen vorkommen. Chemisch sind sie eng mit Dopamin verwandt, und es gibt eine Art von Melanin, das so genannte Dopamin-Melanin, das durch Oxidation von Dopamin über das Enzym Tyrosinase synthetisiert werden kann. Das Melanin, das die menschliche Haut dunkel färbt, ist nicht von dieser Art: Es wird auf einem Weg synthetisiert, der L-DOPA als Vorläufer verwendet, nicht aber Dopamin. Es gibt jedoch deutliche Hinweise darauf, dass das Neuromelanin, das der Substantia nigra des Gehirns eine dunkle Farbe verleiht, zumindest teilweise aus Dopamin-Melanin besteht. ⓘ
Von Dopamin abgeleitetes Melanin kommt wahrscheinlich auch in einigen anderen biologischen Systemen vor. Ein Teil des Dopamins in Pflanzen wird wahrscheinlich als Vorläufer für Dopamin-Melanin verwendet. Auch die komplexen Muster auf Schmetterlingsflügeln und die schwarz-weißen Streifen auf den Körpern von Insektenlarven werden vermutlich durch eine räumlich strukturierte Ansammlung von Dopamin-Melanin verursacht. ⓘ
Geschichte und Entwicklung
Dopamin wurde erstmals 1910 von George Barger und James Ewens in den Wellcome Laboratories in London, England, synthetisiert und 1957 von Katharine Montagu im menschlichen Gehirn nachgewiesen. Es wurde Dopamin genannt, weil es ein Monoamin ist, dessen Vorläufer in der Barger-Ewens-Synthese 3,4-Dihydroxyphenylalanin (Levodopa oder L-DOPA) ist. Die Funktion von Dopamin als Neurotransmitter wurde erstmals 1958 von Arvid Carlsson und Nils-Åke Hillarp am Labor für chemische Pharmakologie des Nationalen Herzinstituts von Schweden erkannt. Carlsson erhielt im Jahr 2000 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für den Nachweis, dass Dopamin nicht nur eine Vorstufe von Noradrenalin und Adrenalin ist, sondern auch selbst ein Neurotransmitter. ⓘ
Polydopamin
Forschungsarbeiten, die durch adhäsive polyphenolische Proteine in Muscheln angeregt wurden, führten 2007 zu der Entdeckung, dass eine Vielzahl von Materialien, die in eine Dopaminlösung mit leicht basischem pH-Wert eingelegt werden, mit einer Schicht aus polymerisiertem Dopamin überzogen werden, die oft als Polydopamin bezeichnet wird. Dieses polymerisierte Dopamin entsteht durch eine spontane Oxidationsreaktion und ist formal gesehen eine Art Melanin. Darüber hinaus kann die Selbstpolymerisation von Dopamin genutzt werden, um die mechanischen Eigenschaften von Gelen auf Peptidbasis zu modulieren. Die Synthese von Polydopamin erfolgt in der Regel durch Reaktion von Dopaminhydrochlorid mit Tris als Base in Wasser. Die Struktur von Polydopamin ist unbekannt. ⓘ
Polydopaminbeschichtungen können sich auf Objekten bilden, deren Größe von Nanopartikeln bis zu großen Oberflächen reicht. Polydopaminschichten haben chemische Eigenschaften, die sich als äußerst nützlich erweisen könnten, und zahlreiche Studien haben ihre möglichen Anwendungen untersucht. Auf der einfachsten Ebene können sie zum Schutz vor Lichtschäden oder zur Bildung von Kapseln für die Verabreichung von Medikamenten verwendet werden. Auf einer anspruchsvolleren Ebene können sie aufgrund ihrer Hafteigenschaften als Substrate für Biosensoren oder andere biologisch aktive Makromoleküle dienen. ⓘ
Physiologie
Nervenzellen, in denen Dopamin vorkommt, werden dopaminerg genannt. Dopaminerge Neuronen befinden sich im Zentralnervensystem (ZNS) und hier vor allem im Mittelhirn. Vom Mittelhirn aus steigen wichtige dopaminerge Systeme ins Endhirn und ins Zwischenhirn auf. Die zugehörigen Neuronenpopulationen finden sich in der Substantia nigra, in der Area tegmentalis ventralis und in den retro-rubralen Regionen. Dopamin ist aber auch ein Neurotransmitter in einigen Systemen des vegetativen Nervensystems und reguliert hier die Durchblutung innerer Organe. Es wird für eine Vielzahl von lebensnotwendigen Steuerungs- und Regelungsvorgängen benötigt. ⓘ
Unter anderem beeinflusst Dopamin die extrapyramidale Motorik (hier besteht möglicherweise ein Zusammenhang mit der Parkinsonschen Erkrankung). Ebenso steht der Dopaminhaushalt im Zusammenhang mit der Neurobiologie von Psychosen und anderer Störungen. Auch in die Regulation des Hormonhaushaltes greifen dopaminerge Systeme ein. So hemmt Dopamin aus Neuronen, die entlang des 3. Hirnventrikels lokalisiert sind, an der Hypophyse die Ausschüttung des Hormones Prolaktin. Weiter regelt es die Durchblutung der Bauchorgane, insbesondere ist Dopamin an der Steuerung der Nieren beteiligt. ⓘ
Dopamin wird eine wichtige Rolle bei Suchterkrankungen zugeschrieben. So kommt es beim Gebrauch der meisten Drogen zur Wirkungsverstärkung von Dopamin, Serotonin und Gamma-Aminobuttersäure. Hierbei ist die Störung im Dopaminspiegel für einen Teil der Entzugssymptome verantwortlich. ⓘ
Bei ADHS besteht möglicherweise ein Dopaminmangel (vorwiegend) im Striatum. Die typischen ADHS-Medikamente (Stimulanzien wie Methylphenidat oder Amphetamine) bewirken auf verschiedene Weisen (Methylphenidat als Dopaminwiederaufnahmehemmer, Amphetamin als Dopaminfreisetzungsverstärker) eine Erhöhung des Dopaminspiegels im synaptischen Spalt – bei richtiger Dosierung auf das Maß, das wie bei Nichtbetroffenen eine störungsfreie Signalübertragung gewährleistet. Bei Überdosierung (zu hoher Dopaminspiegel) entstehen Signalübertragungsprobleme, die nahezu dieselben Symptome verursachen wie ein zu geringer Dopaminspiegel. ⓘ
Verarbeitungspfade
Im ZNS gibt es im Wesentlichen vier dopaminerge Verarbeitungspfade:
- Das Mesostriatale System (auch Nigro-Striatale System) nimmt seinen Ursprung in der Substantia nigra im Mittelhirn und projiziert v. a. zu den Basalganglien, die eine wichtige Rolle bei der Bewegungssteuerung spielen. Diesem Pfad wird eine wesentliche Rolle bei den hypokinetischen Symptomen bei Morbus Parkinson sowie den häufig auftretenden extrapyramidalen Störungen als Nebenwirkung von Neuroleptika zugeschrieben.
- Das mesolimbische System entspringt ebenfalls in der Area tegmentalis ventralis und projiziert v. a. zum limbischen System (Hippocampus, Amygdala, Corpus mamillare, Fornix usw.). Dieser Pfad trägt sehr wahrscheinlich wesentlich zu den sogenannten „positiven“ Symptomen bei schizophrenen Störungen bei. Es gilt als das „Belohnungssystem“, bei dessen Funktionsreduktion Patienten lust- und antriebslos werden (Anhedonie, oft bei Parkinsonpatienten). An diesem System setzt z. B. die intrakranielle Selbststimulation an, bei der Mäuse sich bis zur völligen Erschöpfung über implantierte Elektroden selbst stimulieren. Auch bestimmte Drogen, wie Kokain und Amphetamine, wirken auf dieses System.
- Das Mesocorticale System verläuft von der Area tegmentalis ventralis zum Frontallappen. Nach derzeitigem Verständnis hat das Funktionieren dieser Bahn eine Bedeutung für die sogenannten exekutiven Funktionen, sowie die Motivation. Im Zusammenhang mit Psychosen des schizophrenen Formenkreises wird hier eine Unteraktivität gesehen, die man mit den mit diesen Erkrankungen oft einhergehenden kognitiven Störungen in Verbindung bringt.
- Das tuberoinfundibuläre System, dessen Neuronen vom Nucleus arcuatus zum Hypophysenvorderlappen ziehen und dort die Freisetzung von Prolactin hemmen. ⓘ
Gesellschaftliche Rezeption
In den letzten Jahren verbreiteten sich auf Basis des negativen Bilds von Dopamin als „Suchthormon“ Trends wie Dopamin-Fasten und Digital Detox. ⓘ