Serotonin

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Name	Serotonin
Andere Namen	5-Hydroxytryptamin; Enteramin; 3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-ol (IUPAC);
Summenformel	C10H12N2O (Serotonin); C10H12N2O·HCl (Serotonin·Hydrochlorid);
Kurzbeschreibung	hygroskopische, lichtempfindliche Kristalle (Serotonin·Hydrochlorid)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	200-058-9
ECHA-InfoCard	100.000.054
PubChem	5202
ChemSpider	5013
DrugBank	DB08839
Eigenschaften
Molare Masse	176,22 g·mol−1 (Serotonin)
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	167–168 °C (Serotonin·Hydrochlorid)
pKS-Wert	10,4
Löslichkeit	löslich in Wasser (20 g·l−1 bei 27 °C) und Ethanol (3 g·l−1) (Serotonin·Hydrochlorid)
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Hydrochlorid; Achtung
H- und P-Sätze	H: 302‐312‐315‐319‐332‐335
	P: 261‐280‐305+351+338
Toxikologische Daten	60 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral, Serotonin); 81 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v., Serotonin); 30 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v., Serotonin); 13 mg·kg−1 (LD50, Meerschweinchen, i.v., Serotonin); 5 mg·kg−1 (LD50, Katze, i.v., Serotonin);
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Serotonin ⓘ
Namen
	IUPAC-Bezeichnung 5-Hydroxytryptamin
	Bevorzugter IUPAC-Name 3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-ol
	Andere Namen 5-Hydroxytryptamin, 5-HT, Enteramin; Thrombocytin, 3-(β-Aminoethyl)-5-hydroxyindol, 3-(2-Aminoethyl)indol-5-ol, Thrombotonin
Bezeichner
CAS-Nummer	50-67-9 ;
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
ChEBI	CHEBI:28790 ;
ChEMBL	ChEMBL39 ;
ChemSpider	5013 ;
IUPHAR/BPS	5;
KEGG	C00780 ;
MeSH	Serotonin
PubChem CID	5202;
UNII	333DO1RDJY ;
	InChI InChI=1S/C10H12N2O/c11-4-3-7-6-12-10-2-1-8(13)5-9(7)10/h1-2,5-6,12-13H,3-4,11H2 Schlüssel: QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N ; InChI=1/C10H12N2O/c11-4-3-7-6-12-10-2-1-8(13)5-9(7)10/h1-2,5-6,12-13H,3-4,11H2 Schlüssel: QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYAX;
	SMILES C1=CC2=C(C=C1O)C(=CN2)CCN;
Eigenschaften
Chemische Formel	C10H12N2O
Molekulare Masse	176.215 g/mol
Erscheinungsbild	Weißes Pulver
Schmelzpunkt	167,7 °C (333,9 °F; 440,8 K) 121-122 °C (Ligroin)
Siedepunkt	416 ± 30 °C (bei 760 Torr)
Löslichkeit in Wasser	schwer löslich
Acidität (pKa)	10,16 in Wasser bei 23,5 °C
Dipolmoment	2.98 D
Gefahren
	Tödliche Dosis oder Konzentration (LD, LC):
LD50 (Mittlere Dosis)	750 mg/kg (subkutan, Ratte), 4500 mg/kg (intraperitoneal, Ratte), 60 mg/kg (oral, Ratte)
Sicherheitsdatenblatt (SDS)	Externes SDB
	Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Daten auf Materialien im Standardzustand (bei 25 °C [77 °F], 100 kPa). verifizieren (was ist ?) Infobox Referenzen

Serotonin ⓘ
Klinische Daten
Andere Namen	5-HT, 5-Hydroxytryptamin, Enteramin, Thrombozytin, 3-(β-Aminoethyl)-5-hydroxyindol, Thrombotonin
Physiologische Daten
Quellgewebe	Raphe-Kerne, enterochromaffine Zellen
Ziel-Gewebe	systemweit
Rezeptoren	5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7
Agonisten	Indirekt: SSRIs, MAOIs
Vorläufer	5-HTP
Biosynthese	Aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase
Stoffwechsel	MAO
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung 3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-ol;
CAS-Nummer	50-67-9;
PubChem CID	5202;
IUPHAR/BPS	5;
ChemSpider	5013;
KEGG	C00780;
PDB-Ligand	SRO (PDBe, RCSB PDB);

Serotonin (/ˌsɛrəˈtoʊnɪn, ˌsɪərə-/) oder 5-Hydroxytryptamin (5-HT) ist ein Monoamin-Neurotransmitter. Seine biologische Funktion ist komplex und vielschichtig und beeinflusst Stimmung, Wahrnehmung, Belohnung, Lernen, Gedächtnis und zahlreiche physiologische Prozesse wie Erbrechen und Vasokonstriktion. Etwa 90 % des körpereigenen Serotonins wird im Verdauungstrakt produziert. ⓘ

Biochemisch gesehen entsteht das Indolaminmolekül aus der Aminosäure Tryptophan durch (geschwindigkeitsbeschränkende) Hydroxylierung der 5-Position des Rings (wobei das Zwischenprodukt 5-Hydroxytryptophan gebildet wird) und anschließende Decarboxylierung zur Herstellung von Serotonin. Serotonin kommt vor allem im enterischen Nervensystem vor, das sich im Magen-Darm-Trakt (GI-Trakt) befindet. Es wird jedoch auch im zentralen Nervensystem (ZNS) produziert, insbesondere in den Raphe-Kernen im Hirnstamm, den Merkel-Zellen in der Haut, den neuroendokrinen Zellen der Lunge und den Geschmacksrezeptorzellen in der Zunge. Außerdem wird Serotonin in den Blutplättchen gespeichert und bei Erregung und Gefäßverengung freigesetzt, wo es dann als Agonist auf andere Blutplättchen wirkt. ⓘ

Etwa 90 % des gesamten Serotonins im menschlichen Körper befinden sich in den enterochromaffinen Zellen im Magen-Darm-Trakt, wo es die Darmbewegungen reguliert. Etwa 8% befinden sich in den Blutplättchen und 1-2% im ZNS. Das Serotonin wird luminal und basolateral sezerniert, was zu einer erhöhten Serotoninaufnahme durch zirkulierende Thrombozyten und zu einer Aktivierung nach Stimulation führt, die eine erhöhte Stimulation der myenterischen Neuronen und der gastrointestinalen Motilität bewirkt. Der Rest wird in den serotonergen Neuronen des ZNS synthetisiert, wo er verschiedene Funktionen hat. Dazu gehören die Regulierung von Stimmung, Appetit und Schlaf. Serotonin hat auch einige kognitive Funktionen, darunter Gedächtnis und Lernen. ⓘ

Mehrere Klassen von Antidepressiva, wie z. B. die SSRI und SNRI, stören die normale Wiederaufnahme von Serotonin nach der Signalübertragung und erhöhen so den Neurotransmitterspiegel in den Synapsen. ⓘ

Das von den enterochromaffinen Zellen ausgeschiedene Serotonin gelangt schließlich aus den Geweben ins Blut. Dort wird es aktiv von den Blutplättchen aufgenommen, die es speichern. Wenn die Blutplättchen an ein Blutgerinnsel binden, setzen sie Serotonin frei, wo es als Vasokonstriktor oder Vasodilatator wirken kann und die Blutstillung und Blutgerinnung reguliert. In hohen Konzentrationen wirkt Serotonin als Vasokonstriktor, indem es die glatte Endothelmuskulatur direkt kontrahiert oder die Wirkung anderer Vasokonstriktoren (z. B. Angiotensin II, Noradrenalin) verstärkt. Die vasokonstriktorische Eigenschaft ist vor allem bei pathologischen Zuständen zu beobachten, die das Endothel beeinträchtigen - wie Atherosklerose oder chronischer Bluthochdruck. In physiologischen Zuständen erfolgt die Vasodilatation durch die von Serotonin vermittelte Freisetzung von Stickstoffmonoxid aus den Endothelzellen. Außerdem hemmt es die Freisetzung von Noradrenalin aus adrenergen Nerven. Serotonin ist auch ein Wachstumsfaktor für einige Zelltypen, was ihm eine Rolle bei der Wundheilung geben könnte. Es gibt verschiedene Serotoninrezeptoren. ⓘ

Serotonin wird hauptsächlich in der Leber zu 5-HIAA metabolisiert. Der Stoffwechsel umfasst zunächst die Oxidation durch die Monoaminoxidase zu dem entsprechenden Aldehyd. Der geschwindigkeitsbeschränkende Schritt ist der Hydridtransfer von Serotonin auf den Flavin-Cofaktor. Es folgt eine Oxidation durch Aldehyd-Dehydrogenase zu 5-HIAA, dem Indol-Essigsäure-Derivat. Letzteres wird dann über die Nieren ausgeschieden. ⓘ

Außer in Säugetieren kommt Serotonin auch in allen bilateralen Tieren, einschließlich Würmern und Insekten, sowie in Pilzen und in Pflanzen vor. Das Vorhandensein von Serotonin in Insektengiften und Pflanzenstacheln dient dazu, Schmerzen zu verursachen, was eine Nebenwirkung der Serotonininjektion ist. Serotonin wird von pathogenen Amöben produziert und führt im menschlichen Darm zu Durchfall. Das in vielen Samen und Früchten weit verbreitete Serotonin kann dazu dienen, den Verdauungstrakt zur Ausscheidung der Samen anzuregen. ⓘ

Serotonin, auch 5-Hydroxytryptamin (5-HT) oder Enteramin, ist ein Gewebshormon und Neurotransmitter. Es kommt unter anderem im Zentralnervensystem, Darmnervensystem, Herz-Kreislauf-System und im Blut vor. Der Name dieses biogenen Amins leitet sich von seiner Wirkung auf den Blutdruck ab: Serotonin ist eine Komponente des Serums, die den Tonus (Spannung) der Blutgefäße reguliert und zur Blutgerinnung beiträgt. Es wirkt außerdem auf die Magen-Darm-Tätigkeit und die Signalübertragung im Zentralnervensystem. ⓘ

Biologische Rolle

Serotonin ist an zahlreichen physiologischen Prozessen beteiligt, darunter Schlaf, Wärmeregulation, Lernen und Gedächtnis, Schmerz, (Sozial-)Verhalten, Sex, Ernährung, Motorik, biologische Rhythmen und möglicherweise weitere. Bei weniger komplexen Tieren, wie z. B. einigen wirbellosen Tieren, reguliert Serotonin die Nahrungsaufnahme und andere Prozesse. Bei Pflanzen scheint die Serotoninsynthese mit Stresssignalen in Verbindung zu stehen. ⓘ

Zelluläre Wirkungen

Serotonin wirkt in erster Linie über seine Rezeptoren, und seine Wirkung hängt davon ab, welche Zellen und Gewebe diese Rezeptoren exprimieren (siehe unten). ⓘ

Rezeptoren

Die 5-HT-Rezeptoren, die Rezeptoren für Serotonin, befinden sich auf der Zellmembran von Nervenzellen und anderen Zelltypen bei Tieren und vermitteln die Wirkungen von Serotonin als endogenem Liganden und von einer breiten Palette pharmazeutischer und psychedelischer Drogen. Mit Ausnahme des 5-HT₃-Rezeptors, einem ligandengesteuerten Ionenkanal, sind alle anderen 5-HT-Rezeptoren G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (auch Sieben-Transmembran- oder heptahelische Rezeptoren genannt), die eine intrazelluläre Second-Messenger-Kaskade aktivieren. ⓘ

Beendigung

Die serotonerge Wirkung wird hauptsächlich durch die Aufnahme von 5-HT aus der Synapse beendet. Dies geschieht durch den spezifischen Monoamintransporter für 5-HT, SERT, auf dem präsynaptischen Neuron. Verschiedene Wirkstoffe können die 5-HT-Wiederaufnahme hemmen, darunter Kokain, Dextromethorphan (ein Antitussivum), trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs). Eine 2006 von der University of Washington durchgeführte Studie legt nahe, dass ein neu entdeckter Monoamintransporter, PMAT genannt, für "einen erheblichen Prozentsatz der 5-HT-Clearance" verantwortlich sein könnte. ⓘ

Im Gegensatz zum SERT mit hoher Affinität wurde der PMAT als Transporter mit niedriger Affinität identifiziert, mit einem scheinbaren Km von 114 Mikromol/l für Serotonin, der etwa 230 Mal höher ist als der des SERT. Trotz seiner relativ geringen serotonergen Affinität hat PMAT jedoch eine wesentlich höhere Transportkapazität als SERT, was in heterologen Expressionssystemen zu einer etwa vergleichbaren Aufnahmeeffizienz wie SERT führt". Die Studie deutet auch darauf hin, dass einige SSRIs, wie die Antidepressiva Fluoxetin und Sertralin, PMAT hemmen, allerdings mit IC₅₀-Werten, die die therapeutischen Plasmakonzentrationen um bis zu vier Größenordnungen übersteigen. Daher ist eine SSRI-Monotherapie bei der PMAT-Hemmung "unwirksam". Gegenwärtig sind keine Arzneimittel bekannt, die PMAT in normalen therapeutischen Dosen spürbar hemmen. Die PMAT transportiert auch Dopamin und Noradrenalin, wenn auch mit noch höheren Km-Werten als 5-HT (330-15.000 μmol/L). ⓘ

Serotonylierung

Serotonin kann auch über einen rezeptorfremden Mechanismus, die Serotonylierung, Signale aussenden, bei dem Serotonin Proteine verändert. Dieser Prozess liegt den Wirkungen von Serotonin auf plättchenbildende Zellen (Thrombozyten) zugrunde, bei denen es mit der Modifikation von Signalenzymen, so genannten GTPasen, verbunden ist, die dann die Freisetzung von Vesikelinhalten durch Exozytose auslösen. Ein ähnlicher Prozess liegt der Freisetzung von Insulin durch die Bauchspeicheldrüse zugrunde. ⓘ

Die Wirkung von Serotonin auf den Tonus der glatten Gefäßmuskulatur - die biologische Funktion, nach der Serotonin ursprünglich benannt wurde - hängt von der Serotonylierung von Proteinen ab, die am kontraktilen Apparat der Muskelzellen beteiligt sind. ⓘ

Bindungsprofil von Serotonin
Rezeptor	K_i (nM)	Funktion des Rezeptors ⓘ
Die 5-HT₁-Rezeptorfamilie signalisiert über G_i/o-Hemmung der Adenylylzyklase.
5-HT_1A	3.17	Gedächtnis (Agonisten ↓); Lernen (Agonisten ↓); Angst (Agonisten ↓); Depression (Agonisten ↓); positive, negative und kognitive Symptome der Schizophrenie (partielle Agonisten ↓); Analgesie (Agonisten ↑); Aggression (Agonisten ↓); Dopaminfreisetzung im präfrontalen Kortex (Agonisten ↑); Serotoninfreisetzung und -synthese (Agonisten ↓)
5-HT_1B	4.32	Vasokonstriktion (Agonisten ↑); Aggression (Agonisten ↓); Knochenmasse (↓). Serotonin-Autorezeptor.
5-HT_1D	5.03	Vasokonstriktion (Agonisten ↑)
5-HT_1E	7.53
5-HT_1F	10
Signale der 5-HT₂-Rezeptorfamilie über G_q-Aktivierung der Phospholipase C.
5-HT_2A	11.55	Psychedelik (Agonisten ↑); Depression (Agonisten & Antagonisten ↓); Angstzustände (Antagonisten ↓); positive und negative Symptome der Schizophrenie (Antagonisten ↓); Noradrenalin-Freisetzung aus dem Locus coeruleus (Antagonisten ↑); Glutamat-Freisetzung im präfrontalen Kortex (Agonisten ↑); Dopamin im präfrontalen Kortex (Agonisten ↑); Harnblasenkontraktionen (Agonisten ↑)
5-HT_2B	8.71	Herz-Kreislauf-Funktionen (Agonisten erhöhen das Risiko von Lungenhochdruck), Empathie (über von Economo-Neuronen)
5-HT_2C	5.02	Dopaminfreisetzung in der mesokortikolimbischen Bahn (Agonisten ↓); Acetylcholinfreisetzung im präfrontalen Kortex (Agonisten ↑); dopaminerge und noradrenerge Aktivität im frontalen Kortex (Antagonisten ↑); Appetit (Agonisten ↓); antipsychotische Wirkung (Agonisten ↑); antidepressive Wirkung (Agonisten & Antagonisten ↑)
Andere 5-HT-Rezeptoren
5-HT₃	593	Erbrechen (Agonisten ↑); Anxiolyse (Antagonisten ↑).
5-HT₄	125.89	Bewegung von Nahrung durch den GI-Trakt (Agonisten ↑); Gedächtnis und Lernen (Agonisten ↑); antidepressive Wirkungen (Agonisten ↑). Signalisierung über G_αs-Aktivierung der Adenylylzyklase.
5-HT_5A	251.2	Gedächtniskonsolidierung. Signalisierung über G_i/o-Hemmung der Adenylylzyklase.
5-HT₆	98.41	Kognition (Antagonisten ↑); antidepressive Wirkungen (Agonisten & Antagonisten ↑); anxiogene Wirkungen (Antagonisten ↑). Gs-Signalisierung über aktivierende Adenylylzyklase.
5-HT₇	8.11	Kognition (Antagonisten ↑); antidepressive Wirkungen (Antagonisten ↑). Wirkt durch Gs-Signalisierung über die Aktivierung der Adenylylzyklase.

Nervensystem

Das Serotoninsystem des Zentralnervensystems. Serotoninerge Neurone strahlen aus den Raphekernen in alle Gehirnregionen aus. ⓘ

Serotonin, das sich im Zentralnervensystem in den Zellkörpern, den Somata serotoninerger Nervenbahnen in den Raphe-Kernen befindet, deren Axone in alle Teile des Gehirns ausstrahlen, beeinflusst unmittelbar oder mittelbar fast alle Gehirnfunktionen. Zu den wichtigsten Funktionen des Serotonins im Gehirn, das die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann und daher vor Ort gebildet werden muss, zählen die Steuerung oder Beeinflussung der Wahrnehmung, des Schlafs, der Temperaturregulation, der Sensorik, der Schmerzempfindung und Schmerzverarbeitung, des Appetits, des Sexualverhaltens und der Hormonsekretion. Serotonin fungiert dabei einerseits als Neurotransmitter im synaptischen Spalt, andererseits wird es diffus über freie Nervenendungen ausgeschüttet und wirkt als Neuromodulator. ⓘ

Serotonin-System, im Gegensatz zum Dopamin-System ⓘ

Die Neuronen der Raphe-Kerne sind die Hauptquelle der 5-HT-Freisetzung im Gehirn. Es gibt neun Raphe-Kerne, die als B1-B9 bezeichnet werden und die meisten serotoninhaltigen Neuronen enthalten (einige Wissenschaftler haben sich dafür entschieden, die Nuclei raphes lineares zu einem Kern zusammenzufassen), die sich alle entlang der Mittellinie des Hirnstamms und in der Mitte der Retikularformation befinden. Die Axone der Neuronen der Raphe-Kerne bilden ein Neurotransmittersystem, das fast alle Teile des zentralen Nervensystems erreicht. Die Axone der Neuronen der unteren Raphe-Kerne enden im Kleinhirn und im Rückenmark, während die Axone der höheren Kerne sich im gesamten Gehirn ausbreiten. ⓘ

Ultrastruktur und Funktion

Die Serotoninkerne lassen sich ebenfalls in zwei Hauptgruppen unterteilen, die rostrale und die kaudale Gruppe, die jeweils drei bzw. vier Kerne umfassen. Die rostrale Gruppe besteht aus den kaudalen linearen Kernen (B8), den dorsalen Raphe-Kernen (B6 und B7) und den medianen Raphe-Kernen (B5, B8 und B9), die in zahlreiche kortikale und subkortikale Strukturen projizieren. Die kaudale Gruppe besteht aus dem Nucleus raphe magnus (B3), dem Nucleus raphe obscurus (B2), dem Nucleus raphe pallidus (B1) und der lateralen medullären Retikularformation, die in den Hirnstamm projizieren. ⓘ

Die serotonergen Bahnen sind an der Sensomotorik beteiligt und projizieren sowohl in kortikale (dorsale und mediane Raphe-Kerne) als auch in subkortikale und spinale Bereiche, die an der Motorik beteiligt sind. Pharmakologische Manipulationen deuten darauf hin, dass die serotonerge Aktivität bei motorischer Aktivität zunimmt, während die Feuerungsraten serotonerger Neuronen bei intensiven visuellen Reizen ansteigen. Tiermodelle deuten darauf hin, dass die Kainat-Signalisierung die Serotonin-Aktivitäten in der Netzhaut negativ reguliert, was möglicherweise Auswirkungen auf die Steuerung des visuellen Systems hat. Die absteigenden Projektionen bilden einen Pfad, der Schmerzen hemmt, den so genannten "absteigenden Hemmungspfad", der für Erkrankungen wie Fibromyalgie, Migräne und andere Schmerzstörungen sowie für die Wirksamkeit von Antidepressiva bei diesen Erkrankungen von Bedeutung sein könnte. ⓘ

Serotonerge Projektionen aus den kaudalen Kernen sind an der Regulierung von Stimmung und Emotionen beteiligt, und hypo- oder hyper-serotonerge Zustände können bei Depressionen und krankhaftem Verhalten eine Rolle spielen. ⓘ

Mikroanatomie

Serotonin wird in der Synapse, dem Raum zwischen den Neuronen, freigesetzt und diffundiert über einen relativ großen Spalt (>20 nm), um 5-HT-Rezeptoren zu aktivieren, die sich an den Dendriten, Zellkörpern und präsynaptischen Endigungen benachbarter Neuronen befinden. ⓘ

Wenn Menschen Nahrung riechen, wird Dopamin freigesetzt, um den Appetit zu steigern. Anders als bei Würmern steigert Serotonin beim Menschen jedoch nicht das antizipatorische Verhalten; stattdessen aktiviert das bei der Nahrungsaufnahme freigesetzte Serotonin die 5-HT2C-Rezeptoren auf den Dopamin produzierenden Zellen. Dadurch wird deren Dopaminausschüttung gestoppt, und Serotonin verringert den Appetit. Medikamente, die die 5-HT_2C-Rezeptoren blockieren, führen dazu, dass der Körper nicht mehr erkennen kann, wann er nicht mehr hungrig ist oder anderweitig Nährstoffe benötigt, und werden mit einer Gewichtszunahme in Verbindung gebracht, insbesondere bei Menschen mit einer geringen Anzahl von Rezeptoren. Die Expression der 5-HT_2C-Rezeptoren im Hippocampus folgt einem Tagesrhythmus, ebenso wie die Serotoninausschüttung im Nucleus ventromedialis, die sich durch eine Spitze am Morgen auszeichnet, wenn die Motivation zum Essen am stärksten ist. ⓘ

Bei Makaken haben Alpha-Männchen einen doppelt so hohen Serotoninspiegel im Gehirn wie untergeordnete Männchen und Weibchen (gemessen an der 5-HIAA-Konzentration im Liquor cerebrospinalis (CSF)). Der Dominanzstatus und der Serotoninspiegel im Liquor scheinen positiv korreliert zu sein. Wenn dominante Männchen aus solchen Gruppen entfernt wurden, begannen untergeordnete Männchen um die Vorherrschaft zu konkurrieren. Sobald neue Dominanzhierarchien etabliert waren, stieg der Serotoninspiegel der neuen dominanten Individuen auf das Doppelte des Serotoninspiegels der untergeordneten Männchen und Weibchen. Der Grund, warum der Serotoninspiegel nur bei dominanten Männchen, nicht aber bei dominanten Weibchen hoch ist, ist noch nicht geklärt. ⓘ

Beim Menschen korrelieren die Werte der 5-HT_1A-Rezeptorhemmung im Gehirn negativ mit der Aggression, und eine Mutation in dem Gen, das für den 5-HT_2A-Rezeptor kodiert, kann das Selbstmordrisiko für Personen mit diesem Genotyp verdoppeln. Serotonin wird im Gehirn nach dem Konsum normalerweise nicht abgebaut, sondern von serotonergen Neuronen durch Serotonintransporter auf ihrer Zelloberfläche aufgenommen. Studien haben ergeben, dass fast 10 % der Gesamtvarianz in der angstbezogenen Persönlichkeit von Variationen in der Beschreibung abhängen, wo, wann und wie viele Serotonintransporter die Neuronen einsetzen sollten. ⓘ

Psychologische Einflüsse

Serotonin wird mit Kognition, Stimmung, Angst und Psychose in Verbindung gebracht, doch gibt es noch keine eindeutigen Erkenntnisse. ⓘ

Autismus-Spektrum-Störung (ASD)

Was die Erforschung von Neurotransmittern und deren Auswirkungen auf Patienten mit Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) betrifft, so wurde 5-HT in Bezug auf Forschungsbemühungen und Untersuchungen am meisten untersucht. Wie bereits erwähnt, erleichtert die 5-HT-Signalübertragung viele neuronale Prozesse, darunter die Neurogenese, die Zellmigration und das Überleben, die Synaptogenese und die synaptische Plastizität. Es wurde festgestellt, dass 45 % der getesteten ASD-Personen hohe 5-HT-Werte in ihrem Blut aufwiesen. Darüber hinaus berichteten Untersuchungen, die an ASD-ähnlichen Tiermodellen durchgeführt wurden, dass eine Hyperserotonämie die Motivation für soziales Interesse durch die Hemmung von Trennungsangst deutlich verringert, was bei ASD-Patienten mit sozialen Beeinträchtigungen zusammenhängen könnte. ⓘ

Außerhalb des Nervensystems

Im Verdauungstrakt (Brechmittel)

Serotonin reguliert die Funktion des Magen-Darm-Trakts. Der Darm ist von enterochromaffinen Zellen umgeben, die als Reaktion auf Nahrung im Lumen Serotonin freisetzen. Dies bewirkt, dass sich der Darm um die Nahrung herum zusammenzieht. Blutplättchen in den Venen, die den Darm entwässern, sammeln überschüssiges Serotonin. Bei Magen-Darm-Erkrankungen wie Verstopfung und Reizdarmsyndrom kommt es häufig zu Serotonin-Anomalien. ⓘ

Sind in der Nahrung Reizstoffe enthalten, schütten die enterochromaffinen Zellen mehr Serotonin aus, um die Darmbewegung zu beschleunigen, d. h. Durchfall zu verursachen, damit der Darm von der schädlichen Substanz entleert wird. Wenn Serotonin schneller ins Blut freigesetzt wird, als die Blutplättchen es absorbieren können, erhöht sich der Gehalt an freiem Serotonin im Blut. Dadurch werden 5-HT3-Rezeptoren in der Chemorezeptor-Auslösezone aktiviert, die das Erbrechen auslösen. So stimulieren Medikamente und Toxine die Serotoninfreisetzung aus enterochromaffinen Zellen in der Darmwand. Die enterochromaffinen Zellen reagieren nicht nur auf verdorbene Lebensmittel, sondern sind auch sehr empfindlich gegenüber Bestrahlung und Krebs-Chemotherapie. Medikamente, die 5HT3 blockieren, sind sehr wirksam bei der Bekämpfung von Übelkeit und Erbrechen, die durch eine Krebsbehandlung hervorgerufen werden, und gelten als der Goldstandard für diesen Zweck. ⓘ

Knochenstoffwechsel

Bei Mäusen und Menschen hat sich gezeigt, dass Veränderungen des Serotoninspiegels und der Signalübertragung die Knochenmasse regulieren. Mäuse, denen Serotonin im Gehirn fehlt, leiden an Osteopenie, während Mäuse, denen Serotonin im Darm fehlt, eine hohe Knochendichte aufweisen. Beim Menschen ist ein erhöhter Serotoninspiegel im Blut nachweislich ein signifikanter negativer Prädiktor für eine geringe Knochendichte. Serotonin kann auch in den Knochenzellen synthetisiert werden, wenn auch in sehr geringen Mengen. Es vermittelt seine Wirkung auf die Knochenzellen über drei verschiedene Rezeptoren. Über 5-HT_1B-Rezeptoren wirkt es negativ auf die Knochenmasse, während es über 5-HT_2B-Rezeptoren und 5-HT_2C-Rezeptoren positiv wirkt. Es besteht ein sehr empfindliches Gleichgewicht zwischen der physiologischen Rolle von Serotonin im Darm und seiner pathologischen Wirkung. Ein Anstieg des extrazellulären Serotonin-Gehalts führt zu einer komplexen Weiterleitung von Signalen in den Osteoblasten, die in FoxO1/ Creb- und ATF4-abhängigen Transkriptionsereignissen gipfelt. Nach der bahnbrechenden Erkenntnis von 2008, dass Serotonin aus dem Darm die Knochenmasse reguliert, wurde vor kurzem mit mechanistischen Untersuchungen darüber begonnen, wie die Serotoninsynthese aus dem Darm bei der Regulierung der Knochenmasse gesteuert wird. Es hat sich gezeigt, dass Piezo1 die RNA im Darm wahrnimmt und diese Information über die Serotoninsynthese an den Knochen weiterleitet. Diese Studie von Sugisawa et al. zeigte, dass der Kationenkanal Piezo1 im Darm als Sensor für einzelsträngige RNA (ssRNA) fungiert, die die 5-HT-Produktion steuert. Die intestinale Epithel-spezifische Deletion von Piezo1 bei Mäusen führte zu einer tiefgreifenden Störung der Darmperistaltik, verhinderte eine experimentelle Kolitis und unterdrückte den 5-HT-Spiegel im Serum. Aufgrund des systemischen 5-HT-Mangels führte der konditionale Knockout von Piezo1 zu einer verstärkten Knochenbildung. Insbesondere wurde fäkale ssRNA als natürlicher Piezo1-Ligand identifiziert, und die durch ssRNA stimulierte 5-HT-Synthese aus dem Darm wurde auf eine MyD88/TRIF-unabhängige Weise hervorgerufen. Die Colon-Infusion von RNase A unterdrückte die Darmmotilität und erhöhte die Knochenmasse. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ssRNA aus dem Darm die systemische 5-HT-Konzentration maßgeblich bestimmt, was darauf hindeutet, dass die ssRNA-Piezo1-Achse ein potenzielles prophylaktisches Ziel für die Behandlung von Knochen- und Darmkrankheiten darstellt. Diese Studien von Yadav et al. (Cell 2008, Nat Med 2010) und kürzlich von Sugisawa et al. (Cell 2019) haben einen neuen Bereich der Serotoninforschung im Knochenstoffwechsel eröffnet, der potenziell zur Behandlung von Störungen der Knochenmasse genutzt werden kann. ⓘ

Organentwicklung

Da Serotonin die Verfügbarkeit von Ressourcen signalisiert, ist es nicht überraschend, dass es die Organentwicklung beeinflusst. Zahlreiche Studien an Mensch und Tier haben gezeigt, dass die Ernährung in der frühen Kindheit im Erwachsenenalter Faktoren wie Körperfettanteil, Blutfette, Blutdruck, Arteriosklerose, Verhalten, Lernen und Langlebigkeit beeinflussen kann. Nagetierexperimente zeigen, dass die neonatale Exposition gegenüber SSRIs anhaltende Veränderungen in der serotonergen Übertragung des Gehirns bewirkt, die zu Verhaltensänderungen führen, die durch eine Behandlung mit Antidepressiva rückgängig gemacht werden. Durch die Behandlung von normalen Mäusen und Knockout-Mäusen, denen der Serotonintransporter fehlt, mit Fluoxetin zeigten die Wissenschaftler, dass normale emotionale Reaktionen im Erwachsenenalter, wie eine kurze Latenzzeit, um Fußstößen zu entkommen, und die Neigung, neue Umgebungen zu erkunden, von aktiven Serotonintransportern während der Neugeborenenzeit abhängen. ⓘ

Menschliches Serotonin kann auch direkt als Wachstumsfaktor wirken. Leberschäden erhöhen die zelluläre Expression von 5-HT2A- und 5-HT2B-Rezeptoren, die ein kompensatorisches Nachwachsen der Leber vermitteln (siehe Leber § Regeneration und Transplantation). Das im Blut vorhandene Serotonin stimuliert dann das Zellwachstum, um Leberschäden zu reparieren. 5HT2B-Rezeptoren aktivieren auch Osteozyten, die Knochen aufbauen. Serotonin hemmt jedoch auch Osteoblasten, und zwar über 5-HT1B-Rezeptoren. ⓘ

Kardiovaskulärer Wachstumsfaktor

Serotonin ruft außerdem eine Aktivierung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase hervor und stimuliert über einen durch den 5-HT1B-Rezeptor vermittelten Mechanismus die Phosphorylierung der Aktivierung der mitogen-aktivierten Proteinkinase p44/p42 in Rinder-Aorten-Endothelzellkulturen. Im Blut wird Serotonin von den Blutplättchen aus dem Plasma aufgenommen und gespeichert. Es ist daher überall dort aktiv, wo sich Thrombozyten in beschädigtem Gewebe binden, als Vasokonstriktor, um Blutungen zu stoppen, und auch als Fibrozytenmitose (Wachstumsfaktor), um die Heilung zu unterstützen. ⓘ

Haut

Serotonin wird auch von den Merkel-Zellen produziert, die Teil des somatosensorischen Systems sind. ⓘ

Lunge

Neuroendokrine Zellen der Lunge sind spezialisierte Epithelzellen, die als Einzelzellen oder in Form von Clustern, den so genannten neuroepithelialen Körpern, in der Lunge vorkommen. Pulmonale neuroendokrine Zellen werden auch als Kulchitsky-Zellen oder K-Zellen bezeichnet. ⓘ

Pharmakologie

Serotonin selbst findet keine therapeutische Anwendung. Demgegenüber werden Arzneistoffe, welche die Freisetzung, die Wirkung, die Wiederaufnahme und den Abbau von Serotonin beeinflussen, in vielfältiger Weise zur Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten eingesetzt. Das mengenmäßig größte Einsatzgebiet von Arzneistoffen mit einer Wirkung auf das Serotonin-System sind psychische Erkrankungen. Auch andere psychotrope Substanzen, die keine arzneiliche Wirkung entfalten, wirken auf Serotoninrezeptoren. Ebenso entfalten manche Nahrungsmittel und Nahrungsergänzungsmittel Wirkungen im Serotoninsystem des Gehirns. ⓘ

Mehrere Medikamentenklassen zielen auf das 5-HT-System ab, darunter einige Antidepressiva, Antipsychotika, Anxiolytika, Antiemetika und Antimigränemittel sowie psychedelische Drogen und Empathogene. ⓘ

Mechanismus der Wirkung

Im Ruhezustand wird Serotonin in den Bläschen präsynaptischer Neuronen gespeichert. Wenn es durch Nervenimpulse stimuliert wird, wird Serotonin als Neurotransmitter in die Synapse freigesetzt und bindet reversibel an den postsynaptischen Rezeptor, um einen Nervenimpuls am postsynaptischen Neuron auszulösen. Serotonin kann auch an Autorezeptoren auf dem präsynaptischen Neuron binden, um die Synthese und Freisetzung von Serotonin zu regulieren. Normalerweise wird Serotonin in das präsynaptische Neuron zurückgeführt, um seine Wirkung zu stoppen, und dann wieder verwendet oder durch Monoaminoxidase abgebaut. ⓘ

Psychedelische Drogen

Die serotonergen psychedelischen Drogen Psilocin/Psilocybin, DMT, Meskalin, psychedelische Pilze und LSD sind Agonisten, hauptsächlich an 5HT_2A_/2C-Rezeptoren. Das empathogene Enzym MDMA setzt Serotonin aus synaptischen Vesikeln von Neuronen frei. ⓘ

Antidepressiva

Medikamente, die den Serotoninspiegel verändern, werden zur Behandlung von Depressionen, generalisierter Angststörung und sozialer Phobie eingesetzt. Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI) verhindern den Abbau von Monoamin-Neurotransmittern (einschließlich Serotonin) und erhöhen daher die Konzentrationen des Neurotransmitters im Gehirn. Die MAOI-Therapie ist mit zahlreichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen verbunden, und bei den Patienten besteht die Gefahr eines hypertensiven Notfalls, der durch Lebensmittel mit hohem Tyramingehalt und bestimmte Arzneimittel ausgelöst wird. Einige Medikamente hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin, wodurch es länger im synaptischen Spalt verbleibt. Die trizyklischen Antidepressiva (TCA) hemmen die Wiederaufnahme sowohl von Serotonin als auch von Noradrenalin. Die neueren selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) haben weniger Nebenwirkungen und weniger Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. ⓘ

Es hat sich gezeigt, dass bestimmte SSRI-Medikamente den Serotoninspiegel nach chronischer Einnahme trotz anfänglicher Erhöhung unter den Ausgangswert senken. Das 5-HTTLPR-Gen kodiert für die Anzahl der Serotonintransporter im Gehirn, wobei eine größere Anzahl von Serotonintransportern die Dauer und das Ausmaß der serotonergen Signalwirkung verringert. Der 5-HTTLPR-Polymorphismus (l/l), der zur Bildung von mehr Serotonintransportern führt, erweist sich auch als widerstandsfähiger gegen Depressionen und Angstzustände. ⓘ

Antidepressivum Fluoxetin ⓘ

In der Behandlung von Depressionen besitzen selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) wie beispielsweise Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin und Citalopram einen hohen Stellenwert. Sie sind Hemmstoffe des Serotonintransporters und führen zu einer erhöhten Konzentration und einem verlängerten Verbleib von Serotonin im synaptischen Spalt. Auch die Wirkung der älteren trizyklischen Antidepressiva beruht – zumindest zum Teil – auf einer Hemmung des Serotonintransporters. Die ebenfalls als Antidepressiva genutzten MAO-Hemmer wie Tranylcypromin und Moclobemid verdanken ihre Wirksamkeit einer Hemmung des serotoninabbauenden Enzyms Monoaminooxidase. ⓘ

1969 stellten gleichzeitig Alec Coppen, Izyaslav Lapin und Gregory Oxenkrug die Hypothese auf, dass ein Mangel an Serotonin ursächlich für die Entstehung von Depressionen sei. Sie basiert auf früheren Beobachtungen, dass die Konzentration des Serotonin-Abbauprodukts 5-Hydroxyindolylessigsäure in der Gehirnflüssigkeit bei depressiven Patienten reduziert sei. Eine klare Korrelation zwischen 5-Hydroxyindolylessigsäure-Konzentration und dem Schweregrad einer Depression besteht dennoch nicht, da die Konzentration des Metaboliten nur ein indirektes Maß für die Serotonin-Konzentration ist. Beobachtungen nach einem pharmakologisch induzierten Serotoninmangel oder der Anwendung von Serotoninwiederaufnahmehemmern stützen die Serotonin-Hypothese der Depression. Nach der Beobachtung, dass bei depressiven Patienten die Aufnahmefähigkeit von Serotonin in Blutplättchen und in das Gehirn reduziert ist, wurde der Serotonintransporter und ein genetischer Polymorphismus der Promotorregion seines Gens (5-HTTLPR) als ein Vulnerabilitätsfaktor für das Auftreten einer Depression vermutet. Da die Ergebnisse wissenschaftlicher Untersuchungen über die Beteiligung von Serotonin zum Teil widersprüchlich sind, ist die Serotonin-Hypothese der Depression nicht unumstritten. ⓘ

Da insbesondere der biochemische Weg unklar bleibt, auf dem eine Erhöhung des Serotoninspiegels im Gehirn zu einer Besserung depressiver Symptome führen soll, werden jetzt auch alternative Hypothesen diskutiert. ⓘ

Serotonin-Syndrom

Extrem hohe Serotoninspiegel können zu einem Zustand führen, der als Serotoninsyndrom bekannt ist und toxische und potenziell tödliche Auswirkungen hat. In der Praxis sind solche toxischen Spiegel im Wesentlichen nicht durch eine Überdosis eines einzelnen Antidepressivums zu erreichen, sondern erfordern eine Kombination serotonerger Wirkstoffe, wie z. B. einen SSRI mit einem MAOI, die in therapeutischen Dosen auftreten können. Die Intensität der Symptome des Serotonin-Syndroms variiert über ein breites Spektrum, und die milderen Formen werden sogar bei nicht toxischen Dosen beobachtet. Man schätzt, dass 14 % der Patienten, die ein Serotoninsyndrom erleiden, eine Überdosis SSRI einnehmen; die Sterblichkeitsrate liegt inzwischen zwischen 2 % und 12 %. ⓘ

Antiemetika

Antiemetikum Ondansetron ⓘ

Als Antiemetika zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen werden Setrone wie Ondansetron, Granisetron, Tropisetron und Palonosetron eingesetzt. Ihre größte Wirksamkeit zeigen sie bei der Behandlung des akuten Erbrechens nach einer Chemotherapie von Tumorerkrankungen mit mäßig oder hochgradig brechreizauslösenden Zytostatika wie beispielsweise Cisplatin. Die Kombinationstherapie von Palonosetron mit dem Glucocorticoid Dexamethason ist darüber hinaus beim verzögerten Zytostatikaerbrechen erfolgversprechend. Des Weiteren kommen sie bei der Therapie von postoperativer Übelkeit und Erbrechen zum Einsatz. ⓘ

Ihre Wirksamkeit verdanken die Setrone einer Hemmung der Serotoninwirkung an 5-HT₃-Rezeptoren, die sowohl im Darmnervensystem als auch im Brechzentrum des Hirnstammes in besonders hoher Dichte zu finden sind. Auch die brechreizhemmende Wirkung von Metoclopramid beruht zumindest zum Teil auf einer antagonistischen Wirkung auf diese Rezeptoren. Der 5-HT₃-Rezeptorantagonist Alosetron findet darüber hinaus in der Behandlung des Reizdarmsyndroms Anwendung. ⓘ

Andere

Einige serotonerge Agonisten verursachen überall im Körper Fibrose, insbesondere das Syndrom der retroperitonealen Fibrose sowie die Fibrose der Herzklappen. In der Vergangenheit wurden drei Gruppen von serotonergen Arzneimitteln epidemiologisch mit diesen Syndromen in Verbindung gebracht. Dabei handelt es sich um die serotonergen vasokonstriktiven Antimigränemittel (Ergotamin und Methysergid), die serotonergen Appetitzügler (Fenfluramin, Chlorphentermin und Aminorex) und bestimmte dopaminerge Agonisten gegen Parkinson, die ebenfalls die serotonergen 5-HT_2B-Rezeptoren stimulieren. Dazu gehören Pergolid und Cabergolin, nicht jedoch das eher dopaminspezifische Lisurid. ⓘ

Wie bei Fenfluramin wurden einige dieser Arzneimittel vom Markt genommen, nachdem bei Gruppen, die sie einnahmen, eine statistische Zunahme einer oder mehrerer der beschriebenen Nebenwirkungen festgestellt wurde. Ein Beispiel hierfür ist Pergolid. Die Verwendung dieses Arzneimittels war rückläufig, seit 2003 berichtet wurde, dass es mit Herzfibrose in Verbindung gebracht wird. ⓘ

Zwei unabhängige Studien, die im Januar 2007 im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden, wiesen darauf hin, dass Pergolid, zusammen mit Cabergolin, Herzklappenerkrankungen verursacht. Infolgedessen nahm die FDA Pergolid im März 2007 in den Vereinigten Staaten vom Markt. (Da Cabergolin in den Vereinigten Staaten nicht für die Parkinson-Krankheit, sondern für Hyperprolaktinämie zugelassen ist, bleibt das Medikament auf dem Markt. Für die Behandlung der Hyperprolaktinämie sind niedrigere Dosen erforderlich als für die Behandlung der Parkinson-Krankheit, wodurch sich das Risiko von Herzklappenerkrankungen verringert). ⓘ

Methyltryptamine und Halluzinogene

Mehrere Pflanzen enthalten Serotonin zusammen mit einer Familie verwandter Tryptamine, die an den Amino- (NH₂) und (OH) Gruppen methyliert sind, N-Oxide sind oder denen die OH-Gruppe fehlt. Diese Verbindungen erreichen das Gehirn, obwohl ein Teil von ihnen durch Monoaminoxidase-Enzyme (hauptsächlich MAO-A) in der Leber metabolisiert wird. Beispiele hierfür sind Pflanzen der Gattung Anadenanthera, die im halluzinogenen Yopo-Schnupftabak verwendet werden. Diese Verbindungen sind in den Blättern vieler Pflanzen weit verbreitet und können als Abschreckung für die Aufnahme durch Tiere dienen. Serotonin kommt in mehreren Pilzen der Gattung Panaeolus vor. ⓘ

Neuroleptika

Neuroleptikum Risperidon ⓘ

Die von den klassischen Neuroleptika abweichenden klinischen Eigenschaften zahlreicher atypischer Neuroleptika werden mit einer über eine Hemmung von Dopaminrezeptoren hinausgehenden zusätzlichen Hemmung von Serotoninrezeptoren des Subtyps 5-HT_2A erklärt (Dopamin-Serotonin-Hypothese). Atypische Neuroleptika wie beispielsweise Clozapin, Olanzapin und Risperidon haben eine im Wesentlichen verbesserte Wirkung auf die Negativsymptome der Schizophrenie sowie eine reduzierte Häufigkeit extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen und Spätdyskinesien. Das Verhältnis aus der Affinität eines Neuroleptikums zu 5-HT_2A-Rezeptoren zu seiner Affinität zu D₂-Rezeptoren, auch Meltzer-Index genannt, dient in diesem Zusammenhang der Vorhersage atypisch-neuroleptischer Eigenschaften. ⓘ

Die Verwendung von Reserpin, einem Arzneistoff, der zu einer sogenannten „Entspeicherung“ von Neurotransmittern und somit unter anderem zu einer verminderten Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt führt, gilt als ein Meilenstein für die Entwicklung der modernen Psychiatrie. Heute ist Reserpin nur noch von historischer Bedeutung. ⓘ

Hypnotika (Schlafmittel)

Auf Grund der Wirkungen des Serotonins auf den Schlaf werden die Serotonin-Vorstufen Tryptophan und 5-Hydroxytryptophan unter anderem als milde Schlafmittel eingesetzt. Sie sind Prodrugs, die nach Aufnahme in den Körper die Blut-Hirn-Schranke passieren können und unter anderem im Gehirn zu Serotonin verstoffwechselt werden. Beide Substanzen kamen in den 1990er Jahren vorübergehend in Verruf auf Grund einer Kontamination mit dem Neurotoxin Tryptamin-4,5-dion und dem Auftreten des zum Teil tödlichen Eosinophilie-Myalgie-Syndroms als Folge. ⓘ

Tranquillanzien

Anxiolytikum Buspiron ⓘ

Auch Buspiron, ein Partialagonist des 5-HT_1A-Rezeptors, findet als Psychopharmakon zur Behandlung generalisierter Angststörungen Anwendung. In seiner Wirkung unterscheidet sich Buspiron von anderen Angstlösern (Anxiolytika), die vorrangig nicht das Serotoninsystem, sondern die Rezeptoren des Neurotransmitters γ-Aminobuttersäure (GABA) zum Ziel haben. ⓘ

Appetitzügler

Die appetithemmende Wirkung des Serotonins wurde auf verschiedene Weise für Appetitzügler ausgenutzt. Viele dieser Arzneistoffe, wie beispielsweise Lorcaserin und Fenfluramin, zeigen eine direkte stimulierende Wirkung auf den 5-HT_2C-Rezeptor, die mit einem appetithemmenden Effekt assoziiert wird. Auch die schweren Nebenwirkungen der früher verwendeten Appetitzügler Aminorex und Fenfluramin, welche Herzklappenfehler und pulmonale Hypertonie einschließen, werden mit einer Wirkung auf das Serotonin-System, insbesondere der Aktivierung von 5-HT_2B-Rezeptoren, in Verbindung gebracht. ⓘ

Ein weiterer Wirkmechanismus einiger Appetitzügler wie beispielsweise Sibutramin ist die Konzentrationserhöhung von Serotonin an seinen Rezeptoren durch Hemmung des Serotonintransporters. ⓘ

Migränetherapeutika

Migränetherapeutikum Sumatriptan ⓘ

In der Therapie akuter Migräneattacken finden insbesondere 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten aus der Gruppe der Triptane wie beispielsweise Sumatriptan Anwendung. In der Migräneprophylaxe wurden hingegen, zumindest bis zum Siegeszug der Betablocker, Serotoninantagonisten wie Methysergid und Pizotifen genutzt. ⓘ

Antihypertensiva (Blutdrucksenker)

Als Antihypertensiva finden der 5-HT_2A-Antagonist Ketanserin und der 5-HT_1A-Agonist Urapidil zur Behandlung erhöhten Blutdrucks Anwendung. Ihre blutdrucksenkende Wirkung wird jedoch nicht vorrangig mit einer Interaktion mit Serotoninrezeptoren, sondern vielmehr mit einer zusätzlichen Wechselwirkung mit Adrenozeptoren erklärt. ⓘ

Blutgerinnungshemmer

Der 5-HT_2A-Antagonist Sarpogrelat wird als Thrombozytenaggregationshemmer eingesetzt. Als solcher findet der Wirkstoff zur Behandlung von Schlaganfällen, Herzinfarkten und anderen Durchblutungsstörungen Anwendung. Seine Wirkung wird auf eine Blockade von 5-HT_2A-Rezeptoren auf der Blutplättchenoberfläche und damit verbunden einer Hemmung der durch Serotonin vermittelten Verstärkung der Zusammenballung der Blutplättchen zurückgeführt. ⓘ

Prokinetika

Prokinetikum Cisaprid ⓘ

Auf einer serotoninanalogen Stimulierung von 5-HT₄-Rezeptoren beruht die Darmperistaltik anregende Wirkung der Prokinetika. Arzneistoffe mit einer auf einer Aktivierung von 5-HT₄-Rezeptoren beruhenden prokinetischen Wirkung wie beispielsweise Cisaprid und Metoclopramid werden zur Behandlung verschiedener Magen-Darm-Störungen, einschließlich Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen und Erbrechen, eingesetzt. Der 5-HT₄-Rezeptorenagonist Tegaserod wurde in den USA zur Therapie des Reizdarmsyndroms zugelassen, aber nach kurzer Zeit auf Grund von Sicherheitsbedenken wieder vom Markt genommen. ⓘ

Die therapeutische Verwendung von Aromastoffen, welche die enterochromaffinen Zellen zur Serotoninfreisetzung stimulieren, wurde als eine Option für die Entwicklung neuer Arzneimittel postuliert. ⓘ

Entaktogene und Empathogene

Entaktogen MDMA ⓘ

Als Entaktogene (Adjektiv entaktogen, „das Innere berührend“, aus griechisch en, „innen“, lateinisch tactus „berührt“) und Empathogene (empátho; altgriechisch ἐμπάθω, „mitfühlen“; vergleiche Empathie; -gen von altgriechisch γένεσις, génesis, „Entstehung“) werden psychoaktive Substanzen bezeichnet, unter deren Einfluss die eigenen Emotionen intensiver wahrgenommen werden. Der Terminus Entaktogen wurde von dem US-amerikanischen Chemiker David E. Nichols in den 1980er Jahren eingeführt. Zu jener Zeit wurden diese Substanzen auch in der umstrittenen Psychotherapie mit Psychedelika eingesetzt, da sich der Patient seiner eigenen Psyche besser bewusst wird und somit der Zugang zu seinem Unterbewussten erleichtert wird. Beide Termini werden synonym verwendet. Viele Entaktogene, wie z. B. 3,4-Methylendioxyamphetamin (MDA), 3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin (MDMA), 3,4-Methylendioxy-N-methylcathinon (bk-MDMA, MDMC) wirken als Releaser (Ausschütter) der endogenen Monoamin-Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin, was zu einem unüblich erhöhten Spiegel dieser Botenstoffe im Gehirn führt. ⓘ

Psychedelika und Halluzinogene

Als Psychedelika (zusammengesetzt aus altgriechisch ψυχη psychḗ‚ Seele‘ und δῆλος dẽlos ‚offenkundig, offenbar‘) werden psychotrope Substanzen bezeichnet, die als potente Agonisten der Serotonin-Rezeptoren 5-HT_2A/_2C wirksam sind. Der Begriff ging 1956 aus einem Briefwechsel des Psychiaters Humphry Osmond mit dem Schriftsteller Aldous Huxley hervor. Der Duden definiert psychedelisch wie folgt: „das Bewusstsein verändernd; einen euphorischen, tranceartigen Gemütszustand hervorrufend“. Der Beipackzettel des Psychedelikums Delysid (LSD), welches 1949 auf den Markt kam, wies auf die Möglichkeit der Anwendung als Psycholytikum und Psychotomimetikum hin. Textauszug Indikation: „(a) In der analytischen Psychotherapie zur Förderung seelischer Entspannung durch Freisetzung verdrängten Materials. (b) Experimentelle Studien über das Wesen der Psychose: Indem der Psychiater selbst Delysid einnimmt, wird er in die Lage versetzt, eine Einsicht in die Welt der Ideen und Wahrnehmungen psychiatrischer Patienten zu gewinnen.“ Die Intoxikation mit psychedelischen Zuständen wird Trip genannt, der klinische Überbegriff der Psychedelika wird Halluzinogene genannt; mögliche medizinische Anwendungen werden diskutiert. Zu den Psychedelika gehören:

halluzinogene Tryptamine: z. B. Psilocybin, Dimethyltryptamin (DMT), 5-MeO-DMT, AMT, 4-HO-DIPT etc.
halluzinogene Phenylethylamine: z. B. Mescalin, 2C-B, 2C-I, 25I-NBOMe, DOB, DOM, TMA, Bromo-DragonFLY etc.
halluzinogene Lysergsäureamide: z. B. LSD und seine Analoga, LSH, Ergin (LSA) etc. ⓘ

LSD-Blotter
Psilocybinhaltige Pilze enthalten Psilocybin und Psilocin
Dimethyltryptamin (DMT), ein körpereigenes Tryptamin-Alkaloid
Mescalinhaltiger Kaktus (Peyote)
DOB-Blotter ⓘ

Vergleichende Biologie und Evolution

Einzellige Organismen

Serotonin wird von einer Vielzahl von Einzellern für verschiedene Zwecke genutzt. SSRIs haben sich als giftig für Algen erwiesen. Der gastrointestinale Parasit Entamoeba histolytica sondert Serotonin ab und verursacht bei manchen Menschen eine anhaltende sekretorische Diarrhöe. Bei Patienten, die mit E. histolytica infiziert sind, wurde ein stark erhöhter Serotoninspiegel festgestellt, der sich nach Abklingen der Infektion wieder normalisierte. E. histolytica reagiert auch auf die Anwesenheit von Serotonin, indem es virulenter wird. Das bedeutet, dass die Serotoninausschüttung nicht nur dazu dient, die Ausbreitung von Enteamöben zu fördern, indem sie dem Wirt Durchfall beschert, sondern auch dazu, ihr Verhalten in Abhängigkeit von ihrer Populationsdichte zu koordinieren, ein Phänomen, das als Quorum Sensing bekannt ist. Außerhalb des Darms eines Wirts gibt es nichts, was die Entoamöben zur Freisetzung von Serotonin veranlasst, weshalb die Serotoninkonzentration sehr niedrig ist. Die niedrige Serotoninkonzentration signalisiert den Entoamöben, dass sie sich außerhalb eines Wirts befinden, und sie werden weniger virulent, um Energie zu sparen. Wenn sie in einen neuen Wirt eindringen, vermehren sie sich im Darm und werden virulenter, da die enterochromaffinen Zellen durch sie gereizt werden und die Serotoninkonzentration steigt. ⓘ

Essbare Pflanzen und Pilze

Bei der Trocknung von Samen ist die Serotoninproduktion ein Mittel, um die Ansammlung von giftigem Ammoniak loszuwerden. Das Ammoniak wird aufgefangen und in den Indolteil von L-Tryptophan eingebaut, das dann von der Tryptophan-Decarboxylase zu Tryptamin decarboxyliert wird, das dann von einer Cytochrom-P450-Monooxygenase hydroxyliert wird, wodurch Serotonin entsteht. ⓘ

Da Serotonin jedoch ein wichtiger Modulator des Magen-Darm-Trakts ist, kann es in den Früchten von Pflanzen produziert werden, um die Passage der Samen durch den Verdauungstrakt zu beschleunigen, ähnlich wie viele bekannte Abführmittel, die mit Samen und Früchten verbunden sind. Serotonin ist in Pilzen, Früchten und Gemüse enthalten. Die höchsten Werte von 25-400 mg/kg wurden in Nüssen der Gattungen Walnuss (Juglans) und Hickory (Carya) gefunden. Serotoninkonzentrationen von 3-30 mg/kg wurden in Kochbananen, Ananas, Bananen, Kiwis, Pflaumen und Tomaten festgestellt. Mäßige Konzentrationen von 0,1 bis 3 mg/kg wurden in einer Vielzahl der untersuchten Gemüsesorten gefunden. ⓘ

Serotonin ist ein Bestandteil des Giftes der Brennnessel (Urtica dioica), wo es bei der Injektion Schmerzen verursacht, wie es auch in Insektengiften vorkommt (siehe unten). Auch in Paramuricea clavata, dem Rotmeerfächer, kommt es natürlich vor. ⓘ

Serotonin und Tryptophan wurden in Schokolade mit unterschiedlichem Kakaogehalt gefunden. Der höchste Serotonin-Gehalt (2,93 µg/g) wurde in Schokolade mit 85 % Kakaoanteil gefunden, der höchste Tryptophan-Gehalt (13,27-13,34 µg/g) in Schokolade mit 70-85 % Kakaoanteil. Das Zwischenprodukt bei der Synthese von Tryptophan zu Serotonin, 5-Hydroxytryptophan, wurde nicht gefunden. ⓘ

Die Wurzelentwicklung von Arabidopsis thaliana wird durch Serotonin stimuliert und moduliert - auf verschiedene Weise und in unterschiedlichen Konzentrationen. ⓘ

Serotonin dient als pflanzlicher Abwehrstoff gegen Pilze. Bei einer Infektion mit der Fusarium-Kronenfäule (Fusarium pseudograminearum) steigert der Weizen (Triticum aestivum) seine Tryptophanproduktion stark, um neues Serotonin zu synthetisieren. Die Funktion dieses Vorgangs ist kaum bekannt, aber Weizen produziert auch Serotonin, wenn er mit Stagonospora nodorum infiziert ist - in diesem Fall, um die Sporenbildung zu verzögern. Das Modellgetreide Brachypodium distachyon - das in der Forschung als Ersatz für Weizen und andere Produktionsgetreide verwendet wird - produziert als Reaktion auf F. graminearum ebenfalls Serotonin, Coumaroyl-Serotonin und Feruloyl-Serotonin. Dies hat eine leichte antimikrobielle Wirkung. B. distachyon produziert mehr Serotonin (und Konjugate) als Reaktion auf Deoxynivalenol (DON)-produzierendes F. graminearum als auf nicht-DON-produzierendes. Solanum lycopersicum produziert in seinen Blättern, Stängeln und Wurzeln als Reaktion auf eine Infektion mit Ralstonia solanacearum viele AA-Konjugate - darunter mehrere von Serotonin. ⓘ

Wirbellose Tiere

Serotonin fungiert als Neurotransmitter im Nervensystem der meisten Tiere. ⓘ

Fadenwürmer

Beim Fadenwurm Caenorhabditis elegans beispielsweise, der sich von Bakterien ernährt, wird Serotonin als Signal bei positiven Ereignissen ausgeschüttet, etwa wenn er eine neue Nahrungsquelle findet oder wenn männliche Tiere ein Weibchen finden, mit dem sie sich paaren können. Wenn ein gut genährter Wurm Bakterien auf seiner Kutikula spürt, wird Dopamin freigesetzt, das ihn verlangsamt; bei Hunger wird ebenfalls Serotonin freigesetzt, was das Tier weiter verlangsamt. Dieser Mechanismus erhöht die Zeit, die die Tiere in der Nähe von Nahrung verbringen. Das freigesetzte Serotonin aktiviert die Muskeln, die der Nahrungsaufnahme dienen, während Octopamin diese unterdrückt. Das Serotonin diffundiert zu den serotoninempfindlichen Neuronen, die die Wahrnehmung des Tieres in Bezug auf die Verfügbarkeit von Nährstoffen steuern. ⓘ

Zehnfußkrebse

Wenn Hummern Serotonin injiziert wird, verhalten sie sich wie dominante Individuen, während Octopamin ein untergeordnetes Verhalten bewirkt. Ein Flusskrebs, der sich erschreckt, kann mit dem Schwanz wedeln, um zu fliehen, und die Wirkung von Serotonin auf dieses Verhalten hängt weitgehend vom sozialen Status des Tieres ab. Serotonin hemmt die Fluchtreaktion bei untergeordneten Tieren, verstärkt sie aber bei sozial dominanten oder isolierten Tieren. Der Grund dafür ist, dass die soziale Erfahrung das Verhältnis zwischen den Serotoninrezeptoren (5-HT-Rezeptoren) verändert, die gegensätzliche Auswirkungen auf die Kampf-oder-Flucht-Reaktion haben. Bei untergeordneten Tieren überwiegt die Wirkung der 5-HT₁-Rezeptoren, während bei dominanten Tieren die 5-HT₂-Rezeptoren überwiegen. ⓘ

In Giften

Serotonin ist ein häufiger Bestandteil von Giften wirbelloser Tiere, Speicheldrüsen, Nervengewebe und verschiedenen anderen Geweben von Weichtieren, Insekten, Krebstieren, Skorpionen, verschiedenen Wurmarten und Quallen. Ausgewachsene Rhodnius prolixus - hämatophag an Wirbeltieren - scheiden bei der Nahrungsaufnahme Lipocaline in die Wunde aus. Andersen et al. 2003 haben gezeigt, dass diese Lipocaline Serotonin binden, um eine Gefäßverengung (und möglicherweise die Blutgerinnung) im Wirt zu verhindern. ⓘ

Insekten

Serotonin ist evolutionär konserviert und kommt im gesamten Tierreich vor. In Insekten spielt es eine ähnliche Rolle wie im menschlichen Zentralnervensystem, z. B. bei Gedächtnis, Appetit, Schlaf und Verhalten. Einige Schaltkreise in Pilzkörpern sind serotonergen Ursprungs (siehe spezifisches Beispiel bei Drosophila unten, §Dipteren). ⓘ

Acrididae

Das Schwärmen von Heuschrecken wird durch Serotonin ausgelöst, aber nicht aufrechterhalten, wobei die Freisetzung durch taktilen Kontakt zwischen den Individuen ausgelöst wird. Dadurch wird die soziale Präferenz von Abneigung in einen geselligen Zustand umgewandelt, der kohärente Gruppen ermöglicht. Das Lernen bei Fliegen und Honigbienen wird durch die Anwesenheit von Serotonin beeinflusst. ⓘ

Rolle bei Insektiziden

Die 5-HT-Rezeptoren der Insekten haben ähnliche Sequenzen wie die der Wirbeltiere, aber es wurden pharmakologische Unterschiede festgestellt. Die Reaktion von Wirbeltieren auf Medikamente ist weit weniger gut charakterisiert als die Pharmakologie von Säugetieren, und es wurde das Potenzial für artenselektive Insektizide diskutiert. ⓘ

Hymenopteren

Wespen und Hornissen haben Serotonin in ihrem Gift, das wie bei Skorpionen Schmerzen und Entzündungen verursacht. Pheidole dentata übernimmt mit zunehmendem Alter mehr und mehr Aufgaben in der Kolonie und muss dabei auf immer mehr Geruchsreize reagieren. Seid und Traniello (2006) wiesen nach, dass diese Ausweitung der Geruchsreaktion mit einem Anstieg von Serotonin und Dopamin, aber nicht von Octopamin einhergeht. ⓘ

Dipteren

Wenn Fliegen mit Serotonin gefüttert werden, sind sie aggressiver; Fliegen, denen Serotonin fehlt, zeigen zwar immer noch Aggressionen, aber viel seltener. In ihren Kulturen spielt es eine wichtige Rolle bei der Verdauungsmotilität, die durch Kontraktion erzeugt wird. Das Serotonin, das auf den Kropf wirkt, ist exogen zum Kropf selbst und wurde von Liscia et al. 2012 gezeigt, dass es wahrscheinlich aus dem neuralen Serotoninplexus im thorakal-abdominalen Synganglion stammt. Lee et al. 2011 fanden heraus, dass ein serotonerger Pilzkörper in Drosophila mit Amnesiac zusammenarbeitet, um Erinnerungen zu bilden. Dierick und Greenspan 2007 stellten fest, dass Serotonin bei Diptera die Aggression fördert, was durch Neuropeptid F ausgeglichen wird - ein überraschender Befund, wenn man bedenkt, dass beide die Balz fördern, die normalerweise in vielerlei Hinsicht der Aggression ähnlich ist. ⓘ

Wirbeltiere

Serotonin, auch als 5-Hydroxytryptamin (5-HT) bezeichnet, ist ein Neurotransmitter, der vor allem für seine Beteiligung an Stimmungsstörungen beim Menschen bekannt ist. Es ist auch ein weit verbreiteter Neuromodulator bei Wirbeltieren und wirbellosen Tieren. Es wurde festgestellt, dass Serotonin mit vielen physiologischen Systemen wie Herz-Kreislauf-Systemen, Thermoregulation und Verhaltensfunktionen in Verbindung steht, darunter: zirkadianer Rhythmus, Appetit, aggressives und sexuelles Verhalten, sensomotorische Reaktivität und Lernen sowie Schmerzempfindlichkeit. Die Funktion von Serotonin in neurologischen Systemen sowie spezifische Verhaltensweisen bei Wirbeltieren, die stark mit Serotonin in Verbindung gebracht werden, werden weiter erörtert. Außerdem werden zwei relevante Fallstudien zur Serotoninentwicklung bei Teleostfischen und Mäusen erwähnt. ⓘ

Bei Säugetieren ist 5-HT in der Substantia nigra, im ventralen Tegmentalbereich und in den Raphe-Kernen stark konzentriert. Geringere Konzentrationen finden sich in anderen Hirnregionen und im Rückenmark. 5-HT-Neuronen sind außerdem stark verzweigt, was darauf hindeutet, dass sie strukturell in der Lage sind, mehrere Bereiche des ZNS gleichzeitig zu beeinflussen, obwohl dieser Trend nur bei Säugetieren zu beobachten ist. ⓘ

Das 5-HT-System bei Wirbeltieren

Wirbeltiere sind vielzellige Organismen aus dem Stamm der Chordata, die ein Rückgrat und ein Nervensystem besitzen. Dazu gehören Säugetiere, Fische, Reptilien, Vögel usw. Beim Menschen setzt sich das Nervensystem aus dem zentralen und dem peripheren Nervensystem zusammen, während über die spezifischen Mechanismen der Neurotransmitter bei den meisten anderen Wirbeltieren wenig bekannt ist. Es ist jedoch bekannt, dass Serotonin nicht nur an Stress- und Verhaltensreaktionen beteiligt ist, sondern auch eine wichtige Rolle bei kognitiven Funktionen spielt. Die Gehirnorganisation der meisten Wirbeltiere umfasst 5-HT-Zellen im Hinterhirn. Darüber hinaus ist 5-HT bei Wirbeltieren, die nicht in der Plazenta leben, häufig auch in anderen Hirnabschnitten zu finden, darunter im basalen Vorderhirn und im Prätektum. Da die Lage der Serotoninrezeptoren zu den Verhaltensreaktionen beiträgt, deutet dies darauf hin, dass Serotonin in nicht-plazentaren Wirbeltieren Teil spezifischer Bahnen ist, die in amniotischen Organismen nicht vorhanden sind. Teleostfische und Mäuse sind die am häufigsten verwendeten Organismen, um den Zusammenhang zwischen Serotonin und Wirbeltierverhalten zu untersuchen. Beide Organismen weisen Ähnlichkeiten in der Wirkung von Serotonin auf das Verhalten auf, unterscheiden sich aber in den Mechanismen, durch die die Reaktionen ausgelöst werden. ⓘ

Hunde / Kaninchenarten

Es gibt nur wenige Studien über Serotonin bei Hunden. In einer Studie wurde berichtet, dass die Serotoninwerte in der Morgendämmerung höher waren als in der Abenddämmerung. In einer anderen Studie schien der Serum-5-HT-Spiegel nicht mit der Verhaltensreaktion von Hunden auf eine Stresssituation in Verbindung zu stehen. Das Serotonin/Kreatinin-Verhältnis im Urin war bei Hündinnen 4 Wochen nach dem Eingriff tendenziell höher. Darüber hinaus war Serotonin nach einer Ovariohysterektomie positiv mit Cortisol und Progesteron, nicht aber mit Testosteron korreliert. ⓘ

Teleostische Fische

Wie nicht-plazentare Wirbeltiere verfügen auch Teleost-Fische über 5-HT-Zellen in anderen Bereichen des Gehirns, einschließlich des basalen Vorderhirns. Danio rerio (Zebrafisch) ist eine Teleost-Fischart, die häufig zur Untersuchung von Serotonin im Gehirn verwendet wird. Obwohl vieles über das serotonerge System bei Wirbeltieren unbekannt ist, weiß man um seine Bedeutung bei der Regulierung von Stress und sozialer Interaktion. Es wird angenommen, dass AVT und CRF mit Serotonin in der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse zusammenarbeiten. Diese Neuropeptide beeinflussen die Plastizität des Teleosts und damit seine Fähigkeit, sich zu verändern und auf seine Umwelt zu reagieren. Untergeordnete Fische in sozialer Umgebung zeigen einen drastischen Anstieg der 5-HT-Konzentration. Hohe 5-HT-Konzentrationen beeinflussen langfristig die Hemmung von Aggressionen bei untergeordneten Fischen. ⓘ

Mäuse

Forscher der Abteilung für Pharmakologie und Medizinische Chemie untersuchten an männlichen Mäusen die Auswirkungen ausgewählter serotonerger Medikamente auf ihr Verhalten. Mäuse in Isolation zeigen ein erhöhtes Maß an agonistischem Verhalten untereinander. Die Ergebnisse zeigten, dass serotonerge Medikamente die Aggression bei isolierten Mäusen verringern und gleichzeitig die soziale Interaktion erhöhen. Jede der Behandlungen nutzt einen anderen Mechanismus, um die Aggression zu bekämpfen, aber letztlich haben alle das gleiche Ergebnis. Die Studie zeigt zwar, dass serotonerge Medikamente erfolgreich auf Serotoninrezeptoren abzielen, aber sie gibt keinen Aufschluss über die spezifischen Mechanismen, die das Verhalten beeinflussen, da alle Arten von Medikamenten die Aggression bei isolierten männlichen Mäusen tendenziell verringerten. Aggressive Mäuse, die aus der Isolation herausgehalten werden, reagieren möglicherweise anders auf Veränderungen der Serotonin-Wiederaufnahme. ⓘ

Verhalten

Wie beim Menschen spielt Serotonin auch bei den meisten anderen Wirbeltieren eine wichtige Rolle bei der Verhaltensregulierung. Dazu gehören nicht nur Reaktions- und Sozialverhalten, sondern auch die Beeinflussung der Stimmung. Defekte in den Serotoninbahnen können zu starken Stimmungsschwankungen sowie zu Symptomen von Stimmungsstörungen führen, die nicht nur beim Menschen auftreten können. ⓘ

Soziale Interaktion

Einer der am besten erforschten Aspekte der sozialen Interaktion, bei dem Serotonin eine Rolle spielt, ist die Aggression. Aggression wird durch das 5-HT-System reguliert, da der Serotoninspiegel aggressives Verhalten sowohl auslösen als auch hemmen kann, wie bei Mäusen (siehe Abschnitt über Mäuse) und Krebsen beobachtet wurde. Obwohl dies allgemein anerkannt ist, ist nicht bekannt, ob Serotonin direkt oder indirekt mit Teilen des Gehirns interagiert, die Aggression und andere Verhaltensweisen beeinflussen. Untersuchungen des Serotoninspiegels zeigen, dass er bei sozialen Interaktionen drastisch ansteigt und abfällt, und er korreliert im Allgemeinen mit der Hemmung oder Auslösung aggressiven Verhaltens. Der genaue Mechanismus der Beeinflussung des Sozialverhaltens durch Serotonin ist unbekannt, da sich die Wege im 5-HT-System bei verschiedenen Wirbeltieren stark unterscheiden können. ⓘ

Reaktion auf Stimuli

Serotonin spielt neben anderen Neurotransmittern eine wichtige Rolle in den Reaktionswegen auf Umweltreize. Insbesondere wurde festgestellt, dass es an der auditorischen Verarbeitung in sozialen Umgebungen beteiligt ist, da die primären Sinnessysteme mit sozialen Interaktionen verbunden sind. Serotonin befindet sich in der IC-Struktur des Mittelhirns, die artspezifische und unspezifische soziale Interaktionen und Lautäußerungen verarbeitet. Es empfängt auch akustische Projektionen, die Signale an die auditiven Verarbeitungsbereiche weiterleiten. Die Forschung geht davon aus, dass Serotonin die vom IC empfangenen auditiven Informationen formt und somit die Reaktionen auf auditive Reize beeinflusst. Dies kann Einfluss darauf haben, wie ein Organismus auf die Geräusche von Raubtieren oder anderen auffälligen Arten in seiner Umgebung reagiert, da die Serotoninaufnahme Aggression und/oder soziale Interaktion beeinflussen kann. ⓘ

Stimmung

Die Stimmung ist nicht spezifisch für einen emotionalen Zustand, sondern wird mit einem relativ lang anhaltenden emotionalen Zustand in Verbindung gebracht. Die Verbindung von Serotonin mit der Stimmung ist vor allem für verschiedene Formen von Depressionen und bipolaren Störungen beim Menschen bekannt. Störungen, die durch die serotonerge Aktivität verursacht werden, tragen möglicherweise zu den zahlreichen Symptomen der Major Depression bei, wie z. B. allgemeine Stimmung, Aktivität, Selbstmordgedanken sowie sexuelle und kognitive Funktionsstörungen. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sind eine Medikamentenklasse, die sich als wirksame Behandlung bei schweren depressiven Störungen erwiesen hat und die am häufigsten verschriebene Klasse von Antidepressiva ist. Die Funktion der SSRI besteht darin, die Wiederaufnahme von Serotonin zu blockieren, so dass mehr Serotonin für die Aufnahme durch das empfangende Neuron zur Verfügung steht. Seit Jahrzehnten werden Tierversuche durchgeführt, um depressives Verhalten bei verschiedenen Arten zu verstehen. Eine der bekanntesten Studien, der forcierte Schwimmtest (FST), wurde durchgeführt, um eine mögliche antidepressive Wirkung zu messen. Ratten wurden in einen unentrinnbaren Behälter mit Wasser gesetzt, wobei die Zeit, die sie unbeweglich verbrachten, und die Anzahl der aktiven Verhaltensweisen (wie Planschen oder Klettern) vor und nach der Verabreichung einer Reihe von Antidepressiva verglichen wurden. Es zeigte sich, dass Antidepressiva, die selektiv die NE-Wiederaufnahme hemmen, die Unbeweglichkeit verringern und das Klettern selektiv steigern, ohne das Schwimmen zu beeinträchtigen. Die Ergebnisse der SSRI zeigen jedoch auch eine verringerte Unbeweglichkeit, aber eine erhöhte Schwimmfähigkeit, ohne das Klettern zu beeinflussen. Diese Studie zeigt, wie wichtig Verhaltenstests für Antidepressiva sind, da sie Medikamente mit einer Wirkung auf das Kernverhalten zusammen mit Verhaltenskomponenten der Arten nachweisen können. ⓘ

Wachstum und Fortpflanzung

Bei dem Fadenwurm C. elegans führt eine künstliche Verarmung an Serotonin oder die Erhöhung von Octopamin zu einem Verhalten, das für eine nahrungsarme Umgebung typisch ist: C. elegans wird aktiver, und Paarung und Eiablage werden unterdrückt, während das Gegenteil eintritt, wenn Serotonin erhöht oder Octopamin bei diesem Tier verringert wird. Serotonin ist notwendig für das normale Paarungsverhalten der männlichen Fadenwürmer und für die Neigung, die Nahrung zu verlassen, um nach einem Partner zu suchen. Die serotonerge Signalübertragung, mit der das Verhalten des Wurms an schnelle Veränderungen in der Umwelt angepasst wird, beeinflusst die insulinähnliche Signalübertragung und den TGF-Beta-Signalweg, die die langfristige Anpassung steuern. ⓘ

In der Fruchtfliege reguliert Insulin sowohl den Blutzucker als auch die Wachstumsfaktoren. So regulieren serotonerge Neuronen in der Fruchtfliege die Körpergröße von Erwachsenen, indem sie die Insulinsekretion beeinflussen. Serotonin wurde auch als Auslöser für das Schwarmverhalten von Heuschrecken identifiziert. Beim Menschen reguliert Insulin zwar den Blutzucker und IGF das Wachstum, aber Serotonin steuert die Freisetzung beider Hormone und moduliert die Insulinausschüttung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse durch Serotonylierung von GTPase-Signalproteinen. Die Einnahme von SSRIs während der Schwangerschaft verringert das fötale Wachstum. ⓘ

Genetisch veränderte C. elegans-Würmer, denen Serotonin fehlt, haben eine verlängerte Fortpflanzungslebensdauer, können fettleibig werden und zeigen manchmal eine gestörte Entwicklung in einem ruhenden Larvenstadium. ⓘ

Alterung und altersbedingte Phänotypen

Es ist bekannt, dass Serotonin die Alterung, das Lernen und das Gedächtnis reguliert. Der erste Nachweis stammt aus der Untersuchung der Langlebigkeit bei C. elegans. In der frühen Phase des Alterns steigt der Serotoninspiegel an, was das Fortbewegungsverhalten und das assoziative Gedächtnis verändert. Diese Wirkung wird durch Mutationen und Medikamente (einschließlich Mianserin und Methiothepin), die die Serotoninrezeptoren hemmen, wiederhergestellt. Diese Beobachtung steht nicht im Widerspruch zu der Vorstellung, dass der Serotoninspiegel bei Säugetieren und Menschen sinkt, was typischerweise in der späten, aber nicht in der frühen Phase des Alterns zu beobachten ist. ⓘ

Biochemische Mechanismen

Biosynthese

Der Weg zur Synthese von Serotonin aus Tryptophan. ⓘ

Bei Tieren, einschließlich des Menschen, wird Serotonin aus der Aminosäure L-Tryptophan über einen kurzen Stoffwechselweg synthetisiert, der aus zwei Enzymen, der Tryptophanhydroxylase (TPH) und der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase (DDC), sowie dem Coenzym Pyridoxalphosphat besteht. Die TPH-vermittelte Reaktion ist der geschwindigkeitsbeschränkende Schritt in diesem Stoffwechselweg. TPH kommt nachweislich in zwei Formen vor: TPH1, das in verschiedenen Geweben vorkommt, und TPH2, eine neuronenspezifische Isoform. ⓘ

Serotonin kann im Labor aus Tryptophan synthetisiert werden, wobei Aspergillus niger und Psilocybe coprophila als Katalysatoren dienen. Für die erste Phase der 5-Hydroxytryptophan-Synthese müsste man Tryptophan 7 Tage lang in Ethanol und Wasser stehen lassen, dann so viel HCl (oder eine andere Säure) hinzufügen, dass der pH-Wert 3 beträgt, und dann 1 Stunde lang NaOH hinzufügen, um einen pH-Wert von 13 zu erreichen. Asperigillus niger wäre der Katalysator für diese erste Phase. Die zweite Phase der Synthese von Tryptophan aus dem 5-Hydroxytryptophan-Zwischenprodukt würde die Zugabe von Ethanol und Wasser und eine 30-tägige Wartezeit erfordern. Die nächsten beiden Schritte wären die gleichen wie in der ersten Phase: Zugabe von HCl, um den pH-Wert auf 3 zu bringen, und anschließend Zugabe von NaOH, um den pH-Wert für eine Stunde auf 13 zu erhöhen. In dieser Phase wird die Psilocybe coprophila als Katalysator für die Reaktion verwendet. ⓘ

Verfahren ⓘ

Oral eingenommenes Serotonin gelangt nicht in die serotonergen Bahnen des zentralen Nervensystems, da es die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet. Tryptophan und sein Metabolit 5-Hydroxytryptophan (5-HTP), aus dem Serotonin synthetisiert wird, überwinden jedoch die Blut-Hirn-Schranke. Diese Wirkstoffe sind als Nahrungsergänzungsmittel und in verschiedenen Lebensmitteln erhältlich und können wirksame serotonerge Wirkstoffe sein. Ein Abbauprodukt von Serotonin ist die 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA), die mit dem Urin ausgeschieden wird. Serotonin und 5-HIAA werden manchmal von bestimmten Tumoren oder Krebsarten in übermäßigen Mengen produziert, und die Konzentration dieser Substanzen kann im Urin gemessen werden, um auf diese Tumoren zu testen. ⓘ

Die Biosynthese von Serotonin in Pflanzen weicht in der Reihenfolge ihrer Schritte von der in Tieren ab. Unter Beteiligung der Tryptophandecarboxylase wird im ersten Schritt L-Tryptophan zum Zwischenprodukt Tryptamin decarboxyliert. Im zweiten Schritt erfolgt eine Hydroxylierung mit Hilfe der Tryptamin-5-Hydroxylase zum Endprodukt Serotonin. ⓘ

Analytische Chemie

Indiumzinnoxid wird als Elektrodenmaterial für die elektrochemische Untersuchung von Konzentrationen empfohlen, die von Mikroben produziert, nachgewiesen oder verbraucht werden. Bertazzo et al. 1994 entwickelten ein Laser-Desorptions-Ionisations-Massenspektrometrie-Verfahren zur Messung des Molekulargewichts von natürlichen und synthetischen Serotoninen. ⓘ

Geschichte und Etymologie

1935 wies der Italiener Vittorio Erspamer nach, dass ein Extrakt aus enterochromaffinen Zellen die Därme kontrahieren lässt. Einige glaubten, es handele sich um Adrenalin, doch zwei Jahre später konnte Erspamer nachweisen, dass es sich um ein bis dahin unbekanntes Amin handelte, das er Enteramin" nannte. 1948 entdeckten Maurice M. Rapport, Arda Green und Irvine Page von der Cleveland Clinic eine gefäßverengende Substanz im Blutserum, und da es sich um einen Serumwirkstoff handelte, der den Gefäßtonus beeinflusst, nannten sie ihn Serotonin. ⓘ

Im Jahr 1952 wurde nachgewiesen, dass es sich bei Enteramin um dieselbe Substanz wie Serotonin handelt, und als das breite Spektrum der physiologischen Funktionen geklärt war, wurde die Abkürzung 5-HT für den eigentlichen chemischen Namen 5-Hydroxytryptamin zum bevorzugten Namen im pharmakologischen Bereich. Synonyme für Serotonin sind: 5-Hydroxytriptamin, Thrombotin, Enteramin, Substanz DS und 3-(β-Aminoethyl)-5-Hydroxyindol. 1953 entdeckten Betty Twarog und Page das Serotonin im zentralen Nervensystem. Page betrachtete Erspamers Arbeit an Octopus vulgaris, Discoglossus pictus, Hexaplex trunculus, Bolinus brandaris, Sepia, Mytilus und Ostrea als gültig und grundlegend für das Verständnis dieser neu identifizierten Substanz, hielt aber seine früheren Ergebnisse in verschiedenen Modellen - insbesondere aus Rattenblut - für zu verworren durch das Vorhandensein anderer MAs, einschließlich einiger anderer vasoaktiver Substanzen. ⓘ

Vittorio Erspamer, Entdecker des Serotonins ⓘ

Nach der Entdeckung des Serotonins wurden die für seine Wirkung verantwortlichen Rezeptoren intensiv untersucht. John Gaddum führte eine erste Unterscheidung in „D“- und „M“-Rezeptoren ein. Doch erst mit der Etablierung molekularbiologischer Methoden in den 1990er Jahren wurde offensichtlich, dass beim Menschen mindestens 14 verschiedene Serotonin-Rezeptoren existieren, die für die vielfältigen Wirkungen des Serotonins verantwortlich sind. ⓘ

Chemie

Chemische Eigenschaften

Serotonin gehört – wie auch das Tryptamin – zur Gruppe der Indolamine bzw. Tryptamine. Serotonin ist wegen seiner primären aliphatischen Aminogruppe eine schwache Base. Seine Säurekonstante pK_S von 10,4 ist mit der des Tryptamins vergleichbar. Daher liegt Serotonin unter physiologischen Bedingungen in überwiegend protonierter Form vor. In seiner protonierten Form ist Serotonin zur Fluoreszenz befähigt. Diese Eigenschaft wird auch zu seinem Nachweis genutzt. Das Absorptionsmaximum liegt bei 309 nm und das Emissionsmaximum bei 336 nm. ⓘ

Synthese

Für die synthetische Herstellung von Serotonin sind zahlreiche Wege beschrieben. Zu den grundlegenden Strategien der Serotoninsynthese zählen insbesondere die Ergänzung des Indolkörpers um die β-Ethylamin-Komponente, die Hydroxylierung von Tryptamin und die Synthese eines Indolgrundgerüsts aus verschiedenen möglichen Vorläufersystemen. ⓘ

Synthesewege, die auf der Einführung der β-Ethylamin-Komponente basieren, beginnen mit 5-Hydroxyindol, dessen Hydroxygruppe entweder vorzugsweise mit einer Benzyl-Gruppe oder seltener mit einer Methyl-Gruppe geschützt ist. Das Erstere wird hydrogenolytisch gespalten, das Letztere bevorzugt mit Bortribromid. Die erste Laborsynthese, im Jahr 1951 von Hamlin und Fischer durchgeführt, bedient sich der Mannich-Reaktion zur Herstellung des entsprechenden Gramins in einem ersten Syntheseschritt. Dieses wird dann zur Kettenverlängerung mit Cyanid in wässrigem Alkohol und anschließender Hydrolyse zu 5-Benzyloxyindol-3-acetamid umgesetzt. Nach Reduktion des Amids und anschließender Etherspaltung lässt sich das Serotonin isolieren. ⓘ

Synthese von Serotonin nach Hamlin und Fischer ⓘ

Gemäß einer fast zeitgleichen Veröffentlichung von Merrill E. Speeter und Mitarbeitern wird zunächst 3-(5-Benzyloxy)indolyl-magnesiumiodid als Grignard-Reagenz hergestellt und dann mit Chloracetonitril zum entsprechenden 3-Acetonitrilindol umgesetzt. Das Nitril wird reduziert und der Ether gespalten. Eine mit den vorstehenden Verfahren verwandte Variante mit verbesserten Ausbeuten beschreibt die Herstellung von radioaktiv markiertem [¹¹C]-Serotonin für Positronen-Emissions-Tomographieuntersuchungen. Dabei wird 5-Methoxygramin an N2 zur quartären Ammoniumverbindung umgesetzt und mit [¹¹C]-Cyanwasserstoff zu 5-Methoxy-3-acetonitrilindol nukleophil substituiert. Es folgt eine Etherspaltung und schließlich eine Reduktion. Eine Methode, die sich auf zwei Reaktionsschritte beschränkt, besteht in der Addition von Nitroethylen an 5-Benzyloxyindol mit nachfolgender Hydrierung. Das Nitrovinylindol, das als Zwischenprodukt auftritt, ist alternativ über eine Aldolkondensation des Indol-3-carbaldehyds mit Nitromethan zugänglich. Ferner existiert noch der probate Weg über die Friedel-Crafts-Acylierung mit Oxalylchlorid. Das auf solche Weise gewonnene 5-Benzyloxy-3-Indol-glyoxylylchlorid verbindet sich mit Dibenzylamin zum Amid, das reduziert und debenzyliert wird. ⓘ

Eine andere Synthesestrategie beruht auf der Hydroxylierung von Tryptamin zum Serotonin. Nach dem Schutz der Aminfunktion zum N-Methoxycarbonyltryptamin wird dieses mit Triethylsilan zum entsprechenden Indolin reduziert. Die Oxidation desselben mittels Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Natriumwolframat-Dihydrat bildet das Zwischenprodukt 1-Hydroxy-N-methoxycarbonyltryptamin. Die regioselektive nukleophile Hydroxylierung in 5-Position gelingt mit 85%iger Ameisensäure. Abschließende Hydrolyseschritte wie die alkalische Entschützung liefern das Serotonin. ⓘ

Ein weiteres Herstellungsverfahren basiert auf einer Indolsynthese als abschließenden Schritt. 2,5-Dimethoxybenzaldehyd unterwirft man der Knoevenagel-Reaktion mit Cyanoacetat und addiert an den entstandenen Michael-Akzeptor Blausäure. Die Succinonitril-Verbindung wandelt man durch Hydrierung und Etherspaltung zum 1,4-Diamino-2-(2,5-dihydroxyphenyl)butan, welches dann mit Ferricyanid oxidativ in das Endprodukt überführt wird. Dieser Schlussschritt dürfte über das Chinon verlaufen, das intramolekular zum Imin kondensiert und zum Indol aromatisiert. ⓘ

Abseits der erwähnten Pfade wurde der Aufbau eines Tryptolin-1-ons beschrieben, dessen Ringöffnung Serotonin hervorbringt. Auch gibt es den Aufbau einer zunächst aliphatischen bicyclischen Verbindung, die im späteren Verlauf zum Indol aromatisiert wird. ⓘ

Biochemie und Pharmakokinetik

Biosynthese und Abbau von Serotonin in Mensch und Tier ⓘ

Aufnahme

Nach oraler Gabe wird Serotonin zu etwa 75 % in den Blutkreislauf aufgenommen und später nach Verstoffwechslung über den Urin ausgeschieden. Ähnliche Werte werden für die Aufnahme von Serotonin aus Lebensmitteln wie Bananen gefunden. ⓘ

Abbau

Das Serotonin der Nervenzellen wird nach seiner Freisetzung in den synaptischen Spalt aktiv mit Hilfe des Serotonin-Transporters (SERT), einem Transportprotein, rückresorbiert und wiederverwertet. Das aus den enterochromaffinen Zellen produzierte Serotonin wird rasch nach seiner Freisetzung über das gleiche Transportprotein in den Epithelzellen der Darmschleimhaut und in den Thrombozyten gebunden. Der Abbau von Serotonin erfolgt vorrangig über das Enzym Monoaminooxidase (MAO) vom Typ A und in einem deutlich geringeren Maß über MAO Typ B. Das Produkt 5-Hydroxy-Indolyl-Acetaldehyd wird von der Aldehyd-Dehydrogenase weiter zu 5-Hydroxyindolylessigsäure (5-HIES) abgebaut. 5-Hydroxyindolylessigsäure, die im Urin nachgewiesen werden kann, ist das Hauptausscheidungsprodukt von Serotonin. ⓘ

Ein weiterer Stoffwechselweg führt ausgehend vom Serotonin zum Zirbeldrüsen-Hormon Melatonin, wobei nach einer Acetylierung der Aminogruppe des Serotonins unter Beteiligung der Serotonin-N-Acetyltransferase und des Acetyl-Coenzym A und einer anschließenden Methylierung mit Hilfe der Acetylserotonin-O-Methyltransferase und S-Adenosylmethionin Melatonin gebildet wird. Dieser Stoffwechselweg wird entscheidend über eine Steuerung der Enzymaktivität der Acetyltransferase durch das Tageslicht reguliert. ⓘ

Funktionen

Herz-Kreislauf-System

Die Wirkungen von Serotonin auf das Herz-Kreislauf-System sind komplex und umfassen sowohl das Zusammenziehen (Kontraktion) als auch die Entspannung (Relaxation) der glatten Muskulatur von Blutgefäßen. Während in der Lunge und in den Nieren des Menschen die blutgefäßverengende Wirkung im Vordergrund steht, dominiert in der Skelettmuskulatur die blutgefäßerweiternde Wirkung. Eine Injektion von Serotonin in den Blutkreislauf verursacht eine triphasische Veränderung des Blutdrucks. Nach einem anfänglichen Blutdruckabfall kommt es nach wenigen Sekunden zu einem Blutdruckanstieg, um letztendlich in einer langanhaltenden Hypotonie zu enden. ⓘ

Für diese Effekte sind die Rezeptoren 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2B und 5-HT₇ hauptverantwortlich. Je nach Blutgefäß führen sie zu einer direkten Kontraktion (über 5-HT_1B, 5-HT_2A und 5-HT_2B) oder Relaxation der Blutgefäße (über 5-HT₇). Alternativ können Blutgefäße indirekt über die Beteiligung des Endothels (über 5-HT_1B und 5-HT_2B) und einer Freisetzung von blutgefäßerweiternden Botenstoffen, wie beispielsweise Stickstoffmonoxid (NO), relaxiert werden. ⓘ

Neben diesen unmittelbaren Effekten auf die Blutgefäße vermag Serotonin über das Zentralnervensystem den Blutdruck und den Blutgefäßtonus auf komplexe Weise zu steuern. ⓘ

Blutgerinnung

Serotonin hat sowohl mittelbare als auch unmittelbare Auswirkungen auf die Blutgerinnung. Die Thrombozyten, auch Blutplättchen genannt, deren Zusammenballung (Aggregation) wichtig für die Blutgerinnung ist, dienen nicht nur der Speicherung und Freisetzung von Serotonin, sondern tragen selbst Serotoninrezeptoren des Typs 5-HT_2A. Dank dieser führt Serotonin zu einer Entleerung der Granula der Thrombozyten und verstärkt die durch andere Botenstoffe wie beispielsweise Adenosindiphosphat oder Thrombin hervorgerufene Thrombozytenaggregation und fördert so die Blutgerinnung. In kleineren Blutgefäßen trägt es zudem durch Vasokonstriktion und somit durch einen reduzierten Blutstrom zur Wundheilung bei. ⓘ

Auge

Im menschlichen Auge reguliert Serotonin über eine Aktivierung verschiedener Serotoninrezeptoren den Augeninnendruck über Nerven, welche unter anderem Serotonin als Neurotransmitter nutzen. Als mögliche Mechanismen kommen eine Steuerung der Kammerwasserproduktion im Auge und eine Öffnung oder Schließung des Pupillenverengermuskels Musculus sphincter pupillae in Frage. Auch eine Nebenwirkung sogenannter Selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), das gehäufte Auftreten eines Glaukoms, kann mit einer Wirkung von Serotonin auf den Augeninnendruck erklärt werden. ⓘ

Stimmung

Zu den bekanntesten Wirkungen des Serotonins auf das Zentralnervensystem zählen seine Auswirkungen auf die Stimmungslage. Es gibt uns das Gefühl der Gelassenheit, inneren Ruhe und Zufriedenheit. Dabei dämpft es eine ganze Reihe unterschiedlicher Gefühlszustände, insbesondere Angstgefühle, Aggressivität, Kummer und das Hungergefühl. Depressive Verstimmungen lassen sich neurochemisch teilweise mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern oder der Serotonin-Vorstufe 5-Hydroxytryptophan verringern. Eine Serotonin-Vergiftung, z. B. durch eine Überdosis Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder fehlerhafte Kombination mehrerer Medikamente, kann zu Halluzinationen und starken körperlichen Beschwerden bis zum Tode führen (sog. Serotoninsyndrom). ⓘ

Serotonin führt über eine Stimulation bestimmter Regionen der Großhirnrinde, die für die emotionale Regulation verantwortlich sind, im Wesentlichen zu einer Hemmung der Impulsivität und des aggressiven Verhaltens. Insbesondere Serotoninrezeptoren vom Typ 5-HT_1A und 5-HT_1B haben einen hemmenden Einfluss. Im Umkehrschluss führen niedrige Serotoninspiegel zu einer erhöhten Impulsivität und Aggressivität. Für die euphorisierende und halluzinogene Wirkung von Serotoninagonisten wie beispielsweise LSD ist eine Aktivierung von 5-HT_2A-Rezeptoren verantwortlich. ⓘ

Serotonin wird – neben Dopamin, Oxytocin und Endorphinen – auf Grund seiner Wirkungen auf die Stimmungslage im Volksmund oft als „Glückshormon“ bezeichnet. Ein Konsum tryptophanreicher Lebensmittel, wie beispielsweise Schokolade oder Bananen, führt einerseits wegen des enthaltenen Tryptophans zu einer stimmungsaufhellenden Wirkung, da es – im Gegensatz zu Serotonin – die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. Zusätzlich bewirken auch die aufgenommenen Kohlenhydrate eine vermehrte Produktion und Ausschüttung von Neurotransmittern (u. a. Serotonin) im Gehirn, die zu dieser Wirkung führen. ⓘ

Schlaf-Wach-Rhythmus

Eine mögliche Rolle des Serotonins bei der Regulierung der Schlaf-Wach-Rhythmik ist seit den 1950er Jahren bekannt. Die Befunde zur Modulation der Schlaf-Wach-Rhythmik durch Serotonin waren lange Zeit teils widersprüchlich. Nach heutigem Kenntnisstand bewirkt Serotonin im Wesentlichen die Beförderung des Wachzustands. Dabei sind die serotoninhaltigen Neurone der Raphe-Kerne, welche mit dem Nucleus suprachiasmaticus (SCN) des Hypothalamus, dem Sitz der Hauptuhr der Säugetiere, verbunden sind, während des Wachzustands aktiv. Im Tiefschlaf hingegen reduzieren sie ihre Tätigkeit, und während des REM-Schlafs stellen sie diese praktisch ein. Zugleich steuert der Nucleus suprachiasmaticus unter anderem die Produktion und Freisetzung des an der zeitlichen Steuerung des Schlafs beteiligten Hormons Melatonin aus der Zirbeldrüse. ⓘ

Appetit

Serotonin ist ein Neurotransmitter, dessen Ausschüttung im Gehirn indirekt mit der Nahrung in Verbindung steht. Ein Faktor ist die Konzentration an freiem Tryptophan im Blutplasma. Kohlenhydrat- und zugleich eiweißreiche Kost führt über eine Ausschüttung von Insulin zu einer Steigerung der Tryptophanaufnahme ins Gehirn, welche mit einer gesteigerten Serotoninsynthese assoziiert wird. ⓘ

Serotonin wird insbesondere mit einer appetithemmenden Wirkung in Verbindung gebracht. Bei übergewichtigen Menschen sind der Tryptophanspiegel im Blutplasma und der Serotoninspiegel im Gehirn verringert. Arzneistoffe, welche – wie die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer – die Serotoninkonzentration im Gehirn erhöhen, führen zu einer Appetitlosigkeit als Nebenwirkung. Eine selektive Aktivierung von Serotoninrezeptoren des Subtyps 5-HT_1A, die vorrangig als Autorezeptoren die Serotoninfreisetzung kontrollieren, führt über eine Hemmung der Serotoninausschüttung aus den Nervenenden zu einer Appetitsteigerung. Die eigentliche appetitsenkende Wirkung des Serotonins ist insbesondere auf die Serotoninrezeptoren 5-HT_1B oder 5-HT_2C zurückzuführen. ⓘ

Schmerz

Serotonin, das beispielsweise aus verletzten Nervenzellen freigesetzt wird, ist ein direkter Aktivator eines Schmerzreizes. Von größerer Bedeutung ist die Wirkung von Serotonin, über absteigende serotoninerge Neurone in das Hinterhorn des Rückenmarks Schmerzreize zu verstärken oder abzuschwächen. ⓘ

Sexualverhalten

Serotonin, das unter anderem zum Zeitpunkt der Ejakulation in den Hypothalamus ausgeschüttet wird, zeigt primär eine hemmende Wirkung auf das Sexualverhalten und die Sexualfunktionen. Serotonin fungiert dabei als Gegenspieler des Dopamins. Arzneistoffe wie die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, welche die Serotoninkonzentration im Gehirn erhöhen, können, neben einer Reduktion des Sexualbedürfnisses beim Mann, insbesondere zu einer eingeschränkten Fähigkeit zur Erektion oder zu einer Hemmung der Ejakulation führen. Eine gestörte Serotoninproduktion führt im Experiment mit Mäusen zu bisexuellem Sexualverhalten, das sich durch Serotoningaben in heterosexuelles zurückführen lässt. Eine Untersuchung aus dem Jahr 2015 spricht sich jedoch gegen diese Daten aus, da die Mäuse mit gestörter Serotoninproduktion bei gleichzeitiger Anwesenheit von männlichen und weiblichen Tieren im Versuch immer die Weibchen bevorzugten. ⓘ

Temperaturregulation

Serotonin ist im Zentralnervensystem an der Regulation der Körpertemperatur beteiligt. Je nach involviertem Gehirnareal und je nach beteiligten Rezeptoren führt Serotonin zu einem Anstieg (Hyperthermie) oder einer Absenkung der Körpertemperatur (Hypothermie). Die hypotherme Wirkung des Serotonins wird insbesondere mit einer Aktivierung von Serotoninrezeptoren des Subtyps 5-HT₇ in Verbindung gebracht. ⓘ

Pathophysiologie

Neuroendokrine Tumoren

Feingeweblicher Schnitt eines Serotonin produzierenden Tumors (Kolon-Karzinoid) ⓘ

Serotonin spielt häufig bei neuroendokrinen Tumoren, das heißt bei gut- oder bösartigen Tumoren mit Eigenschaften von Nervenzellen (Neurone) und hormonproduzierenden (endokrinen) Drüsen, eine zentrale Rolle. Das Karzinoid, eine Sammelbezeichnung für neuroendokrine Tumoren des Magen-Darm-Trakts, ist durch die Überproduktion von Gewebshormonen, insbesondere Serotonin, geprägt. Im Gegensatz zu den meisten anderen Tumoren sind die charakteristischen Symptome des Karzinoids nicht auf eine Verdrängung von gesundem Gewebe, sondern insbesondere auf die Wirkungen des erhöhten Serotoninspiegels zurückzuführen. Ein erster Hinweis auf eine karzinoidbedingte Erhöhung des Serotoninspiegels im Magen-Darm-Trakt sind anhaltende Durchfälle und Bauchkrämpfe. Bei einer erhöhten Serotonin-Produktion außerhalb des Magen-Darm-Trakts, beispielsweise nach Metastasierung, sind systemische Serotonin-Wirkungen, wie das Flush-Syndrom, zu beobachten. Ist der Serotoninspiegel karzinoidbedingt über eine längere Zeit erhöht, treten als Folge der hypertrophischen Wirkung des Serotonins Fibrosen, insbesondere der Trikuspidalklappen und Pulmonalklappen des Herzes, auf. ⓘ

Pulmonale Hypertonie

Störungen des Serotonin-Systems werden als eine mögliche Ursache für die Entstehung der seltenen pulmonal-arteriellen Hypertonie betrachtet. Arzneistoffe, die den Serotonintransporter hemmen und die freie Serotoninkonzentration erhöhen, können die Entstehung einer pulmonalen Hypertonie begünstigen. Ein Polymorphismus des Serotonintransporter-Gens und eine Mutation des Serotoninrezeptors 5-HT_2B wurden als weitere mögliche Ursachen einer pulmonale Hypertonie gefunden. ⓘ

Migräne

Neben anderen Neurotransmittern spielt Serotonin eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der Migräne. Im Vorfeld einer Migräne und während einer Migräneattacke können charakteristische Schwankungen des Serotoninspiegels beobachtet werden. Ein niedriger Serotoninspiegel in den betreffenden Gehirnarealen wird dabei mit einer Ausbreitung sogenannter trigeminovaskulärer Schmerzreize als Ursache der Migräne in Verbindung gebracht. ⓘ