Paracetamol
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| Klinische Daten | |
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| Aussprache | Paracetamol: /ˌpærəˈsiːtəmɒl/ Acetaminophen: /əˌsiːtəˈmɪnəfɪn/ (  hören) |
| Handelsnamen | Tylenol, Panadol, andere |
| Andere Namen | N-Acetyl-para-aminophenol (APAP), Paracetamol (USAN US) |
| AHFS/Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a681004 |
| Lizenz-Daten |
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| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege der Verabreichung | Durch den Mund, rektal, intravenös (IV) |
| Wirkstoffklasse | Analgetika und Antipyretika |
| ATC-Code |
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| Rechtlicher Status | |
| Rechtlicher Status |
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| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | 63–89% |
| Proteinbindung | vernachlässigbar bis 10-25% bei Überdosierung |
| Stoffwechsel | Überwiegend in der Leber |
| Metaboliten | APAP gluc, APAP sulfat, APAP GSH, APAP cys, AM404, NAPQI |
| Beginn der Wirkung | Beginn der Schmerzlinderung nach Verabreichung: Durch den Mund - 37 Minuten Intravenös - 8 Minuten |
| Eliminationshalbwertszeit | 1,9-2,5 Stunden |
| Ausscheidung | Urin |
| Bezeichner | |
IUPAC-Bezeichnung
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| CAS-Nummer | |
| PubChem CID | |
| PubChem SID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| PDB-Ligand |
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C8H9NO2 |
| Molare Masse | 151,165 g-mol-1 |
| 3D-Modell (JSmol) | |
| Dichte | 1,263 g/cm3 |
| Schmelzpunkt | 169 °C (336 °F) |
| Löslichkeit in Wasser |
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SMILES
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InChI
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| (Überprüfen) | |
Paracetamol, auch bekannt als Paracetamol, ist ein Medikament zur Behandlung von Fieber und leichten bis mittleren Schmerzen. Gängige Markennamen sind Tylenol und Panadol. ⓘ
In einer Standarddosis senkt Paracetamol die Körpertemperatur nur geringfügig; in dieser Hinsicht ist es Ibuprofen unterlegen, und der Nutzen seiner Verwendung bei Fieber ist unklar. Paracetamol kann die Schmerzen bei akuter leichter Migräne lindern, bei episodischen Spannungskopfschmerzen jedoch nur wenig. Die Kombination Aspirin/Paracetamol/Koffein hilft jedoch bei beiden Erkrankungen, wenn die Schmerzen leicht sind, und wird als Erstbehandlung empfohlen. Paracetamol ist bei postoperativen Schmerzen wirksam, aber dem Ibuprofen unterlegen. Die Kombination aus Paracetamol und Ibuprofen steigert die Wirksamkeit noch weiter und ist jedem der beiden Medikamente allein überlegen. Die Schmerzlinderung durch Paracetamol bei Osteoarthritis ist gering und klinisch unbedeutend. Die Beweise für den Einsatz von Paracetamol bei Kreuzschmerzen, Krebsschmerzen und neuropathischen Schmerzen sind unzureichend. ⓘ
Kurzfristig sind die häufigsten Nebenwirkungen von Paracetamol Übelkeit und Bauchschmerzen, und es scheint ähnlich verträglich zu sein wie Ibuprofen. Die chronische Einnahme von Paracetamol kann zu einem Abfall des Hämoglobinspiegels führen, was auf mögliche gastrointestinale Blutungen hinweist, sowie zu abnormen Leberfunktionstests. Die Einnahme höherer Dosen von Paracetamol wird durchgängig mit einer erhöhten Sterblichkeit sowie mit kardiovaskulären (Schlaganfall, Herzinfarkt), gastrointestinalen (Geschwüre, Blutungen) und renalen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Das Medikament kann auch das Risiko der Entwicklung von Bluthochdruck erhöhen. Bei den Nachkommen von Frauen, die während der Schwangerschaft über einen längeren Zeitraum Paracetamol eingenommen haben, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Asthma sowie von Entwicklungs- und Fortpflanzungsstörungen beobachtet, wobei unklar ist, ob Paracetamol tatsächlich die Ursache für diesen Anstieg ist. Einige Studien deuten darauf hin, dass ein Zusammenhang zwischen Paracetamol in der Schwangerschaft und Autismus-Spektrum-Störungen sowie Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen besteht, wobei klargestellt wird, dass weitere Untersuchungen erforderlich sind, um einen kausalen Zusammenhang herzustellen. ⓘ
Die empfohlene Tageshöchstdosis für einen Erwachsenen liegt bei drei bis vier Gramm. Höhere Dosen können zu Vergiftungen bis hin zum Leberversagen führen. Paracetamolvergiftungen sind in der westlichen Welt die häufigste Ursache für akutes Leberversagen und machen in den Vereinigten Staaten, dem Vereinigten Königreich, Australien und Neuseeland die meisten Überdosierungen aus. ⓘ
Paracetamol wurde erstmals 1877 oder möglicherweise 1852 hergestellt. Es ist sowohl in den Vereinigten Staaten als auch in Europa das am häufigsten verwendete Medikament gegen Schmerzen und Fieber. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Paracetamol ist als Generikum erhältlich, zu den Markennamen gehören unter anderem Tylenol und Panadol. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 4 Millionen Verschreibungen das 145. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ
Paracetamol ist ein schmerzlindernder und fiebersenkender Arzneistoff aus der Gruppe der Nichtopioid-Analgetika. In Nordamerika und im Iran ist die übliche Bezeichnung der Substanz Acetaminophen. ⓘ
Die Bezeichnung Paracetamol leitet sich vom chemischen Namen para-(Acetylamino)phenol ab (bzw. para-(Acetylamino)phenol). Die Substanz ist sowohl ein Derivat der Essigsäure als auch des Aminophenols p-Hydroxyanilin und wurde erstmals 1878 von Harmon Northrop Morse aus p-Nitrophenol in Eisessig hergestellt. Doch erst nach Einführung von Fertigarzneimitteln mit diesem Wirkstoff in den 1950er Jahren wird Paracetamol im Rahmen der Selbstmedikation als Monopräparat oder Bestandteil verschiedener Kombinationspräparate zur symptomatischen Behandlung von Erkältungsbeschwerden und Schmerzen verbreitet eingesetzt. Präparate mit Paracetamol zählen weltweit zu den gebräuchlichsten Schmerzmitteln neben jenen, die Acetylsalicylsäure oder Ibuprofen enthalten. Seit 1977 steht Paracetamol auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO. ⓘ
Medizinische Anwendungen
Fieber
Paracetamol ist ein Mittel der Wahl, um Fieber zu senken. Seine fiebersenkenden Eigenschaften sind jedoch nicht ausreichend erforscht, insbesondere bei Erwachsenen. In der jüngsten Übersichtsarbeit über Paracetamol und die Behandlung von Fieber in der Allgemeinpraxis (2008) wurde festgestellt, dass der Nutzen von Paracetamol unklar ist. Außerdem kann Paracetamol bei einer Erkältung zwar eine verstopfte oder laufende Nase lindern, nicht aber andere Erkältungssymptome wie Halsschmerzen, Unwohlsein, Niesen und Husten; diese Daten sind jedoch von geringer Qualität. ⓘ
Bei Patienten, die auf der Intensivstation behandelt werden, senkte Paracetamol die Körpertemperatur nur um 0,2-0,3 °C mehr als die Kontrollbehandlung; bei der Sterblichkeit gab es keinen Unterschied. Bei fiebrigen Patienten mit Schlaganfall änderte es das Ergebnis nicht. Die Ergebnisse für den Einsatz von Paracetamol bei Sepsis sind widersprüchlich: Es wurden sowohl eine höhere als auch eine niedrigere Sterblichkeitsrate und keine Veränderung der Sterblichkeitsrate berichtet. Paracetamol bot keinen Nutzen bei der Behandlung von Dengue-Fieber und ging mit einer höheren Rate an erhöhten Leberenzymwerten einher: ein Zeichen für eine mögliche Leberschädigung. Insgesamt spricht nichts für eine routinemäßige Verabreichung von fiebersenkenden Medikamenten, einschließlich Paracetamol, an Krankenhauspatienten mit Fieber und Infektionen. ⓘ
Die Wirksamkeit von Paracetamol bei Kindern mit Fieber ist unklar. Paracetamol sollte nicht ausschließlich zur Senkung der Körpertemperatur eingesetzt werden; es kann jedoch bei Kindern mit Fieber, die verzweifelt wirken, in Betracht gezogen werden. Es beugt Fieberkrämpfen nicht vor und sollte daher nicht zu diesem Zweck eingesetzt werden. Es scheint, dass eine Senkung der Körpertemperatur bei Kindern um 0,2 °C nach einer Standarddosis Paracetamol von zweifelhaftem Wert ist, insbesondere in Notfallsituationen. Daher plädieren einige Ärzte für höhere Dosen, die die Temperatur um bis zu 0,7 °C senken können. Meta-Analysen haben gezeigt, dass Paracetamol bei Kindern weniger wirksam ist als Ibuprofen (einer anderen Analyse zufolge geringfügig weniger wirksam), auch bei Kindern unter 2 Jahren, bei gleicher Sicherheit. Eine Verschlimmerung von Asthma tritt bei beiden Medikamenten ähnlich häufig auf. Die gleichzeitige Verabreichung von Paracetamol und Ibuprofen an Kinder unter 5 Jahren wird nicht empfohlen, die Dosen können jedoch bei Bedarf abgewechselt werden. ⓘ
Schmerzen
Paracetamol wird zur Linderung von leichten bis mäßigen Schmerzen wie Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, leichten Arthritisschmerzen, Zahnschmerzen sowie von Schmerzen bei Erkältung, Grippe, Verstauchungen und Dysmenorrhoe eingesetzt. Es wird insbesondere bei akuten leichten bis mäßigen Schmerzen empfohlen, da die Nachweise für die Behandlung chronischer Schmerzen unzureichend sind. ⓘ
Schmerzen des Bewegungsapparats
Der Nutzen von Paracetamol bei Muskel-Skelett-Erkrankungen wie Osteoarthritis und Rückenschmerzen ist ungewiss. ⓘ
Der Nutzen von Paracetamol bei Osteoarthritis scheint nur gering und klinisch nicht bedeutsam zu sein. In der Leitlinie des American College of Rheumatology und der Arthritis Foundation für die Behandlung von Arthrose wird festgestellt, dass der Umfang der Wirkung von Paracetamol in klinischen Studien sehr gering war, was darauf hindeutet, dass es für die meisten Menschen unwirksam ist. Die Leitlinie empfiehlt Paracetamol bedingt für die kurzfristige und episodische Anwendung bei Personen, die keine nichtsteroidalen Entzündungshemmer vertragen. Bei regelmäßiger Einnahme ist eine Überwachung auf Lebertoxizität erforderlich. Im Wesentlichen dieselbe Empfehlung wurde von der EULAR für Handarthrose ausgesprochen. In ähnlicher Weise empfiehlt der europäische Algorithmus ESCEO für die Behandlung von Kniearthrose, die Verwendung von Paracetamol auf eine kurzfristige Notanalgesie zu beschränken. ⓘ
Paracetamol ist bei akuten Kreuzschmerzen unwirksam. Es gibt keine randomisierten klinischen Studien, in denen der Einsatz von Paracetamol bei chronischen oder radikulären Rückenschmerzen untersucht wurde, und es gibt keine Belege für die Wirksamkeit von Paracetamol. ⓘ
Kopfschmerzen
Paracetamol ist bei akuter Migräne wirksam: 39 % der Betroffenen erfahren nach einer Stunde eine Schmerzlinderung, gegenüber 20 % in der Kontrollgruppe. Auch die Kombination Aspirin/Paracetamol/Koffein "hat starke Belege für die Wirksamkeit und kann als Erstbehandlung bei Migräne eingesetzt werden". Die deutschen, österreichischen und schweizerischen Kopfschmerzgesellschaften sowie die Deutsche Gesellschaft für Neurologie empfehlen die Kombination als "hervorgehoben" für die Selbstmedikation bei Migräne und Paracetamol allein als erste Wahl. ⓘ
Paracetamol allein lindert den episodischen Spannungskopfschmerz bei Menschen, die häufig darunter leiden, nur wenig. Die Kombination Aspirin/Paracetamol/Koffein ist jedoch sowohl Paracetamol allein als auch Placebo überlegen und bietet eine deutliche Linderung von Spannungskopfschmerzen: 2 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments waren 29 % der Personen, die die Kombination einnahmen, schmerzfrei, verglichen mit 21 % unter Paracetamol und 18 % unter Placebo. Die deutschen, österreichischen und schweizerischen Kopfschmerzgesellschaften sowie die Deutsche Gesellschaft für Neurologie empfehlen diese Kombination als "hervorgehoben" für die Selbstmedikation von Spannungskopfschmerzen, wobei die Paracetamol/Coffein-Kombination ein "Mittel der ersten Wahl" und Paracetamol ein "Mittel der zweiten Wahl" ist. ⓘ
Zahnschmerzen und andere postoperative Schmerzen
Schmerzen nach einem zahnärztlichen Eingriff liefern ein zuverlässiges Modell für die Wirkung von Analgetika bei anderen Arten von akuten Schmerzen. Bei der Linderung solcher Schmerzen ist Paracetamol dem Ibuprofen unterlegen. Volle therapeutische Dosen der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) Ibuprofen, Naproxen oder Diclofenac sind deutlich wirksamer als die bei Zahnschmerzen häufig verschriebene Paracetamol/Codein-Kombination. Die Kombinationen aus Paracetamol und den NSAIDs Ibuprofen oder Diclofenac sind vielversprechend und bieten möglicherweise eine bessere Schmerzkontrolle als Paracetamol oder das NSAID allein. Außerdem könnte die Kombination Paracetamol/Ibuprofen der Kombination Paracetamol/Codein und Ibuprofen/Codein überlegen sein. ⓘ
Eine Meta-Analyse allgemeiner postoperativer Schmerzen, einschließlich zahnärztlicher und anderer chirurgischer Eingriffe, ergab, dass die Kombination Paracetamol/Codein wirksamer ist als Paracetamol allein: Sie verschaffte 53 % der Teilnehmer eine deutliche Schmerzlinderung, während das Placebo nur 7 % half. ⓘ
Andere Schmerzen
Paracetamol lindert nicht die Verfahrensschmerzen bei Neugeborenen. Bei Dammschmerzen nach der Geburt scheint Paracetamol weniger wirksam zu sein als nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs). ⓘ
Es gibt keine Studien, die den Einsatz von Paracetamol bei Krebsschmerzen und neuropathischen Schmerzen unterstützen oder widerlegen. Es gibt nur wenige Belege für die Verwendung der intravenösen Form von Paracetamol zur akuten Schmerzbekämpfung in der Notaufnahme. Die Kombination von Paracetamol mit Koffein ist bei der Behandlung von akuten Schmerzen besser als Paracetamol allein. ⓘ
Patentierter Ductus arteriosus
Paracetamol unterstützt den Verschluss des Ductus ductus arteriosus. Es ist zu diesem Zweck ebenso wirksam wie Ibuprofen oder Indomethacin, führt aber seltener zu Magen-Darm-Blutungen als Ibuprofen. ⓘ
Unerwünschte Wirkungen
Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und Bauchschmerzen sind häufig, und ihre Häufigkeit ist ähnlich wie bei Ibuprofen. Eine Zunahme der Risikobereitschaft ist möglich. Nach Angaben der US Food and Drug Administration kann das Medikament seltene und möglicherweise tödliche Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse hervorrufen, obwohl eine Analyse der französischen Pharmakovigilanz-Datenbank kein offensichtliches Risiko für diese Reaktionen ergab. ⓘ
In klinischen Studien zur Behandlung von Osteoarthritis war die Zahl der Teilnehmer, die über unerwünschte Wirkungen berichteten, bei Paracetamol und Placebo ähnlich hoch. Allerdings waren abnormale Leberfunktionstests (was bedeutet, dass eine Entzündung oder Schädigung der Leber vorlag) bei den Paracetamol-Teilnehmern fast viermal häufiger, obwohl die klinische Bedeutung dieses Effekts ungewiss ist. Nach einer 13-wöchigen Paracetamol-Therapie gegen Knieschmerzen wurde bei 20 % der Teilnehmer ein Abfall des Hämoglobinspiegels beobachtet, der auf gastrointestinale Blutungen hinweist, wobei diese Rate ähnlich hoch war wie in der Ibuprofen-Gruppe. ⓘ
Da es keine kontrollierten Studien gibt, stammen die meisten Informationen über die langfristige Sicherheit von Paracetamol aus Beobachtungsstudien. Diese zeigen ein konsistentes Muster erhöhter Sterblichkeit sowie kardiovaskulärer (Schlaganfall, Myokardinfarkt), gastrointestinaler (Geschwüre, Blutungen) und renaler Nebenwirkungen bei erhöhter Paracetamol-Dosis. Die Einnahme von Paracetamol ist mit einem 1,9-fach höheren Risiko für Magengeschwüre verbunden. Bei regelmäßiger Einnahme einer höheren Dosis (mehr als 2 bis 3 g täglich) ist das Risiko für Magen-Darm-Blutungen und andere Blutungsereignisse wesentlich höher (3,6 bis 3,7 Mal). Meta-Analysen deuten darauf hin, dass Paracetamol das Risiko für Nierenschäden um 23 % und für Nierenkrebs um 28 % erhöhen kann. Paracetamol ist bei Überdosierung besonders lebergefährdend, aber auch ohne Überdosierung kann es bei denjenigen, die dieses Arzneimittel einnehmen, häufiger zu akutem Leberversagen kommen, das eine Lebertransplantation erforderlich macht, als bei den Verwendern nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel. Paracetamol erhöht leicht, aber signifikant den Blutdruck und die Herzfrequenz. Die Mehrzahl der Beobachtungsstudien deutet darauf hin, dass es bei chronischer Einnahme das Risiko der Entwicklung von Bluthochdruck erhöhen kann, was in einer prospektiven, randomisierten und bestätigten Studie bestätigt wurde. Das Risiko ist höher, je höher die Dosis ist. ⓘ
Der Zusammenhang zwischen der Einnahme von Paracetamol und Asthma bei Kindern ist umstritten. Jüngste Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass kein Zusammenhang besteht und dass die Häufigkeit von Asthmaexazerbationen bei Kindern nach der Einnahme von Paracetamol die gleiche ist wie nach der Einnahme eines anderen häufig verwendeten Schmerzmittels, Ibuprofen. ⓘ
Verwendung in der Schwangerschaft
Die Sicherheit von Paracetamol in der Schwangerschaft wurde verstärkt untersucht. Es scheint keinen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Paracetamol im ersten Trimester und nachteiligen Schwangerschaftsergebnissen oder Geburtsfehlern zu geben. Es gibt jedoch Hinweise auf eine mögliche Zunahme von Asthma sowie Entwicklungs- und Fortpflanzungsstörungen bei den Nachkommen von Frauen, die Paracetamol über einen längeren Zeitraum während der Schwangerschaft einnehmen. ⓘ
Die Einnahme von Paracetamol durch die Mutter während der Schwangerschaft wird mit einem erhöhten Asthmarisiko bei Kindern in Verbindung gebracht, aber das gilt auch für die mütterlichen Infektionen, bei denen Paracetamol eingesetzt werden kann, und es ist schwierig, diese Einflüsse zu trennen. In einer klein angelegten Meta-Analyse wurde Paracetamol auch mit einer 20-30%igen Zunahme von Autismus-Spektrum-Störungen, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen, Hyperaktivitätssymptomen und Verhaltensstörungen in Verbindung gebracht, wobei die Assoziation in einer Meta-Analyse mit einer größeren Bevölkerungsgruppe geringer ausfiel, aber es ist unklar, ob es sich dabei um eine kausale Beziehung handelt, und die Ergebnisse könnten verzerrt sein. Es gibt auch das Argument, dass die große Anzahl, die Konsistenz und die robusten Designs der Studien einen starken Beweis dafür liefern, dass Paracetamol das erhöhte Risiko für diese neurologischen Entwicklungsstörungen verursacht. In Tierversuchen stört Paracetamol die fetale Testosteronproduktion, und mehrere epidemiologische Studien brachten Kryptorchismus mit einem Paracetamolkonsum der Mutter von mehr als zwei Wochen im zweiten Trimester in Verbindung. Andererseits wurde in mehreren Studien kein Zusammenhang festgestellt. ⓘ
Die übereinstimmende Empfehlung scheint zu sein, eine längere Einnahme von Paracetamol in der Schwangerschaft zu vermeiden und es nur bei Bedarf, in der niedrigsten wirksamen Dosierung und für die kürzeste Zeit zu verwenden. ⓘ
Überdosierung
Eine Überdosierung von Paracetamol, d. h. die Einnahme von mehr als der für gesunde Erwachsene empfohlenen Tageshöchstdosis von drei oder vier Gramm Paracetamol, kann zu potenziell tödlichen Leberschäden führen. ⓘ
Die Paracetamol-Toxizität ist die häufigste Ursache für akutes Leberversagen in der westlichen Welt und ist für die meisten Überdosierungen in den Vereinigten Staaten, dem Vereinigten Königreich, Australien und Neuseeland verantwortlich. Die Überdosierung von Paracetamol führt in den USA zu mehr Anrufen bei den Giftnotrufzentralen als die Überdosierung jeder anderen pharmazeutischen Substanz. Nach Angaben der FDA wurden in den Vereinigten Staaten in den 1990er Jahren jährlich 56.000 Notaufnahmen aufgesucht, 26.000 Krankenhäuser aufgesucht und 458 Menschen starben an einer Paracetamol-Überdosis. Innerhalb dieser Schätzungen war eine unbeabsichtigte Paracetamol-Überdosierung für fast 25 % der Besuche in der Notaufnahme, 10 % der Krankenhausaufenthalte und 25 % der Todesfälle verantwortlich. ⓘ
Überdosierungen stehen häufig im Zusammenhang mit hochdosiertem Freizeitkonsum von verschreibungspflichtigen Opioiden, da diese Opioide meist mit Paracetamol kombiniert werden. Das Risiko einer Überdosierung kann sich durch häufigen Alkoholkonsum noch erhöhen. ⓘ
Eine unbehandelte Paracetamol-Überdosierung führt zu einer langwierigen, schmerzhaften Erkrankung. Die Anzeichen und Symptome einer Paracetamol-Toxizität können zunächst fehlen oder unspezifisch sein. Die ersten Symptome einer Überdosierung treten in der Regel mehrere Stunden nach der Einnahme auf und äußern sich in Übelkeit, Erbrechen, Schweißausbrüchen und Schmerzen, wenn ein akutes Leberversagen einsetzt. Menschen, die eine Überdosis Paracetamol zu sich nehmen, schlafen nicht ein oder verlieren das Bewusstsein, obwohl die meisten Menschen, die einen Selbstmordversuch mit Paracetamol unternehmen, fälschlicherweise glauben, dass sie durch das Medikament bewusstlos werden. ⓘ
Die Behandlung zielt darauf ab, das Paracetamol aus dem Körper zu entfernen und das Glutathion wieder aufzufüllen. Aktivkohle kann verwendet werden, um die Aufnahme von Paracetamol zu verringern, wenn die Person bald nach der Überdosierung ins Krankenhaus kommt. Das Gegenmittel Acetylcystein (auch N-Acetylcystein oder NAC genannt) wirkt als Vorläufer von Glutathion und hilft dem Körper, genügend Glutathion zu regenerieren, um eine mögliche Schädigung der Leber zu verhindern oder zumindest zu verringern; bei schweren Leberschäden ist häufig eine Lebertransplantation erforderlich. NAC wurde in der Regel nach einem Behandlungsnomogramm verabreicht (eines für Personen mit Risikofaktoren und eines für Personen ohne Risikofaktoren). Die Verwendung des Nomogramms wird jedoch nicht mehr empfohlen, da die Belege für die Verwendung von Risikofaktoren dürftig und uneinheitlich waren und viele der Risikofaktoren ungenau und in der klinischen Praxis schwer mit ausreichender Sicherheit zu bestimmen sind. Die Toxizität von Paracetamol ist auf seinen Chinon-Metaboliten NAPQI zurückzuführen, und NAC trägt ebenfalls zu seiner Neutralisierung bei. Nierenversagen ist ebenfalls eine mögliche Nebenwirkung. ⓘ
Wechselwirkungen
Prokinetische Mittel wie Metoclopramid beschleunigen die Magenentleerung, verkürzen die Zeit (tmax) bis zur maximalen Blutplasmakonzentration (Cmax) von Paracetamol und erhöhen die Cmax. Medikamente, die die Magenentleerung verlangsamen, wie Propanthelin und Morphin, verlängern tmax und verringern Cmax. Die Wechselwirkung mit Morphin kann dazu führen, dass die Patienten die therapeutische Konzentration von Paracetamol nicht erreichen; die klinische Bedeutung der Wechselwirkungen mit Metoclopramid und Propanthelin ist unklar. ⓘ
Es wurde der Verdacht geäußert, dass Cytochrominduktoren den toxischen Weg des Paracetamol-Metabolismus zu NAPQI verstärken könnten (siehe Paracetamol#Pharmakokinetik). Im Großen und Ganzen hat sich dieser Verdacht nicht bestätigt. Von den untersuchten Induktoren gibt es Hinweise auf eine potenziell erhöhte Lebertoxizität bei Paracetamol-Überdosierung für Phenobarbital, Primidon, Isoniazid und möglicherweise Johanniskraut. Das Antituberkulosemittel Isoniazid hingegen reduziert die Bildung von NAPQI um 70 %. ⓘ
Ranitidin erhöhte die Fläche unter der Kurve (AUC) von Paracetamol um das 1,6-fache. Ein Anstieg der AUC wurde auch bei Nizatidin und Cisaprid beobachtet. Die Wirkung wird dadurch erklärt, dass diese Arzneimittel die Glucuronidierung von Paracetamol hemmen. ⓘ
Paracetamol erhöht die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol um 22 % durch Hemmung seiner Sulfatierung. Paracetamol erhöht den INR-Wert während einer Warfarin-Therapie und sollte auf nicht mehr als 2 g pro Woche begrenzt werden. ⓘ
Pharmakologie
Pharmakodynamik
Paracetamol scheint seine Wirkung über zwei Mechanismen zu entfalten: die Hemmung der Cyclooxygenase und die Wirkung seines Metaboliten AM404. ⓘ
Für den ersten Mechanismus spricht, dass Paracetamol pharmakologisch und in seinen Nebenwirkungen den klassischen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) ähnelt, die durch Hemmung der COX-1- und COX-2-Enzyme wirken und insbesondere den selektiven COX-2-Hemmern ähneln. Paracetamol hemmt die Prostaglandinsynthese, indem es die aktive Form der Enzyme COX-1 und COX-2 reduziert. Dies geschieht nur, wenn die Konzentration von Arachidonsäure und Peroxiden niedrig ist. Unter diesen Bedingungen ist COX-2 die vorherrschende Form der Cyclooxygenase, was die scheinbare COX-2-Selektivität von Paracetamol erklärt. Unter den Bedingungen einer Entzündung ist die Konzentration von Peroxiden hoch, was der reduzierenden Wirkung von Paracetamol entgegenwirkt. Dementsprechend ist die entzündungshemmende Wirkung von Paracetamol gering. Außerdem hat sich gezeigt, dass die entzündungshemmende Wirkung von Paracetamol (über die COX-Hemmung) in erster Linie auf das zentrale Nervensystem und nicht auf periphere Bereiche des Körpers abzielt, was das Ausbleiben der mit herkömmlichen NSAIDs verbundenen Nebenwirkungen wie Magenblutungen erklärt. ⓘ
Der zweite Mechanismus beruht auf dem Paracetamol-Metaboliten AM404. Dieser Metabolit wurde im Gehirn von Tieren und in der Zerebrospinalflüssigkeit von Menschen, die Paracetamol einnehmen, nachgewiesen. Offenbar wird er im Gehirn aus einem anderen Paracetamol-Metaboliten, 4-Aminophenol, durch die Wirkung der Fettsäureamidhydrolase gebildet. AM404 ist ein schwacher Agonist der Cannabinoidrezeptoren CB1 und CB2, ein Inhibitor des Endocannabinoidtransporters und ein starker Aktivator des TRPV1-Rezeptors. Diese und andere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass das Cannabinoidsystem und TRPV1 eine wichtige Rolle bei der schmerzlindernden Wirkung von Paracetamol spielen könnten. ⓘ
Pharmakokinetik
Nach der Einnahme durch den Mund wird Paracetamol schnell aus dem Dünndarm absorbiert, während die Absorption aus dem Magen vernachlässigbar ist. Die Absorptionsrate hängt also von der Magenentleerung ab. Nahrung verlangsamt die Magenentleerung und die Absorption, aber die absorbierte Gesamtmenge bleibt gleich. Bei denselben Probanden wurde die maximale Plasmakonzentration von Paracetamol nach 20 Minuten erreicht, wenn sie nüchtern waren, und nach 90 Minuten, wenn sie satt waren. Eine kohlenhydratreiche, nicht aber eine protein- oder fettreiche Nahrung senkt die Paracetamol-Spitzenplasmakonzentration um das Vierfache. Selbst im nüchternen Zustand ist die Absorptionsgeschwindigkeit von Paracetamol unterschiedlich und hängt von der Formulierung ab, wobei die maximale Plasmakonzentration nach 20 Minuten bis 1,5 Stunden erreicht wird. ⓘ
Die Bioverfügbarkeit von Paracetamol ist dosisabhängig: Sie steigt von 63 % bei einer Dosis von 500 mg auf 89 % bei einer Dosis von 1000 mg. Die terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma beträgt 1,9-2,5 Stunden, das Verteilungsvolumen etwa 50 l. Die Proteinbindung ist vernachlässigbar, außer bei Überdosierung, wo sie 15-21 % erreichen kann. Die Konzentration im Serum nach einer typischen Dosis Paracetamol erreicht in der Regel Spitzenwerte von unter 30 μg/ml (200 μmol/L). Nach 4 Stunden liegt die Konzentration gewöhnlich unter 10 μg/ml (66 μmol/L). ⓘ
Paracetamol wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt, vor allem durch Glucuronidierung und Sulfatierung, und die Produkte werden dann mit dem Urin ausgeschieden (siehe Schema rechts). Nur 2-5 % des Arzneimittels werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Glucuronidierung durch UGT1A1 und UGT1A6 macht 50-70 % des Arzneimittelstoffwechsels aus. Weitere 25-35 % des Paracetamols werden durch die Sulfatierungsenzyme SULT1A1, SULT1A3 und SULT1E1 in Sulfat umgewandelt. ⓘ
Ein kleinerer Stoffwechselweg (5-15 %) der Oxidation durch Cytochrom-P450-Enzyme, hauptsächlich durch CYP2E1, bildet einen toxischen Metaboliten, der als NAPQI (N-Acetyl-p-Benzochinonimin) bekannt ist. NAPQI ist für die Lebertoxizität von Paracetamol verantwortlich. Bei üblichen Paracetamol-Dosen wird NAPQI durch Konjugation mit Glutathion schnell entgiftet. Das ungiftige Konjugat APAP-GSH wird in die Galle aufgenommen und weiter zu Mercaptur- und Cystein-Konjugaten abgebaut, die mit dem Urin ausgeschieden werden. Bei Überdosierung wird Glutathion durch die große Menge an gebildetem NAPQI verbraucht, und NAPQI bindet an Mitochondrienproteine der Leberzellen, was zu oxidativem Stress und Toxizität führt. ⓘ
Ein weiterer kleiner, aber wichtiger Stoffwechselweg ist die Deacetylierung von 1-2 % des Paracetamols zu p-Aminophenol. p-Aminophenol wird dann im Gehirn durch Fettsäureamidhydrolase in AM404 umgewandelt, eine Verbindung, die möglicherweise teilweise für die analgetische Wirkung von Paracetamol verantwortlich ist. ⓘ
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Der Abbau von Paracetamol erfolgt vor allem in der Leber, wo der größte Teil des Stoffes im Rahmen einer Phase-II-Reaktion durch Verbindung mit Sulfat oder Glucuronsäure inaktiviert (Glucuronidierung) und dann über die Nieren ausgeschieden wird. ⓘ
Ein alternativer Abbauweg des Paracetamols unter Beteiligung der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP 2A6 und CYP 2B1 führt zu 3-Hydroxyparacetamol. Dieser Metabolit, der nach Glucuronidierung ausgeschieden wird, zeigt eine deutlich niedrigere Toxizität als N-Acetyl-p-benzochinonimin. ⓘ
Wirkungsweise (Pharmakodynamik)
Anders als die Schmerzmittel Acetylsalicylsäure oder Ibuprofen besitzt Paracetamol eine lediglich unter Laborbedingungen feststellbare entzündungshemmende Wirkung und wird entsprechend nicht in die Gruppe der klassischen „nicht-steroidalen Entzündungshemmer“ (auch: nicht-steroidale Antirheumatika, NSAR; englisch non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) eingeordnet. Im Gegensatz zu den klassischen NSAR hat Paracetamol kaum Wirkung auf die periphere Cyclooxygenase. Aus diesem Grund sind die Nebenwirkungen (u. a. Magen-Darm-Ulzera) deutlich geringer ausgeprägt. Paracetamol hat auch praktisch keinen Einfluss auf die Aggregation der Blutplättchen und somit keine blutgerinnungshemmende Wirkung wie Acetylsalicylsäure. ⓘ
Der genaue Wirkmechanismus von Paracetamol ist bis heute nicht bekannt. Bekannt ist, dass mehrere, kontrovers diskutierte Mechanismen zusammenspielen, und dass der schmerzstillende Effekt zu einem nicht unerheblichen Teil in Gehirn und Rückenmark zustande kommt. ⓘ
Die schmerzlindernde Wirkung soll der von Ibuprofen entsprechen, aber (bei oraler Gabe) schneller eintreten. ⓘ
Wechselwirkungen mit dem Serotoninsystem
Weitere experimentelle Daten lassen vermuten, dass Paracetamol seine Effekte über eine Aktivierung serotoninerger schmerzhemmender Mechanismen vermittelt. Insbesondere Serotonin-Rezeptoren vom Typ 5-HT3 sollen dabei eine wichtige Rolle spielen. Der schmerzhemmende Effekt wird dabei auf eine Projektion serotoninerger Neurone bis in das Rückenmark zurückgeführt. Diese Hypothese über den Mechanismus des Paracetamols zeigt Analogien zur Wirkweise von Opioiden, wie Morphin. Alternativ dazu kann ein schmerzstillender serotoninerger Effekt des Paracetamols auch als eine Folge der Hemmung der Prostaglandinfunktion interpretiert werden, da die meisten serotoninergen Neurone auch Prostanoidrezeptoren exprimieren. ⓘ
Wechselwirkungen mit dem Endocannabinoidsystem
Eine Wechselwirkung von Paracetamol mit dem körpereigenen Cannabinoidsystem (Endocannabinoid-System) wurde auf Grund einer zusätzlich zur analgetischen Wirkung existierenden schwachen euphorisierenden, entspannenden und beruhigenden Wirkung von Analgetika vom Anilin-Typ vermutet. In der Tat konnte eine Wechselwirkung von Paracetamol mit dem Endocannabinoidsystem in vivo nachgewiesen werden. So zeigt ein Metabolit des Paracetamols, das N-Arachidonoylphenolamin, welches insbesondere im Gehirn gebildet wird, eine antipyretische und analgetische Wirkung über eine indirekte Wirkung auf Cannabinoid-Rezeptoren. N-Arachidonoylphenolamin interagiert mit dem Vanilloid-Rezeptor TRPV1, der auf vielen, als Nozizeptoren fungierenden freien Nervenendigungen vorkommt und zusätzlich an der Regulation der Körpertemperatur beteiligt ist. Darüber hinaus hemmt dieser Paracetamolmetabolit die zelluläre Wiederaufnahme des Anandamid und führt somit zu einer Konzentrationserhöhung dieses endogenen Cannabinoids. ⓘ
Sonstige Wirkmechanismen
Neben einer Interaktion von Paracetamol mit Cyclooxygenasen, dem Serotonin-System und dem Endocannabinoidsystem wird ein hemmender Einfluss des Paracetamols auf eine durch Glutamat oder Substanz P verursachte Hyperalgesie als Ursache für seine analgetische Wirkung diskutiert. Zusätzlich ist Paracetamol an der Hemmung der Freisetzung des Botenstoffs Stickstoffmonoxid (NO) beteiligt. ⓘ
Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass Paracetamol nicht nur physischen Schmerz, sondern auch durch soziale Ausgrenzung oder eine Zurückweisung hervorgerufenes psychisches Leiden (sog. sozialer Schmerz, social pain) zu lindern vermag. Dies ist nach Ansicht der Autoren ein Hinweis darauf, dass es hinsichtlich der betroffenen Hirnregionen eine substantielle Überlappung zwischen physischem und psychischem Schmerz gibt. ⓘ
Chemie
Synthese
Klassische Methoden
Die klassischen Methoden zur Herstellung von Paracetamol beinhalten die Acetylierung von 4-Aminophenol mit Essigsäureanhydrid als letzten Schritt. Sie unterscheiden sich darin, wie 4-Aminophenol hergestellt wird. Bei einer Methode wird durch Nitrierung von Phenol mit Salpetersäure 4-Nitrophenol erhalten, das durch Hydrierung über Raney-Nickel zu 4-Aminophenol reduziert wird. Bei einer anderen Methode wird Nitrobenzol elektrolytisch reduziert, wobei direkt 4-Aminophenol entsteht. ⓘ
Celanese-Synthese
Eine alternative industrielle Synthese, die bei Celanese entwickelt wurde, umfasst die direkte Acylierung von Phenol mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Fluorwasserstoff, die Umwandlung des entstehenden Ketons in ein Ketoxim mit Hydroxylamin und die anschließende säurekatalysierte Beckmann-Umlagerung. ⓘ
Celanese-Methode zur Herstellung von Paracetamol. ⓘ
Reaktionen
4-Aminophenol kann durch Amidhydrolyse von Paracetamol gewonnen werden. Diese Reaktion wird auch zur Bestimmung von Paracetamol in Urinproben verwendet: Nach der Hydrolyse mit Salzsäure reagiert 4-Aminophenol in Ammoniaklösung mit einem Phenolderivat, z. B. Salicylsäure, unter Oxidation an der Luft zu einem Indophenol-Farbstoff. ⓘ
Stoffeigenschaften
Paracetamol ist ein weißer, kristalliner Feststoff, der in mindestens zwei verschiedenen Modifikationen vorkommt. Diese Polymorphie ist von pharmazeutischer Bedeutung und hat Auswirkungen auf die Verpressbarkeit des Arzneistoffs. Orthorhombisches Paracetamol zeigt dabei eine der thermodynamisch stabileren monoklinen Modifikation überlegene Verpressbarkeit. Paracetamol ist in beiden Modifikationen in Alkoholen gut löslich, in kaltem Wasser dagegen nur mäßig (14 g/l bei 25 °C), wohl aber in kochendem Wasser. Paracetamol hat eine Dichte von 1,293 Gramm pro Kubikzentimeter. Es ist als Phenol schwach sauer. Der pH-Wert einer gesättigten, wässrigen Lösung liegt bei etwa sechs. Paracetamol hat einen charakteristischen, leicht bitteren Geschmack ⓘ
Analytik
Nach dem Europäischen Arzneibuch kann Paracetamol mit Hilfe chemischer und instrumenteller analytischer Verfahren identifiziert werden. So kann Paracetamol durch Oxidation mit Kaliumdichromat unter Bildung eines blauen Farbstoffs nachgewiesen werden. Die Acetylgruppe lässt sich nach Hydrolyse mit Hilfe von Lanthannitrat und Iod nachweisen. Alternativ dazu lässt sich Paracetamol nach Hydrolyse mit Hilfe von Formaldehyd durch eine positive Marquis-Reaktion nachweisen. Das Hydrolyseprodukt gibt auch einen positiven Nachweis auf primäre aromatische Amine. Die Phenolstruktur kann auch mit Eisen(III)-chlorid identifiziert werden, wobei sich ein blauer, säurelabiler Komplex bildet. ⓘ
Die Gehaltsbestimmung von Paracetamol erfolgt nach dem Europäischen Arzneibuch nach hydrolytischer Spaltung des Paracetamols zu p-Aminophenol klassisch als oxidimetrische Titration mit Hilfe der Cerimetrie. Alternative Gehaltsbestimmungsmethoden schließen instrumentelle Verfahren, wie HPLC ein. Für die quantitative Bestimmung von Paracetamol im Urin, Blutplasma oder im Serum stehen neben HPLC- und Gaschromatographie-Verfahren auch colorimetrische Assays und Immunassays zur Verfügung. ⓘ
Angesichts der häufigen Verwendung kann Paracetamol neben Ibuprofen inzwischen auch in Flüssen nachgewiesen werden. ⓘ
Geschichte
Acetanilid war das erste Anilinderivat, bei dem zufällig festgestellt wurde, dass es sowohl analgetische als auch fiebersenkende Eigenschaften besitzt, und wurde 1886 von Cahn & Hepp unter dem Namen Antifebrin in die medizinische Praxis eingeführt. Aber seine inakzeptablen toxischen Wirkungen - die alarmierendste ist die Zyanose aufgrund von Methämoglobinämie, einer Zunahme des Hämoglobins in seinem eisenhaltigen [Fe3+]-Zustand, dem so genannten Methämoglobin, das keinen Sauerstoff binden kann und somit den Sauerstofftransport zum Gewebe insgesamt verringert - veranlassten die Suche nach weniger toxischen Anilinderivaten. Einigen Berichten zufolge wurde Paracetamol erstmals 1852 von Cahn & Hepp oder einem französischen Chemiker namens Charles Gerhardt synthetisiert. ⓘ
Harmon Northrop Morse synthetisierte 1877 an der Johns Hopkins University Paracetamol durch die Reduktion von p-Nitrophenol mit Zinn in Eisessig, aber erst 1887 versuchte der klinische Pharmakologe Joseph von Mering Paracetamol am Menschen. 1893 veröffentlichte von Mering eine Arbeit, in der er über die klinischen Ergebnisse von Paracetamol im Vergleich zu Phenacetin, einem anderen Anilinderivat, berichtete. Von Mering behauptete, dass Paracetamol im Gegensatz zu Phenacetin eine leichte Tendenz zur Methämoglobinämie aufwies. Paracetamol wurde daraufhin schnell zugunsten von Phenacetin aus dem Verkehr gezogen. Der Verkauf von Phenacetin machte Bayer zu einem führenden Pharmaunternehmen. ⓘ
Von Merings Behauptungen blieben ein halbes Jahrhundert lang im Wesentlichen unwidersprochen, bis zwei Forscherteams aus den Vereinigten Staaten den Stoffwechsel von Acetanilid und Phenacetin analysierten. David Lester und Leon Greenberg fanden 1947 eindeutige Beweise dafür, dass Paracetamol ein Hauptmetabolit von Acetanilid im menschlichen Blut ist, und in einer nachfolgenden Studie berichteten sie, dass hohe Dosen von Paracetamol, die Albinoratten verabreicht wurden, keine Methämoglobinämie verursachten. 1948 bestätigten Bernard Brodie, Julius Axelrod und Frederick Flinn, dass Paracetamol der wichtigste Metabolit von Acetanilid beim Menschen ist, und stellten fest, dass es ein ebenso wirksames Analgetikum ist wie sein Vorläufer. Sie wiesen auch darauf hin, dass die Methämoglobinämie beim Menschen hauptsächlich durch einen anderen Metaboliten, Phenylhydroxylamin, hervorgerufen wird. In einer Folgearbeit von Brodie und Axelrod im Jahr 1949 wurde festgestellt, dass Phenacetin auch zu Paracetamol metabolisiert wird. Dies führte zu einer "Wiederentdeckung" von Paracetamol. ⓘ
Paracetamol wurde erstmals 1950 in den Vereinigten Staaten unter dem Namen Triagesic vermarktet, einer Kombination aus Paracetamol, Aspirin und Koffein. Berichte über drei Anwender, die an der Blutkrankheit Agranulozytose erkrankten, führten 1951 dazu, dass das Medikament vom Markt genommen wurde. Es dauerte mehrere Jahre, bis sich herausstellte, dass kein Zusammenhang mit dieser Krankheit bestand. Im darauf folgenden Jahr, 1952, wurde Paracetamol in den USA wieder als verschreibungspflichtiges Medikament auf den Markt gebracht. Im Vereinigten Königreich begann die Vermarktung von Paracetamol 1956 durch Sterling-Winthrop Co. unter dem Namen Panadol, das nur auf Rezept erhältlich war und als besser als Aspirin beworben wurde, da es für Kinder und Menschen mit Geschwüren sicher sei. Im Jahr 1963 wurde Paracetamol in das britische Arzneibuch aufgenommen und erfreut sich seither großer Beliebtheit als Schmerzmittel mit geringen Nebenwirkungen und geringen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln. ⓘ
Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von Paracetamol verzögerten seine breite Akzeptanz bis in die 1970er Jahre, aber in den 1980er Jahren übertraf der Umsatz von Paracetamol in vielen Ländern, darunter auch im Vereinigten Königreich, den von Aspirin. Dies ging einher mit dem kommerziellen Niedergang von Phenacetin, das als Ursache für die analgetische Nephropathie und hämatologische Toxizität verantwortlich gemacht wurde. In den USA ist Paracetamol seit 1955 (einer anderen Quelle zufolge seit 1960) rezeptfrei erhältlich und wurde zu einem gängigen Haushaltsmittel. Im Jahr 1988 wurde Sterling Winthrop von Eastman Kodak übernommen, das 1994 die Rechte an dem rezeptfreien Medikament an SmithKline Beecham verkaufte. ⓘ
Im Juni 2009 empfahl ein Beratungsausschuss der FDA, die Verwendung von Paracetamol in den Vereinigten Staaten einzuschränken, um die Menschen vor den möglichen toxischen Wirkungen zu schützen. Die maximale Einzeldosis für Erwachsene sollte von 1000 mg auf 650 mg gesenkt werden, während die Kombination von Paracetamol mit anderen Produkten verboten werden sollte. Die Ausschussmitglieder waren besonders besorgt darüber, dass die damals geltenden Höchstdosen von Paracetamol nachweislich zu Veränderungen der Leberfunktion führen. ⓘ
Im Januar 2011 forderte die FDA die Hersteller von verschreibungspflichtigen Kombinationspräparaten, die Paracetamol enthalten, auf, dessen Menge auf höchstens 325 mg pro Tablette oder Kapsel zu begrenzen, und verlangte von den Herstellern, die Etiketten aller verschreibungspflichtigen Kombinationspräparate mit Paracetamol zu aktualisieren, um vor dem potenziellen Risiko schwerer Leberschäden zu warnen. Die Hersteller hatten drei Jahre Zeit, um die Paracetamolmenge in ihren verschreibungspflichtigen Arzneimitteln auf 325 mg pro Dosierungseinheit zu begrenzen. ⓘ
Im November 2011 überarbeitete die britische Arzneimittelzulassungsbehörde (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) die Dosierung von flüssigem Paracetamol für Kinder. ⓘ
Im September 2013 wurde in einer Folge der Radiosendung This American Life mit dem Titel "Use Only as Directed" auf Todesfälle durch Paracetamol-Überdosierung hingewiesen. Diesem Bericht folgten zwei Berichte von ProPublica, in denen behauptet wurde, dass die "FDA seit langem über Studien Bescheid weiß, die die Risiken von Paracetamol zeigen. Das gilt auch für den Hersteller von Tylenol, McNeil Consumer Healthcare, eine Abteilung von Johnson & Johnson" und "McNeil, der Hersteller von Tylenol, ... hat sich wiederholt gegen Sicherheitswarnungen, Dosierungsbeschränkungen und andere Maßnahmen zum Schutz der Benutzer des Medikaments ausgesprochen." ⓘ
Während der COVID-19-Pandemie wurde es von einigen Wissenschaftlern als wirksames Schmerzmittel zur Behandlung der Symptome von COVID-19 angesehen, was sich jedoch als unbegründet erwies. ⓘ
Gesellschaft und Kultur
Namensgebung
Paracetamol ist der in Australien und Großbritannien zugelassene Name sowie der von der WHO und in vielen anderen Ländern verwendete internationale Freiname; Paracetamol ist der von den Vereinigten Staaten angenommene Name und der in Japan akzeptierte Name sowie der in Kanada, Venezuela, Kolumbien und im Iran allgemein verwendete Name. Sowohl Paracetamol als auch Acetaminophen sind Kurzformen von Para-Acetylaminophenol, einer chemischen Bezeichnung für die Verbindung. Die von Apothekern in den Vereinigten Staaten verwendete Abkürzung APAP stammt von der alternativen chemischen Bezeichnung [N-]Acetyl-para-aminophenol. ⓘ
Verfügbare Formen
Paracetamol ist in oraler, zäpfchenartiger und intravenöser Form erhältlich. Intravenöses Paracetamol wird in den Vereinigten Staaten unter dem Markennamen Ofirmev verkauft. ⓘ
In einigen Formulierungen wird Paracetamol mit dem Opiat Codein kombiniert, das in Australien manchmal als Co-Codamol (BAN) und Panadein bezeichnet wird. In den USA ist diese Kombination nur auf Rezept erhältlich. Seit dem 1. Februar 2018 sind codeinhaltige Medikamente auch in Australien verschreibungspflichtig. Paracetamol wird auch mit anderen Opioiden wie Dihydrocodein, dem sogenannten Co-Dydramol (British Approved Name (BAN)), Oxycodon oder Hydrocodon kombiniert. Eine weitere sehr häufig verwendete Schmerzmittelkombination ist Paracetamol in Kombination mit Propoxyphen-Napsylat. Auch eine Kombination aus Paracetamol, Codein und Doxylaminsuccinat ist erhältlich. ⓘ
Paracetamol wird manchmal mit Phenylephrinhydrochlorid kombiniert. Manchmal wird dieser Kombination ein dritter Wirkstoff wie Ascorbinsäure, Koffein, Chlorpheniraminmaleat oder Guaifenesin zugesetzt. ⓘ
Tierärztliche Anwendung
Katzen
Paracetamol ist für Katzen extrem giftig, da ihnen das für die Entgiftung notwendige Enzym UGT1A6 fehlt. Zu den ersten Symptomen gehören Erbrechen, Speichelfluss und eine Verfärbung der Zunge und des Zahnfleischs. Im Gegensatz zu einer Überdosis beim Menschen sind Leberschäden nur selten die Ursache für den Tod; stattdessen hemmen die Bildung von Methämoglobin und die Bildung von Heinz-Körpern in den roten Blutkörperchen den Sauerstofftransport im Blut, was zur Erstickung führt (Methämoglobinämie und hämolytische Anämie). Eine Behandlung mit N-Acetylcystein wird empfohlen. ⓘ
Hunde
Aufgrund der potenziell leberschädigenden Wirkung sollte Paracetamol in der Tierheilkunde mit Vorsicht eingesetzt werden. Bei Katzen und Jungtieren führt die Gabe von Paracetamol sehr schnell zu Vergiftungen mit Methämoglobinbildung, Anämie, Hämoglobinurie, Leberschädigung, Gelbsucht, Atemnot und Herzrasen, da diese den Wirkstoff nur unzureichend glucuronidieren können. Hunde vertragen den Wirkstoff zwar gut, aber die Wirkungsdauer ist sehr kurz (etwa zwei Stunden), so dass der Wirkstoff praktisch ohne sinnvolle Anwendung ist. Unter den Nutztieren ist die Anwendung von Paracetamol bei Schweinen erlaubt, wobei eine Rückstandmengenbegrenzung nicht notwendig ist (Anhang II der Verordnung 2377/90). Auf Schlangen sollen bereits kleinste Mengen von Paracetamol eine tödliche Wirkung entfalten. ⓘ
Paracetamol hat sich bei der Behandlung von Muskel-Skelett-Schmerzen bei Hunden als ebenso wirksam wie Aspirin erwiesen. Ein für die Anwendung bei Hunden zugelassenes Paracetamol-Codein-Produkt (Markenname Pardale-V) kann unter Aufsicht eines Tierarztes, Apothekers oder einer anderen qualifizierten Person erworben werden. Es sollte Hunden nur auf tierärztlichen Rat und mit äußerster Vorsicht verabreicht werden. ⓘ
Die Haupttoxizität bei Hunden ist eine Leberschädigung, und es wurde über Magen-Darm-Geschwüre berichtet. Die Behandlung mit N-Acetylcystein ist bei Hunden wirksam, wenn es innerhalb von zwei Stunden nach der Einnahme von Paracetamol verabreicht wird. ⓘ
Schlangen
Paracetamol ist für Schlangen tödlich und wurde als chemisches Bekämpfungsprogramm für die invasive Braune Baumschlange (Boiga irregularis) in Guam vorgeschlagen. Dabei werden 80 mg Paracetamol in tote Mäuse injiziert, die per Hubschrauber verstreut werden, um als tödlicher Köder von den Schlangen gefressen zu werden. ⓘ
Anwendung
Gegenanzeigen (Kontraindikationen) und Warnhinweise
Bei einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Paracetamol oder bei einer schweren Beeinträchtigung der Leberfunktion auf Grund eines Leberversagens mit einem Child-Pugh-Score von 9 oder höher darf Paracetamol nicht angewendet werden. Bei Patienten mit Leberversagen mit einem Child-Pugh-Score von < 9, einem Gilbert-Meulengracht-Syndrom, chronischem Nierenversagen mit einer Kreatinin-Clearance von unter 10 ml/min oder einem chronischen Alkoholmissbrauch darf Paracetamol nur mit besonderer Vorsicht unter ärztlicher Kontrolle und gegebenenfalls einer angepassten Dosierung angewendet werden. ⓘ
Bei längerer hochdosierter, nicht bestimmungsgemäßer Anwendung von Paracetamol ist die Entstehung eines medikamenteninduzierten Kopfschmerzes möglich. Nach abruptem Absetzen verschlimmern sich die Kopfschmerz- und Begleitsymptome. ⓘ
Art der Anwendung und Dosierung
Paracetamol kann oral, rektal oder intravenös verabreicht werden. Paracetamol wird in Abhängigkeit von Alter und Körpergewicht dosiert. Bei einer oralen Anwendung werden in der Regel 10 bis 15 mg Paracetamol pro kg Körpergewicht als Einzeldosis und bis 60 mg/kg Körpergewicht als Tagesgesamtdosis verwendet. Dies entspricht bei erwachsenen Menschen (ab 43 kg) einer maximalen Tagesdosis von etwa 4000 mg verteilt auf drei bis vier Einzeldosen. Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung vorgenommen. ⓘ
Handelspräparate
Wirtschaftsdaten, Abgaberegelung
Paracetamol zählt weltweit zu den meistverkauften Arzneimitteln. Das Monopräparat Paracetamol-ratiopharm war mit über 20 Millionen Packungseinheiten im Jahr 2008 das in Deutschland am zweithäufigsten gekaufte Arzneimittel. Auch das Kombinationspräparat Thomapyrin (12,4 Millionen Packungseinheiten im Jahr 2008) findet sich in den Top 10 der meistgekauften Arzneimittel wieder. Der jährliche Gesamtumsatz von Paracetamol in Deutschland wird auf etwa 31 Millionen Packungen mit einem Marktwert von etwa 60 Millionen Euro geschätzt. ⓘ
Paracetamol-Präparate für die orale Gabe zur Behandlung leichter bis mäßig starker Schmerzen und/oder von Fieber in einer Gesamtwirkstoffmenge von bis zu 10 g je Packung sowie für die rektale Anwendung unterliegen in Deutschland nicht der Verschreibungspflicht. Die Unterstellung oraler Mengen von mehr als 10 g unter die Verschreibungspflicht erfolgte im April 2009 mit dem Ziel, die Häufigkeit durch missbräuchliche Anwendung entstandener Paracetamolvergiftungen zu reduzieren. Ähnliche Beschränkungen in Großbritannien führten zu einem geringfügigen Rückgang paracetamolbedingter Todesfälle. Ein Antrag auf eine generelle Verschreibungspflicht für Paracetamol in Deutschland wurde 2012 abgelehnt. In Deutschland ist Paracetamol ausschließlich in schnell freisetzenden Darreichungsformen zu haben – für Länder wie Belgien, Dänemark, Finnland, Luxemburg, Portugal, Rumänien und Schweden, in denen auch Retard-Varianten erhältlich sind, bestätigte der Pharmakovigilanzausschuss der europäischen Arzneimittelagentur im Dezember 2017 seine Empfehlung, die Zulassung dieser Darreichungsformen ruhen zu lassen, die Koordinierungsgruppe des Zusammenschlusses der nationalen Zulassungsbehörden schloss sich dem an. ⓘ
Für paracetamolhaltige Infusionslösungen oder die Anwendung in der Tiermedizin benötigt man eine Verschreibung, ebenso für perorale Kombinationspräparate mit verschreibungspflichtigen Stoffen wie Codein, Metoclopramid und Tramadol. ⓘ
Monopräparate
Acetalgin (CH), ben-u-ron (D, A, CH), Captin (D), Contac (D), Contra-Schmerz P (CH), Dafalgan (CH, BE, FR), Dolprone (CH), Enelfa Dr. Henk (D), GRIPPEX (D), Mexalen (A), Panadol (CH), Parapaed (D), Perfalgan (A, D, CH), RubieMol (A), Tylenol (USA, CH) sowie zahlreiche Generika. ⓘ
Kombinationspräparate
- mit Acetylsalicylsäure: Fibrex (D), Thomapyrin 300 mg/200 mg (D, A)
- mit Butylscopolamin: Buscopan Plus (A,D)
- mit Coffein: Azur (D), COPYRKAL (D), Neopyrin (D), Octadon (D), Panadol Extra (CH), Prontopyrin (D), Vivimed (D)
- mit Codein: Contraneural (D), Gelonida (D), Nedolon (D), Optipyrin (D), Paracetamol comp. STADA (D), talvosilen (D), Titretta (D), Co–Dafalgan (CH)
- mit Diphenhydramin: Panadol PM (USA)
- mit Ibuprofen: Duoval (D)
- mit Metoclopramid: Migraeflux MCP (D), Migräne-Neuridal (D), Migränerton (D), Migralave + MCP (D)
- mit Phenylephrin: Doregrippin (D)
- mit Tramadol: DOLEVAR (D), Zaldiar (CH, D)
- mit Ascorbinsäure (Vitamin C): Mexa-Vit C (A)
Mehrfachkombinationen:
- mit Acetylsalicylsäure und Coffein: Chephapyrin (D), dolomo (D), Dolopyrin (D), HA-Tabletten N (D), Melabon (D), Neuralgin (D), Novo Petrin (D), ratiopyrin (D), Thomapyrin CLASSIC (D), Thomapyrin INTENSIV (D), TITRALGAN (D), Thomapyrin (A), InfluASS (A), Irocophan (A)
- mit Ascorbinsäure, Coffein und Chlorphenamin: Grippostad (D)
- mit Coffein und Codein: Azur compositum (D)
- mit Acetylsalicylsäure und Ascorbinsäure: Grippal + C (D)
- mit Guaifenesin, Phenylephrin und Ascorbinsäure: WICK DayMed Erkältungs-Getränk für den Tag (D)
- mit Phenylpropanolamin und Dextromethorphan: Basoplex Erkältungs-Kapseln (D), WICK DayMed Erkältungs-Kapseln (D)
- mit Doxylamin, Ephedrin, Dextromethorphan: WICK MediNait Erkältungssirup (D)
- mit Doxylamin und Dextromethorphan: WICK MediNait Erkältungssirup mit Honig- und Kamillenaroma (D, CH)
- mit Phenylephrin und Dextromethorphan: Contac Erkältungs-Trunk Forte (D)
- mit Pheniramin, Phenylephrin, Ascorbinsäure: NeoCitran (A, CH) ⓘ