Atomoxetin

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Atomoxetin
Andere Namen	(R)-(−)-N-Methyl-3-phenyl-3-(o-tolyloxy)propylamin (IUPAC); (R)-(−)-N-Methyl-3-phenyl-3-(2-methylphenoxy)propylamin; Atomoxetinum (Latein);
Summenformel	C17H21NO; C17H21NO·HCl (Hydrochlorid);
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	617-427-9
ECHA-InfoCard	100.120.306
PubChem	54841
ChemSpider	49516
DrugBank	DB00289
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06BA09
Wirkstoffklasse	Sympathomimetikum, Stimulans
Wirkmechanismus	Selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
Eigenschaften
Molare Masse	255,35 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	172 °C (Hydrochlorid)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung	keine GHS-Piktogramme
	keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze	H: keine H-Sätze
	P: keine P-Sätze
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Atomoxetin ⓘ
Klinische Daten
Handelsnamen	Strattera, andere
Andere Namen	(R)-N-Methyl-3-phenyl-3-(o-tolyloxy)propan-1-amin
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a603013
Lizenz-Daten	US DailyMed: Atomoxetin;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: B3; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund
ATC-Code	N06BA09 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); CA: ℞ausschließlich; UK: POM (Verschreibungspflichtig); US: ℞-only; EU: Rx-only ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	63 bis 94%
Proteinbindung	98%
Verstoffwechselung	Leber, über CYP2D6
Eliminationshalbwertszeit	4,5-19 Stunden
Ausscheidung	Niere (80%) und Fäkalien (17%)
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung (3R)-N-Methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amin;
CAS-Nummer	83015-26-3 ; als HCl: 82248-59-7;
PubChem CID	54841; als HCl: 54840;
IUPHAR/BPS	7118;
DrugBank	DB00289 ; als HCl: DBSALT001207;
ChemSpider	49516 ; als HCl: ID49515;
UNII	ASW034S0B8; als HCl: 57WVB6I2W0;
KEGG	D07473 ; als HCl: D02574;
ChEBI	CHEBI:127342 ; als HCl: CHEBI:331697;
ChEMBL	ChEMBL641 ; als HCl: ChEMBL1702;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C17H21NO
Molare Masse	255,361 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES CC1=C(C=CC=C1)O[C@H](CCNC)C2=CC=CC=C2;
	InChI InChI=1S/C17H21NO/c1-14-8-6-7-11-16(14)19-17(12-13-18-2)15-9-4-3-5-10-15/h3-11,17-18H,12-13H2,1-2H3/t17-/m1/s1 ; Schlüssel:VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N ;
	(Was ist das?) (Überprüfen)

Atomoxetin, das unter anderem unter dem Markennamen Strattera verkauft wird, ist ein Medikament zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Es kann allein oder zusammen mit Psychostimulanzien verwendet werden. Es wird auch als kognitiver Verstärker zur Verbesserung von Wachsamkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis eingesetzt. Die Einnahme von Atomoxetin wird nur für Personen empfohlen, die mindestens sechs Jahre alt sind. Es wird durch den Mund eingenommen. Es wurde 2002 für die medizinische Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. Im Jahr 2019 war es das 268. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten, mit mehr als 1 Million Verschreibungen. ⓘ

Zu den häufigen Nebenwirkungen von Atomoxetin gehören Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Müdigkeit und Schwindelgefühl. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen können Angioödeme, Leberprobleme, Schlaganfall, Psychosen, Herzprobleme, Selbstmord und Aggression gehören. Es liegen keine Daten über die Sicherheit von Atomoxetin während der Schwangerschaft vor; ab 2019 ist die Sicherheit von Atomoxetin während der Schwangerschaft und während der Stillzeit nicht gesichert. ⓘ

Atomoxetin ist ein Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und wirkt vermutlich durch eine Erhöhung des Noradrenalinspiegels im Gehirn. ⓘ

Atomoxetin ist ein zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zugelassener Arzneistoff. Er wird unter den Handelsnamen Atomoxetin, Atomoxe, Agakalin und Strattera (Ersteinführung als Strattera) vermarktet. ⓘ

Atomoxetin wurde im März 2005 in Deutschland für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren sowie für eine Weiterbehandlung von ADHS im Erwachsenenalter zugelassen. Im Juni 2013 wurde die Zulassung auf den Behandlungsbeginn im Erwachsenenalter erweitert. 2017 wurden in den USA erstmals mehrere Generika zugelassen. ⓘ

Es kann eine assoziierte Ticstörung lindern. ⓘ

Die Wirksamkeit von Atomoxetin bei ADHS ist etwas geringer als bei den Stimulanzien oder Guanfacin, jedoch gut belegt. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Atomoxetin ist für die Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) angezeigt. ⓘ

Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung

Atomoxetin ist für die Anwendung bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen zugelassen. Seine Wirksamkeit bei Kindern unter sechs Jahren wurde jedoch nicht untersucht. Sein Hauptvorteil gegenüber den Standard-Stimulanzien zur Behandlung von ADHS besteht darin, dass es kaum ein bekanntes Missbrauchspotenzial aufweist. Es hat sich zwar gezeigt, dass es die unaufmerksamen und hyperaktiven Symptome deutlich reduziert, aber die Reaktionen waren geringer als die auf Stimulanzien. Außerdem traten bei 40 % der mit Atomoxetin behandelten Teilnehmer Residualsymptome von ADHS auf. ⓘ

Auch wenn die Wirksamkeit von Atomoxetin geringer ist als die von Stimulanzien, gibt es einige Hinweise darauf, dass es in Kombination mit Stimulanzien eingesetzt werden kann. Ärzte können Nicht-Stimulanzien, einschließlich Atomoxetin, verschreiben, wenn die Nebenwirkungen von Stimulanzien lästig sind, wenn ein Stimulanzien nicht wirksam war, in Kombination mit einem Stimulanzien, um die Wirksamkeit zu erhöhen, oder wenn es Bedenken hinsichtlich des Missbrauchspotenzials von Psychostimulanzien bei einem Patienten mit einer Vorgeschichte von Drogenkonsumstörungen gibt. ⓘ

Im Gegensatz zu α₂-Adrenozeptor-Agonisten wie Guanfacin und Clonidin kann die Einnahme von Atomoxetin abrupt beendet werden, ohne dass signifikante Absetzerscheinungen auftreten. ⓘ

Die ersten therapeutischen Wirkungen von Atomoxetin treten in der Regel erst nach 1 bis 4 Wochen ein. Weitere 2 bis 4 Wochen können erforderlich sein, bis die volle therapeutische Wirkung eintritt. Ein zunehmend stärkeres Ansprechen kann bis zu 1 Jahr oder länger auftreten. Die empfohlene Tageshöchstdosis bei Kindern und Jugendlichen über 70 kg und bei Erwachsenen beträgt 100 mg. ⓘ

Kontraindikationen

Zu den Kontraindikationen gehören:

Überempfindlichkeit gegen Atomoxetin oder einen der inaktiven Bestandteile des Präparats
Symptomatische Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:
- Mäßiger bis schwerer Bluthochdruck
- Vorhofflimmern
- Vorhofflattern
- Ventrikuläre Tachykardie
- Ventrikuläres Fibrillieren
- Herzkammerflattern
- Fortgeschrittene Arteriosklerose
Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Phäochromozytom
Gleichzeitige Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern
Engwinkelglaukom
Schlechte Metabolisierer (aufgrund des Metabolismus von Atomoxetin durch CYP2D6) ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Müdigkeit und Schwindelgefühl. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen können Angioödeme, Leberprobleme, Schlaganfall, Psychosen, Herzprobleme, Selbstmord und Aggression gehören. Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2020 ergab, dass Atomoxetin mit Anorexie, Gewichtsverlust und Bluthochdruck in Verbindung gebracht wurde, und stufte es als "potenziell am wenigsten bevorzugtes Mittel auf der Grundlage der Sicherheit" für die Behandlung von ADHS ein. Seit 2019 ist die Sicherheit in der Schwangerschaft und Stillzeit unklar; in einer Überprüfung aus dem Jahr 2018 wurde festgestellt, dass "[b]eim Fehlen von Daten der behandelnde Arzt Arzt erwägen sollte, die Behandlung mit Atomoxetin bei Frauen mit ADHS während der Schwangerschaft abzubrechen". ⓘ

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat eine Blackbox-Warnung für suizidales Verhalten/ Suizidgedanken herausgegeben. Ähnliche Warnungen wurden auch in Australien ausgesprochen. Anders als bei Stimulanzien besteht bei Atomoxetin weder die Gefahr des Missbrauchs noch die Gefahr von Entzugserscheinungen bei abruptem Absetzen des Medikaments. ⓘ

Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen

Zu den sehr häufigen unerwünschten Wirkungen (Inzidenz >10%) gehören:

Diarrhöe (43%)
Übelkeit (26%)
Xerostomie (Mundtrockenheit) (20%)
Appetitlosigkeit (16%)
Schlaflosigkeit (15%)
Müdigkeit (10%)
Kopfschmerzen
Husten
Erbrechen (bei Kindern und Heranwachsenden) ⓘ

Häufige (1-10% Häufigkeit) unerwünschte Wirkungen sind:

Verstopfung (8%)
Schwindelgefühl (8%)
Erektile Dysfunktion (8%)
Somnolenz (Schläfrigkeit) (8%)
Unterleibsschmerzen (7%)
Unentschlossenheit beim Wasserlassen (6%)
Tachykardie (hohe Herzfrequenz) (5-10%)
Hypertonie (hoher Blutdruck) (5-10%)
Gereiztheit (5%)
Abnorme Träume (4%)
Dyspepsie (4%)
Ejakulationsstörung (4%)
Hyperhidrosis (abnorm vermehrtes Schwitzen) (4%)
Erbrechen (4%)
Hitzewallungen (3%)
Parästhesie (Kribbeln, Kitzeln, etc.) (3%)
Menstruationsstörung (3%)
Gewichtsabnahme (2%)
Depressionen
Sinus-Kopfschmerzen
Dermatitis
Stimmungsschwankungen ⓘ

Ungewöhnliche (0,1-1% Häufigkeit) unerwünschte Wirkungen sind:

Suizid-bezogene Ereignisse
Feindseligkeit
Emotionale Labilität
Aggression
Psychose
Synkope (Ohnmacht)
Zittern
Migräne
Hypoästhesie
Krampfanfälle
Herzklopfen
Sinus-Tachykardie
QT-Intervall-Verlängerung
Erhöhtes Bilirubin im Blut
Allergische Reaktionen ⓘ

Seltene (0,01-0,1% Häufigkeit) unerwünschte Wirkungen, einschließlich:

Raynaud-Phänomen
Abnormale/erhöhte Leberfunktionstests
Gelbsucht
Hepatitis
Leberschädigung
Akutes Leberversagen
Harnverhalt
Priapismus
Schmerzen im männlichen Genitalbereich ⓘ

Überdosierung

Atomoxetin ist bei Überdosierung relativ ungiftig. Einzelne Überdosierungen mit mehr als 1500 mg Atomoxetin haben nicht zum Tod geführt. Zu den häufigsten Symptomen einer Überdosierung gehören:

Gastrointestinale Symptome
Somnolenz
Schwindel
Zittern
Abnormales Verhalten
Hyperaktivität
Unruhe
Trockener Mund
Tachykardie
Bluthochdruck
Mydriasis ⓘ

Weniger häufige Symptome:

Krampfanfälle
QTc-Intervall-Verlängerung ⓘ

Die empfohlene Behandlung einer Atomoxetin-Überdosierung umfasst die Verwendung von Aktivkohle, um eine weitere Absorption des Medikaments zu verhindern. ⓘ

Wechselwirkungen

Atomoxetin ist ein Substrat für CYP2D6. Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP2D6-Inhibitor wie Bupropion, Fluoxetin oder Paroxetin den Atomoxetin-Plasmaspiegel um 100 % oder mehr erhöht und den N-Desmethylatomoxetin-Spiegel erhöht und den 4-Hydroxyatomoxetin-Plasmaspiegel in ähnlichem Maße verringert. ⓘ

Es wurde festgestellt, dass Atomoxetin die hERG-Kaliumströme mit einer IC₅₀ von 6,3 μM direkt hemmt, was zu Herzrhythmusstörungen führen kann. Es wird empfohlen, Atomoxetin nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern können, und nicht gleichzeitig mit CYP2D6-Hemmern einzunehmen und bei Patienten mit schlechter Metabolisierung Vorsicht walten zu lassen. ⓘ

Andere bemerkenswerte Arzneimittelwechselwirkungen sind:

Antihypertensiva, da Atomoxetin als indirektes Sympathomimetikum wirkt
Indirekt wirkende Sympathomimetika wie Pseudoephedrin, Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer oder MAOIs
Direkt wirkende Sympathomimetika, wie Phenylephrin oder andere α₁-Adrenozeptor-Agonisten, einschließlich Pressoren wie Dobutamin oder Isoprenalin und β₂-Adrenozeptor-Agonisten
Stark an Plasmaproteine gebundene Arzneimittel: Atomoxetin hat das Potenzial, diese Arzneimittel von Plasmaproteinen zu verdrängen, was ihre unerwünschten oder toxischen Wirkungen verstärken kann. In vitro hat Atomoxetin keinen Einfluss auf die Plasmaproteinbindung von Aspirin, Desipramin, Diazepam, Paroxetin, Phenytoin oder Warfarin. ⓘ

Pharmakologie

Ursprünglich wurde Atomoxetin zur Behandlung von Depressionen entwickelt, hat sich dafür jedoch als unwirksam erwiesen. Die chemische Struktur ähnelt stark derjenigen von Fluoxetin. Im Gegensatz zum Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Fluoxetin soll Atomoxetin selektiv die Wiederaufnahme (Re-Uptake) von Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt hemmen (NARI). ⓘ

Atomoxetin wirkt in klinischen Dosen auch als NMDA-Rezeptor-Blocker. Dies könnte für seine Wirksamkeit bei ADHS relevant sein, da es starke Hinweise auf eine Beteiligung des glutamatergen Systems an der Pathophysiologie von ADHS gibt. ⓘ

Pharmakokinetische Daten:

Bioverfügbarkeit = 63–94 %
Proteinbindung = 98 %
Plasmahalbwertszeit = 3,6 h ⓘ

Pharmakodynamik

Atomoxetin (und Metaboliten) ⓘ
Standort	ATX	4-OH-ATX	N-DM-ATX
SERT	77	43	ND
NET	5	3	92
DAT	1,451	ND	ND
5-HT_1A	>1,000	ND	ND
5-HT_1B	>1,000	ND	ND
5-HT_1D	>1,000	ND	ND
5-HT₂	2,000	1,000	1,700
5-HT₆	>1,000	ND	ND
5-HT₇	>1,000	ND	ND
α₁	11,400	20,000	19,600
α_2A	29,800	>30,000	>10,000
β₁	18,000	56,100	32,100
M₁	>100,000	>100,000	>100,000
M₂	>100,000	>100,000	>100,000
D₁	>10,000	>10,000	>10,000
D₂	>10,000	>10,000	>10,000
H₁	12,100	>100,000	>100,000
MOR	ND	422	ND
DOR	ND	300	ND
KOR	ND	95	ND
σ₁	>1,000	ND	ND
GABA_A	200	>30,000	>10,000
NMDA	3,470^a	ND	ND
K_ir3.1/3.2	10,900^b	ND	ND
K_ir3.2	12,400^b	ND	ND
K_ir3.1/3.4	6,500^b	ND	ND
hERG	6,300	20,000	5,710
Die Werte sind Ki (nM). Je kleiner der Wert, desto stärker bindet das Medikament an die Stelle. Alle Werte beziehen sich auf menschliche Rezeptoren, sofern nicht anders angegeben. arat Kortex. bXenopus Oocyten. Zusätzliche Quellen:

Atomoxetin hemmt den präsynaptischen Noradrenalin-Transporter (NET) und verhindert so die Wiederaufnahme von Noradrenalin im gesamten Gehirn sowie die Wiederaufnahme von Dopamin in bestimmten Gehirnregionen wie dem präfrontalen Kortex, wo die Expression des Dopamin-Transporters (DAT) minimal ist. Bei Ratten erhöhte Atomoxetin die Katecholaminkonzentrationen im präfrontalen Kortex, ohne den Dopaminspiegel im Striatum oder im Nucleus accumbens zu verändern; im Gegensatz dazu wurde festgestellt, dass Methylphenidat, ein Dopamin-Wiederaufnahmehemmer, den präfrontalen, striatalen und akkumulierenden Dopaminspiegel in gleichem Maße erhöht. Außer bei Ratten wurde auch bei Mäusen festgestellt, dass Atomoxetin ähnliche regionsspezifische Veränderungen des Katecholaminspiegels hervorruft. ⓘ

Der Status von Atomoxetin als Serotonin-Transporter (SERT)-Hemmer in klinischen Dosen beim Menschen ist ungewiss. Eine PET-Bildgebungsstudie an Rhesusaffen ergab, dass Atomoxetin >90 % des neuronalen NET und >85 % des SERT besetzte. In Mikrodialysestudien an Mäusen und Ratten konnte jedoch kein Anstieg des extrazellulären Serotonins im präfrontalen Kortex nach akuter oder chronischer Atomoxetin-Behandlung festgestellt werden. Als Beleg für die Selektivität von Atomoxetin wurden in einer Humanstudie keine Auswirkungen auf die Serotoninaufnahme in den Blutplättchen (ein Marker für die SERT-Hemmung) und die Hemmung der pressorischen Wirkung von Tyramin (ein Marker für die NET-Hemmung) festgestellt. ⓘ

Es wurde festgestellt, dass Atomoxetin in therapeutischen Konzentrationen als NMDA-Rezeptor-Antagonist in kortikalen Neuronen der Ratte wirkt. Es bewirkt eine nutzungsabhängige Blockade des offenen Kanals und seine Bindungsstelle überschneidet sich mit der Mg²⁺-Bindungsstelle. Die Fähigkeit von Atomoxetin, die Feuerungsrate des präfrontalen Kortex bei betäubten Ratten zu erhöhen, konnte nicht durch D₁- oder α₂-adrenerge Rezeptorantagonisten blockiert werden, konnte aber durch NMDA- oder einen α₁-adrenergen Rezeptorantagonisten potenziert werden, was auf einen glutaminergen Mechanismus hindeutet. Bei Sprague-Dawley-Ratten reduziert Atomoxetin den NR2B-Proteingehalt, ohne den Transkriptionsspiegel zu verändern. Eine gestörte Glutamat- und NMDA-Rezeptorfunktion wird mit der Ätiologie von ADHS in Verbindung gebracht. ⓘ

Atomoxetin hemmt auch reversibel GIRK-Ströme in Xenopus-Oozyten in einer konzentrationsabhängigen, spannungsunabhängigen und zeitunabhängigen Weise. Kir3.1/3.2-Ionenkanäle werden stromabwärts von M₂, α₂, D₂ und A₁-Stimulation sowie anderen Gi-gekoppelten Rezeptoren geöffnet. Therapeutische Konzentrationen von Atomoxetin liegen im Bereich der Wechselwirkung mit GIRKs, insbesondere bei CYP2D6-Metabolisierern. Es ist nicht bekannt, ob dies zu den therapeutischen Wirkungen von Atomoxetin bei ADHS beiträgt. ⓘ

4-Hydroxyatomoxetin, der wichtigste aktive Metabolit von Atomoxetin bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern, hat nachweislich eine submikromolare Affinität für Opioidrezeptoren und wirkt als Antagonist an μ-Opioidrezeptoren und als partieller Agonist an κ-Opioidrezeptoren. Es ist nicht bekannt, ob diese Wirkung am Kappa-Opioid-Rezeptor zu ZNS-bezogenen unerwünschten Wirkungen führt. ⓘ

Pharmakokinetik

Oral verabreichtes Atomoxetin wird schnell und vollständig resorbiert. Der First-Pass-Metabolismus in der Leber hängt von der CYP2D6-Aktivität ab, was zu einer absoluten Bioverfügbarkeit von 63 % bei extensiven Metabolisierern und 94 % bei schlechten Metabolisierern führt. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 1-2 Stunden erreicht. Bei Einnahme mit Nahrung sinkt die maximale Plasmakonzentration um 10-40% und verzögert die t_max um 3 Stunden. Medikamente, die den pH-Wert des Magens beeinflussen, haben keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit. ⓘ

Atomoxetin hat ein Verteilungsvolumen von 0,85 l/kg, mit begrenzter Verteilung in den roten Blutkörperchen. Es ist in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (98,7 %), hauptsächlich an Albumin, sowie an α₁-saures Glykoprotein (77 %) und IgG (15 %). Sein Metabolit N-Desmethylatomoxetin ist zu 99,1 % an Plasmaproteine gebunden, während 4-Hydroxyatomoxetin nur zu 66,6 % gebunden ist. ⓘ

Die Halbwertszeit von Atomoxetin ist von Person zu Person sehr unterschiedlich und liegt im Durchschnitt zwischen 4,5 und 19 Stunden. Da Atomoxetin durch CYP2D6 metabolisiert wird, kann die Exposition bei CYP2D6-Metabolisierern um das 10-Fache erhöht sein. ⓘ

Atomoxetin, N-Desmethylatomoxetin und 4-Hydroxyatomoxetin bewirken eine minimale bis keine Hemmung von CYP1A2 und CYP2C9, hemmen aber CYP2D6 in menschlichen Lebermikrosomen bei Konzentrationen zwischen 3,6 und 17 μmol/L. Die Plasmakonzentrationen von 4-Hydroxyatomoxetin und N-Desmethylatomoxetin im Steady-State liegen bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern bei 1,0 % und 5 % und bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern bei 5 % und 45 % von Atomoxetin. ⓘ

Atomoxetin wird sowohl bei extensiven als auch bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern zu <3% unverändert im Urin ausgeschieden, wobei >96% bzw. 80% einer Gesamtdosis im Urin ausgeschieden werden. Die Fraktionen, die als 4-Hydroxyatomoxetin und sein Glucuronid im Urin ausgeschieden werden, machen bei extensiven Metabolisierern 86 %, bei schlechten Metabolisierern jedoch nur 40 % einer gegebenen Dosis aus. CYP2D6-schwache Metabolisierer scheiden größere Mengen an Nebenmetaboliten aus, nämlich N-Desmethylatomoxetin und 2-Hydroxymethylatomoxetin sowie deren Konjugate. ⓘ

Hauptmetaboliten von Atomoxetin beim Menschen. ⓘ

Pharmakogenomik

Chinesische Erwachsene, die homozygot für das hypoaktive CYP2D6*10-Allel sind, weisen im Vergleich zu extensiven Metabolisierern eine zweifach höhere Area-under-the-Curve (AUC) und eine 1,5-fach höhere maximale Plasmakonzentration auf. ⓘ

Bei japanischen Männern, die homozygot für CYP2D6*10 sind, wurden ebenfalls zweifach höhere AUCs im Vergleich zu extensiven Metabolisierern festgestellt. ⓘ

Chemie

Atomoxetin, oder (-)-Methyl[(3R)-3-(2-Methylphenoxy)-3-phenylpropylamin, ist ein weißes, körniges Pulver, das in Wasser gut löslich ist. ⓘ

Strattera 60-mg-Kapsel Rückseite
Vorderseite der Strattera 60-mg-Kapsel mit Lilly-Logo ⓘ

Synthese

Original-Synthese von Atomoxetin, patentiert von Eli Lilly and Company ⓘ

Nachweis in biologischen Flüssigkeiten

Atomoxetin kann in Plasma, Serum oder Vollblut quantifiziert werden, um bei Personen, die das Medikament therapeutisch einnehmen, zwischen extensiven und schlechten Metabolisierern zu unterscheiden, um die Diagnose bei potenziellen Vergiftungsopfern zu bestätigen oder um die gerichtsmedizinische Untersuchung im Falle einer tödlichen Überdosierung zu unterstützen. ⓘ

Geschichte

Atomoxetin wird in den Vereinigten Staaten als Hydrochloridsalz (Atomoxetin HCl) unter dem Markennamen Strattera von Eli Lilly and Company, dem ursprünglichen Patentanmelder und derzeitigen Inhaber des US-Patents, hergestellt, vermarktet und verkauft. Atomoxetin sollte ursprünglich als Antidepressivum entwickelt werden, erwies sich jedoch als unzureichend wirksam bei der Behandlung von Depressionen. Es erwies sich jedoch als wirksam bei ADHS und wurde 2002 von der FDA für die Behandlung von ADHS zugelassen. Sein Patent lief im Mai 2017 aus. Am 12. August 2010 verlor Lilly einen Rechtsstreit, in dem das Patent auf Strattera angefochten wurde, was die Wahrscheinlichkeit eines früheren Markteintritts eines Generikums in den USA erhöhte. Am 1. September 2010 gab Sun Pharmaceuticals bekannt, dass es mit der Herstellung eines Generikums in den USA beginnen werde. In einer Telefonkonferenz am 29. Juli 2011 erklärte der Vorstandsvorsitzende von Sun Pharmaceuticals jedoch: "Lilly hat diesen Rechtsstreit in der Berufung gewonnen, also denke ich, dass [generisches Strattera] aufgeschoben ist." ⓘ

Im Jahr 2017 genehmigte die FDA die generische Herstellung von Atomoxetin durch vier Pharmaunternehmen. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Markennamen.

In Indien wird Atomoxetin unter Markennamen wie Axetra, Axepta, Attera, Tomoxetin und Attentin verkauft. In Australien, Portugal, den USA, Kanada, Italien, der Schweiz und Rumänien wird Atomoxetin unter dem Markennamen Strattera verkauft. Im Iran wird Atomoxetin unter anderem unter dem Markennamen Stramox verkauft. Im Jahr 2017 wurde in den Vereinigten Staaten eine generische Version zugelassen. ⓘ

Forschung

Es gibt einige Hinweise darauf, dass Atomoxetin eine hilfreiche Ergänzung für Menschen mit schweren Depressionen sein könnte, insbesondere in Fällen mit komorbider ADHS. ⓘ

Atomoxetin kann auch bei Menschen mit ADHS und bipolarer Störung eingesetzt werden, obwohl diese Anwendung nicht gut untersucht wurde. Ein gewisser Nutzen wurde auch bei Menschen mit ADHS und Autismus festgestellt. Wie andere Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer scheint auch Atomoxetin Angst- und Depressionssymptome zu vermindern, obwohl sich die Aufmerksamkeit vor allem auf bestimmte Patientengruppen konzentriert hat, z. B. solche mit gleichzeitiger ADHS oder Methamphetamin-Abhängigkeit. ⓘ

Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen

Bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen sind prinzipiell ähnliche Vorsichtsmaßnahmen wie bei den Serotonin-Wiederaufnahmehemmern zu beachten. Gegenanzeigen für die Anwendung sind ein Engwinkelglaukom, bestimmte schwere kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen oder die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern. ⓘ

Nach Markteinführung wurde 2005 über ein signifikant erhöhtes Risiko der Begünstigung oder Auslösung von aggressivem Verhalten, Suizidalität und Suizidhandlungen unter Atomoxetin im Vergleich zu Placebo bei Kindern, nicht aber bei Erwachsenen berichtet, was bei der Anwendung zu beachten ist. Sehr selten gab es Spontanberichte über Leberschädigungen, die sich mit erhöhten Leberenzymwerten und erhöhtem Bilirubin äußerten, ebenso über schwere Leberschädigungen einschließlich akutem Leberversagen. Atomoxetin wirkt sich auf Herzfrequenz und den Blutdruck aus, weswegen diese regelmäßig zu kontrollieren sind. ⓘ

Handelsnamen

Strattera (D,A,CH,USA), Agakalin (D), Atomoxe (D), diverse Generika (D, USA) ⓘ