Narkolepsie

Narkolepsie ⓘ
Die Konzentration der Orexin-A-Neuropeptide im Liquor von Narkoleptikern ist in der Regel sehr niedrig
Aussprache	/ˈnɑːrkəˌlɛpsi/
Fachgebiet	Schlafmedizin, Neurologie
Symptome	Übermäßige Tagesmüdigkeit, unwillkürliche Schlafepisoden, plötzlicher Verlust der Muskelkraft, Halluzinationen
Komplikationen	Zusammenstöße mit Kraftfahrzeugen, Stürze
Gewöhnlicher Ausbruch	Kindheit
Dauer	Langfristig
Ursachen	Unbekannt
Risikofaktoren	Familienanamnese, Hirnverletzung
Diagnostische Methode	Basierend auf den Symptomen und Schlafstudien
Differentialdiagnose	Schlafapnoe, schwere depressive Störung, Anämie, Herzinsuffizienz, Alkoholkonsum, Schlafmangel
Behandlung	Regelmäßige kurze Nickerchen, Schlafhygiene
Medikamentöse Behandlung	Modafinil, Natriumoxybat, Aufputschmittel, Antidepressiva
Häufigkeit	0,2 bis 600 pro 100.000

Narkolepsie ist eine langfristige neurologische Störung, die mit einer verminderten Fähigkeit zur Regulierung des Schlaf-Wach-Rhythmus einhergeht. Zu den Symptomen gehören häufig Phasen übermäßiger Tagesmüdigkeit und kurze unwillkürliche Einschlaf-Episoden. Bei etwa 70 % der Betroffenen kommt es auch zu einem plötzlichen Verlust der Muskelkraft, der so genannten Kataplexie. Narkolepsie, gepaart mit Kataplexie, ist nachweislich eine Autoimmunerkrankung. Diese Kataplexie-Erlebnisse können durch starke Emotionen ausgelöst werden. Seltener kommt es zu lebhaften Halluzinationen oder einer Bewegungsunfähigkeit (Schlaflähmung) beim Einschlafen oder Aufwachen. Menschen mit Narkolepsie schlafen in der Regel etwa genauso viele Stunden pro Tag wie Menschen ohne Narkolepsie, aber die Qualität des Schlafs ist in der Regel schlechter. ⓘ

Die genaue Ursache der Narkolepsie ist unbekannt, möglicherweise gibt es mehrere Ursachen. In bis zu 10 % der Fälle gibt es eine familiäre Vorbelastung mit der Störung. Häufig haben die Betroffenen einen niedrigen Spiegel des Neuropeptids Orexin, was auf eine Autoimmunerkrankung zurückzuführen sein kann, die bei genetisch anfälligen Personen durch eine Infektion mit der H1N1-Grippe ausgelöst wird. In seltenen Fällen kann Narkolepsie durch traumatische Hirnverletzungen, Tumore oder andere Krankheiten verursacht werden, die die Teile des Gehirns betreffen, die den Wachzustand oder den REM-Schlaf regulieren. Die Diagnose basiert in der Regel auf den Symptomen und Schlafuntersuchungen, nachdem andere mögliche Ursachen ausgeschlossen wurden. Übermäßige Tagesschläfrigkeit kann auch durch andere Schlafstörungen wie Schlafapnoe, schwere depressive Störungen, Anämie, Herzversagen, Alkoholkonsum und Schlafmangel verursacht werden. Kataplexie kann mit Krampfanfällen verwechselt werden. ⓘ

Es gibt zwar keine Heilung, aber eine Reihe von Lebensstiländerungen und Medikamenten können helfen. Zu den Änderungen der Lebensweise gehören regelmäßige kurze Nickerchen und Schlafhygiene. Zu den verwendeten Medikamenten gehören Modafinil, Natriumoxybat und Methylphenidat. Obwohl sie anfangs wirksam sind, kann sich mit der Zeit eine Toleranz gegenüber den Wirkungen entwickeln. Trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) können die Kataplexie verbessern. ⓘ

Schätzungen der Häufigkeit reichen von 0,2 bis 600 pro 100 000 Menschen in verschiedenen Ländern. Die Erkrankung beginnt häufig in der Kindheit, wobei Männer und Frauen gleichermaßen betroffen sind. Unbehandelte Narkolepsie erhöht das Risiko von Zusammenstößen mit Kraftfahrzeugen und Stürzen. ⓘ

Narkolepsie kann jederzeit zwischen dem frühen Kindesalter und dem 50. Lebensjahr auftreten, wobei das Alter zwischen 15 und 36 Jahren den Höhepunkt darstellt. ⓘ

Klassifikation nach ICD-10
G47.4	Narkolepsie und Kataplexie
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Die Narkolepsie ist eine Hypersomnie zentralnervösen Ursprungs ohne Bezug zu schlafbezogenen Atmungsstörungen. Sie gehört zur Gruppe der Schlafsüchte, da ihr eine Störung der Schlaf-Wach-Regulation zu Grunde liegt. Im Volksmund wird die Erkrankung daher auch als „Schlafkrankheit“ oder „Schlummersucht“ bezeichnet. ⓘ

Oft ist zudem der Nachtschlaf aufgrund hartnäckiger Durchschlafstörungen nicht erholsam, sodass zur Schläfrigkeit im Sinne von Einschlafneigung auch noch Schlafmangel hinzukommt. Aktuelle Studien untersuchen die Folgen des chronischen Schlafmangels bei Narkolepsiepatienten und dessen Auswirkungen auf den Stoffwechsel und auch auf das Körpergewicht. ⓘ

Anzeichen und Symptome

Die Narkolepsie zeichnet sich durch zwei Hauptmerkmale aus: übermäßige Tagesmüdigkeit und abnormaler REM-Schlaf. Übermäßige Tagesschläfrigkeit tritt auch nach ausreichendem Nachtschlaf auf. Eine Person mit Narkolepsie wird häufig schläfrig oder schläft ein, oft zu unpassenden oder unerwünschten Zeiten und an unpassenden Orten, oder sie ist den ganzen Tag über sehr müde. Narkoleptiker sind möglicherweise nicht in der Lage, die Menge an erholsamem Tiefschlaf zu erleben, die gesunde Menschen aufgrund einer abnormalen REM-Regulation erfahren - sie schlafen nicht "zu viel". Narkoleptiker haben typischerweise eine höhere REM-Schlafdichte als Nicht-Narkoleptiker, erleben aber auch mehr REM-Schlaf ohne Atonie. Viele Narkoleptiker haben ausreichend REM-Schlaf, fühlen sich aber tagsüber nicht erfrischt oder wach. Dies kann sich so anfühlen, als ob sie ihr ganzes Leben in einem ständigen Zustand des Schlafmangels verbringen. ⓘ

Übermäßige Schläfrigkeit kann unterschiedlich stark ausgeprägt sein und tritt am häufigsten in monotonen Situationen auf, die nicht viel Interaktion erfordern. Nickerchen am Tag können ohne Vorwarnung auftreten und können körperlich unwiderstehlich sein. Diese Nickerchen können mehrmals am Tag auftreten. Sie sind in der Regel erholsam, aber nur für einige Stunden oder weniger. Selbst bei sehr kurzen Nickerchen kann es regelmäßig zu lebhaften Träumen kommen. Die Schläfrigkeit kann über einen längeren Zeitraum anhalten oder konstant bleiben. Darüber hinaus kann der nächtliche Schlaf bruchstückhaft sein und zu häufigem Aufwachen führen. Ein zweites auffälliges Symptom der Narkolepsie ist der abnorme REM-Schlaf. Narkoleptiker zeichnen sich dadurch aus, dass sie zu Beginn des Schlafs in die REM-Phase eintreten, auch wenn sie tagsüber schlafen. ⓘ

Die klassischen Symptome der Erkrankung, die oft als "Tetrade der Narkolepsie" bezeichnet werden, sind Kataplexie, Schlaflähmung, hypnagoge Halluzinationen und übermäßige Tagesschläfrigkeit. Weitere Symptome können automatische Verhaltensweisen und nächtliches Aufwachen sein. Diese Symptome treten nicht bei allen Menschen mit Narkolepsie auf.

• Kataplexie ist ein episodischer Verlust der Muskelfunktion, der von leichter Schwäche wie Hinken im Nacken oder in den Knien, erschlafften Gesichtsmuskeln, Schwäche in den Knien, die oft als "Kniebeugen" bezeichnet wird, oder der Unfähigkeit, deutlich zu sprechen, bis hin zu einem völligen Zusammenbruch des Körpers reichen kann. Die Episoden können durch plötzliche emotionale Reaktionen wie Lachen, Wut, Überraschung oder Angst ausgelöst werden. Die Person bleibt während des Anfalls bei Bewusstsein. In einigen Fällen kann die Kataplexie epileptischen Anfällen ähneln. In der Regel ist die Sprache undeutlich und das Sehvermögen beeinträchtigt (Doppeltsehen, Unfähigkeit, sich zu konzentrieren), aber das Gehör und das Bewusstsein bleiben normal. Die Kataplexie hat auch schwere emotionale Auswirkungen auf Narkoleptiker, da sie zu extremer Angst, Furcht und Vermeidung von Menschen oder Situationen führen kann, die einen Anfall auslösen könnten. Die Kataplexie wird im Allgemeinen als eine Besonderheit der Narkolepsie angesehen und ist mit der Schlaflähmung vergleichbar, da der normalerweise schützende Lähmungsmechanismus, der während des Schlafs auftritt, in unangemessener Weise aktiviert wird. Die umgekehrte Situation (Nichtaktivierung dieser schützenden Lähmung) tritt bei der Rapid-Eye-Movement-Verhaltensstörung auf.
• Nächtliche Wachheitsperioden
• Unter Schlaflähmung versteht man die vorübergehende Unfähigkeit, beim Aufwachen (oder seltener beim Einschlafen) zu sprechen oder sich zu bewegen. Sie kann ein paar Sekunden bis Minuten dauern. Dies ist oft beängstigend, aber nicht gefährlich.
• Hypnagoge Halluzinationen sind lebhafte, oft beängstigende, traumähnliche Erlebnisse, die während des Dösens oder Einschlafens auftreten. Hypnopompöse Halluzinationen beziehen sich auf die gleichen Empfindungen beim Aufwachen aus dem Schlaf. Diese Halluzinationen können in Form von visuellen oder auditiven Empfindungen auftreten. ⓘ

In den meisten Fällen ist das erste Symptom der Narkolepsie eine übermäßige und überwältigende Tagesmüdigkeit. Die anderen Symptome können einzeln oder in Kombination Monate oder Jahre nach dem Auftreten der Tagesschläfrigkeit auftreten. Die Entwicklung, der Schweregrad und die Reihenfolge des Auftretens von Kataplexie, Schlaflähmung und hypnagogischen Halluzinationen sind bei den Betroffenen sehr unterschiedlich. Nur bei etwa 20 bis 25 Prozent der Menschen mit Narkolepsie treten alle vier Symptome auf. Die übermäßige Tagesschläfrigkeit bleibt in der Regel ein Leben lang bestehen, die Schlaflähmung und die hypnagogischen Halluzinationen hingegen nicht. ⓘ

Viele Menschen mit Narkolepsie leiden auch über längere Zeiträume hinweg an Schlaflosigkeit. Die übermäßige Tagesschläfrigkeit und die Kataplexie sind oft so schwerwiegend, dass sie ernsthafte Probleme im sozialen, persönlichen und beruflichen Leben verursachen. Wenn eine Person wach ist, weisen die Gehirnwellen normalerweise einen regelmäßigen Rhythmus auf. Wenn eine Person zum ersten Mal einschläft, werden die Gehirnwellen langsamer und weniger regelmäßig, was als NREM-Schlaf (non-rapid eye movement) bezeichnet wird. Nach etwa anderthalb Stunden NREM-Schlaf zeigen die Gehirnwellen wieder ein aktiveres Muster, den so genannten REM-Schlaf (Rapid Eye Movement Sleep), in dem die meisten Erinnerungen an Träume auftreten. Im Zusammenhang mit den im EEG beobachteten Wellen während des REM-Schlafs tritt eine Muskelatonie auf, die als REM-Atonie bezeichnet wird. ⓘ

Bei Narkolepsie sind die Reihenfolge und die Dauer der NREM- und REM-Schlafperioden gestört, wobei der REM-Schlaf zu Beginn des Schlafs und nicht nach einer Periode des NREM-Schlafs auftritt. Außerdem treten einige Aspekte des REM-Schlafs, die normalerweise nur während des Schlafs auftreten, wie fehlende Muskelkontrolle, Schlaflähmung und lebhafte Träume, bei Menschen mit Narkolepsie zu anderen Zeiten auf. So kann beispielsweise die fehlende Muskelkontrolle während des Wachzustandes in einer Kataplexie-Episode auftreten; man spricht dann von einem Einbruch der REM-Atonie während des Wachzustandes. Schlaflähmung und lebhafte Träume können während des Einschlafens oder Aufwachens auftreten. Einfach ausgedrückt, durchläuft das Gehirn nicht die normalen Phasen des Dämmerschlafs und des Tiefschlafs, sondern geht direkt in den REM-Schlaf (und wieder zurück) über. ⓘ

Dies hat zur Folge, dass der nächtliche Schlaf nicht so viel Tiefschlaf umfasst, so dass das Gehirn versucht, dies tagsüber "nachzuholen", was zu übermäßiger Tagesschläfrigkeit führt. Menschen mit Narkolepsie können in unvorhergesehenen Momenten sichtbar einschlafen (Bewegungen wie Kopfwippen sind üblich). Menschen mit Narkolepsie fallen schnell in einen scheinbar sehr tiefen Schlaf und wachen plötzlich auf, wobei sie desorientiert sein können (Schwindel ist ein häufiges Phänomen). Sie haben sehr lebhafte Träume, an die sie sich oft sehr detailliert erinnern. Menschen mit Narkolepsie können auch dann träumen, wenn sie nur wenige Sekunden eingeschlafen sind. Neben lebhaften Träumen haben Menschen mit Narkolepsie auch akustische oder visuelle Halluzinationen vor dem Einschlafen. ⓘ

Narkoleptiker können übermäßig an Gewicht zunehmen; Kinder können zwischen 9 und 18 kg zunehmen, wenn sie zum ersten Mal Narkolepsie entwickeln; bei Erwachsenen liegt der Body-Mass-Index etwa 15 % über dem Durchschnitt. ⓘ

Ursachen

Die genaue Ursache der Narkolepsie ist nicht bekannt, und sie kann durch verschiedene Faktoren verursacht werden. Der Mechanismus beinhaltet den Verlust von Orexin freisetzenden Neuronen im lateralen Hypothalamus (etwa 70 000 Neuronen). ⓘ

Einige Untersuchungen deuten darauf hin, dass Menschen mit Narkolepsie Typ 1 (Narkolepsie mit Kataplexie) einen niedrigeren Orexinspiegel (Hypocretin) aufweisen, einen chemischen Stoff, der zur Regulierung von Wachheit und REM-Schlaf beiträgt. Er fungiert auch als Neurotransmitter, der die Kommunikation zwischen den Nervenzellen ermöglicht. ⓘ

In bis zu 10 % der Fälle gibt es eine familiäre Vorbelastung mit der Störung. Bei Narkolepsie mit Kataplexie ist die Familienanamnese häufiger. Es besteht ein enger Zusammenhang mit bestimmten genetischen Varianten, die dazu führen können, dass T-Zellen nach einer Infektion mit der H1N1-Grippe anfällig für eine Reaktion auf die Orexin-freisetzenden Neuronen sind (Autoimmunität). Neben genetischen Faktoren wurden niedrige Spiegel von Orexin-Peptiden auch mit einer Infektionsgeschichte, der Ernährung, dem Kontakt mit Toxinen wie Pestiziden und Hirnverletzungen durch Kopftraumata, Hirntumore oder Schlaganfälle in Verbindung gebracht. ⓘ

Genetik

Der wichtigste genetische Faktor, der stark mit der Entwicklung der Narkolepsie in Verbindung gebracht wird, betrifft einen Bereich des Chromosoms 6, der als humaner Leukozytenantigen-Komplex (HLA) bekannt ist. Bestimmte Variationen in den HLA-Genen stehen in engem Zusammenhang mit dem Auftreten von Narkolepsie; diese Variationen sind jedoch keine Voraussetzung für das Auftreten der Krankheit und kommen manchmal auch bei Personen ohne Narkolepsie vor. Es wird angenommen, dass diese genetischen Variationen im HLA-Komplex das Risiko einer Autoimmunreaktion auf Orexin freisetzende Neuronen im lateralen Hypothalamus erhöhen. ⓘ

Das Allel HLA-DQB1*06:02 des menschlichen Gens HLA-DQB1 wurde bei mehr als 90 % der Menschen mit Narkolepsie festgestellt, und auch Allele anderer HLA-Gene wie HLA-DQA1*01:02 wurden in Verbindung gebracht. In einer Studie aus dem Jahr 2009 wurde ein starker Zusammenhang mit Polymorphismen im TRAC-Genlocus (dbSNP-IDs rs1154155, rs12587781 und rs1263646) festgestellt. In einem Übersichtsartikel aus dem Jahr 2013 wurde über zusätzliche, aber schwächere Verbindungen zu den Genorten TNFSF4 (rs7553711), Cathepsin H (rs34593439) und P2RY11-DNMT1 (rs2305795) berichtet. Ein weiterer Genort, der mit Narkolepsie in Verbindung gebracht wurde, ist EIF3G (rs3826784). ⓘ

H1N1-Grippe

Narkolepsie Typ 1 wird durch den Verlust von Hypocretin/Rexin-Neuronen verursacht. T-Zellen reagieren nachweislich sowohl auf einen bestimmten Teil des Hämagglutinin-Grippeproteins der H1N1-Pandemie 2009 als auch auf die amidierten terminalen Enden der sezernierten Hypocretin-Peptide. ⓘ

Gene, die mit Narkolepsie assoziiert sind, markieren das bestimmte HLA-Heterodimer (DQ0602), das an der Präsentation dieser Antigene beteiligt ist, und modulieren die Expression der spezifischen T-Zell-Rezeptorsegmente (TRAJ24 und TRBV4-2), die an der Erkennung dieser Antigene durch T-Zell-Rezeptoren beteiligt sind, was auf einen kausalen Zusammenhang schließen lässt. ⓘ

Ein Zusammenhang zwischen dem H1N1-Grippeimpfstoff Pandemrix von GlaxoSmithKline und Narkolepsie wurde sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen festgestellt. Im Jahr 2010 empfahl das finnische National Institute of Health and Welfare, die Pandemrix-Impfung auszusetzen, bis weitere Untersuchungen zur Narkolepsie durchgeführt wurden. Im Jahr 2018 wurde nachgewiesen, dass durch Pandemrix stimulierte T-Zellen durch molekulare Mimikry mit einem Teil des Hypocretin-Peptids kreuzreagieren, dessen Verlust mit Narkolepsie Typ I in Verbindung gebracht wird. ⓘ

Pathophysiologie

Verlust von Neuronen

Orexin, auch bekannt als Hypocretin, ist ein Neuropeptid, das im Gehirn Appetit und Wachsein sowie eine Reihe anderer kognitiver und physiologischer Prozesse reguliert. Der Verlust dieser Orexin-produzierenden Neuronen verursacht Narkolepsie, und die meisten Menschen mit Narkolepsie haben eine reduzierte Anzahl dieser Neuronen in ihrem Gehirn. Die selektive Zerstörung der HCRT/OX-Neuronen bei gleichzeitigem Erhalt der benachbarten Strukturen lässt auf eine hochspezifische Autoimmunpathophysiologie schließen. HCRT-1/OX-A im Liquor ist bei bis zu 95 % der Patienten mit Narkolepsie Typ 1 nicht nachweisbar. ⓘ

Das System, das den Schlaf, die Erregung und die Übergänge zwischen diesen Zuständen beim Menschen reguliert, besteht aus drei miteinander verbundenen Teilsystemen: den Orexin-Projektionen aus dem lateralen Hypothalamus, dem retikulären aktivierenden System und dem ventrolateralen präoptischen Kern. Bei Narkoleptikern sind alle diese Systeme beeinträchtigt, da die Zahl der hypothalamischen Orexin-Projektionsneuronen stark reduziert ist und sich im Vergleich zu Nicht-Narkoleptikern deutlich weniger Orexin-Neuropeptide in der Zerebrospinalflüssigkeit und im neuronalen Gewebe befinden. Menschen mit Narkolepsie erreichen die REM-Phase im Allgemeinen innerhalb von fünf Minuten nach dem Einschlafen, während Menschen ohne Narkolepsie (es sei denn, sie leiden unter erheblichem Schlafmangel) die REM-Phase erst nach einer Phase des Langsamschlafs erreichen, die etwa die erste Stunde eines Schlafzyklus dauert. ⓘ

Gestörte Schlafzustände

Die neuronale Steuerung normaler Schlafzustände und die Beziehung zur Narkolepsie sind nur teilweise geklärt. Beim Menschen ist der narkoleptische Schlaf durch die Tendenz gekennzeichnet, abrupt vom Wachzustand in den REM-Schlaf überzugehen, mit wenig oder gar keinem dazwischen liegenden Nicht-REM-Schlaf. Die Veränderungen im motorischen und propriozeptiven System während des REM-Schlafs sind sowohl an Menschen als auch an Tiermodellen untersucht worden. Während des normalen REM-Schlafs führt die Hyperpolarisation der Alpha-Motorneuronen im Rückenmark und im Hirnstamm über einen hemmenden absteigenden reticulospinalen Pfad zu einer fast vollständigen Atonie der Skelettmuskeln. Acetylcholin könnte einer der Neurotransmitter sein, die an diesem Weg beteiligt sind. Bei Narkolepsie weist die reflexartige Hemmung des motorischen Systems, die bei Kataplexie auftritt, Merkmale auf, die normalerweise nur im normalen REM-Schlaf zu beobachten sind. ⓘ

Diagnose

In der dritten Auflage der Internationalen Klassifikation der Schlafstörungen (ICSD-3) wird zwischen Narkolepsie mit Kataplexie (Typ 1) und Narkolepsie ohne Kataplexie (Typ 2) unterschieden, während in der fünften Auflage des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) die Diagnose Narkolepsie nur für Narkolepsie Typ 1 verwendet wird. Narkolepsie ohne Kataplexie wird im DSM-5 als Hypersomnolenzstörung bezeichnet. In der neuesten Ausgabe der Internationalen Klassifikation der Krankheiten (ICD-11) werden derzeit drei Arten von Narkolepsie unterschieden: Narkolepsie Typ 1, Narkolepsie Typ 2 und nicht spezifizierte Narkolepsie. ⓘ

Die ICSD-3-Diagnosekriterien besagen, dass der Betroffene bei beiden Narkolepsie-Subtypen "tägliche Perioden mit unbändigem Schlafbedürfnis oder Schlafentgleisungen während des Tages" erleben muss. Dieses Symptom muss mindestens drei Monate lang andauern. Für die Diagnose einer Narkolepsie vom Typ 1 muss die Person entweder Kataplexie, eine mittlere Schlaflatenz von weniger als 8 Minuten und zwei oder mehr schlafähnliche REM-Phasen (SOREMPs) aufweisen oder eine Hypocretin-1-Konzentration von weniger als 110 pg/ml haben. Für die Diagnose der Narkolepsie Typ 2 sind eine mittlere Schlaflatenz von weniger als 8 Minuten, zwei oder mehr SOREMPs und eine Hypocretin-1-Konzentration von mehr als 110 pg/ml erforderlich. Darüber hinaus können die Hypersomnolenz und die Schlaflatenz nicht besser durch andere Ursachen erklärt werden. ⓘ

Die DSM-5-Kriterien für Narkolepsie verlangen, dass die betroffene Person über einen Zeitraum von drei Monaten mindestens dreimal pro Woche wiederkehrende Perioden eines "unbändigen Schlafbedürfnisses, Einschlafens oder Einnickens" aufweist. Die Person muss außerdem eine der folgenden Eigenschaften aufweisen: Kataplexie, eine Hypocretin-1-Konzentration von weniger als 110 pg/ml, eine REM-Schlaflatenz von weniger als 15 Minuten oder einen Multiple-Sleep-Latency-Test (MSLT), der eine Schlaflatenz von weniger als 8 Minuten und zwei oder mehr SOREMPs zeigt. Für die Diagnose einer Hypersomnolenzstörung muss der Betroffene trotz mindestens sieben Stunden Schlaf übermäßig schläfrig sein und entweder wiederholt in den Tagesschlaf fallen, nicht erholsame Schlafepisoden von neun oder mehr Stunden aufweisen oder Schwierigkeiten haben, nach dem Aufwachen wach zu bleiben. Darüber hinaus muss die Hypersomnolenz mindestens dreimal pro Woche über einen Zeitraum von drei Monaten auftreten und von erheblichem Leid oder Beeinträchtigungen begleitet sein. Die Hypersomnolenz kann auch nicht durch eine andere Schlafstörung, gleichzeitig bestehende psychische oder medizinische Störungen oder Medikamente erklärt werden. ⓘ

Tests

Die Diagnose ist relativ einfach, wenn alle Symptome der Narkolepsie vorhanden sind. Wenn die Schlafattacken jedoch isoliert auftreten und die Kataplexie gering ausgeprägt ist oder gar nicht auftritt, ist die Diagnose schwieriger. Drei Tests, die üblicherweise zur Diagnose der Narkolepsie eingesetzt werden, sind die Polysomnografie (PSG), der Multiple-Schlaf-Latenz-Test (MSLT) und die Epworth Sleepiness Scale (ESS). Diese Tests werden in der Regel von einem Schlafmediziner durchgeführt. ⓘ

Bei der Polysomnographie werden die Gehirnströme und eine Reihe von Nerven- und Muskelfunktionen während des nächtlichen Schlafs kontinuierlich aufgezeichnet. Bei den Tests schlafen Menschen mit Narkolepsie schnell ein, treten früh in den REM-Schlaf ein und wachen oft während der Nacht auf. Das Polysomnogramm hilft auch, andere mögliche Schlafstörungen zu erkennen, die zu Tagesmüdigkeit führen können. ⓘ

Die Epworth Sleepiness Scale ist ein kurzer Fragebogen, mit dem die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer Schlafstörung, einschließlich Narkolepsie, ermittelt wird. ⓘ

Der Test der multiplen Schlaflatenz wird nach einer nächtlichen Schlafstudie durchgeführt. Die Person wird gebeten, alle 2 Stunden einmal einzuschlafen, und die Zeit, die sie dafür benötigt, wird aufgezeichnet. Die meisten Personen schlafen innerhalb von 5 bis 8 Minuten ein und erreichen den REM-Schlaf schneller als Nicht-Narkoleptiker. ⓘ

Die Messung des Orexinspiegels in der Liquorflüssigkeit einer Person, die durch eine Lumbalpunktion entnommen wird, kann bei der Diagnose der Narkolepsie hilfreich sein, wobei abnorm niedrige Werte als Indikator für die Störung dienen. Dieser Test kann nützlich sein, wenn die MSLT-Ergebnisse nicht schlüssig oder schwer zu interpretieren sind. ⓘ

Als diagnostische Maßnahmen werden eine gezielte Erfassung der Krankengeschichte (Anamnese) durch den Arzt, die Dokumentation durch verschiedene Fragebögen (etwa die Epworth Sleepiness Scale (ESS)) und Schlaftagebücher sowie Untersuchungen mittels Polysomnographie und Multiplem Schlaflatenztest (MSLT) durchgeführt. Im Einzelfall kann eine Bestimmung des Orexin-Spiegels im Hirnwasser oder eine HLA-Typisierung erfolgen, was insbesondere bei differenzialdiagnostischen Unklarheiten empfohlen wird. ⓘ

Beim MSLT wird eine verkürzte Einschlaflatenz unter 8 Minuten und verfrühtes, mindestens in zwei Fällen zu beobachtendes Auftreten von REM-Schlaf (Sleep-Onset-REM, SOREMP) bei fünf Durchgängen erwartet. Allerdings zeigen etwa 20 % der Patienten keinen zweimaligen SOREM, werden also „falsch negativ“ erkannt. Daneben wird SOREM auch bei Gesunden festgestellt. ⓘ

Bei der Auswertung des MSLT hinsichtlich Einschlaflatenz und SOREMP zeigen ungefähr 15 % der Narkoleptiker mit Kataplexie ein normales oder grenzwertiges Ergebnis, bei älteren Patienten (ab 36 Jahre) sind es sogar etwa 25 %. ⓘ

Behandlung

Die Narkolepsie ist nach heutigem Kenntnisstand eine lebenslang andauernde Erkrankung mit einer um das 1,5fache erhöhten Sterblichkeit (Mortalität) gegenüber Menschen ohne Narkolepsie. Die einzelnen Symptome treten pro Patient und im Verlauf mit variabler Intensität auf. Die Behandlung ist abhängig von den dominierenden Symptomen und den dadurch verursachten Beeinträchtigungen. Laut der „Leitlinie S 2 – Nicht erholsamer Schlaf“ der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM) reichen nichtmedikamentöse Copingstrategien zur angemessenen Unterdrückung der Symptome selten aus. Daher muss zusätzlich meist auch eine medikamentöse Behandlung erfolgen. Mit Stimulanzien (z. B. Methylphenidat oder Modafinil) wird der Tagesschläfrigkeit entgegengewirkt, während Antidepressiva gegen Kataplexien, Halluzinationen und Schlaflähmungen eingesetzt werden. ⓘ

Orexin-Ersatz

Menschen mit Narkolepsie kann erheblich geholfen, aber nicht geheilt werden. Die Technologie ist jedoch in einer frühen Form vorhanden, wie z. B. Experimente mit dem Präpro-Orexin-Transgen durch Gen-Editierung, die die normale Funktion in Mäusemodellen wiederherstellten, indem sie andere Neuronen dazu brachten, Orexin zu produzieren, nachdem der ursprüngliche Satz zerstört worden war, oder der Ersatz der fehlenden orexinergen Neuronen durch Hypocretin-Stammzelltransplantation, beides Schritte in diese Richtung, um die Biologie effektiv und dauerhaft zu reparieren, sobald sie beim Menschen angewendet wird. Weitere wirksame ideale Methoden ohne Gen-Editing und chemische Medikamente umfassen Hypocretin-Behandlungsmethoden wie künftige Medikamente wie Hypocretin-Agonisten (z. B. Danavorexton) oder Hypocretin-Ersatz in Form von Hypocretin 1, das intravenös (in die Venen gespritzt), intrazisternal (direkt ins Gehirn gespritzt) und intranasal (durch die Nase gesprüht) verabreicht wird, wobei letzteres bei der geringen Menge, die in den derzeitigen Experimenten verwendet wird, wenig wirksam ist, aber in Zukunft bei sehr hohen Dosen wirksam sein könnte. ⓘ

Verhaltenstherapie

Allgemeine Strategien wie Aufklärung der Bevölkerung und der Familie, Schlafhygiene und Einhaltung der Medikamente sowie die Erörterung von Sicherheitsfragen, z. B. des Führerscheins, können nützlich sein. Auch mögliche Nebenwirkungen der Medikamente können angesprochen werden. Regelmäßige Nachuntersuchungen sind sinnvoll, um das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen, das Vorhandensein anderer Schlafstörungen wie obstruktiver Schlafapnoe zu beurteilen und psychosoziale Fragen zu erörtern. ⓘ

In vielen Fällen kann ein geplantes regelmäßiges kurzes Nickerchen die Notwendigkeit einer pharmakologischen Behandlung des EDS verringern, die Symptome jedoch nur für kurze Zeit verbessern. Ein 120-minütiger Mittagsschlaf wirkte sich 3 Stunden lang positiv auf die Wachsamkeit der Betroffenen aus, während ein 15-minütiger Mittagsschlaf keine Wirkung zeigte. Nickerchen am Tag sind kein Ersatz für den nächtlichen Schlaf. Für eine optimale Behandlung der Narkolepsie ist eine kontinuierliche Kommunikation zwischen dem Arzt, dem Betroffenen und seinen Familienmitgliedern wichtig. ⓘ

Medikamente

Die wichtigste Behandlung der übermäßigen Tagesschläfrigkeit bei Narkolepsie sind Stimulanzien des zentralen Nervensystems wie Methylphenidat, Amphetamin, Dextroamphetamin, Modafinil und Armodafinil. Ende 2007 wurde von der FDA eine Warnung wegen schwerer unerwünschter Hautreaktionen auf Modafinil herausgegeben. Zuvor wurde Pemolin verwendet, das jedoch aufgrund seiner Toxizität vom Markt genommen wurde. ⓘ

Ein weiteres Medikament, das verwendet wird, ist Atomoxetin, ein nicht-stimulierendes Mittel und ein Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (NRI), der weder süchtig macht noch einen Erholungseffekt hat. Andere NRI wie Viloxazin und Reboxetin wurden ebenfalls zur Behandlung der Narkolepsie eingesetzt. Zu den weiteren verwandten Medikamenten gehören Mazindol und Selegilin. ⓘ

Eine weitere von der FDA zugelassene Behandlungsmöglichkeit für Narkolepsie ist Natriumoxybat, auch bekannt als Natrium-Gamma-Hydroxybutyrat (GHB). Es kann bei Kataplexie im Zusammenhang mit Narkolepsie und übermäßiger Tagesmüdigkeit im Zusammenhang mit Narkolepsie eingesetzt werden. Mehrere Studien haben auch gezeigt, dass Natriumoxybat bei der Behandlung von Kataplexie wirksam ist. ⓘ

Solriamfetol ist ein neues Molekül, das für Narkolepsie vom Typ 1 und 2 angezeigt ist. Solriamfetol hemmt die Wiederaufnahme von Monoaminen durch Interaktion sowohl mit dem Dopamin- als auch mit dem Noradrenalin-Transporter. Dieser Mechanismus unterscheidet sich von dem der wachmachenden Wirkstoffe Modafinil und Armodafinil. Man geht davon aus, dass diese hauptsächlich an den Dopamintransporter binden, um die Wiederaufnahme von Dopamin zu hemmen. Solriamfetol unterscheidet sich auch von Amphetaminen, da es die Freisetzung von Noradrenalin im Gehirn nicht fördert. ⓘ

Narkolepsie wird manchmal mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern und trizyklischen Antidepressiva wie Clomipramin, Imipramin oder Protriptylin sowie mit anderen Medikamenten behandelt, die den REM-Schlaf unterdrücken. Venlafaxin, ein Antidepressivum, das die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin blockiert, hat sich bei der Behandlung von Kataplexie-Symptomen als nützlich erwiesen, hat jedoch bemerkenswerte Nebenwirkungen wie Schlafstörungen. Die Klasse der Antidepressiva wird hauptsächlich zur Behandlung der Kataplexie eingesetzt, bei Menschen mit Narkolepsie ohne Kataplexie werden sie normalerweise nicht verwendet. ⓘ

Kinder

Zu den üblichen Verhaltenstherapien bei Narkolepsie im Kindesalter gehören eine verbesserte Schlafhygiene, regelmäßige Nickerchen und körperliche Bewegung. ⓘ

Viele Medikamente werden bei der Behandlung von Erwachsenen eingesetzt und können auch bei Kindern verwendet werden. Zu diesen Medikamenten gehören Stimulanzien des zentralen Nervensystems wie Methylphenidat, Modafinil, Amphetamin und Dextroamphetamin. Andere Medikamente wie Natriumoxybat oder Atomoxetin können ebenfalls zur Bekämpfung der Schläfrigkeit eingesetzt werden. Medikamente wie Natriumoxybat, Venlafaxin, Fluoxetin und Clomipramin können verschrieben werden, wenn das Kind eine Kataplexie aufweist. ⓘ

Verhaltensmaßnahmen

Nach den Leitlinien der deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) kommen als nichtmedikamentöse Maßnahmen folgende verhaltensmodifizierende Maßnahmen in Betracht:

• Bewältigungsstrategien, d. h. Einrichtung von Lebensabläufen entsprechend den spezifischen Symptomausprägungen (z. B. Vermeidung von Triggersituationen für Kataplexien oder Zwangsschlaf)
• Schlafhygiene
• Individuell angepasste Tagschlafepisoden ⓘ

Epidemiologie

Problematisch für die Erkrankten ist der Umstand, dass trotz der in manchen Fällen spektakulären Symptomatik und des Leidensdrucks als Betroffene zwischen dem Auftreten der Symptome und ersten Arztbesuchen bis zur richtigen Diagnose – so sie denn getroffen wird – oft eine erhebliche Zeit vergeht. In Deutschland wurde 2005 vom Statistischen Bundesamt dafür eine Dauer von mehr als zehn Jahren angenommen. Der lange Zeitraum kommt unter anderem so zustande, weil vor allem die Symptomatik der Tagesschläfrigkeit verschiedenen Ursachen haben kann, wodurch die Narkolepsie oftmals mit anderen Krankheitsbildern verwechselt wird. So können Kataplexien beispielsweise als epileptische Anfälle fehlinterpretiert werden. ⓘ

Auch Untersuchungen in anderen Staaten belegen den oft langen Leidensweg der Betroffenen. In Nordamerika wurden in einer Studie von 1997 16 Jahre als Mittelwert gefunden. Noch im Jahr vor der zutreffenden Diagnose der Narkolepsie wurde nach einer Untersuchung in Kanada bei Erkrankten eine Vielzahl von anderen psychischen und neurologischen Störungen wie Formen der Depression, Persönlichkeitsstörungen und Epilepsie diagnostiziert und therapiert, was auf die Koexistenz dieser Erkrankungen oder eine erhebliche Anzahl fehlerhafter Diagnosen hindeutet. ⓘ

Nicht adäquat versorgt, verursacht die Erkrankung neben dem Leid, dass Betroffene private, soziale, schulische und berufliche Ziele nicht erreichen, hohe gesellschaftliche Kosten, beispielsweise durch Unfälle; Krankschreibung und Frühverrentung sind weitere Folgen. Die Untersuchung der Lebensqualität bei Narkolepsie-Patienten in Norwegen mittels SF-36-Fragebogen ergab bis auf die Domäne Vitalität durchweg schlechtere Ergebnisse als in der Kontrollgruppe. Besondere Aufmerksamkeit sollte den Bereichen Soziale Funktionsfähigkeit und Allgemeine Gesundheitswahrnehmung des Patienten zukommen. ⓘ

Die Narkolepsie geht nicht mit einer psychischen Störung oder mentalen Minderleistung einher. Die Patienten bleiben psychisch unauffällig, werden aber häufig als Schlafmützen, Simulanten oder Faulpelze diffamiert (Stigmatisierung). ⓘ

Die Probleme im Tagesablauf können aber auch zu Depressionen und/oder sozialer Phobie führen. Die Betroffenen ziehen sich aus Scham oder aus Angst vor Verletzungen u. U. zurück und haben dadurch auch weniger soziale Kontakte. Wichtig ist, dass das unmittelbare Umfeld des Erkrankten die Krankheit akzeptiert und berücksichtigt. Dazu gehört auch die Akzeptanz von Schlafpausen, geringer Aktivität u. ä. ⓘ

Die Situation des Patienten kann durch die Zuweisung eines geeigneten Arbeitsplatzes erheblich erleichtert werden, an dem er mit seiner Störung besser zurechtkommt. Je nach individueller Ausprägung der Symptomatik empfiehlt sich z. B. Bürotätigkeit anstatt einer Tätigkeit an beweglichen Maschinen, wenn Kataplexien zu fatalen Fehlbedienungen führen könnten. In anderen bekannten Fällen lösen gerade bestimmte Bürotätigkeiten (z. B. Bildschirmbeobachtung) eine Zwangsschlaf-Attacke aus, die dann gerade im Kundenverkehr nicht akzeptabel ist. Narkolepsie kann die Erwerbsfähigkeit mindern bis hin zur völligen Erwerbsunfähigkeit. ⓘ

Narkolepsie kann die Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit stark einschränken. Hinsichtlich des Schwerbehinderten-Status gilt in Deutschland die Anlage zu § 2 der Versorgungsmedizin-Verordnung. Danach ist je nach Häufigkeit, Ausprägung und Kombination der Symptome (Tagesschläfrigkeit, Schlafattacken, Kataplexien, automatisches Verhalten im Rahmen von Ermüdungserscheinungen, Schlaflähmungen – häufig verbunden mit hypnagogen Halluzinationen) im Allgemeinen ein GdB von 50 bis 80 anzusetzen. Je nach Ausprägung der Symptome kommen die Merkzeichen G und B in Betracht. Medizinische Gutachter sollten über Kenntnisse und Erfahrungen in der Schlafmedizin verfügen. Wenn mehrere Erkrankungen mit dem Leitsymptom Hypersomnie (zum Beispiel Schlafapnoe-Syndrom oder Restless-Legs-Syndrom) gleichzeitig bestehen, sind die Leistungsminderungen gemäß der Verstärkung des Leitsymptoms zu berücksichtigen. ⓘ

Schätzungen der Häufigkeit reichen von 0,2 pro 100 000 in Israel bis 600 pro 100 000 in Japan. Diese Unterschiede können darauf zurückzuführen sein, wie die Studien durchgeführt wurden oder welche Bevölkerungsgruppen betroffen sind. ⓘ

In den Vereinigten Staaten sind schätzungsweise 200.000 Amerikaner von Narkolepsie betroffen, aber weniger als 50.000 werden diagnostiziert. Die Prävalenz der Narkolepsie liegt bei etwa 1 pro 2.000 Personen. Narkolepsie wird häufig mit Depressionen, Epilepsie, den Nebenwirkungen von Medikamenten, schlechten Schlafgewohnheiten oder Freizeitdrogenkonsum verwechselt, was eine Fehldiagnose wahrscheinlich macht. Narkolepsie-Symptome werden zwar häufig mit Depressionen verwechselt, aber es besteht ein Zusammenhang zwischen den beiden Störungen. Die Ergebnisse von Forschungsstudien über das gleichzeitige Auftreten von Depressionen bei Menschen mit Narkolepsie sind uneinheitlich, denn die in verschiedenen Studien genannten Zahlen liegen zwischen 6 % und 50 %. ⓘ

Narkolepsie kann sowohl bei Männern als auch bei Frauen in jedem Alter auftreten, wobei die Symptome typischerweise in der Jugend und im jungen Erwachsenenalter auftreten. Die Narkolepsie wird bei Erwachsenen erst mit einer Verzögerung von etwa zehn Jahren diagnostiziert. Kognitive, schulische, berufliche und psychosoziale Probleme, die mit der exzessiven Tagesschläfrigkeit der Narkolepsie einhergehen, sind dokumentiert. Dass diese in den entscheidenden Teenagerjahren auftreten, wenn die Ausbildung, die Entwicklung des Selbstbildes und die Berufswahl stattfinden, ist besonders verheerend. Zwar treten kognitive Beeinträchtigungen auf, doch sind sie möglicherweise nur eine Folge der übermäßigen Tagesschläfrigkeit. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Im Jahr 2015 wurde berichtet, dass das britische Gesundheitsministerium die Kosten für Natriumoxybat-Medikamente in Höhe von 12 000 Pfund pro Jahr für 80 Personen übernimmt, die wegen Problemen im Zusammenhang mit der Verwendung des Schweinegrippe-Impfstoffs Pandemrix vor Gericht gehen. Natriumoxybat ist für Menschen mit Narkolepsie nicht über den staatlichen Gesundheitsdienst erhältlich. ⓘ

Bezeichnung

Erste Fallbeschreibungen der Narkolepsie erfolgten 1877 vom deutschen Arzt Carl Westphal aus Berlin (im Rahmen eines Vortrags bei der Berliner Medizinisch-Psychologischen Gesellschaft), sowie kurz darauf im Februar 1878 von Franz Fischer aus Pforzheim. Beide Autoren stellten einen Zusammenhang zwischen Schlafanfällen und durch Emotionen ausgelöster Muskelschwäche fest. Im Jahre 1880 verwendete der französische Arzt Jean-Baptiste-Edouard Gélineau erstmals den Begriff Narkolepsie (von griechisch nárkōsis „In-Schlaf-Versetzen“, und lêpsis „Anfall“) in seiner Publikation „Von der Narkolepsie“. Eine englische Übersetzung des Originalartikels von Gélineau wurde 2007 von Carlos Schenck veröffentlicht. Die Kataplexie als weiteres Symptom der Narkolepsie wurde erstmals 1902 von Leopold Loewenfeld beschrieben. Die amerikanischen Ärzte Prinzmetal und Bloomberg publizierten 1935 die Möglichkeit Narkolepsie mit Benzedrin (Amphetamin) zu behandeln, da es eine stimulierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem hat. Yoss und Daly prägten den Begriff der narkoleptischen Tetrade und entdeckten 1957 im EEG von Narkolepsiepatienten Besonderheiten beim Wechsel zwischen Wach- und Schlafphasen. Seit Anfang der 1960er Jahre wird Methylphenidat (Ritalin) bei der Behandlung der Narkolepsie eingesetzt. ⓘ

Forschung

Histamin-gerichtete Medikamente

Es bleibt abzuwarten, ob H3-Antagonisten (d. h. Verbindungen wie Pitolisant, die die Freisetzung des wachheitsfördernden Moleküls Aminhistamin fördern) als wachheitsfördernde Mittel besonders nützlich sind. In verschiedenen Ländern wie Frankreich, dem Vereinigten Königreich (NHS ab September 2016), nachdem die Europäische Kommission auf Anraten der Europäischen Arzneimittelagentur die Marktzulassung erteilt hat, und in den Vereinigten Staaten durch die Zulassung der Food and Drug Administration (FDA) ab August 2019, gibt es jedoch bereits Anwendungen. ⓘ

GABA-gerichtete Medikamente

Angesichts der möglichen Rolle hyperaktiver GABAA-Rezeptoren bei den primären Hypersomnien (Narkolepsie und idiopathische Hypersomnie) werden derzeit Medikamente untersucht, die dieser Aktivität entgegenwirken könnten, um ihr Potenzial zur Verbesserung der Schläfrigkeit zu testen. Dazu gehören derzeit Clarithromycin und Flumazenil. ⓘ

Flumazenil

Flumazenil ist der einzige GABAA-Rezeptor-Antagonist auf dem Markt (Stand: Januar 2013) und wird derzeit nur in einer intravenösen Formulierung hergestellt. Aufgrund seiner Pharmakologie halten Forscher es für ein vielversprechendes Medikament zur Behandlung von primären Hypersomnien. Die Ergebnisse einer kleinen, doppelblinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie wurden im November 2012 veröffentlicht. Diese Studie zeigte, dass Flumazenil den meisten Menschen hilft, deren Liquor das unbekannte "Somnogen" enthält, das die Funktion der GABAA-Rezeptoren verstärkt und sie damit anfälliger für die schlafinduzierende Wirkung von GABA macht. Bei einer Person hat sich die tägliche Verabreichung von Flumazenil in Form von sublingualen Lutschtabletten und topischer Creme über mehrere Jahre hinweg als wirksam erwiesen. Ein Fallbericht aus dem Jahr 2014 zeigte ebenfalls eine Verbesserung der Symptome der primären Hypersomnie nach einer Behandlung mit einer kontinuierlichen subkutanen Flumazenil-Infusion. Ursprünglich ging man davon aus, dass das Angebot an generischem Flumazenil zu gering ist, um die potenzielle Nachfrage nach der Behandlung primärer Hypersomnien zu decken. Diese Knappheit hat sich jedoch gelockert, und inzwischen werden Dutzende von Menschen mit Flumazenil off-label behandelt. ⓘ

Clarithromycin

In einem Reagenzglasmodell wurde festgestellt, dass Clarithromycin (ein von der FDA für die Behandlung von Infektionen zugelassenes Antibiotikum) die Funktion des GABA-Systems bei Menschen mit primären Hypersomnien wieder normalisiert. Die Forscher behandelten daher einige Personen mit Narkolepsie mit Clarithromycin, und die meisten hatten den Eindruck, dass sich ihre Symptome durch diese Behandlung verbesserten. Um herauszufinden, ob Clarithromycin bei der Behandlung von Narkolepsie und idiopathischer Hypersomnie wirklich von Vorteil ist, wurde 2012 eine kleine, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studie abgeschlossen. "In dieser Pilotstudie verbesserte Clarithromycin die subjektive Schläfrigkeit bei GABA-bedingter Hypersomnie. Größere Studien von längerer Dauer sind gerechtfertigt." Im Jahr 2013 zeigte eine retrospektive Überprüfung der längerfristigen Anwendung von Clarithromycin eine Wirksamkeit bei einem großen Prozentsatz von Menschen mit GABA-bedingter Hypersomnie. "Es ist wichtig zu beachten, dass die positive Wirkung von Clarithromycin sekundär auf eine benzodiazepinantagonistenähnliche Wirkung und nicht auf seine antibiotische Wirkung zurückzuführen ist, und die Behandlung muss aufrechterhalten werden." ⓘ

Orexin-Rezeptor-Agonisten

Orexin-A (auch bekannt als Hypocretin-1) hat sich in Tiermodellen als stark wachmachend erwiesen, kann aber die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden. Es hat sich gezeigt, dass Modafinil, das erste Medikament zur Behandlung von Narkolepsie, indirekt mit dem Orexin-System interagiert. Es ist auch wahrscheinlich, dass ein Orexin-Rezeptor-Agonist für die Behandlung von Hypersomnie gefunden und entwickelt wird. Ein solcher Wirkstoff, der sich derzeit in der klinischen Prüfung befindet, ist Danavorexton. ⓘ

L-Carnitin

Bei Menschen mit Narkolepsie wurden abnorm niedrige Acylcarnitinwerte festgestellt. In Studien an Mäusen wurden diese niedrigen Werte mit primärer Hypersomnie im Allgemeinen in Verbindung gebracht. "Mäuse mit systemischem Carnitinmangel weisen eine höhere Häufigkeit von fragmentiertem Wachsein und REM-Schlaf (Rapid Eye Movement) sowie eine geringere Bewegungsaktivität auf. Die Verabreichung von Acetyl-L-Carnitin konnte diese Symptome bei Mäusen verbessern. Eine anschließende Studie am Menschen ergab, dass Menschen mit Narkolepsie, denen L-Carnitin verabreicht wurde, insgesamt weniger Zeit im Tagesschlaf verbrachten als Menschen, die ein Placebo erhielten. ⓘ

Tiermodelle

In Tierstudien wird versucht, die Störung beim Menschen nachzuahmen, indem entweder die Hypocretin/Orexin-Rezeptoren verändert oder dieses Peptid ausgeschaltet wird. Es wird vermutet, dass ein Orexin-Defizit, das durch die Degeneration von Hypothalamus-Neuronen verursacht wird, eine der Ursachen der Narkolepsie ist. Neuere klinische Studien an Tieren und Menschen haben außerdem gezeigt, dass Hypocretin neben der Regulierung von Wachsein und Schlaf auch andere Funktionen erfüllt. Zu diesen Funktionen gehören die autonome Regulation, die emotionale Verarbeitung, das Belohnungs-Lernverhalten oder die Energiehomöostase. In Studien, in denen die Hypocretin-Konzentration unter verschiedenen Bedingungen gemessen wurde, wurde festgestellt, dass die Hypocretin-Konzentration bei positiven Emotionen, Ärger oder sozialer Interaktion anstieg, während sie im Schlaf oder bei Schmerzerfahrungen niedrig blieb. ⓘ

Die zuverlässigsten und validesten Tiermodelle, die entwickelt wurden, sind die von Hunden (narkoleptische Hunde) und Nagetieren (Orexin-defiziente Mäuse), die zur Untersuchung der Narkolepsie beitrugen und den Schwerpunkt auf die Rolle von Orexin bei dieser Störung legten. ⓘ

Hundemodelle

Auch bei Hunden und anderen Tierarten wie Katzen oder Pferden kann es zu spontaner Narkolepsie mit ähnlichen Symptomen wie beim Menschen kommen. Die Kataplexie-Anfälle bei Hunden können mit einem teilweisen oder vollständigen Kollaps einhergehen. Narkolepsie mit Kataplexie wurde bei einigen Rassen wie Labrador Retrievern oder Dobermannpinschern festgestellt, bei denen die Möglichkeit einer autosomal rezessiven Vererbung dieser Störung untersucht wurde. Ein zuverlässiges Hundemodell für Narkolepsie wäre demnach dasjenige, bei dem die narkoleptischen Symptome auf eine Mutation im Gen HCRT 2 zurückzuführen sind. Die betroffenen Tiere weisen eine übermäßige Tagesschläfrigkeit mit verminderter Wachsamkeit auf, und es kommt zu schweren Kataplexien nach schmackhaftem Futter und Interaktionen mit den Besitzern oder mit anderen Tieren. ⓘ

Nagetiermodelle

Mäuse, denen gentechnisch das Orexin-Gen fehlt, weisen viele Ähnlichkeiten mit der Narkolepsie des Menschen auf. Während der nächtlichen Stunden, in denen Mäuse normalerweise anwesend sind, zeigten die Mäuse mit fehlendem Orexin eine murine Kataplexie und wiesen eine elektrische Gehirn- und Muskelaktivität auf, die der Aktivität während des REM- und NREM-Schlafs ähnelte. Diese Kataplexie kann durch soziale Interaktion, Radfahren und Ultraschallvokalisationen ausgelöst werden. Nach dem Aufwachen zeigen die Mäuse außerdem ein Verhalten, das mit übermäßiger Tagesmüdigkeit übereinstimmt. ⓘ

Mäusemodelle wurden auch verwendet, um zu testen, ob das Fehlen von Orexin-Neuronen mit der Narkolepsie zusammenhängt. Bei Mäusen, deren Orexin-Neuronen entfernt wurden, wurden eine Schlaffragmentierung, SOREMPs und Fettleibigkeit festgestellt. ⓘ

Anhand von Rattenmodellen wurde der Zusammenhang zwischen Orexinmangel und narkoleptischen Symptomen nachgewiesen. Ratten, die den Großteil ihrer orexinergen Neuronen verloren hatten, wiesen mehrere SOREMPs sowie eine geringere Wachheit während der nächtlichen Stunden, eine verkürzte REM-Latenz und kurze Kataplexieperioden auf. ⓘ

Verbreitung

In Deutschland leiden Schätzungen der Deutschen Gesellschaft für Schlafmedizin (DGSM) zufolge rund 40.000 Menschen unter dieser Erkrankung (Prävalenz: ca. 26 bis 50 pro 100.000 bei einer hohen Dunkelziffer). Diagnostiziert davon sind laut den Aussagen des Forschers Geert Mayer ca. 4000 Menschen. ⓘ

Krankheitsverlauf

Hinsichtlich des ersten Auftretens der Symptome gibt es einen Mittelwert um das 25. Lebensjahr bei einer Häufung um das 15. und um das 35. Lebensjahr; doch kann die Erkrankung in jedem Lebensalter auftreten. Auch Kinder sind davon betroffen. Erste klinische Symptome treten jedoch selten vor der Pubertät auf. ⓘ

Dabei verschiebt sich die Symptomatik mit zunehmendem Alter meist von bevorzugt kataplektischen Erscheinungen in der Jugend zu vermehrtem Schlafdrang im fortgeschrittenen Alter. Exakte epidemiologische Studien fehlen allerdings. ⓘ

Symptome

Kataplexie

Unter Kataplexien versteht man den affektiv ausgelösten, plötzlichen und vorübergehenden Kontrollverlust (Tonusverlust) über die Haltemuskulatur ohne Bewusstseinstrübung. Am häufigsten betroffen ist die mimische und bilateral die Nacken- und Kniemuskulatur. Glatte Muskulatur, respiratorische Muskulatur und Zungen-Schlund-Muskulatur sind jedoch nie beteiligt. Zu beobachten sind Ausprägungen vom kurzen Erschlaffen der Mimik über eine verwaschene Sprache, dem Fallenlassen von Gegenständen, dem Einknicken in den Knien bis hin zu kompletten Stürzen. Der Zustand dauert wenige Sekunden an und endet schlagartig. Eine Dauer von bis zu einer halben Stunde kommt vor, eine Dauer von Stunden und länger wird beim plötzlichen Absetzen antikataplektischer Medikamente beobachtet und Status cataplecticus genannt. Die Frequenz variiert erheblich und in Abhängigkeit von den affektiven Auslösern. Zu diesen affektiven Auslösern gehören Freude, Lachen, Scham, Begeisterung, Ärger, Erregung oder Schreck, allgemeiner ausgedrückt starke Emotionen. Wenn Lachen der Auslöser ist, wird auch von Lachschlag gesprochen. ⓘ

Automatisches Verhalten

Das automatische Verhalten gehört zu den NREM-assoziierten und unspezifischen Symptomen, wird jedoch bei den Diagnose-Kriterien der ICSD mit aufgeführt. Beim automatischen Verhalten wird eine Handlung (wie Schreiben, Autofahren, Kochen) in schlafähnlichem Zustand stereotyp fortgeführt. Die Reaktion auf äußere Reize ist verzögert, Wahrnehmung, Erinnerung und Dauerleistung sind beeinträchtigt und das Ergebnis ist oft fehlerhaft. Während dieser Zeit besteht ein stark erhöhtes Unfallrisiko. Starke Schläfrigkeit und fehlende Gelegenheit zum Schlaf fördern das Auftreten des automatischen Verhaltens. ⓘ

Automatisches Verhalten wird bei etwa 20 % der Narkolepsie-Patienten beobachtet. ⓘ