Modafinil
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| Klinische Daten | ||
|---|---|---|
| Handelsnamen | Provigil, Alertec, Modavigil, andere | |
| Andere Namen | CRL-40476; Diphenylmethyl-Sulfinylacetamid | |
| AHFS/Drugs.com | Monographie | |
| MedlinePlus | a602016 | |
| Lizenz-Daten |
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| Schwangerschaft Kategorie |
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| Abhängigkeit Haftung |
Relativ gering | |
| Abhängigkeit Haftung |
Sehr gering bis geringReferenzfehler: Ungültige Verwendung von <ref>: Der Parameter „name“ ist ungültig oder zu lang.Verabreichung
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Durch den Mund |
| Wirkstoffklasse | ZNS-Stimulans | |
| ATC-Code |
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| Rechtlicher Status | ||
| Rechtlicher Status |
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| Pharmakokinetische Daten | ||
| Bioverfügbarkeit | Aufgrund der Unlöslichkeit in Wasser nicht bestimmt | |
| Proteinbindung | 62.3% | |
| Verstoffwechselung | Leber (hauptsächlich durch Amidhydrolyse; CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 beteiligt | |
| Eliminationshalbwertszeit | 15 Stunden (Armodafinil), 4 Stunden (Esmodafinil) | |
| Ausscheidung | Urin (80%) | |
| Bezeichnungen | ||
IUPAC-Bezeichnung
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| CAS-Nummer | ||
| PubChem CID | ||
| IUPHAR/BPS | ||
| DrugBank | ||
| ChemSpider | ||
| UNII | ||
| KEGG | ||
| ChEBI | ||
| ChEMBL | ||
| Chemische und physikalische Daten | ||
| Formel | C15H15NO2S | |
| Molare Masse | 273,35 g-mol-1 | |
| 3D-Modell (JSmol) | ||
SMILES
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InChI
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| (Überprüfen) | ||
Modafinil, das unter anderem unter dem Markennamen Provigil verkauft wird, ist ein Stimulans des zentralen Nervensystems (ZNS), das zur Behandlung von Schläfrigkeit aufgrund von Narkolepsie, Schlafstörungen durch Schichtarbeit und obstruktiver Schlafapnoe eingesetzt wird. In Tier- und Humanstudien wurde Modafinil als angebliches kognitives Stimulans zur Verbesserung der Wachsamkeit eingesetzt, doch die Forschungsergebnisse zu seiner Wirksamkeit in diesem Bereich sind nicht schlüssig. Modafinil wird durch den Mund eingenommen. ⓘ
Modafinil ist im Allgemeinen gut verträglich, wobei mögliche Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Schlafstörungen und Übelkeit sein können. Seltene schwerwiegende dermatologische Reaktionen können bei Menschen mit genetischer Veranlagung und häufiger bei pädiatrischen Patienten auftreten. Es wird empfohlen, das Medikament bei den ersten Anzeichen von Hautausschlag oder ähnlichen Reaktionen abzusetzen. Zu den seltenen schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören allergische Reaktionen wie Anaphylaxie und Stevens-Johnson-Syndrom sowie Halluzinationen bei Menschen mit einer Psychose in der Vorgeschichte. Es ist unklar, ob die Anwendung während der Schwangerschaft sicher ist. Bei Personen mit Nieren- oder Leberproblemen muss die Medikamentendosis möglicherweise angepasst werden. Es wird nicht empfohlen bei Herzrhythmusstörungen, erheblichem Bluthochdruck oder linksventrikulärer Hypertrophie. Modafinil wirkt offenbar auf Dopamin und moduliert die Bereiche des Gehirns, die am Schlafzyklus beteiligt sind. ⓘ
Ursprünglich wurde Modafinil in den 1970er Jahren von dem französischen Neurowissenschaftler Michel Jouvet und den Lafon Laboratories entwickelt. In Frankreich wird es seit 1994 verschrieben und wurde 1998 in den Vereinigten Staaten zur medizinischen Verwendung zugelassen. In den Vereinigten Staaten ist es als kontrollierte Substanz nach Liste IV eingestuft, obwohl diese Einstufung in Frage gestellt wurde. Im Vereinigten Königreich ist es ein rezeptpflichtiges Medikament. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war Modafinil das 336. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten, mit mehr als 900 Tausend Verschreibungen. ⓘ
| Strukturformel ⓘ | |||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
-Modafinil_Enantiomers_Strutucral_Formulae.png)
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| 1:1-Gemisch aus (R)-Form (links) und (S)-Form (rechts) | |||||||||||||||||||
| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Modafinil | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C15H15NO2S | ||||||||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
weißes bis fast weißes, kristallines, polymorphes Pulver | ||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
| ATC-Code |
N06BA07 | ||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Psychostimulans | ||||||||||||||||||
| Wirkmechanismus |
weitgehend unbekannt | ||||||||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | 273,35 g·mol−1 | ||||||||||||||||||
| Dichte |
1,342 g·cm−3 (Enantiomer) | ||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt |
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| Löslichkeit |
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| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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| Toxikologische Daten |
> 800 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.) | ||||||||||||||||||
| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||||||||
Modafinil ist ein Arzneistoff zur Behandlung der Narkolepsie. Es wurde zusammen mit Adrafinil in den 1980er Jahren in Frankreich entwickelt. Die Substanzen gehören zu einer Gruppe wachhaltender psychostimulierender Medikamente, die sich in ihrer Molekülstruktur deutlich von den Amphetaminen unterscheiden. ⓘ
Modafinil ist der Hauptmetabolit von Adrafinil; Adrafinil stellt somit ein Prodrug von Modafinil dar. Nicht damit zu verwechseln ist Armodafinil, dem (R)-Enantiomer des racemischen Modafinils. ⓘ
Modafinil wurde bis 2011 ausschließlich von dem ehemaligen Pharmaunternehmen Cephalon (jetzt Teva) vertrieben, ist aber inzwischen auch als Generikum verfügbar. ⓘ
Verwendungen
Medizinische
Modafinil ist in Deutschland zugelassen zur Behandlung exzessiver Schläfrigkeit, die im Rahmen einer Narkolepsie auftritt. ⓘ
Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat 2011 nach einem Sicherheitsbewertungsverfahren eine Zulassungseinschränkung empfohlen, da für folgende Erkrankungen das Nutzen/Risiko-Verhältnis von Modafinil nicht länger als günstig angesehen wird:
- Mittelschweres bis schweres obstruktives Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) mit exzessiver Schläfrigkeit trotz adäquater nCPAP-Therapie,
- Mittelschweres bis schweres chronisches Schichtarbeiter-Syndrom mit exzessiver Schläfrigkeit bei Patienten mit Nachtschicht-Wechsel (SWSD), wenn andere schlafhygienische Maßnahmen zu keiner Besserung geführt haben. ⓘ
In den USA ist Modafinil hingegen weiterhin zugelassen für die Behandlung der exzessiven Schläfrigkeit, die bei Narkolepsie, beim obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom oder beim chronischen Schichtarbeiter-Syndrom auftritt. ⓘ
Eine Verordnung bei anderen Krankheiten geschieht off-Label (z. B. Chronisches Erschöpfungssyndrom (CFS), ADHS, Depression oder Essstörungen) und wird von den Krankenkassen normalerweise nicht erstattet (Regresshaftung der Ärzte). In Deutschland sind nur wenige Amphetamin-ähnliche bzw. stimulierende Medikamente auf dem Markt und auch eine berauschende Wirkung tritt normalerweise nicht ein. Auch wirkt Modafinil gerade im direkten Vergleich zu illegalen Stimulanzien wie Kokain oder (Meth-)Amphetamin deutlich unterschwelliger, und hat daher auch ein wesentlich geringeres Suchtpotenzial. ⓘ
In groß angelegten klinischen Studien wurden keine Anzeichen für eine Verträglichkeit von Modafinil in therapeutischen Dosen gefunden, auch nicht bei längerem Gebrauch (über vierzig Wochen und bis zu drei Jahren). ⓘ
Berufliche Tätigkeit
Das aus Frankreich stammende Modafinil wurde während des 1. Golfkriegs für Militärangehörige der Luftwaffe, der Fremdenlegion und der Marine-Infanterie eingesetzt. Da es wirksamer ist als seine Mutterdroge Adrafinil, wurde es 1989 vom französischen Verteidigungsministerium als kampftauglich eingestuft und anschließend von den Offizieren unter dem Namen Virgyl an das Personal verabreicht, um das Einsatztempo einer Einheit zu verbessern. Der Test fand vor der Einführung von Modafinil als Medikament statt, und das betroffene Personal wurde nicht über die Natur des Produkts informiert. ⓘ
Seitdem haben die Streitkräfte mehrerer Länder, darunter die Vereinigten Staaten, das Vereinigte Königreich, Indien und Frankreich, ihr Interesse an Modafinil als Alternative zu Amphetamin bekundet - einem Medikament, das traditionell in Kampfsituationen oder bei langwierigen Einsätzen eingesetzt wird, bei denen die Soldaten unter Schlafentzug leiden. Die französische Regierung gab an, dass die Fremdenlegion Modafinil bei bestimmten verdeckten Operationen eingesetzt hat. Das britische Verteidigungsministerium gab bei QinetiQ Forschungsarbeiten zu Modafinil in Auftrag und gab 300.000 Pfund für eine Untersuchung aus. Im Jahr 2011 gab die indische Luftwaffe bekannt, dass Modafinil in die Notfallpläne aufgenommen wurde. ⓘ
Beim US-Militär wurde Modafinil für bestimmte Einsätze der Luftwaffe zugelassen, und es wird für andere Zwecke untersucht. Seit November 2012 ist Modafinil das einzige von der Luftwaffe zugelassene Medikament zur Behandlung von Müdigkeit (es ersetzt die zuvor verwendeten Medikamente auf Amphetaminbasis wie Dextroamphetamin). Es wird auch in verschiedenen Spezialeinheiten eingesetzt. ⓘ
Das Canadian Medical Association Journal berichtet auch, dass Modafinil von Astronauten bei Langzeitmissionen an Bord der Internationalen Raumstation verwendet wird. Modafinil steht "der Besatzung zur Verfügung, um die Leistung bei Müdigkeit zu optimieren" und hilft bei den Störungen des zirkadianen Rhythmus und der verminderten Schlafqualität der Astronauten. ⓘ
Verfügbare Formen
Modafinil ist in Form von Tabletten zu 100 und 200 mg zum Einnehmen erhältlich. Es ist auch als (R)-Enantiomer, Armodafinil, und als ein Prodrug von Modafinil, Adrafinil, erhältlich. ⓘ
Kontraindikationen
Modafinil ist kontraindiziert bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Modafinil oder Armodafinil. Modafinil ist nicht für die Anwendung bei Kindern zugelassen, bei denen ein erhöhtes Risiko für seltene, aber schwerwiegende dermatologische Toxizität besteht. ⓘ
Unerwünschte Wirkungen
Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird wie folgt angegeben: Weniger als 10 % der Anwender berichten über Kopfschmerzen, Übelkeit und verminderten Appetit. Zwischen 5 % und 10 % der Anwender können unter Angstzuständen, Schlaflosigkeit, Schwindel, Durchfall und Rhinitis leiden. Modafinil-assoziierte psychiatrische Reaktionen sind bei Personen mit und ohne psychiatrische Vorgeschichte aufgetreten. In klinischen Studien wurden mit Modafinil keine klinisch bedeutsamen Veränderungen des Körpergewichts beobachtet, obwohl bei Kindern und Jugendlichen über verminderten Appetit und Gewichtsverlust berichtet wurde, was wahrscheinlich auf die viel höhere Modafinil-Exposition bei diesen Personen bezogen auf das Körpergewicht (d. h. mg/kg-Dosen) zurückzuführen ist. ⓘ
In seltenen Fällen wurde über schwerwiegendere unerwünschte Wirkungen berichtet, darunter schwere Hautausschläge und andere Symptome, die wahrscheinlich allergisch bedingt sind. Vom Zeitpunkt der Erstvermarktung im Dezember 1998 bis zum 30. Januar 2007 wurden der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA sechs Fälle von schweren Hautnebenwirkungen im Zusammenhang mit Modafinil gemeldet, darunter Erythema multiforme (EM), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und DRESS-Syndrom, an denen erwachsene und pädiatrische Patienten beteiligt waren. Die FDA gab eine entsprechende Warnung heraus. In der gleichen Warnung wies die FDA darauf hin, dass in der Zeit nach der Markteinführung auch über Angioödeme und Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet wurde. Im Jahr 2007 wies die FDA Cephalon an, die Packungsbeilage von Provigil zu ändern und in Fettdruck auf mehrere schwerwiegende und potenziell tödliche Erkrankungen hinzuweisen, die mit der Einnahme von Modafinil in Verbindung gebracht werden, darunter TEN, DRESS-Syndrom und SJS. ⓘ
Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Modafinil ist noch nicht geklärt. Eine kürzlich durchgeführte Längsschnittstudie an pädiatrischen Patienten zur Behandlung von Narkolepsie über einen Zeitraum von bis zu 10 Jahren hat jedoch gezeigt, dass Modafinil und Armodafinil sicher und wirksam sind, wobei die Studie zu dem Schluss kam, dass die Einnahme von Modafinil und Armodafinil die Fähigkeit der Patienten, wach zu bleiben, deutlich verbesserte und vorbestehende psychiatrische Erkrankungen nicht verschlimmerte. ⓘ
Sucht und Abhängigkeit
Das Sucht- und Abhängigkeitsrisiko von Modafinil ist sehr gering. Es weist ähnliche biochemische Mechanismen wie süchtig machende Stimulanzien auf, und einigen Studien zufolge hat es ähnliche stimmungsaufhellende Eigenschaften, wenn auch in geringerem Ausmaß. Es ist nicht klar, ob sich diese Wirkungen stärker von denen des Koffeins unterscheiden. Modafinil scheint weder euphorisierende Wirkungen noch Abweichungen (d. h. Missbrauch) von den dem Patienten zugewiesenen Dosierungen hervorzurufen. ⓘ
Modafinil wird von der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA als kontrollierte Substanz nach Liste IV eingestuft, einer Kategorie für Medikamente mit gültigem medizinischem Nutzen und geringem Suchtpotenzial. Das International Narcotics Control Board betrachtet Modafinil weder als Betäubungsmittel noch als psychotrope Substanz. Tatsächlich kann Modafinil bei einer Untergruppe von Kokainabhängigen die Abstinenzraten erhöhen, während sich die mit dem Absetzen von Modafinil verbundenen unerwünschten Wirkungen nicht von denen eines Placebos unterscheiden. ⓘ
Überdosierung
Bei Mäusen und Ratten liegt die mittlere tödliche Dosis (LD50) von Modafinil bei etwa oder etwas mehr als 1250 mg/kg. Die für Ratten berichteten oralen LD50-Werte reichen von 1000 bis 3400 mg/kg. Die intravenöse LD50 für Hunde beträgt 300 mg/kg. Klinische Studien an Menschen mit einer Einnahme von bis zu 1200 mg/Tag über 7-21 Tage und bekannte Fälle von akuten einmaligen Überdosierungen von bis zu 4500 mg schienen keine lebensbedrohlichen Wirkungen zu verursachen, obwohl eine Reihe von unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden, darunter Erregung oder Unruhe, Schlaflosigkeit, Angst, Reizbarkeit, Aggressivität, Verwirrung, Nervosität, Zittern, Herzklopfen, Schlafstörungen, Übelkeit und Diarrhöe. Seit 2004 sind der FDA keine tödlichen Überdosierungen bekannt, an denen Modafinil allein beteiligt war (im Gegensatz zu mehreren Medikamenten, die Modafinil enthalten). ⓘ
Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Verabreichung mit Opioiden wie Methadon, Hydrocodon, Oxycodon und Fentanyl kann zu einem Abfall der Opioid-Plasmakonzentrationen führen, da Modafinil ein Induktor der CYP3A4-Enzyme ist. Wenn es nicht genau überwacht wird, kann es zu einer verminderten Wirksamkeit oder zu Entzugserscheinungen kommen. Modafinil kann sich bis zu einem Monat nach dem Absetzen nachteilig auf hormonelle Verhütungsmittel auswirken. In einer Studie aus dem Jahr 2006 verursachte eine Einzeldosis von 200 mg Modafinil einen Rückgang des Prolaktinspiegels im Blut, hatte jedoch keinen Einfluss auf das menschliche Wachstumshormon oder das schilddrüsenstimulierende Hormon. Da Modafinil die Aktivität des CYP3A4-Enzyms induzieren kann, das an der Cortisol-Clearance beteiligt ist, kann Modafinil die Bioverfügbarkeit von Hydrocortison verringern. Daher kann es erforderlich sein, die Steroid-Substitutionsdosis bei Patienten, die CYP3A4-Stoffwechsel induzierende Arzneimittel wie Modafinil erhalten, anzupassen. Modafinil wird als schwacher bis mäßiger Induktor von CYP3A4 eingestuft. ⓘ
Pharmakologie
Pharmakodynamik
| Standort | Potenz | Typ | Spezies | Referenzen ⓘ |
|---|---|---|---|---|
| DAT | 1,8-2,6 μM 4.8 μM 6,4 μM 4,0 μM |
Ki Ki IC50a IC50a |
Mensch Ratte Mensch Ratte |
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| NET | >10 μM >92 μM 35,6 μM 136 μM |
Ki Ki IC50a IC50a |
Mensch Ratte Mensch Ratte |
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| SERT | >10 μM 46,6 μM >500 μM >50 μM |
Ki Ki IC50a IC50a |
Mensch Ratte Mensch Ratte |
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| D2 | >10 μM 16 nMb 120 nMb |
Ki Ki EC50a |
Mensch Ratte Ratte |
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| Fußnoten: a = Funktionelle Aktivität, nicht Bindungshemmung. b = Armodafinil bei D2High. Anmerkungen: Keine Aktivität bei einer Vielzahl anderer bewerteter Targets. | ||||
Mechanismus der Wirkung
Im Jahr 2017 ist der genaue therapeutische Wirkmechanismus von Modafinil bei Narkolepsie und Schlaf-Wach-Störungen noch unbekannt. Modafinil wirkt als atypischer, selektiver und schwacher Dopamin-Wiederaufnahmehemmer und aktiviert indirekt die Freisetzung von Orexin-Neuropeptiden und Histamin aus dem lateralen Hypothalamus bzw. dem Nucleus tuberomammillaris, die alle zu erhöhter Erregung beitragen können. ⓘ
Dopamin-Wiederaufnahme-Hemmer
Untersuchungen haben ergeben, dass Modafinil bei Tieren den Dopaminspiegel im Hypothalamus erhöht. Der Ort der Monoaminwirkung von Modafinil war ebenfalls Gegenstand von Studien, wobei Auswirkungen auf Dopamin im Striatum und insbesondere im Nucleus accumbens, auf Noradrenalin im Hypothalamus und im ventrolateralen präoptischen Kern sowie auf Serotonin in der Amygdala und im Frontalkortex festgestellt wurden. Modafinil wurde an einer Vielzahl von Rezeptoren und Transportern untersucht, um seine Pharmakologie zu ergründen. Von den getesteten Stellen wurde festgestellt, dass es nur den Dopamintransporter (DAT) signifikant beeinflusst und als Dopamin-Wiederaufnahme-Inhibitor (DRI) mit einem IC50-Wert von 4 μM wirkt. Anschließend wurde festgestellt, dass Modafinil an dieselbe Stelle des DAT bindet wie Kokain, allerdings auf eine andere Weise. Demnach steigert Modafinil die Bewegungsaktivität und die extrazellulären Dopaminkonzentrationen bei Tieren in ähnlicher Weise wie der selektive DRI Vanoxerin (GBR-12909) und hemmt auch die Methamphetamin-induzierte Dopaminfreisetzung (eine gemeinsame Eigenschaft von DRIs, da der DAT-Transport den Zugang von Methamphetamin zu seinen intrazellulären Zielen erleichtert). Modafinil ist also ein außergewöhnlich schwacher, aber offenbar sehr selektiver [DAT]-Hemmer". Zusätzlich zu den Tierversuchen ergab eine Studie zur Positronen-Emissions-Tomographie (PET) beim Menschen, dass 200 mg und 300 mg Modafinil zu einer DAT-Besetzung von 51,4 % bzw. 56,9 % führten, was als "ähnlich wie bei Methylphenidat" beschrieben wurde. In einer anderen PET-Bildgebungsstudie am Menschen wurde ebenfalls festgestellt, dass Modafinil die DAT besetzt und außerdem die extrazellulären Dopaminspiegel im Gehirn, einschließlich des Nucleus accumbens, deutlich erhöht. ⓘ
Modafinil wurde als "atypischer" DAT-Hemmer beschrieben und weist ein Wirkungsprofil auf, das sich von dem anderer dopaminerger Stimulanzien stark unterscheidet. So erzeugt Modafinil beispielsweise Wachsein, ohne dass ein kompensatorischer Schlaf erforderlich ist, und weist, wenn überhaupt, ein relativ geringes Missbrauchspotenzial auf. Neben Modafinil gibt es weitere atypische DAT-Hemmer wie Vanoxerin und Benztropin, die ähnlich wie Modafinil ein relativ geringes Missbrauchspotenzial aufweisen. Diese Medikamente scheinen auf molekularer Ebene auf andere Weise mit der DAT zu interagieren als "herkömmliche" DAT-Blocker wie Kokain und Methylphenidat. Es wurden Analoga von Modafinil mit einer Modafinil-ähnlichen bzw. Kokain-ähnlichen Dopamin-Wiederaufnahmehemmung und Wirkung synthetisiert. ⓘ
Dopamin-Transporter-unabhängige Wirkungen
Im Gegensatz zu der Hypothese, dass Modafinil seine Wirkung als DRI ausübt, können Tyrosinhydroxylase-Hemmer (die Dopamin abbauen) die Wirkung von Modafinil bei Tieren nicht blockieren. Darüber hinaus gelingt es Modafinil nicht, die Reserpin-induzierte Akinese rückgängig zu machen, während Dextroamphetamin, ein Dopamin-Releasing-Agent (DRA), dazu in der Lage ist. Darüber hinaus wurde in einer der ersten veröffentlichten Studien zur Struktur-Wirkungs-Beziehung von Modafinil im Jahr 2012 festgestellt, dass die DAT-Hemmung bei Tieren unter Modafinil-Analoga nicht mit wachheitsfördernden Wirkungen korreliert. Darüber hinaus hatte eine Reihe von Analoga ohne signifikante Hemmung der DAT dennoch wachheitsfördernde Wirkungen. Darüber hinaus "unterscheiden sich die neurochemischen Wirkungen [von Modafinil] und die anatomischen Muster der Aktivierung von Hirnarealen von denen typischer Psychostimulanzien und stehen im Einklang mit seinen positiven Auswirkungen auf kognitive Leistungsprozesse wie Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis". In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass die durch Modafinil ausgelöste gesteigerte Bewegungsaktivität bei Tieren von der Freisetzung von Histamin abhängt und durch eine Verarmung des neuronalen Histamins aufgehoben werden kann, während dies bei Methylphenidat nicht der Fall war und auch nicht sein konnte. Insgesamt steht zwar fest, dass Modafinil ein klinisch bedeutsames DRI ist, seine vollständige Pharmakologie ist jedoch nach wie vor unklar und könnte komplexer sein als diese eine Eigenschaft, da sie auch DAT-unabhängige Wirkungen umfassen könnte. Eine dieser Wirkungen könnte die Aktivierung des Orexin-Systems sein. ⓘ
In jedem Fall deutet vieles darauf hin, dass Modafinil zumindest einen Teil seiner wachheitsfördernden Wirkungen durch seine Wirkung als DRI oder zumindest durch die Aktivierung des dopaminergen Systems erzeugt. Für die Annahme, dass Modafinil als dopaminerges Mittel wirkt, spricht, dass seine wachheitsfördernden Wirkungen bei DAT-Knockout-Mäusen aufgehoben sind (obwohl DAT-Knockout-Mäuse kompensatorische Anomalien an D1- und D2-Rezeptoren und Noradrenalin aufweisen, die diesen Befund verfälschen könnten), dass sie sowohl durch D1- als auch D2-Rezeptorantagonisten reduziert werden (obwohl widersprüchliche Berichte vorliegen) und dass sie durch gleichzeitige Inaktivierung von D1- und D2-Rezeptoren vollständig blockiert werden. In Übereinstimmung damit zeigt Modafinil eine vollständige Stimulusgeneralisierung auf andere DAT-Inhibitoren, einschließlich Kokain, Methylphenidat und Vanoxerin, und die Diskriminierung wird sowohl durch die Verabreichung von Ecopipam (SCH-39166), einem D1-Rezeptorantagonisten, als auch von Haloperidol, einem D2-Rezeptorantagonisten, blockiert. Eine teilweise Substitution wurde mit dem DRA Dextroamphetamin und dem D2-Rezeptor-Agonisten PNU-91356A sowie mit Nikotin (das indirekt den Dopaminspiegel durch Aktivierung der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren erhöht) beobachtet. ⓘ
Modafinil verfügt möglicherweise noch über einen weiteren Wirkmechanismus. Sowohl Modafinil als auch sein Metabolit, Modafinil-Sulfon, besitzen bei Tieren krampflösende Eigenschaften, und Modafinil-Sulfon ist bei der Erzeugung dieser Wirkung fast genauso stark wie Modafinil. Modafinilsulfon hat jedoch keine wachheitsfördernde Wirkung bei Tieren, was darauf hindeutet, dass bei den krampflösenden Wirkungen beider Verbindungen ein anderer Mechanismus im Spiel sein könnte. ⓘ
Partieller Agonist des Dopamin-D2-Rezeptors
Armodafinil, das (R)-Enantiomer von Modafinil, erwies sich in der Folge ebenfalls als partieller D2High-Rezeptor-Agonist mit einem Ki von 16 nM, einer intrinsischen Aktivität von 48 % und einer EC50 von 120 nM in Rattenstriatalgewebe. Esmodafinil, das (S)-Enantiomer von Modafinil, ist in Bezug auf den D2-Rezeptor inaktiv. Es wurde festgestellt, dass Modafinil das Feuern dopaminerger Neuronen des Mittelhirns im ventralen Tegmentalbereich und in der Substantia nigra von Ratten über die Aktivierung von D2-Rezeptoren direkt hemmt. Es wurde jedoch auch berichtet, dass Modafinil nicht mit dem menschlichen D2-Rezeptor interagiert (Ki = >10 μM). ⓘ
Andere Wirkungen
Eine In-vitro-Studie sagt voraus, dass Modafinil die Cytochrom-P450-Enzyme CYP1A2, CYP3A4 und CYP2B6 induzieren sowie CYP2C9 und CYP2C19 hemmen kann. Es kann auch P-Glykoprotein induzieren, was sich auf Medikamente auswirken kann, die durch P-Glykoprotein transportiert werden, wie z. B. Digoxin. ⓘ
Pharmakokinetik
Die Bioverfügbarkeit von Modafinil liegt bei über 80 % der verabreichten Dosis. Die Cmax (Spitzenwerte) tritt etwa 2 bis 3 Stunden nach der Verabreichung auf. Die Nahrung verlangsamt die Absorption, hat aber keinen Einfluss auf die Gesamt-AUC. In-vitro-Messungen zeigen, dass 60 % des Modafinils bei klinischen Konzentrationen des Medikaments an Plasmaproteine gebunden sind. Dieser Prozentsatz ändert sich nur wenig, wenn die Modafinil-Konzentration variiert wird. ⓘ
Die beiden wichtigsten zirkulierenden Metaboliten von Modafinil sind Modafinil-Säure (CRL-40467) und Modafinil-Sulfon (CRL-41056). Beide Metaboliten wurden als inaktiv beschrieben, und keiner von ihnen scheint zu den wachheitsfördernden Wirkungen von Modafinil beizutragen. Modafinil-Sulfon scheint jedoch antikonvulsive Wirkungen zu haben, eine Eigenschaft, die es mit Modafinil teilt. ⓘ
Die Eliminationshalbwertszeit liegt im Allgemeinen im Bereich von 10 bis 12 Stunden, abhängig von Unterschieden im CYP-Genotyp, der Leberfunktion und der Nierenfunktion. Es wird in der Leber metabolisiert, und sein inaktiver Metabolit wird mit dem Urin ausgeschieden. Die Urinausscheidung des unveränderten Arzneimittels reicht von 0 % bis zu 18,7 %, abhängig von verschiedenen Faktoren. ⓘ
Wirkungsweise
Der genaue Wirkmechanismus von Modafinil ist nicht bekannt. Ein Teil der Wirkung wird durch einen zentral vermittelten, selektiven α1-Agonismus verursacht. Als gesichert gilt, dass der Wirkstoff die Konzentration bestimmter Neurotransmitter wie z. B. Dopamin, Serotonin oder Noradrenalin erhöht. ⓘ
Verstoffwechselung
Modafinil wird schnell resorbiert, die maximale Plasmakonzentration wird zwei bis vier Stunden nach der Einnahme erreicht. Der Wirkstoff weist eine mäßige Bindung an Plasmaproteine (ca. 60 %) auf, vor allem an Albumin. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei einmaliger Einnahme 10–12 Stunden, bei fortlaufender Einnahme im Steady-State 15 Stunden. Wirksame Metaboliten sind nicht bekannt. ⓘ
Chemie
Synthese
Die Synthese von racemischen Modafinil geht vom Benzhydrol aus, welches mit Chloressigsäure und Thioharnstoff zur 2-(Diphenylmethylthio)-essigsäure umgesetzt wird. Diese wird über das Säurechlorid in das entsprechende Säureamid umgewandelt. Die anschließende Oxidation mit Wasserstoffperoxid ergibt das Sulfoxid. Dabei entsteht das Racemat, eine 1:1-Mischung von (R)-Enantiomer und (S)-Enantiomer des Arzneistoffs. ⓘ
Die Herstellung von Enantiomeren-reinem Modafinil geht von der racemischen 2-(Diphenylmethylsulfinyl)-essigsäure aus, welche mit (R)-4-Phenyl-thiazolidin-2-thion in Gegenwart von DCC gekuppelt wird. Das resultierende Diastereomerenpaar kann chromatographisch getrennt werden. Enantiomerenreines Modafinil ergibt sich dann durch die Umsetzung der reinen Diastereomeren mit Ammoniakwasser. ⓘ
Nachweis in Körperflüssigkeiten
Modafinil und/oder sein Hauptmetabolit, die Modafinilsäure, können in Plasma, Serum oder Urin quantifiziert werden, um die Dosierung bei Personen, die das Medikament therapeutisch einnehmen, zu überwachen, um eine Vergiftungsdiagnose bei hospitalisierten Patienten zu bestätigen oder um die forensische Untersuchung eines Verkehrsverstoßes zu unterstützen. Zu diesen Zwecken werden in der Regel instrumentelle Techniken mit Gas- oder Flüssigkeitschromatografie eingesetzt. Seit 2011 wird bei den üblichen Drogenscreenings (mit Ausnahme von Anti-Doping-Screenings) nicht mehr speziell darauf getestet, und es ist unwahrscheinlich, dass es bei anderen chemisch nicht verwandten Drogen wie substituierten Amphetaminen zu falsch positiven Ergebnissen kommt. ⓘ
Mit Hilfe von Reagenztests kann das Vorhandensein von Modafinil in Proben nachgewiesen werden. ⓘ
| RC | Marquis Reagenz | Liebermann | Froehde ⓘ |
|---|---|---|---|
| Modafinil | Gelb/Orange > Braun | Orange nachdunkelnd | Tiefes Orange/Rot |
Strukturelle Analoga
Zahlreiche Derivate und Strukturanaloga von Modafinil wurden synthetisiert und untersucht. Beispiele für diese Analoga sind Adrafinil, CE-123, Fladrafinil (CRL-40941; Fluorafinil), Flmodafinil (CRL-40940; Bisfluormodafinil, Lauflumid) und Modafinil-Sulfon (CRL-41056). ⓘ
Geschichte
Modafinil wurde ursprünglich in Frankreich von dem Neurophysiologen Professor Michel Jouvet und den Lafon Laboratories entwickelt. Der Ursprung von Modafinil liegt in der Erfindung einer Reihe von Benzhydrylsulfinylverbindungen in den 1970er Jahren, zu denen auch Adrafinil gehört, das 1986 in Frankreich erstmals als experimentelle Behandlung für Narkolepsie angeboten wurde. Modafinil ist der primäre Metabolit von Adrafinil, dem die polare -OH-Gruppe an seinem endständigen Amid fehlt, und hat eine ähnliche Wirkung wie das Ausgangsmedikament, wird aber viel häufiger eingesetzt. In Frankreich wird es seit 1994 unter dem Namen Modiodal verschrieben, in den USA seit 1998 als Provigil. ⓘ
1998 wurde Modafinil von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zur Behandlung von Narkolepsie und 2003 zur Behandlung von Schlafstörungen bei Schichtarbeit und obstruktiver Schlafapnoe/Hypopnoe zugelassen, obwohl Koffein und Amphetamin beim Stanford Sleepiness Test Score nachweislich wachheitsfördernder sind als Modafinil. ⓘ
Es wurde im Dezember 2002 im Vereinigten Königreich zugelassen. Modafinil wird in den Vereinigten Staaten von Cephalon vermarktet, das die Rechte ursprünglich von Lafon gepachtet hatte, das Unternehmen aber schließlich im Jahr 2001 aufkaufte. ⓘ
Cephalon begann 2007 mit der Vermarktung von Armodafinil, dem (R)-Enantiomer von Modafinil, in den Vereinigten Staaten. Nach langwierigen Patentstreitigkeiten und Verhandlungen (siehe unten) sind seit 2012 in den USA Generika von Modafinil erhältlich. ⓘ
Patentschutz und Rechtsstreitigkeiten
Das US-Patent 4.927.855 wurde am 22. Mai 1990 an das Laboratoire L. Lafon erteilt und deckt die chemische Verbindung Modafinil ab. Nach einer zwischenzeitlichen Verlängerung der Laufzeit um 1066 Tage und einer pädiatrischen Exklusivität von sechs Monaten lief das Patent am 22. Oktober 2010 aus. Am 6. Oktober 1994 meldete Cephalon ein weiteres Patent an, das Modafinil in Form von Partikeln mit definierter Größe schützt. Dieses Patent, U.S. Patent 5,618,845, wurde am 8. April 1997 erteilt. Es wurde im Jahr 2002 als RE 37.516 neu erteilt, wodurch das Patent 5618845 aufgegeben wurde. Dieses Patent mit pädiatrischer Exklusivität lief am 6. April 2015 aus. ⓘ
Am 24. Dezember 2002 beantragten die Generikahersteller Mylan, Teva, Barr und Ranbaxy in Erwartung des Auslaufens der exklusiven Vermarktungsrechte bei der FDA die Vermarktung einer generischen Form von Modafinil. Mindestens einer von ihnen zog seinen Antrag zurück, nachdem Cephalon auf der Grundlage des Patents RE 37.516 frühzeitig Einspruch erhoben hatte. Es stellt sich die Frage, ob ein Partikelgrößenpatent einen ausreichenden Schutz gegen die Herstellung von Generika bietet. Zu den einschlägigen Fragen gehört, ob Modafinil so verändert oder hergestellt werden kann, dass die im neuen Cephalon-Patent angegebene Granularität vermieden wird, und ob die Patentierung der Partikelgröße ungültig ist, weil Partikel geeigneter Größe für Fachleute auf dem Gebiet der Technik wahrscheinlich naheliegend sind. Nach US-amerikanischem Patentrecht gilt für ein Patent jedoch eine gesetzliche Gültigkeitsvermutung, was bedeutet, dass für die Nichtigerklärung des Patents weit mehr als "sachdienliche Fragen" erforderlich sind. ⓘ
Mit Wirkung vom 31. Oktober 2011 wurde das U.S. Reissue-Patent Nr. RE 37,516 für ungültig und nicht durchsetzbar erklärt. Das Bezirksgericht für den östlichen Bezirk von Pennsylvania entschied, dass RE 37.516 ungültig ist, weil es: (1) mehr als ein Jahr vor dem Datum der Anmeldung unter Verstoß gegen 35 U.S.C. Abschnitt 102(b) verkauft wurde; (2) tatsächlich von jemand anderem erfunden wurde (dem französischen Unternehmen Laboratoire L. Lafon); (3) war zum Zeitpunkt der Erfindung für eine Person mit normaler Sachkenntnis auf dem Gebiet der Technik gemäß 35 U.S.C. Abschnitt 103(a) offensichtlich; und (4) erfüllte nicht die Anforderung der schriftlichen Beschreibung gemäß 35 U.S.C. Abschnitt 112. Das Patent wurde auch aufgrund des unlauteren Verhaltens von Cephalon während des Patentverfahrens für nicht durchsetzbar befunden. ⓘ
Cephalon schloss zwischen 2005 und 2006 eine Vereinbarung mit den vier großen Generikaherstellern Teva, Barr Pharmaceuticals, Ranbaxy Laboratories und Watson Pharmaceuticals, um den Verkauf von Modafinil-Generika in den USA durch diese Unternehmen bis April 2012 zu verzögern und im Gegenzug Vorabzahlungen und Lizenzgebühren zu erhalten. Aus diesen Vereinbarungen resultierende Rechtsstreitigkeiten sind noch anhängig, darunter eine im April 2008 eingereichte FTC-Klage. Apotex erhielt die Zulassung in Kanada trotz einer Klage von Cephalons Vertriebspartner in Kanada, Shire Pharmaceuticals. Cephalon hat Apotex in den USA verklagt, um zu verhindern, dass das Unternehmen ein Generikum von Armodafinil (Nuvigil) auf den Markt bringt. Der Versuch von Cephalon im Jahr 2011, mit Teva zu fusionieren, wurde von der FTC unter einer Reihe von Bedingungen genehmigt, einschließlich der Gewährung der US-Generikarechte an ein anderes Unternehmen; letztendlich erwarb Par Pharmaceutical die US-Modafinil-Rechte sowie einige andere. ⓘ
Im Vereinigten Königreich erhielt Mylan Inc. im Januar 2010 die behördliche Genehmigung für den Verkauf des von Orchid hergestellten Modafinil-Generikums; Cephalon klagte, um den Verkauf zu verhindern, verlor jedoch den Patentprozess im November. ⓘ
Gesellschaft und Kultur
Markennamen
Modafinil wird weltweit unter einer Vielzahl von Markennamen verkauft, darunter Alertec, Alertex, Altasomil, Aspendos, Forcilin, Intensit, Mentix, Modafinil, Modafinilo, Modalert, Modanil, Modasomil, Modvigil, Modiodal, Modiwake, Movigil, Provigil, Resotyl, Stavigile, Vigia, Vigicer, Vigil, Vigimax, Wakelert und Zalux. ⓘ
Vigil (D), Modasomil (A, CH), Provigil (USA), Alertec (CAN), sowie Generika ⓘ
Rechtlicher Status
Australien
In Australien gilt Modafinil als verschreibungspflichtiges Medikament der Liste 4 oder als verschreibungspflichtiges Tierarzneimittel. Liste 4 ist definiert als "Substanzen, deren Verwendung oder Abgabe durch oder auf Anordnung von Personen erfolgen sollte, die nach den Rechtsvorschriften des Bundesstaates oder des Territoriums zur Verschreibung berechtigt sind, und die von einem Apotheker auf Rezept erhältlich sein sollten." ⓘ
Kanada
In Kanada ist Modafinil nicht im Gesetz über kontrollierte Drogen und Substanzen (Controlled Drugs and Substances Act) aufgeführt, aber es ist ein verschreibungspflichtiges Medikament der Liste F und kann daher von der Canada Border Services Agency beschlagnahmt werden. ⓘ
China
Auf dem chinesischen Festland wird Modafinil wie andere Stimulanzien, z. B. Amphetamine und Methylphenidat, streng kontrolliert. Es wurde als psychotrope Droge der Klasse I eingestuft, was bedeutet, dass nur Ärzte, die zur Verschreibung von Betäubungsmitteln und psychotropen Drogen der Klasse I berechtigt sind (in der Regel durch eine spezielle Prüfung), es für einen Gebrauch von höchstens drei Tagen (bzw. sieben Tagen bei Kontroll-/Extend-Release-Produkten) verschreiben dürfen. Das erste und einzige Modafinil-Produkt wurde im November 2017 zugelassen, aber sein Vermarktungsstatus auf dem chinesischen Festland ist noch unbekannt. ⓘ
Japan
In Japan ist Modafinil eine psychotrope Droge der Liste I. Cephalon hat der Alfresa Corporation eine Lizenz für die Herstellung und Mitsubishi Tanabe Pharma für den Verkauf von Modafinil-Produkten unter dem Handelsnamen Modiodal in Japan erteilt. Berichten zufolge wurden auch Personen verhaftet, die Modafinil für den persönlichen Gebrauch eingeführt haben. ⓘ
Rumänien
Modafinil gilt als stimulierendes Dopingmittel und ist als solches bei Sportwettkämpfen verboten, in derselben Kategorie wie Steroide. Die Sanktionen reichen von einer einfachen Verwarnung bis zu einer Geldstrafe von 4.000 Lei und der Beschlagnahme der Substanz. ⓘ
Russland
In Russland gehört Modafinil wie Kokain und Morphin zu den kontrollierten Substanzen der Liste II. Der Besitz von wenigen Modafinil-Pillen kann zu 3-10 Jahren Haft führen. ⓘ
Schweden
In Schweden wird Modafinil als Substanz der Liste IV eingestuft, so dass der Besitz ohne Rezept illegal ist. ⓘ
Vereinigte Staaten
Modafinil ist derzeit nach US-Bundesrecht als kontrollierte Substanz der Liste IV eingestuft; die Einfuhr durch andere Personen als einen bei der DEA registrierten Importeur ohne Rezept ist illegal. Die Clinton-Regierung erließ am 27. Januar 1999 in 64 FR 4050 eine Verordnung, die auf eine Empfehlung des stellvertretenden Gesundheitsministers der Regierung zurückgeht. ⓘ
Es ist jedoch zulässig, Modafinil persönlich aus dem Ausland in die Vereinigten Staaten einzuführen, vorausgesetzt, man hat ein Rezept dafür und das Medikament wird am Grenzübergang ordnungsgemäß angemeldet. Für in den USA ansässige Personen gilt eine Beschränkung auf 50 Dosierungseinheiten (z. B. Tabletten). Nach dem US Pure Food and Drug Act ist es Arzneimittelherstellern nicht gestattet, ihre Medikamente für Off-Label-Anwendungen zu vermarkten (d. h. für andere als die offiziell von der FDA genehmigten Bedingungen); Cephalon wurde 2002 von der FDA verwarnt, weil seine Werbematerialien als "falsch, unausgewogen oder anderweitig irreführend" befunden wurden. Cephalon bekannte sich eines strafrechtlichen Verstoßes schuldig und zahlte mehrere Geldstrafen, darunter 50 Millionen Dollar und 425 Millionen Dollar im Jahr 2008 an die US-Regierung. ⓘ
Andere Länder
In den folgenden Ländern wird Modafinil nicht als kontrollierte Substanz eingestuft:
- In Finnland ist Modafinil ein verschreibungspflichtiges Medikament, aber nicht als kontrollierte Substanz aufgeführt.
- In Dänemark ist Modafinil ein verschreibungspflichtiges Medikament, aber nicht als kontrollierte Substanz aufgeführt.
- Mexiko (Im nationalen Gesundheitsgesetz nicht als kontrollierte Substanz aufgeführt. Kann in Apotheken ohne Rezept erworben werden).
- Südafrika Zeitplan V
- Vereinigtes Königreich (nicht im Misuse of Drugs Act aufgeführt, daher ist der Besitz nicht illegal, aber rezeptpflichtig) ⓘ
Nichtmedizinische Verwendung
Nootropikum
Modafinil wird von Studenten, Büroangestellten, Soldaten und Transhumanisten als nicht-medizinische "intelligente Droge" verwendet. Als "intelligente Droge" steigert es angeblich die geistige Konzentration und hilft, dem Schlaf zu entgehen, Eigenschaften, die Studenten, Fachleute in Unternehmen und im technischen Bereich, Luftwaffenpersonal, Chirurgen, Lkw-Fahrer und Callcenter-Mitarbeiter anziehen. ⓘ
Dopingmittel
Die Zulassung von Modafinil als Dopingmittel ist in der Sportwelt umstritten, und in der Presse wurde über prominente Fälle berichtet, nachdem mehrere amerikanische Sportler positiv auf die Substanz getestet worden waren. Einige Athleten, denen die Einnahme von Modafinil nachgewiesen wurde, beteuerten, dass das Mittel zum Zeitpunkt ihres Vergehens nicht auf der Verbotsliste stand. Die Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) behauptet jedoch, dass die Substanz mit bereits verbotenen Substanzen in Verbindung steht. Die Agentur nahm Modafinil am 3. August 2004, zehn Tage vor Beginn der Olympischen Sommerspiele 2004, in ihre Liste der verbotenen Substanzen auf. ⓘ
Modafinil hat in der Vergangenheit einige Aufmerksamkeit erregt, als mehrere Athleten (wie die Sprinterin Kelli White im Jahr 2004, der Radsportler David Clinger und die Basketballerin Diana Taurasi im Jahr 2010 sowie der Ruderer Timothy Grant im Jahr 2015) beschuldigt wurden, es als leistungssteigerndes Dopingmittel zu verwenden. Taurasi und eine weitere Spielerin, Monique Coker, die im selben Labor getestet wurden, wurden später freigesprochen. Es ist nicht klar, wie weit verbreitet diese Praxis ist. Im Zuge des BALCO-Skandals wurde ein bislang unbewiesener (aber weithin veröffentlichter) Bericht über die zusätzliche Einnahme von Chemikalien durch den Rekord-Home-Run-Schläger der Major League Baseball, Barry Bonds, bekannt, der neben anabolen Steroiden und menschlichen Wachstumshormonen auch Modafinil einnahm. Es hat sich gezeigt, dass Modafinil die Zeit bis zur Erschöpfung bei einer Leistung von 85 % der VO2max verlängert und auch die Wahrnehmung der zur Aufrechterhaltung dieser Schwelle erforderlichen Anstrengung verringert. Modafinil wurde 2004 als verbotenes Stimulans in die Verbotsliste der Welt-Anti-Doping-Agentur aufgenommen (siehe Rechtsstatus von Modafinil). ⓘ
Forschung
Psychiatrische Erkrankungen
Schwere Depression
Modafinil wurde bei der Behandlung von schweren depressiven Störungen untersucht. In einer systematischen Überprüfung und Meta-Analyse von randomisierten kontrollierten Studien über Psychostimulanzien zur Behandlung von Depressionen aus dem Jahr 2021 zeigte sich, dass Modafinil und andere Stimulanzien wie Methylphenidat und Amphetamine die Depression in der traditionellen Meta-Analyse verbesserten. Bei einer Netzwerk-Metaanalyse zeigten Modafinil und die meisten anderen Stimulanzien jedoch keine signifikante Verbesserung der Depression, nur Methylphenidat blieb wirksam. Modafinil und andere Stimulanzien verbesserten in der Meta-Analyse ebenfalls nicht die Lebensqualität, obwohl es Hinweise auf eine geringere Müdigkeit und Schläfrigkeit durch Modafinil und andere Stimulanzien gab. Obwohl über eine signifikante Wirksamkeit von Modafinil bei Depressionen berichtet wurde, wird in Übersichten und Metaanalysen darauf hingewiesen, dass die Wirksamkeit von Modafinil bei Depressionen begrenzt ist, die Qualität der verfügbaren Nachweise gering ist und weitere Forschung erforderlich ist. ⓘ
Bipolare Depression
Modafinil und Armodafinil wurden als Zusatztherapie für akute Depressionen bei Menschen mit bipolarer Störung eingesetzt. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2021 ergab, dass die zusätzliche Gabe von Modafinil und Armodafinil wirksamer als Placebo war, was das Ansprechen auf die Behandlung, die klinische Remission und die Verringerung der depressiven Symptome bei nur geringen Nebenwirkungen anbelangt. Mit Modafinil und Armodafinil wurden bei bipolaren Störungen nur sehr geringe Raten von Stimmungsumschwüngen beobachtet. ⓘ
Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung
Modafinil wurde bei der Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) untersucht und hat sich als wirksam erwiesen, wobei das Missbrauchspotenzial deutlich geringer ist als bei herkömmlichen Psychostimulanzien wie Methylphenidat und Amphetaminen. In den Vereinigten Staaten wurde bei der FDA ein Antrag auf Zulassung von Modafinil zur Behandlung von ADHS bei Kindern eingereicht. Die Zulassung wurde jedoch aufgrund von Bedenken über seltene, aber schwerwiegende dermatologische Toxizität (insbesondere das Auftreten des Stevens-Johnson-Syndroms) verweigert. In jedem Fall kann Modafinil zur Behandlung von ADHS sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen außerhalb der Zulassung eingesetzt werden. Die Belege für die Verwendung von Modafinil zur Behandlung von ADHS bei Erwachsenen sind jedoch uneinheitlich, und eine 2016 durchgeführte systematische Überprüfung alternativer medikamentöser Therapien für ADHS bei Erwachsenen konnte die Verwendung von Modafinil in diesem Zusammenhang nicht empfehlen. In einer großen klinischen Phase-3-Studie mit Modafinil zur Behandlung von ADHS bei Erwachsenen erwies sich Modafinil als nicht wirksam bei der Verbesserung der Symptome, und es gab eine hohe Rate an Nebenwirkungen (86 %) und Abbrüchen (47 %). Die schlechte Verträglichkeit von Modafinil in dieser Studie war möglicherweise auf die Verwendung von zu hohen Dosen (210-510 mg/Tag) zurückzuführen. ⓘ
Substanzabhängigkeit
Modafinil wurde für die Behandlung der Stimulanzienabhängigkeit untersucht. ⓘ
Schizophrenie
Modafinil und Armodafinil wurden als Ergänzung zu antipsychotischen Medikamenten bei der Behandlung von Schizophrenie untersucht. Es hat sich durchweg gezeigt, dass sie keine Auswirkungen auf positive Symptome oder kognitive Leistungen haben. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2015 ergab, dass Modafinil und Armodafinil die Negativsymptome bei Menschen mit akuter Schizophrenie leicht reduzieren können, obwohl sie für Menschen mit stabiler Erkrankung und hohen Negativsymptomwerten nicht nützlich erscheinen. Unter den Medikamenten, die sich in Kombination mit Antipsychotika als wirksam zur Verringerung von Negativsymptomen erwiesen haben, gehören Modafinil und Armodafinil zu den Medikamenten mit den geringsten Wirkungsgraden. ⓘ
Kognitive Verstärkung
Eine 2015 durchgeführte Überprüfung klinischer Studien zu möglichen nootropischen Wirkungen bei gesunden Menschen ergab: "... während die meisten Studien mit grundlegenden Testparadigmen zeigen, dass die Einnahme von Modafinil die exekutiven Funktionen verbessert, zeigt nur die Hälfte Verbesserungen in den Bereichen Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis, und einige wenige berichten sogar über Beeinträchtigungen des divergenten kreativen Denkens. Im Gegensatz dazu scheint Modafinil bei komplexeren Tests durchweg eine Verbesserung der Aufmerksamkeit, der exekutiven Funktionen und des Lernens zu bewirken. Wichtig ist, dass wir keine Häufung von Nebenwirkungen oder Stimmungsschwankungen beobachtet haben." Eine 2019 durchgeführte Überprüfung von Studien über die Wirkung einer Einzeldosis Modafinil auf die geistigen Funktionen gesunder Menschen ohne Schlafentzug ergab eine statistisch signifikante, aber geringe Wirkung und kam zu dem Schluss, dass das Medikament als kognitives Hilfsmittel für Menschen ohne Schlafentzug nur begrenzt nützlich ist. Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2020 kam zu dem Schluss, dass die Wahrnehmung der Anwender, Modafinil sei ein wirksames Mittel zur Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten, durch die Erkenntnisse bei gesunden Erwachsenen ohne Schlafmangel nicht gestützt wird. ⓘ
Modafinil wurde in Studien mit Menschen mit Symptomen einer kognitiven Beeinträchtigung nach einer Chemotherapie, auch bekannt als "Chemohirn", eingesetzt, aber eine Überprüfung im Jahr 2011 ergab, dass es nicht besser war als Placebo. Im Jahr 2015 wurde der Einsatz bei Multiple-Sklerose-assoziierter Müdigkeit untersucht, aber die Ergebnisse waren schwach und nicht schlüssig. ⓘ
Sedierung nach der Anästhesie
Für viele Operationen ist eine Vollnarkose erforderlich, aber nach der Operation kann es zu anhaltender Müdigkeit, Sedierung und/oder Schläfrigkeit kommen, die Stunden bis Tage andauert. Bei ambulanten Eingriffen, bei denen die Patienten nach der Operation nach Hause entlassen werden, sind diese Sedierung, Müdigkeit und gelegentlicher Schwindel problematisch. Im Jahr 2006 wurde Modafinil in einer kleinen (N=34) randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie zu diesem Zweck getestet und für wirksam befunden. ⓘ
Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen
Modafinil darf bei anamnestisch bekannten Abhängigkeitserkrankungen nicht angewendet werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Prazosin darf nicht erfolgen. ⓘ
Modafinil darf nur mit Vorsicht angewendet werden, wenn der Patient an schweren Angstzuständen leidet oder psychotische Vorerkrankungen bekannt sind. Bei schweren Leber- oder Nierenerkrankungen, Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen darf Modafinil ebenfalls nur mit besonderer Vorsicht verwendet werden. ⓘ
Als Nebenwirkung tritt eine dosisabhängige Erhöhung von Leberfunktionsindikatoren wie der alkalischen Phosphatase und der γ-Glutamyltransferase (GGT) in der Blutanalyse auf, wobei letzteres auch typisch für regelmäßigen Alkoholgenuss wäre. ⓘ
Modafinil ist nach dem Auftreten von Hautausschlägen sofort abzusetzen, da sonst lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können. ⓘ
Aufgrund von Fallberichten besteht der Verdacht, dass die Anwendung von Modafinil in der Schwangerschaft zu schweren, angeborenen Fehlbildungen führen kann. Ein spezifisches Fehlbildungsmuster wurde nicht beobachtet, wie der Hersteller in einem Rote-Hand-Brief im Mai 2019 informierte. Während der Schwangerschaft soll Modafinil daher nicht angewendet werden, Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden. ⓘ
Rechtsstatus
In Deutschland wurde Modafinil im März 2008 aus den betäubungsmittelrechtlichen Vorschriften entlassen und in die normale Verschreibungspflicht (Rezeptpflicht) überführt. ⓘ
In der Schweiz ist Modafinil in die Abgabekategorie A eingestuft, ein Rezept berechtigt somit zum einmaligen Bezug in der Apotheke. ⓘ
Auch in vielen anderen Ländern ist Modafinil rezeptpflichtig. In den USA unterliegt Modafinil einer Verschreibungspflicht nach einem abgestuften System, das der deutschen Betäubungsmittelverschreibung entspricht. Es wird dort in die niedrigste Kategorie (Schedule) C IV eingestuft. ⓘ
Adrafinil-haltige Arzneimittel hingegen können in manchen Ländern rezeptfrei gekauft werden. In seiner Wirkung entspricht Adrafanil dem Modafinil, der Effekt setzt jedoch aufgrund der Prodrugwirkung verzögert ein. ⓘ
Missbrauch
Ähnlich wie Methylphenidat wird es vor Klausuren oder der Arbeit konsumiert, um die Leistungsfähigkeit zu verbessern. In einer placebokontrollierten Studie wurden teilweise positive Effekte auf die kognitive Leistungsfähigkeit bei einer Dosierung von 100–200 mg gefunden. ⓘ
In den USA stieg der Umsatz mit Provigil (amerikanischer Handelsname von Modafinil) von 196 Millionen Dollar im Jahr 2002 auf 988 Millionen Dollar im Jahr 2008. In Studien gab es Hinweise auf ein Abhängigkeitspotential. Die Langzeitwirkung von Modafinil wurde nicht untersucht; dennoch empfiehlt das US-Militär seinen Soldaten die Einnahme von Provigil vor langen Einsätzen mit hoher Stressbelastung. ⓘ
Im Sport gilt Modafinil als verbotene Dopingsubstanz. Inzwischen wurden Dopingfälle bekannt. Ein prominenter Fall ist die US-Leichtathletin und Sprint-Weltmeisterin Kelli White. ⓘ
Gerade im Vergleich zu anderen Neurostimulanzien (v. A. Amphetamin und seine Derivate, ferner auch Kokain), ist das Suchtpotenzial von Modafinil eher gering, auch da bestimmte Suchtmechanismen (wie verstärkte Euphorie) bei Einnahme eher seltener auftreten. ⓘ