Methylphenidat
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| Klinische Daten | |
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| Aussprache | /ˌmɛθəlˈfɛnɪdeɪt, -ˈfiː-/ |
| Handelsnamen | Ritalin, Concerta, andere |
| AHFS/Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a682188 |
| Lizenz-Daten |
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| Schwangerschaft Kategorie |
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| Abhängigkeit Haftung | Hoch |
| Abhängigkeit Haftung | Hoch |
| Wege der Verabreichung | Durch den Mund, transdermal |
| Wirkstoffklasse | ZNS-Stimulans & NDRI |
| ATC-Code |
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| Rechtlicher Status | |
| Rechtlicher Status |
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| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | Ca. 30% (Bereich: 11-52%) |
| Proteinbindung | 10–33% |
| Verstoffwechselung | Leber (80%), hauptsächlich CES1A1-vermittelt |
| Eliminationshalbwertszeit | 2-3 Stunden |
| Dauer der Wirkung | Sofortige Freisetzung:
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| Ausscheidung | Urin (90%) |
| Bezeichner | |
IUPAC-Bezeichnung
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| CAS-Nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C14H19NO2 |
| Molekulare Masse | 233,311 g-mol-1 |
| 3D-Modell (JSmol) | |
| Schmelzpunkt | 74 °C (165 °F) |
| Siedepunkt | 136 °C (277 °F) |
SMILES
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InChI
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| (Überprüfen) | |
Methylphenidat, das unter anderem unter den Markennamen Ritalin und Concerta verkauft wird, ist ein Stimulans des zentralen Nervensystems (ZNS), das zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und in geringerem Maße auch der Narkolepsie eingesetzt wird. Es ist ein Hauptmedikament für ADHS. Es kann durch den Mund eingenommen oder auf die Haut aufgetragen werden, und die verschiedenen Formulierungen haben eine unterschiedliche Wirkungsdauer. Es wird auch zur Steigerung der sportlichen Leistung und zur Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten sowie in der Freizeit als Aphrodisiakum und Euphorisierungsmittel eingesetzt. ⓘ
Zu den häufigen unerwünschten Wirkungen von Methylphenidat gehören: Tachykardie, Herzklopfen, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Angstzustände, Hyperhidrose, Gewichtsverlust, verminderter Appetit, Mundtrockenheit, Übelkeit und Unterleibsschmerzen. Zu den Entzugserscheinungen können gehören: Schüttelfrost, Depression, Schläfrigkeit, Dysphorie, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Lethargie, Albträume, Unruhe, Selbstmordgedanken und Schwäche. ⓘ
Es wird angenommen, dass Methylphenidat durch die Blockierung der Wiederaufnahme von Dopamin und Noradrenalin durch die Neuronen wirkt. Es ist ein Stimulans des zentralen Nervensystems (ZNS) aus der Gruppe der Phenethylamine und Piperidine. Entgegen der Behauptung einiger urbaner Legenden ist es weder ein Kokain-Derivat noch ein Analogon; Kokain ist ein Lokalanästhetikum und ein Ligandenkanalblocker mit SNDRI-Wirkung, während Methylphenidat ein NDRI mit einer 2-3fachen Selektivität für den Dopamin-Transporter (DAT) gegenüber dem Noradrenalin-Transporter (NET) ist. Kokain ist auch an den Serotonintransportern (SERTs) stärker als an den NDRIs. ⓘ
Methylphenidat wurde erstmals 1944 synthetisiert und 1955 in den Vereinigten Staaten zur medizinischen Verwendung zugelassen. Es wurde ursprünglich von der Schweizer Firma CIBA (heute Novartis) verkauft. Schätzungen zufolge stieg die Zahl der 2013 weltweit verwendeten Methylphenidat-Dosen im Vergleich zu 2012 um 66 %. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 14 Millionen Verschreibungen das 51. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. Es ist als Generikum erhältlich. ⓘ
| Strukturformel ⓘ | |||||||||||||||||||
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acetate_200.svg)
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| Vereinfachte Strukturformel ohne Stereochemie | |||||||||||||||||||
| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Methylphenidat | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C14H19NO2 | ||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
| ATC-Code |
N06BA04 | ||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Sympathomimetikum, Stimulans | ||||||||||||||||||
| Wirkmechanismus |
Dopamin/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer | ||||||||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | 233,31 g·mol−1 | ||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt |
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| Siedepunkt |
135–137 °C (79,98 Pa, Methylphenidat) | ||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
gut in Wasser, Ethanol und Chloroform (Hydrochlorid) | ||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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| Toxikologische Daten |
350 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Hydrochlorid) | ||||||||||||||||||
| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||||||||
Verwendungen
Bei der Behandlung mit Methylphenidat können Schläfrigkeit und Schwindel auftreten. Dies kann beim Bedienen von Maschinen und beim Autofahren zu Beeinträchtigungen führen. In Deutschland ist das Führen von Kraftfahrzeugen unter Einwirkung von Methylphenidat grundsätzlich erlaubt. In einigen Studien wurde nachgewiesen, dass durch die Einnahme von Methylphenidat die Fahrtauglichkeit von Menschen mit ADHS dosisabhängig signifikant verbessert wird. ⓘ
Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung
Methylphenidat wird zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung eingesetzt. Eine zusätzliche verhaltenstherapeutische Behandlung kann sich positiv auf den Behandlungserfolg auswirken. Die Dosierung kann variieren und wird je nach Wirkung titriert, wobei in einigen Leitlinien empfohlen wird, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen. Methylphenidat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung wird täglich zusammen mit der länger wirkenden Form verwendet, um eine ganztägige Kontrolle der Symptome zu erreichen. Methylphenidat ist für Kinder unter sechs Jahren nicht zugelassen. ⓘ
Bei Kindern über 6 Jahren und Jugendlichen sind der kurzfristige Nutzen und die Kostenwirksamkeit von Methylphenidat gut belegt. In einer Reihe von Untersuchungen wurden die Sicherheit und Wirksamkeit für Personen mit ADHS über mehrere Jahre hinweg nachgewiesen. ⓘ
Bei etwa 70 % der Personen, die Methylphenidat einnehmen, bessern sich die ADHS-Symptome. Kinder mit ADHS, die stimulierende Medikamente einnehmen, haben im Allgemeinen bessere Beziehungen zu Gleichaltrigen und Familienmitgliedern, erbringen bessere schulische Leistungen, sind weniger ablenkbar und impulsiv und haben eine längere Aufmerksamkeitsspanne. Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass Kinder, bei denen ADHS diagnostiziert wurde und die nicht behandelt werden, als Erwachsene ein erhöhtes Risiko für Substanzkonsumstörungen haben. ⓘ
Das genaue Ausmaß der Verbesserung der ADHS-Symptome und der Lebensqualität durch die Behandlung mit Methylphenidat ist nach wie vor ungewiss (Stand: November 2015). Methylphenidat wird nicht in die Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation aufgenommen, da nach Erkenntnissen der Weltgesundheitsorganisation der Nachweis von Nutzen und Schaden bei der Behandlung von ADHS unklar ist. Eine systematische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2021 kam zu dem Schluss, dass es keine eindeutigen Belege für die Anwendung von IR-Methylphenidat (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) bei Erwachsenen gibt. ⓘ
Da die Zahl der ADHS-Diagnosen weltweit gestiegen ist, kann Methylphenidat von einigen Bevölkerungsgruppen als "Studienmedikament" missbraucht werden, was schädlich sein kann. Dies gilt auch für Menschen, die ein anderes Problem haben und fälschlicherweise mit ADHS diagnostiziert werden. Bei diesen Personen können negative Nebenwirkungen des Medikaments auftreten, die ihren Zustand verschlimmern. ⓘ
Narkolepsie
Narkolepsie, eine chronische Schlafstörung, die durch überwältigende Tagesmüdigkeit und unkontrollierbaren Schlaf gekennzeichnet ist, wird hauptsächlich mit Stimulanzien behandelt. Methylphenidat gilt als wirksam zur Steigerung von Wachsamkeit, Vigilanz und Leistungsfähigkeit. Methylphenidat verbessert die Messung der Schläfrigkeit in standardisierten Tests wie dem Multiple Sleep Latency Test (MSLT), aber die Leistung verbessert sich nicht auf ein mit gesunden Menschen vergleichbares Niveau. ⓘ
Andere medizinische Anwendungen
Methylphenidat kann auch für den Off-Label-Einsatz bei behandlungsresistenten bipolaren Störungen und schweren depressiven Störungen verschrieben werden. Methylphenidat kann auch Depressionen in verschiedenen Gruppen verbessern, darunter Schlaganfall-, Krebs- und HIV-positive Patienten. Es gibt schwache Belege für die Wirksamkeit von Methylphenidat bei Depressionen, einschließlich eines zusätzlichen Nutzens in Kombination mit Antidepressiva. Bei Krebspatienten im Endstadium kann Methylphenidat eingesetzt werden, um der opioidinduzierten Somnolenz entgegenzuwirken, die analgetische Wirkung von Opioiden zu verstärken, Depressionen zu behandeln und die kognitiven Funktionen zu verbessern. Eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse aus dem Jahr 2021 ergab, dass alle Studien zu geriatrischen Depressionen positive Ergebnisse bei der Verwendung von Methylphenidat berichteten; die Überprüfung empfahl die kurzfristige Verwendung in Kombination mit Citalopram. Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2018 ergab, dass die Verwendung von Methylphenidat zur Behandlung von Apathie, wie sie bei der Alzheimer-Krankheit auftritt, von geringer Qualität ist und dass es leichte Vorteile für die Kognition und die kognitive Leistungsfähigkeit bietet. ⓘ
Steigerung der Leistungsfähigkeit
In einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2015 wurde festgestellt, dass therapeutische Dosen von Amphetamin und Methylphenidat bei gesunden Erwachsenen zu bescheidenen Verbesserungen der kognitiven Fähigkeiten, einschließlich des Arbeitsgedächtnisses, des episodischen Gedächtnisses und der Hemmungskontrolle, führen. Methylphenidat und andere ADHS-Stimulanzien verbessern auch die Auffälligkeit von Aufgaben und erhöhen die Erregung. Stimulanzien wie Amphetamin und Methylphenidat können die Leistung bei schwierigen und langweiligen Aufgaben verbessern und werden von einigen Studenten als Lern- und Prüfungshilfe verwendet. Ausgehend von Studien über den selbstberichteten illegalen Konsum von Stimulanzien ist der leistungssteigernde Konsum und nicht der Konsum als Freizeitdroge der Hauptgrund für den Konsum von Stimulanzien durch Studenten. ⓘ
Überhöhte Dosen von Methylphenidat, die über dem therapeutischen Bereich liegen, können das Arbeitsgedächtnis und die kognitive Kontrolle beeinträchtigen. Wie Amphetamin und Bupropion steigert Methylphenidat beim Menschen die Ausdauer und das Durchhaltevermögen in erster Linie durch die Wiederaufnahmehemmung von Dopamin im zentralen Nervensystem. Ähnlich wie der Verlust der kognitiven Verbesserung bei der Einnahme großer Mengen kann Methylphenidat in hohen Dosen Nebenwirkungen hervorrufen, die die sportliche Leistung beeinträchtigen, wie Rhabdomyolyse und Hyperthermie. In der Literatur wird zwar darauf hingewiesen, dass Methylphenidat die kognitiven Fähigkeiten verbessern kann, die meisten Autoren sind sich jedoch einig, dass die Verwendung des Medikaments als Lernhilfe ohne ADHS-Diagnose nicht zu einer Verbesserung des GPA führt. Darüber hinaus wird vermutet, dass Studierende, die das Medikament zum Lernen verwenden, möglicherweise tiefer liegende Probleme selbst therapieren. ⓘ
Kontraindikationen
Methylphenidat ist kontraindiziert bei Personen, die Monoaminoxidase-Hemmer (z. B. Phenelzin und Tranylcypromin) einnehmen, oder bei Personen mit Unruhezuständen, Tics, Glaukom oder einer Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe von Methylphenidat-Präparaten. ⓘ
Schwangeren Frauen wird empfohlen, das Medikament nur einzunehmen, wenn der Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Es wurden nicht genügend Studien am Menschen durchgeführt, um eine Wirkung von Methylphenidat auf die fötale Entwicklung schlüssig nachzuweisen. Im Jahr 2018 kam eine Überprüfung zu dem Schluss, dass Methylphenidat bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen war und dass es "kein bedeutendes Teratogen für den Menschen ist". ⓘ
Unerwünschte Wirkungen
Insgesamt sind die unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit langwirksamen MPH-Formulierungen ähnlich, wobei zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit, Angst/Nervosität, Übelkeit und Schlaflosigkeit gehören. Zu den unerwünschten Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt können Bauchschmerzen und Gewichtsverlust gehören. Unerwünschte Wirkungen auf das Nervensystem können Akathisie (Unruhe/Ruhelosigkeit), Reizbarkeit, Dyskinesie (Tics), oromandibuläre Dystonie, Lethargie (Schläfrigkeit/Müdigkeit) und Schwindel sein. Zu den unerwünschten Wirkungen auf das Herz können Herzklopfen, Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz (in der Regel leicht) und Tachykardie (schnelle Herzfrequenz) gehören. Bei Rauchern mit ADHS, die Methylphenidat einnehmen, kann sich die Nikotinabhängigkeit verstärken, und sie rauchen häufiger als vor der Einnahme von Methylphenidat, wobei das Verlangen nach Nikotin zunimmt und durchschnittlich 1,3 Zigaretten pro Tag geraucht werden. Zu den unerwünschten Wirkungen im Bereich der Augenheilkunde gehören verschwommenes Sehen durch Pupillenerweiterung und trockene Augen, wobei seltener über Diplopie und Mydriasis berichtet wird. ⓘ
Es gibt einige Hinweise auf eine leichte Verringerung der Körpergröße bei längerer Behandlung bei Kindern. Dies wurde auf 1 Zentimeter oder weniger pro Jahr während der ersten drei Jahre geschätzt, mit einer Gesamtabnahme von 3 Zentimetern über 10 Jahre. ⓘ
Bei der Anwendung von transdermalem Methylphenidat wird gelegentlich über Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Hautausschlag, Urtikaria und Fieber) berichtet. Das Daytrana-Pflaster hat eine viel höhere Rate an Hautreaktionen als orales Methylphenidat. ⓘ
Methylphenidat kann bei psychotischen Personen die Psychose verschlimmern, und in sehr seltenen Fällen wurde es mit dem Auftreten neuer psychotischer Symptome in Verbindung gebracht. Methylphenidat sollte bei Menschen mit bipolarer Störung wegen der möglichen Auslösung von Manie oder Hypomanie mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Es gibt sehr seltene Berichte über Selbstmordgedanken, aber einige Autoren behaupten, dass ein Zusammenhang nicht nachgewiesen werden kann. Gelegentlich wird über Logorrhoe berichtet. Sehr selten wird über Libidostörungen, Desorientierung und visuelle Halluzinationen berichtet. Priapismus ist eine sehr seltene Nebenwirkung, die potenziell schwerwiegend sein kann. ⓘ
Von der US-amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde FDA in Auftrag gegebene Studien aus dem Jahr 2011 weisen darauf hin, dass bei Kindern, jungen Erwachsenen und Erwachsenen kein Zusammenhang zwischen schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (plötzlicher Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall) und der medizinischen Anwendung von Methylphenidat oder anderen ADHS-Stimulanzien besteht. ⓘ
Da einige unerwünschte Wirkungen erst bei chronischer Einnahme von Methylphenidat auftreten können, wird eine ständige Beobachtung auf unerwünschte Wirkungen empfohlen. ⓘ
Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2018 ergab, dass Methylphenidat mit schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Herzproblemen, Psychosen und Tod in Verbindung gebracht werden könnte. Die Sicherheit der Beweise wurde als sehr gering eingestuft. ⓘ
Eine Überprüfung aus dem Jahr 2018 ergab vorläufige Hinweise darauf, dass Methylphenidat bei Kindern sowohl schwerwiegende als auch nicht schwerwiegende unerwünschte Wirkungen hervorrufen kann. ⓘ
Während einer Behandlung mit Methylphenidat erleben Kinder und Jugendliche mit einer Rate von 556 pro 1000 nicht-schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (non-serious adverse events), verglichen mit einer Rate von 406 pro 1000 bei Kontrollgruppen. Am häufigsten sind Schlafprobleme und verringerter Appetit. ⓘ
Laut Patienteninformation zählen zu den sehr häufigen Nebenwirkungen (in mehr als 1 von 10 Fällen) verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Nervosität und Übelkeit zu Beginn der Behandlung. Sie können in der Regel durch Reduktion der Dosis oder durch Auslassen der Nachmittags- oder Abenddosis kontrolliert werden. ⓘ
Überdosierung
Die Symptome einer mäßigen akuten Überdosierung von Methylphenidat sind in erster Linie auf eine Überstimulation des zentralen Nervensystems zurückzuführen; zu diesen Symptomen gehören: Erbrechen, Übelkeit, Unruhe, Zittern, Hyperreflexie, Muskelzuckungen, Euphorie, Verwirrung, Halluzinationen, Delirium, Hyperthermie, Schwitzen, Erröten, Kopfschmerzen, Tachykardie, Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck, Mydriasis und Trockenheit der Schleimhäute. Bei einer schweren Überdosierung können Symptome wie Hyperpyrexie, sympathomimetisches Toxydrom, Krämpfe, Paranoia, Stereotypie (eine sich wiederholende Bewegungsstörung), Rhabdomyolyse, Koma und Kreislaufkollaps auftreten. Eine Überdosierung von Methylphenidat ist bei entsprechender Behandlung selten tödlich. Nach Injektion von Methylphenidat-Tabletten in eine Arterie wurde über schwere toxische Reaktionen mit Abszessbildung und Nekrose berichtet. ⓘ
Die Behandlung einer Methylphenidat-Überdosis umfasst in der Regel die Verabreichung von Benzodiazepinen, wobei Antipsychotika, α-Adrenozeptor-Agonisten und Propofol als Zweitlinien-Therapien dienen. ⓘ
Eine moderate Überdosierung (zum Beispiel durch eine versehentlich doppelt eingenommene Dosis) von Methylphenidat kann zu Schwindel, Herzklopfen, Schlafstörungen, erhöhter Vigilanz („Wachheit“) oder auch zu übermäßiger Beruhigung führen. Durch die kurze Wirkungsdauer von wenigen Stunden ist normalerweise keine Behandlung erforderlich. ⓘ
Sucht und Abhängigkeit
ΔFosB-Ansammlung durch übermäßigen Drogenkonsum
Oben: Darstellung der anfänglichen Auswirkungen einer hohen Dosis einer Suchtdroge auf die Genexpression verschiedener Proteine der Fos-Familie (d. h. c-Fos, FosB, ΔFosB, Fra1 und Fra2) im Nucleus accumbens.
Unten: Dies veranschaulicht den progressiven Anstieg der ΔFosB-Expression im Nucleus accumbens nach wiederholtem zweimal täglichem Drogenkonsum, wobei diese phosphorylierten (35-37 Kilodalton) ΔFosB-Isoformen in den D1-Typ-Medium-Spiny-Neuronen des Nucleus accumbens bis zu zwei Monate lang bestehen bleiben. ⓘ |
Methylphenidat ist ein Stimulans, das ähnlich wie Amphetamin süchtig und abhängig macht. Methylphenidat ist ein Stimulans mit einem ähnlichen Suchtpotenzial wie Amphetamin. Es hat ein mittleres Suchtpotenzial unter den Drogen; dementsprechend sind Sucht und psychische Abhängigkeit möglich und wahrscheinlich, wenn Methylphenidat in hohen Dosen als Freizeitdroge verwendet wird. Wird Methylphenidat über den medizinischen Dosisbereich hinaus konsumiert, besteht ein Zusammenhang zwischen Stimulanzien und der Entwicklung einer Stimulanzienpsychose. Wie bei allen süchtig machenden Drogen ist die Überexpression von ΔFosB in den mittelgroßen D1-Neuronen im Nucleus accumbens an der Methylphenidatabhängigkeit beteiligt. ⓘ
Biomolekulare Mechanismen
Methylphenidat kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Wirkung (d. h. der Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme) im Belohnungssystem des Gehirns Euphorie auslösen. In therapeutischen Dosen aktivieren ADHS-Stimulanzien das Belohnungssystem oder insbesondere den Belohnungsweg nicht in dem Maße, das erforderlich ist, um einen anhaltenden Anstieg der ΔFosB-Genexpression in den mittelstacheligen Neuronen des Nucleus accumbens vom Typ D1 zu bewirken; folglich ist Methylphenidat bei bestimmungsgemäßer Einnahme in den für die Behandlung von ADHS üblicherweise verschriebenen Dosen nicht in der Lage, eine Abhängigkeit zu verursachen. Wird Methylphenidat jedoch in ausreichend hohen Freizeitdosen über einen bioverfügbaren Verabreichungsweg (z. B. Insufflation oder intravenöse Verabreichung) eingenommen, insbesondere bei Verwendung des Medikaments als Euphorisierungsmittel, reichert sich ΔFosB im Nucleus accumbens an. Wie bei jeder anderen süchtig machenden Droge führt der regelmäßige Freizeitkonsum von Methylphenidat in hohen Dosen schließlich zu einer Überexpression von ΔFosB in Neuronen des D1-Typs, die in der Folge eine Reihe von Gentranskriptions-vermittelten Signalkaskaden auslöst, die eine Abhängigkeit hervorrufen. ⓘ
Wechselwirkungen
Methylphenidat kann den Stoffwechsel von Vitamin-K-Antikoagulanzien, bestimmten Antikonvulsiva und einigen Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) hemmen. Die gleichzeitige Verabreichung kann eine Dosisanpassung erfordern, die möglicherweise durch die Überwachung der Plasmakonzentrationen des Arzneimittels unterstützt wird. Es gibt mehrere Fallberichte über die Auslösung eines Serotonin-Syndroms durch Methylphenidat bei gleichzeitiger Verabreichung von Antidepressiva. ⓘ
Wenn Methylphenidat zusammen mit Ethanol eingenommen wird, bildet sich durch hepatische Umesterung ein Metabolit namens Ethylphenidat, nicht unähnlich der hepatischen Bildung von Kokaethylen aus Kokain und Ethanol. Aufgrund der geringeren Wirksamkeit von Ethylphenidat und seiner geringfügigen Bildung trägt es bei therapeutischen Dosen nicht zum pharmakologischen Profil bei, und selbst bei Überdosierung bleiben die Ethylphenidatkonzentrationen vernachlässigbar. ⓘ
Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol (Ethanol) erhöht die Blutplasmaspiegel von d-Methylphenidat um bis zu 40 %. ⓘ
Lebertoxizität durch Methylphenidat ist äußerst selten, aber begrenzte Hinweise deuten darauf hin, dass die Einnahme von β-adrenergen Agonisten zusammen mit Methylphenidat das Risiko einer Lebertoxizität erhöhen kann. ⓘ
Pharmakologie
Methylphenidat wirkt anregend und aufregend (psychoanaleptisch). Es unterdrückt Müdigkeit und steigert kurzfristig die körperliche Leistungsfähigkeit. Normalerweise bei körperlicher Überlastung auftretende Warnsignale wie Schmerz und Erschöpfungsgefühl werden vermindert. Es hemmt zudem den Appetit. ⓘ
Pharmakodynamik
| Neurotransmitter Transporter |
Messung (Einheiten) |
dl-MPH | d-MPH | l-MPH |
|---|---|---|---|---|
| DAT | Ki (nM) | 121 | 161 | 2250 |
| IC50 (nM) | 20 | 23 | 1600 | |
| NET | Ki (nM) | 788 | 206 | >10000 |
| IC50 (nM) | 51 | 39 | 980 | |
| SERT | Ki (nM) | >10000 | >10000 | >6700 |
| IC50 (nM) | — | >10000 | >10000 | |
| GPCR | Messung (Einheiten) |
dl-MPH | d-MPH | l-MPH |
| 5-HT1A | Ki (nM) | 5000 | 3400 | >10000 |
| IC50 (nM) | 10000 | 6800 | >10000 | |
| 5-HT2B | Ki (nM) | >10000 | 4700 | >10000 |
| IC50 (nM) | >10000 | 4900 | >10000 |
Methylphenidat wirkt in erster Linie als Norepinephrin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (NDRI). Es handelt sich um ein Benzylpiperidin- und Phenethylaminderivat, das auch einen Teil seiner Grundstruktur mit Katecholaminen teilt. ⓘ
Methylphenidat ist ein Psychostimulans und erhöht die Aktivität des zentralen Nervensystems durch Hemmung der Wiederaufnahme der Neurotransmitter Noradrenalin und Dopamin. Wie Modelle von ADHS vermuten lassen, wird es mit funktionellen Beeinträchtigungen in einigen Neurotransmittersystemen des Gehirns in Verbindung gebracht, insbesondere mit Dopamin in den mesokortikalen und mesolimbischen Bahnen und Noradrenalin im präfrontalen Kortex und im Locus coeruleus. Psychostimulanzien wie Methylphenidat und Amphetamin können bei der Behandlung von ADHS wirksam sein, weil sie die Aktivität der Neurotransmitter in diesen Systemen erhöhen. Wenn die Wiederaufnahme dieser Neurotransmitter gestoppt wird, nehmen ihre Konzentration und ihre Wirkung in der Synapse zu bzw. halten länger an. Daher wird Methylphenidat auch als Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer bezeichnet. Indem es die Wirkung von Noradrenalin und Dopamin verstärkt, erhöht Methylphenidat die Aktivität des zentralen Nervensystems und bewirkt Wirkungen wie erhöhte Wachsamkeit, geringere Müdigkeit und verbesserte Aufmerksamkeit. ⓘ
Methylphenidat wirkt am stärksten auf den Dopaminspiegel (DA) und in geringerem Maße auf den Noradrenalinspiegel (NE). Methylphenidat bindet an Dopamintransporter (DAT) und Noradrenalin-Transporter (NET) und blockiert diese. Es besteht eine Variabilität zwischen der DAT-Blockade und dem extrazellulären Dopamin, was zu der Hypothese führt, dass Methylphenidat die basale Dopaminaktivität verstärkt, was bei Personen mit niedriger basaler DA-Aktivität zu einem Nichtansprechen führt. Im Durchschnitt führt Methylphenidat zu einem 3-4-fachen Anstieg von Dopamin und Noradrenalin im Striatum und im präfrontalen Kortex. Studien zur Magnetresonanztomographie (MRT) deuten darauf hin, dass eine Langzeitbehandlung mit ADHS-Stimulanzien (insbesondere Amphetamin und Methylphenidat) die bei ADHS-Patienten festgestellten Anomalien der Gehirnstruktur und -funktion verringert. ⓘ
Sowohl Amphetamin als auch Methylphenidat sind in erster Linie dopaminerge Medikamente, doch ihre Wirkmechanismen sind unterschiedlich. Methylphenidat wirkt als Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer, während Amphetamin sowohl ein Freisetzungsmittel als auch ein Wiederaufnahmehemmer von Dopamin und Noradrenalin ist. Der Wirkmechanismus von Methylphenidat bei der Freisetzung von Dopamin und Noradrenalin unterscheidet sich grundlegend von dem der meisten anderen Phenethylamin-Derivate, da Methylphenidat vermutlich die neuronale Feuerungsrate erhöht, während Amphetamin die Feuerungsrate verringert, aber die Freisetzung von Monoaminen bewirkt, indem es den Fluss der Monoamine durch die Monoamintransporter über verschiedene Mechanismen umkehrt, darunter die TAAR1-Aktivierung und die Modulation der VMAT2-Funktion, neben anderen Mechanismen. Der unterschiedliche Wirkmechanismus von Methylphenidat und Amphetamin führt dazu, dass Methylphenidat die Wirkungen von Amphetamin auf die Monoamintransporter hemmt, wenn sie gemeinsam verabreicht werden. ⓘ
Methylphenidat hat eine Bindungsaffinität sowohl für den Dopamin- als auch für den Noradrenalin-Transporter, wobei die Dextromethylphenidat-Enantiomere eine ausgeprägte Affinität für den Noradrenalin-Transporter aufweisen. Sowohl die dextrorotären als auch die levorotären Enantiomere wiesen eine Rezeptoraffinität für die serotonergen Subtypen 5HT1A und 5HT2B auf, obwohl eine direkte Bindung an den Serotonintransporter nicht beobachtet wurde. Eine spätere Studie bestätigte die Bindung von d-threo-Methylphenidat (Dexmethylphenidat) an den 5HT1A-Rezeptor, doch wurde keine signifikante Aktivität am 5HT2B-Rezeptor festgestellt. ⓘ
Methylphenidat kann die Neuronen vor den neurotoxischen Auswirkungen der Parkinson-Krankheit und des Methamphetaminkonsums schützen. Der hypothetische Mechanismus der Neuroprotektion besteht in der Hemmung von Methamphetamin-DAT-Interaktionen und in der Verringerung des zytosolischen Dopamins, was zu einer verringerten Produktion von dopaminbezogenen reaktiven Sauerstoffspezies führt. ⓘ
Die dextrorotären Enantiomere sind wesentlich wirksamer als die levorotären Enantiomere, weshalb einige Medikamente nur Dexmethylphenidat enthalten. Die untersuchte maximale Tagesdosis von OROS-Methyphenidat scheint bei 144 mg/Tag zu liegen. ⓘ
Dies führt zu erhöhtem Signalaufkommen am Rezeptor und unter anderem zu einer Erhöhung des Sympathikotonus. In geringem Maße sorgt Methylphenidat für die Freisetzung von Katecholaminen, aber in erster Linie wird die Erhöhung der Dopaminkonzentration durch Wiederaufnahmehemmung erreicht. Oral eingenommenes MPH entfaltet seine Wirkung vor allem im Striatum (einem Teil der Basalganglien), das die größte Dichte an Dopamintransportern im Gehirn aufweist. ⓘ
Methylphenidat zeigt eine Affinität zum Serotonin-Rezeptor 5-HT1A und 5-HT2B. Eine Wirkung als Agonist konnte nicht nachgewiesen werden. Hinsichtlich der Blockade der Dopamintransporter (DAT) ähnelt MPH in seiner Wirkung dem Kokain. Beide Substanzen unterscheiden sich jedoch stark in ihrer Anflutgeschwindigkeit (je nach Verabreichungsform) und damit auch ihrem Suchtpotenzial. ⓘ
Pharmakokinetik
Methylphenidat, das oral eingenommen wird, hat eine Bioverfügbarkeit von 11-52 % mit einer Wirkungsdauer von etwa 2-4 Stunden bei sofortiger Freisetzung (z. B. Ritalin), 3-8 Stunden bei verzögerter Freisetzung (z. B. Ritalin SR) und 8-12 Stunden bei verlängerter Freisetzung (z. B. Concerta). Die Halbwertszeit von Methylphenidat beträgt je nach Person 2-3 Stunden. Der Plasmaspitzenwert wird nach etwa 2 Stunden erreicht. Methylphenidat hat eine geringe Plasmaproteinbindung von 10-33% und ein Verteilungsvolumen von 2,65 L/kg. ⓘ
Dextromethylphenidat ist bei oraler Verabreichung wesentlich besser bioverfügbar als Levomethylphenidat und ist in erster Linie für die Psychoaktivität von racemischem Methylphenidat verantwortlich. ⓘ
Die orale Bioverfügbarkeit und die Absorptionsgeschwindigkeit von Methylphenidat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung sind erhöht, wenn es zusammen mit einer Mahlzeit verabreicht wird. Die Auswirkungen einer fettreichen Mahlzeit auf die beobachtete Cmax sind bei einigen Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung unterschiedlich, wobei kombinierte IR/ER- und OROS-Formulierungen niedrigere Cmax-Werte aufweisen, während Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung auf Flüssigbasis nach Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte Cmax-Werte zeigen, so einige Forscher. Eine Studie aus dem Jahr 2003 zeigte jedoch keinen Unterschied zwischen der Verabreichung von oralem Methylphenidat nach einer fettreichen Mahlzeit und einer nüchternen Verabreichung. ⓘ
Methylphenidat wird durch CES1A1-Enzyme in der Leber in Ritalinsäure umgewandelt. Dextromethylphenidat wird selektiv und langsamer verstoffwechselt als Levomethylphenidat. 97 % des metabolisierten Wirkstoffs werden mit dem Urin ausgeschieden, 1 bis 3 % mit den Fäkalien. Eine geringe Menge, weniger als 1 %, der Droge wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. ⓘ
Struktur-Wirkungsbeziehungen
Methylphenidat gehört nicht zu den klassischen Phenethylaminen, ist aber ein indirektes Sympathomimetikum mit zentraler Wirkung. Die chemische Struktur ähnelt teilweise dem Ethanolamingrundgerüst der Katecholamine.
Zur Ergründung von Struktur-Wirkungsbeziehungen wurden zahlreiche MPD-Analoga synthetisiert. Die Einführung eines einzelnen Bromatoms im Aromaten erhöht am stärksten in meta-Stellung die Hemmung bestimmter Monoamin-Transporter (Dopamintransporter (DAT), Noradrenalintransporter (NET), Affinitätserhöhung etwa jeweils 20-fach). Wie anderweitig gezeigt, ist die elektrostatische Eigenschaft des Amino-Stickstoffs für die Monoamintransporter-Bindung (MAT-Bindung) von geringer Bedeutung; dass dagegen das räumliche Profil von entscheidendem Einfluss ist, zeigt der Ersatz durch Bausteine ähnlicher räumlicher Gestalt (Isostere). Durch Ringverengung zum Pyrrolidinyl können zum Serotonintransporter affine (SERT-affine) Verbindungen erzeugt werden. Die Estergruppe ist nach bewährtem Muster gegen Alkyle oder Carbonyle austauschbar. ⓘ
Synthese
Für die Herstellung von Methylphenidat sind verschiedene Synthesewege bekannt. Bereits 1944 stellte Pannizon einen Syntheseweg vor, der zu einem Diastereomerengemisch von Methylphenidat führt. Neuere Synthesewege ermöglichen die selektive Herstellung von threo-Methylphenidat oder Dexmethylphenidat. ⓘ
Synthese nach Pannizon ⓘ
Die von Pannizon beschriebene Syntheseroute und die zahlreichen bekannten Abwandlungen dieses Synthesewegs stellen den klassischen Weg zur Herstellung von Methylphenidat dar. Im ersten Schritt dieser Synthese wird im basischen Milieu Benzylcyanid mit 2-Chlorpyridin aryliert. Das erhaltene Phenyl-(2-pyridyl)-acetonitril wird im Sauren hydrolysiert und mit Methanol zum entsprechenden Methylester verestert. Die abschließende Reduktion des Pyridinrings mit Wasserstoff unter Platin-Katalyse in wässriger Essigsäure führt zu einem Diastereomerengemisch von Methylphenidat. Die energetisch begünstigten threo-Isomere lassen sich aus den erythro-Isomeren des Diastereomerengemischs durch Epimerisierung gewinnen. ⓘ
Synthese von threo-Methylphenidat ⓘ
Eine Möglichkeit der selektiven Darstellung von threo-Methylphenidat besteht in einer Kondensation von Phenylglyoxylsäureestern mit Piperidin und einer anschließenden Lactamspaltung. ⓘ
Synthese von Dexmethylphenidat ⓘ
Als anspruchsvoller gilt die Synthese des Eutomers Dexmethylphenidat. Eine Enantiomerenanreicherung durch Rekristallisation erlaubt die Isolierung von Dexmethylphenidat unter Substanzverlust. Die Enantiomerentrennung gelingt auch während der Synthese beispielsweise mit Hilfe von (S)-(−)-α-Methylbenzylamin auf der Stufe der intermediär gebildeten (±)-threo-Ritalinsäure oder unter Verwendung von Dibenzoyl-D-tartrat auf der Stufe des Amids. Eine Enantiomerentrennung aus (±)-threo-Methylphenidat ist unter anderem mit (R)-(−)-Binaphthyl-2,2′-diylhydrogenphosphat, (−)-Methoxyessigsäure, O,O′-Di-p-toluoyl-D-weinsäure oder O,O′-Dibenzoyl-D-weinsäure möglich. ⓘ
Ausgehend von L-erythro-2-Phenyl-2-(2-piperidyl)acetamid wurde 1958 erstmals eine stereoselektive Synthese beschrieben. Weitere stereoselektive Synthesewege für Dexmethylphenidat gehen unter anderem von (R)-Pipecolinsäure und Phenyllithium oder Phenyldiazoessigsäuremethylester und N-BOC-Piperidin unter Rh2(5R-MEPY)4-Katalyse aus. ⓘ
Methylphenidat besitzt zwei stereogene Zentren. Es gibt also vier Konfigurationsisomere: (2R,2′R)-Form, (2S,2′S)-Form, (2R,2′S)-Form und die (2S,2′R)-Form. Bei der nicht-stereoselektiven Synthese entstehen die (2R,2′R)-Form und die (2S,2′S)-Form als Racemat in gleicher Menge sowie das Racemat aus der (2R,2′S)-Form und der (2S,2′R)-Form. Arzneilich verwendet werden sowohl das Racemat der threo-Form, das [(2RS,2′RS)-Methylphenidat], als auch die reine D-threo-Form. Das für die pharmakologische Wirkung hauptsächlich verantwortliche Dexmethylphenidat erythro-Methylphenidat [(2RS,2′SR)-Methylphenidat] ist in Deutschland als verkehrsfähiges und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel eingestuft. ⓘ
Nachweis in biologischen Flüssigkeiten
Die Konzentration von Methylphenidat oder Ritalinsäure, seinem Hauptmetaboliten, kann in Plasma, Serum oder Vollblut quantifiziert werden, um die Compliance derjenigen zu überwachen, die das Medikament therapeutisch einnehmen, um die Diagnose bei potenziellen Vergiftungsopfern zu bestätigen oder um die forensische Untersuchung im Falle einer tödlichen Überdosierung zu unterstützen. ⓘ
Geschichte
Methylphenidat wurde erstmals im Jahr 1944 synthetisiert. Es wurde von dem Chemiker Leandro Panizzon von Ciba (heute Novartis) synthetisiert. Er benannte das Medikament nach seiner Frau Margarita, die den Spitznamen Rita trug und Ritalin zum Ausgleich ihres niedrigen Blutdrucks verwendete. Methylphenidat wurde erst 1954 als Stimulans entdeckt. Das Medikament wurde 1957 in den Vereinigten Staaten zur medizinischen Verwendung eingeführt. Ursprünglich wurde es als eine Mischung aus zwei Racematen, 80 % (±)-Erythro und 20 % (±)-Threo, unter dem Markennamen Centedrin vermarktet. Spätere Untersuchungen der Racemate zeigten, dass die zentrale stimulierende Wirkung mit dem threo-Racemat verbunden ist, und konzentrierten sich auf die Trennung und Umwandlung des erythro-Isomers in das aktivere threo-Isomer. Das Erythro-Isomer wurde eliminiert, und moderne Methyphenidat-Formulierungen enthalten jetzt nur noch das Threo-Isomer in einer 50:50-Mischung aus d- und l-Isomeren. ⓘ
Methylphenidat wurde zunächst zur Linderung von Barbiturat-induziertem Koma, Narkolepsie und Depressionen eingesetzt. Später wurde es zur Behandlung von Gedächtnislücken bei älteren Menschen eingesetzt. Ab den 1960er Jahren wurde es zur Behandlung von Kindern mit ADHS eingesetzt, wobei man sich auf frühere Arbeiten stützte, die mit den Studien des amerikanischen Psychiaters Charles Bradley über den Einsatz von Psychostimulanzien wie Benzedrin bei damals so genannten "verhaltensgestörten Kindern" begannen. Die Produktion und Verschreibung von Methylphenidat stieg in den 1990er Jahren erheblich an, insbesondere in den Vereinigten Staaten, als die Diagnose ADHS in der medizinischen und psychiatrischen Fachwelt besser verstanden und allgemein akzeptiert wurde. ⓘ
Im Jahr 2000 erhielt die Alza Corporation die FDA-Zulassung für die Vermarktung von Concerta, einer Form von Methylphenidat mit verlängerter Wirkstofffreisetzung. ⓘ
Methylphenidat wurde erstmals 1944 von Leandro Panizzon synthetisiert, einem Angestellten der schweizerischen Firma Ciba (heute Novartis). Zu der damaligen Zeit war es auch üblich, Selbstversuche mit neu entwickelten Substanzen durchzuführen – daher probierten Leandro Panizzon und seine Ehefrau Marguerite („Rita“) Methylphenidat aus. Besonders beeindruckt war Marguerite davon, dass sich ihre Leistung im Tennisspiel nach Einnahme von Methylphenidat steigerte. Von ihrem Spitznamen Rita leitet sich der bekannte Handelsname Ritalin für Methylphenidat ab. ⓘ
Ritalin wurde am 6. Oktober 1954 von der Ciba auf dem deutschsprachigen Markt eingeführt. Das Medikament wurde in Deutschland zunächst rezeptfrei abgegeben, aber 1971 dann dem Betäubungsmittelgesetz unterstellt. ⓘ
Gesellschaft und Kultur
Bezeichnungen
Methylphenidat wird in den Vereinigten Staaten, der Schweiz, Kanada, Mexiko, Spanien, Schweden, Pakistan und Indien hergestellt. Es wird auch in den meisten Ländern der Welt verkauft. Zu den Markennamen für Methylphenidat gehören Ritalin (zu Ehren von Rita, der Frau des Entdeckers des Moleküls), Rilatin (in Belgien, um einen Konflikt mit dem Handelsnamen des Pharmaunternehmens RIT zu vermeiden), Concerta, Medikinet, Adaphen, Addwize, Inspiral, Methmild, Artige, Attenta, Cognil, Equasym, Methylin, Penid, Phenida, Prohiper und Tradea. ⓘ
Verfügbare Formen
Das rechtsdrehende Enantiomer von Methylphenidat, bekannt als Dexmethylphenidat, wird als Generikum und unter den Markennamen Focalin und Attenade sowohl in einer Form mit sofortiger als auch mit verlängerter Wirkstofffreisetzung verkauft. Unter bestimmten Umständen kann es anstelle von Methylphenidat verschrieben werden, hat jedoch bei äquipotenten Dosierungen keine nennenswerten Vorteile gegenüber Methylphenidat und wird daher manchmal als Beispiel für ein immergrünes Medikament betrachtet. ⓘ
Sofortige Freisetzung
Methylphenidat war ursprünglich als sofort freisetzende razemische Mischformulierung unter dem Novartis-Markennamen Ritalin erhältlich, obwohl eine Vielzahl von Generika verfügbar sind, einige unter anderen Markennamen. Generische Markennamen sind Ritalina, Rilatine, Attenta, Medikinet, Metadate, Methylin, Penid, Tranquilyn und Rubifen. ⓘ
Verlängerte Wirkstofffreisetzung
Zu den Produkten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung gehört Methylphenidat:
| Markenname(n) | Generische(r) Name(n) | Dauer | Dosierung Form ⓘ |
|---|---|---|---|
| Aptensio XR (US); Biphentin (CA) |
Derzeit nicht verfügbar | 12 Stunden | XR Kapsel |
| Concerta (US/CA); Concerta XL (UK) |
Methylphenidat ER (US/CA); Methylphenidat ER-C (CA) |
12 Stunden | OROS Tablette |
| Quillivant XR (US) | Derzeit nicht verfügbar | 12 Stunden | oral Suspension |
| Daytrana (US) | Derzeit nicht verfügbar | 11 Stunden | transdermal Pflaster |
| Metadate CD (US); Equasym XL (UK) |
Methylphenidat ER (USA) | 8-10 Stunden | CD/XL Kapsel |
| QuilliChew ER (US) | Derzeit nicht verfügbar | 8 Stunden | Kaugummi Tablette |
| Ritalin LA (US); Medikinet XL (UK) |
Methylphenidat ER (USA) | 8 Stunden | ER Kapsel |
| Ritalin SR (US/CA/UK); Rubifen SR (NZ) |
Metadate ER (US); Methylin ER (US); Methylphenidat SR (US/CA) |
5-8 Stunden | CR Tablette |
Concerta-Tabletten sind mit den Buchstaben "ALZA" gekennzeichnet, gefolgt von: "18", "27", "36" oder "54", was sich auf die mg-Dosierungsstärke bezieht. Etwa 22 % der Dosis werden sofort freigesetzt, die restlichen 78 % der Dosis werden über einen Zeitraum von 10 bis 12 Stunden nach der Einnahme freigesetzt, mit einem anfänglichen Anstieg in den ersten 6 bis 7 Stunden und einem anschließenden Rückgang der freigesetzten Wirkstoffmenge. ⓘ
Ritalin LA-Kapseln sind mit den Buchstaben "NVR" (Abkürzung: Novartis) gekennzeichnet, gefolgt von: "R20", "R30" oder "R40", je nach Dosierungsstärke (mg). Ritalin LA enthält zwei Standarddosen - die Hälfte der Gesamtdosis wird sofort und die andere Hälfte vier Stunden später freigesetzt. Insgesamt ist jede Kapsel etwa acht Stunden lang wirksam. ⓘ
Metadate CD-Kapseln enthalten zwei Arten von Kügelchen: 30 % mit sofortiger Freisetzung und 70 % mit gleichmäßiger, verzögerter Freisetzung. ⓘ
Medikinet Retard/CR/Adult/Modified Release Tabletten ist eine orale Kapselform von Methylphenidat mit verlängerter Wirkstofffreisetzung. Sie gibt 50 % der Dosis als IR-MPH ab und die restlichen 50 % in 3-4 Stunden. Sie sind in der Pharmakologie nicht gleich, aber Medikinet Retard wird gewöhnlich als deutsche Version von Ritalin LA bezeichnet. ⓘ
Hautpflaster
Ein Methylphenidat-Hautpflaster wird in den Vereinigten Staaten unter dem Markennamen Daytrana verkauft. Es wurde von Noven Pharmaceuticals entwickelt und vermarktet und im Jahr 2006 in den USA zugelassen. Es wird auch als Methylphenidat-Transdermal-System (MTS) bezeichnet. Es ist als einmal täglich einzunehmende Behandlung für Kinder - im Alter von 6 bis 17 Jahren - mit ADHS zugelassen. Es wird hauptsächlich als Zweitlinientherapie verschrieben, wenn orale Formen nicht gut vertragen werden oder wenn die Betroffenen Schwierigkeiten haben, die Behandlung einzuhalten. Im ursprünglichen FDA-Antrag von Noven wurde angegeben, dass das Medikament 12 Stunden lang eingenommen werden sollte. Als die FDA den Antrag ablehnte, verlangte sie Beweise dafür, dass ein kürzerer Zeitraum sicher und wirksam ist. Noven lieferte diese Beweise und das Medikament wurde für einen Zeitraum von 9 Stunden zugelassen. ⓘ
Oral verabreichtes Methylphenidat unterliegt dem First-Pass-Metabolismus, bei dem das Levo-Isomer in hohem Maße verstoffwechselt wird. Da dieser First-Pass-Metabolismus umgangen wird, sind die relativen Konzentrationen von L-Threo-Methylphenidat bei transdermaler Verabreichung viel höher (50-60 % derjenigen von Dexmethylphenidat anstelle von etwa 14-27 %). ⓘ
Es wurde festgestellt, dass die Serumspitzenkonzentration von Methylphenidat zwischen 7,5 und 10,5 Stunden nach der Verabreichung bei 39 Nanogramm/ml liegt. Die Spitzenwirkung tritt jedoch erst nach 2 Stunden ein, und die klinische Wirkung hält bis zu 2 Stunden nach dem Entfernen des Pflasters an. Die Absorption ist erhöht, wenn das transdermale Pflaster auf entzündete oder hitzeexponierte Haut aufgetragen wird. Die Absorption hält etwa 9 Stunden nach dem Aufkleben an (auf normaler, nicht der Hitze ausgesetzter und nicht entzündeter Haut). 90 % des Medikaments werden als Metaboliten und unveränderter Wirkstoff mit dem Urin ausgeschieden. ⓘ
Kosten
Es sind sowohl Markenpräparate als auch Generika erhältlich. ⓘ
Rechtlicher Status
- Auf internationaler Ebene ist Methylphenidat im Rahmen des Übereinkommens über psychotrope Stoffe in Liste II aufgeführt.
- In den Vereinigten Staaten wird Methylphenidat als kontrollierte Substanz nach Schedule II eingestuft, d. h. als eine Substanz, die zwar einen anerkannten medizinischen Wert hat, aber ein hohes Missbrauchspotenzial aufweist.
- Im Vereinigten Königreich ist Methylphenidat eine kontrollierte Substanz der "Klasse B". Auf den Besitz ohne Rezept steht eine Strafe von bis zu 5 Jahren oder eine unbegrenzte Geldstrafe oder beides; auf die Abgabe von Methylphenidat stehen 14 Jahre oder eine unbegrenzte Geldstrafe oder beides.
- In Kanada ist Methylphenidat in Schedule III des Controlled Drugs and Substances Act aufgeführt und der Besitz ohne Rezept illegal, wobei der unrechtmäßige Besitz mit bis zu drei Jahren Haft oder (bei einer Verurteilung im Schnellverfahren) mit bis zu einem Jahr Haft und/oder einer Geldstrafe von bis zu zweitausend Dollar bestraft wird. Der unerlaubte Besitz zum Zwecke des illegalen Handels wird mit bis zu zehn Jahren Haft oder (bei einer Verurteilung im Schnellverfahren) mit bis zu achtzehn Monaten Haft bestraft.
- In Neuseeland ist Methylphenidat eine "kontrollierte Substanz der Klasse B2". Der unerlaubte Besitz wird mit einer sechsmonatigen Gefängnisstrafe und der Vertrieb mit einer 14-jährigen Haftstrafe geahndet.
- In Australien ist Methylphenidat eine kontrollierte Substanz der "Liste 8". Solche Medikamente müssen bis zur Abgabe in einem verschließbaren Tresor aufbewahrt werden, und der Besitz ohne Rezept wird mit Geld- und Freiheitsstrafen geahndet.
- In Russland ist Methylphenidat eine kontrollierte psychotrope Substanz der Liste I ohne anerkannten medizinischen Wert. Der Ständige Ausschuss für Drogenkontrolle des russischen Gesundheitsministeriums hat Methylphenidat und seine Derivate auf die nationale Liste der Betäubungsmittel, psychotropen Stoffe und ihrer Vorläufer gesetzt, und die Regierung hat Methylphenidat am 25. Oktober 2014 für jegliche Verwendung verboten.
- In Schweden ist Methylphenidat eine kontrollierte Substanz der Liste II mit anerkanntem medizinischem Wert. Der Besitz ohne Rezept wird mit einer Freiheitsstrafe von bis zu drei Jahren geahndet.
- In Frankreich fällt Methylphenidat unter die Liste der Betäubungsmittel, und die Verschreibungs- und Vertriebsbedingungen sind eingeschränkt, wobei die Erstbehandlung und die jährlichen Konsultationen nur im Krankenhaus verschrieben werden dürfen.
- In Indien gehört Methylphenidat zu den Arzneimitteln der Kategorie X und unterliegt den Bestimmungen der Drugs and Cosmetics Rule von 1945. Es wird nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben. Rechtlich gesehen gelten 2 Gramm Methylphenidat als kleine Menge und 50 Gramm als große oder kommerzielle Menge.
- In Hongkong fällt Methylphenidat unter die Liste 1 der Dangerous Drugs Ordinance (Cap. 134). ⓘ
Kontroverse Diskussion
Methylphenidat war Gegenstand einer Kontroverse im Zusammenhang mit seiner Verwendung zur Behandlung von ADHS. Die Verschreibung von Psychostimulanzien an Kinder zur Verringerung der ADHS-Symptome war ein wichtiger Kritikpunkt. Die Behauptung, dass Methylphenidat als Einstiegsdroge fungiert, wurde von mehreren Quellen widerlegt, wonach der Missbrauch statistisch gesehen sehr gering ist und "eine Stimulanzientherapie in der Kindheit das Risiko für spätere Drogen- und Alkoholmissbrauchsstörungen im Leben nicht erhöht". In einer Studie wurde festgestellt, dass die Einnahme von ADHS-Medikamenten nicht mit einem erhöhten Risiko des Zigarettenkonsums verbunden ist, und dass Stimulanzien wie Ritalin dieses Risiko sogar zu senken scheinen. Bei Personen, die in der Kindheit mit Stimulanzien wie Methylphenidat behandelt wurden, war die Wahrscheinlichkeit geringer, dass sie im Erwachsenenalter Störungen des Drogenkonsums entwickelten. ⓘ
Zu den Ländern mit den höchsten Raten des Methylphenidat-Konsums gehört Island, wo die Studie zeigt, dass die Droge die am häufigsten konsumierte Substanz bei Personen war, die Drogen injizieren. An der Studie nahmen 108 Personen teil, die Drogen injizieren. 88 % von ihnen hatten innerhalb der letzten 30 Tage Methylphenidat injiziert, und für 63 % von ihnen war Methylphenidat die am häufigsten verwendete Substanz. ⓘ
Die Behandlung von ADHS mit Methylphenidat hat zu gerichtlichen Klagen geführt, u. a. wegen fehlerhafter Einwilligung, unzureichender Informationen über Nebenwirkungen, Fehldiagnosen und Zwangsvergabe von Medikamenten durch Schulen. ⓘ
Forschung
Apathie ist ein häufiges Symptom bei Patienten mit Morbus Alzheimer. Sie führt zu einem verminderten Antrieb und einer geringen Initiative, was ihre Teilhabe am Alltagsleben erschwert. Auch ist Apathie mit einer erhöhten Mortalität verbunden. In der multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten ADMET-2-Studie wurde die Wirkung von zweimal 10 mg Methylphenidat täglich bei Patienten mit Morbus Alzheimer untersucht. Es wurde eine Besserung der Apathie gefunden, aber keine Veränderung der Kognition und der allgemeinen Lebensqualität. ⓘ
Methylphenidat bietet möglicherweise Schutz vor Methamphetamin-induzierten Dopamin-Neuronen-Schäden und vor der Parkinson-Krankheit. ⓘ
Methylphenidat wurde für die Behandlung der Parkinson-Krankheit untersucht. ⓘ
Substitutionstherapie
Methylphenidat hat sich als Ersatztherapie für Personen, die von Methamphetamin abhängig sind, als nützlich erwiesen. Methylphenidat und Amphetamin wurden als chemischer Ersatz für die Behandlung der Kokainabhängigkeit untersucht, so wie Methadon als Ersatzdroge für die körperliche Abhängigkeit von Heroin verwendet wird. Ihre Wirksamkeit bei der Behandlung der Kokain- oder Psychostimulanzienabhängigkeit oder der psychischen Abhängigkeit ist nicht erwiesen, und es sind weitere Forschungsarbeiten erforderlich. ⓘ
Chemie
Analytik
Der zuverlässige qualitative und quantitative analytische Nachweis von Methylphenidat gelingt in den verschiedenen Untersuchungsmaterialien wie Blut, Blutserum, Blutplasma, Haaren, Urin, Speichel, Abwässern oder Schmeißfliegenlarven nach geeigneter Probenvorbereitung durch die Kopplung chromatographischer Verfahren wie der Gaschromatographie oder HPLC mit der Massenspektrometrie. Auch Enzymimmunoassays sind als Screeningtests verfügbar, sollten jedoch für forensische Zwecke durch die oben genannten spezifischeren Methoden ergänzt werden. ⓘ
Anwendungsgebiete
ADHS bei Erwachsenen
Im April 2011 wurde in Deutschland das zugelassene Anwendungsgebiet für ein Methylphenidat-haltiges Medikament (Medikinet adult) um die Behandlung von ADHS bei Erwachsenen erweitert; im Mai 2014 kam mit Ritalin adult eine weitere Behandlungsoption hinzu. ⓘ
Deren Therapie war bis dahin nur off label möglich und somit auch nicht erstattungsfähig gewesen. Die Zulassung umfasst sowohl die Weiterbehandlung über das Kinder- bzw. Jugendalter hinaus als auch die Neueinstellung mit Methylphenidat im Erwachsenenalter, sofern ein seit der Kindheit fortbestehendes ADHS vorliegt und sich andere therapeutische Maßnahmen allein als unzureichend erwiesen haben. Zur Erhöhung der Arzneimittelsicherheit war es notwendig, für Kinder bzw. Jugendliche und Erwachsene unterschiedliche Präparate zur Verfügung zu stellen. Die Packungsbeilagen bzw. Fachinformationen unterscheiden sich wesentlich aufgrund unterschiedlicher Anwendungsdetails wie etwa der jeweils empfohlenen Höchstdosis und Einnahmezeitpunkte. ⓘ
Narkolepsie
Zudem findet Methylphenidat bei der Therapie der Narkolepsie Anwendung, wo es die exzessive Tagesschläfrigkeit verringern soll. ⓘ
Dosierung
Wechselwirkungen
Methylphenidat darf nicht zu nichtselektiven irreversibel wirkenden Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) ergänzt werden (bis 14 Tage nach dessen letzter Einnahme), da die Gefahr einer hypertensiven Krise bestehen kann. ⓘ
Bei gleichzeitiger Anwendung kann Methylphenidat die Wirkung von blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere von Guanethidin, herabsetzen. Andererseits kann die anfängliche sympathomimetische Wirkung von Guanethidin und Amantadin verstärkt werden. ⓘ
Da Methylphenidat den Abbau von Antikoagulanzien des Cumarintyps, Antiepileptika (zum Beispiel Phenobarbital, Phenytoin, Primidon), Neuroleptika und trizyklischen Antidepressiva (zum Beispiel Imipramin, Desipramin) sowie Phenylbutazon im Organismus hemmt, muss deren Dosis bei gemeinsamer Gabe reduziert werden. ⓘ
Bei der Einnahme von Alkohol gemeinsam mit Methylphenidat kann es eventuell zu einer veränderten Wirkstoffmetabolisierung kommen. ⓘ
Einige retardierte Formulierungen von Methylphenidat sollten nicht zusammen mit Antazida oder H₂-Rezeptor-Antagonisten eingenommen werden, da es dabei zu einer rascheren Freisetzung kommen kann. ⓘ
Allgemeine Beschwerden
Häufig (1 von 100 bis 1 von 10): Appetitlosigkeit, Angstgefühle, anfängliche Schlafstörungen, depressive Verstimmung, Nervosität, Unruhe, Agitiertheit, Aggressionen, Zähneknirschen, Depressionen, verminderte Libido, Verwirrung, Spannung, Schwindelgefühl, Zittern, Ameisenlaufen (Kribbeln), Dämpfung (Sedierung), Spannungskopfschmerzen, verschwommenes Sehen, Drehschwindel, Schmerzen im Nasenrachenraum, Aufstoßen (Dyspepsie), Erbrechen, Verstopfung, übermäßiges Schwitzen, Muskelspannung, Reizbarkeit, Gewichtsverlust, Muskelzuckungen (Tic), emotionale Labilität. ⓘ
Bei Kindern und Jugendlichen können außerdem folgende Symptome auftreten: Entzündung des Nasenrachenraums, Schwindel, Husten, Oberbauchschmerzen und Fieber. ⓘ
Sehr selten (weniger als 1 von 10000 Fällen) treten Orientierungslosigkeit, akustische und visuelle Halluzinationen, Manien und beginnende Psychosen, Zorn, Agitiertheit, Stimmungsschwankungen, depressive Verstimmung, Traurigkeit, Lethargie oder Schläfrigkeit auf. ⓘ
Appetit
Rückgang des Appetits und der Flüssigkeitsaufnahme ist eine häufige Nebenwirkung. Dies kann dadurch gemildert werden, dass das Methylphenidat nach dem Essen verabreicht wird oder die Hauptmahlzeit auf den Abend verlegt wird, wenn die Wirkung abgeklungen ist. Gewöhnlich verliert sich diese Nebenwirkung innerhalb einiger Monate. ⓘ
Schlaf
Übersichtsarbeiten (Metaanalysen), die eine Vielzahl bereits durchgeführter Studien zusammenfassen, stellen in Bezug auf die Verabreichung von Stimulanzien bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS fest, dass Schlafstörungen zunehmen, sich die Einschlafenszeit nach hinten verschiebt, die Schlafeffizienz schlechter und der Schlaf kürzer wird. Es zeigte sich eine mögliche Dosis-Wirkungs-Beziehung, d. h. der Effekt war umso stärker, je häufiger das Medikament im Laufe eines Tages eingenommen wurde. ⓘ
Gastrointestinale Störungen
Da Methylphenidat in der Regel als Hydrochlorid vorliegt, reagiert es beim Lösen leicht sauer. Wenn Methylphenidattabletten ohne Flüssigkeit eingenommen werden, kann es zu Übelkeit oder Brennen in der Speiseröhre kommen. Zu Beginn der Behandlung treten häufig Bauchschmerzen oder Erbrechen auf. ⓘ
Haut, Unterhaut
Vermehrtes Schwitzen, Dermatitis (entzündliche Reaktion der Haut), Juckreiz, Quincke-Ödem können bei der Behandlung von Kindern auftreten, ebenso kann es zu Haarausfall kommen. Des Weiteren können schuppende Hauterkrankungen und Nesselsucht auftreten. ⓘ
Suizidalität
Bei einigen mit Methylphenidat behandelten Patienten wurden, neben erfolgtem Suizid, Suizidversuche und Suizidgedanken beobachtet. Eine Studie von 2017 auf der Basis der Daten von 25.629 Patienten, die mit Methylphenidat behandelt wurden, zeigte jedoch keine Hinweise auf einen möglichen kausalen Zusammenhang zwischen dieser Behandlung und Suizidversuchen. ⓘ
Herz-Kreislauf-System
Häufig (1:100 bis 1:10) kommt es zu Tachykardie (Herzrasen), Palpitationen (Herzklopfen), Arrhythmien (Herzrhythmusstörungen) und Veränderungen (meist Erhöhung) von Blutdruck und Herzfrequenz. Selten (1:10000 bis 1:1000) tritt Angina Pectoris auf. ⓘ
Wegen Berichten über teilweise schwere unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen wurde für methylphenidathaltige Arzneimittel ein Stufenplanverfahren zur Abwehr von Arzneimittelrisiken eingeleitet, in dessen Folge die Produktinformationstexte hinsichtlich entsprechender Sicherheitshinweise überarbeitet wurden. ⓘ
Eine Untersuchung der Deutschen Gesellschaft für Kinderkardiologie kommt zum Ergebnis, dass die Verabreichung von Ritalin im Einzelfall eine Steigerung des Blutdrucks zur Folge haben kann. ⓘ
Schwangerschaft
Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, aus denen hervorgeht, ob die Anwendung von Methylphenidat während der Schwangerschaft sicher ist. Methylphenidat sollte aus diesem Grunde von Schwangeren nur eingenommen werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. ⓘ
Abhängigkeitsentwicklung
Fälle von Abhängigkeit wurden bei fachgerechter medikamentöser Therapie von ADHS mittels Methylphenidat nicht berichtet. Entsprechend ist die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung nicht in der Liste der unerwünschten Wirkungen in der Patienteninformation („Beipackzettel“) enthalten. Das plötzliche (eigenmächtige) Absetzen von Methylphenidat sollte jedoch unterlassen werden, da dies unter Umständen zu so genannten Absetzerscheinungen wie etwa verstärkter Hyperaktivität, Gereiztheit oder depressiver Verstimmung führen kann. ⓘ
Generell wird für die Gruppe der ADHS-Betroffenen eine verstärkte Neigung zum Suchtmittelgebrauch (z. B. Nikotin, Alkohol oder Cannabis) angenommen. Studien zeigen, dass eine Behandlung des ADHS mithilfe von Stimulanzien wie Methylphenidat die Suchtgefährdung bei den Betroffenen senkt. ⓘ
Wachstum
Bei Kindern könnte die Langzeitanwendung von Methylphenidat zu einer Wachstumsverzögerung und zu reduzierter Gewichtszunahme führen, wobei sich nach dem Absetzen der Medikation in den meisten Fällen der Wachstumsverlauf der Kinder später wieder normalisieren soll. Bis heute fehlen aber gesicherte Daten aus Langzeitstudien. ⓘ
Nichtmedizinischer Gebrauch
Bei hochdosierter Anwendung, insbesondere wenn es nasal oder intravenös konsumiert wird, wirkt Methylphenidat stark antriebssteigernd und kann zu überschwänglicher Euphorie führen. Bei intravenösem Konsum besteht die Gefahr einer Embolie durch die pharmazeutischen Hilfsstoffe nebst anderer Nebenwirkungen. In der Drogenszene werden Methylphenidat-haltige Arzneimittel mitunter als Ersatz für Amphetamin (Speed) gehandelt. ⓘ
Methylphenidat wird nach Medienberichten missbräuchlich zum Hirndoping eingesetzt, um die Leistung in der Hochschule und im Beruf zu steigern und um die im Alltag normalen Konzentrationseinbrüche zu vermeiden. Dies scheint vor allem auf Studierende begrenzt zu sein. Eine Studie von 2013 untersuchte die Nutzung von Methylphenidat durch Medizinstudierende anhand englischer, spanischer und portugiesischer Publikationen der Jahre 1990 bis 2012. Der Anteil Medizinstudierender, welche innerhalb des letzten Jahres Methylphenidat konsumiert hatten, wurde je nach Publikation mit 3 % bis 16 % beziffert. Es gab keine Unterschiede zwischen den Geschlechtern. Die zitierten Gründe der Studierenden lassen sich unter Steigerung ihrer akademischen Leistungsfähigkeit subsumieren. Die Untersuchung kam zu dem Schluss, dass es keine Beweise für gesteigerte Lern- oder Gedächtnisleistungen gebe. Die Nutzung steigere schlicht die generelle Wachheit und Aufmerksamkeit und verkürze die Schlafdauer. Somit überstiegen die Erwartungen von positiven Effekten den tatsächlichen Nutzen der Substanz (siehe auch Neuroethik). ⓘ
Verordnungs- und Verbrauchsstatistik
In Deutschland hat der Verbrauch von Methylphenidat mengenmäßig über etliche Jahre zunächst zugenommen; einen besonders großen Anstieg zeigt eine Verbrauchsstatistik des Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) für das Jahr 2000 mit einem Anstieg von 91 % gegenüber dem Vorjahr auf 463 kg. Wenngleich Verordnungszahlen und die Zahl der mit Methylphenidat behandelten Patienten nicht durch das BfArM erfasst werden, können die mengenmäßigen Veränderungen beim Erwerb, die sich aus den Meldungen der Apotheken über abgegebene BtM-Medikamente ergeben, auch Änderungen der ärztlichen Verordnungen widerspiegeln. 2009 wurden die Bedingungen für eine Behandlung von ADHS bei Kindern und Jugendlichen im Zuge eines europäischen Risikobewertungsverfahrens neu definiert. 2014 vermeldete das BfArM, dass es erstmals seit 20 Jahren keinen Anstieg beim Methylphenidatverbrauch mehr gegeben habe: Nach dem Höchststand von 1839 kg im Jahr 2012 seien die Mengen 2013 um knapp 2 % gesunken. 2014 sank die Verbrauchsmenge erneut. ⓘ
Die Verordnungsstatistiken des Arzneiverordnungs-Reports zeigen ein vergleichbares Bild: nach einem Anstieg der Verordnungszahlen von 26 Mio. Tagesdosen (DDD) Methylphenidat im Jahr 2004 auf den Höchststand von 58 Mio. DDD im Jahr 2012 waren die Verordnungszahlen danach leicht rückläufig. Der Abnahme entgegen steht ein Zuwachs der Verordnungen für das 2013 eingeführte Psychostimulans Lisdexamfetamin. Ab 2016 war auch für Methylphenidat wieder ein Zuwachs zu verzeichnen: 2018 wurden 53 Mio. DDD von deutschen Ärzten verordnet. ⓘ
Die Verordnungszahlen sind zudem regional sowie alters- und geschlechtsabhängig unterschiedlich. ⓘ
Handelsnamen
Concerta (D, A, CH, USA), Daytrana (USA), Equasym (D, A, CH), Medikinet (D, A, CH), Medikinet retard (D, A, CH), Medikinet adult (D), Metadate (USA), Ritalin/Ritalin-LA/Adult (D, A, CH, USA) sowie diverse Generika. ⓘ