Levodopa

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Levodopa
Andere Namen	L-DOPA; L-3,4-Dihydroxyphenylalanin; (S)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propansäure; (S)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäure;
Summenformel	C9H11NO4
Kurzbeschreibung	weißer Feststoff; weißes oder fast weißes kristallines Pulver;
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	200-445-2
ECHA-InfoCard	100.000.405
PubChem	6047
ChemSpider	5824
DrugBank	DB01235
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N04BA01
Wirkstoffklasse	Parkinsonmittel
Wirkmechanismus	Dopamin-Vorstufe
Eigenschaften
Molare Masse	197,19 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	276–278 °C oder 284–285 °C
Löslichkeit	löslich in Wasser; schwer löslich in Wasser, praktisch unlöslich in Ethanol 96 %, leicht löslich in 1 M Salzsäure, wenig löslich in 0,1 M Salzsäure;
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung
H- und P-Sätze	H: 302‐315‐319‐335
	P: 261‐305+351+338
Toxikologische Daten	1780 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

l-DOPA ⓘ
	Skelettformel von L-DOPA
	Kugel-Stab-Modell der zwitterionischen Form von L-DOPA aus der Kristallstruktur
Klinische Daten
Aussprache	/ˌɛlˈdoʊpə/, /ˌlɛvoʊˈdoʊpə/
Handelsnamen	Larodopa, Dopar, Inbrija, andere
AHFS/Drugs.com	Fakten zu Arzneimitteln für Fachleute
MedlinePlus	a619018
Lizenz-Daten	EU EMA: nach INN; US DailyMed: Levodopa;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: B3; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund, intravenös
ATC-Code	N04BA01 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); UK: POM (Verschreibungspflichtig); US: ℞-only (einige Formen sind rezeptfrei); EU: Rx-only ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	30%
Stoffwechsel	Aromatische-l-Aminosäure-Decarboxylase
Eliminationshalbwertszeit	0,75-1,5 Stunden
Ausscheidung	renal 70-80%
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung (S)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propansäure;
CAS-Nummer	59-92-7 ;
PubChem CID	6047;
IUPHAR/BPS	3639;
DrugBank	DB01235 ;
ChemSpider	5824 ;
UNII	46627O600J;
KEGG	D00059 ;
ChEBI	CHEBI:15765 ;
ChEMBL	ChEMBL1009 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C9H11NO4
Molare Masse	197.190 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES O=C(O)[C@@H](N)Cc1cc(O)c(O)cc1;
	InChI InChI=1S/C9H11NO4/c10-6(9(13)14)3-5-1-2-7(11)8(12)4-5/h1-2,4,6,11-12H,3,10H2,(H,13,14)/t6-/m0/s1 ; Schlüssel:WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N ;
	(Überprüfen)

l-DOPA, auch bekannt als Levodopa und l-3,4-Dihydroxyphenylalanin, ist eine Aminosäure, die als Teil der normalen Biologie einiger Pflanzen und Tiere, einschließlich des Menschen, hergestellt und verwendet wird. Der Mensch sowie ein Teil der anderen Tiere, die l-DOPA nutzen, stellen es durch Biosynthese aus der Aminosäure l-Tyrosin her. l-DOPA ist die Vorstufe der Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin, die zusammen als Katecholamine bezeichnet werden. Darüber hinaus vermittelt l-DOPA selbst die Freisetzung neurotropher Faktoren durch das Gehirn und das ZNS. l-DOPA kann hergestellt werden und wird in reiner Form als psychoaktive Droge mit dem INN Levodopa verkauft; Handelsnamen sind Sinemet, Pharmacopa, Atamet und Stalevo. Als Medikament wird es in der klinischen Behandlung der Parkinson-Krankheit und der auf Dopamin reagierenden Dystonie eingesetzt. ⓘ

Zu l-DOPA gibt es ein Gegenstück mit entgegengesetzter Chiralität, d-DOPA. Wie bei vielen anderen Molekülen auch, produziert der menschliche Körper nur eines dieser Isomere (die l-DOPA-Form). Die enantiomere Reinheit von l-DOPA kann durch Bestimmung der optischen Drehung oder durch chirale Dünnschichtchromatographie analysiert werden. ⓘ

Levodopa, auch L-DOPA, ist die Abkürzung für L-3,4-Dihydroxyphenylalanin, eine nicht-proteinogene α-Aminosäure, die im Körper aus Tyrosin mit Hilfe des Enzyms Tyrosinhydroxylase gebildet wird. ⓘ

Medizinische Verwendung

l-DOPA überwindet die schützende Blut-Hirn-Schranke, während Dopamin selbst dies nicht kann. Daher wird l-DOPA zur Erhöhung der Dopaminkonzentration bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit, des Parkinsonismus, der auf Dopamin reagierenden Dystonie und des Parkinson-plus-Syndroms eingesetzt. Die therapeutische Wirksamkeit ist für die verschiedenen Arten von Symptomen unterschiedlich. Bradykinesie und Rigidität sind die Symptome, die am ehesten auf Levodopa ansprechen, während Tremor weniger auf eine Therapie mit Levodopa anspricht. Sprach- und Schluckstörungen, Haltungsinstabilität und Gangstarre sind die Symptome, die am wenigsten auf die Therapie ansprechen. ⓘ

Sobald l-DOPA in das zentrale Nervensystem gelangt ist, wird es durch das Enzym aromatische l-Aminosäure-Decarboxylase, auch bekannt als DOPA-Decarboxylase, in Dopamin umgewandelt. Pyridoxalphosphat (Vitamin B₆) ist ein erforderlicher Kofaktor bei dieser Reaktion und kann gelegentlich zusammen mit l-DOPA verabreicht werden, normalerweise in Form von Pyridoxin. Da Levodopa das Enzym Tyrosinhydroxylase, den geschwindigkeitsbeschränkenden Schritt bei der Dopaminsynthese, umgeht, wird es viel leichter in Dopamin umgewandelt als Tyrosin, das normalerweise die natürliche Vorstufe für die Dopaminproduktion ist. ⓘ

Beim Menschen findet die Umwandlung von l-DOPA in Dopamin nicht nur im zentralen Nervensystem statt. Auch Zellen im peripheren Nervensystem übernehmen diese Aufgabe. Daher führt die alleinige Verabreichung von l-DOPA zu einer verstärkten Dopaminsignalisierung auch in der Peripherie. Eine übermäßige periphere Dopaminsignalisierung ist unerwünscht, da sie viele der unerwünschten Nebenwirkungen verursacht, die bei der alleinigen Verabreichung von L-DOPA auftreten. Um diese Wirkungen zu umgehen, wird in der klinischen Praxis üblicherweise (zusammen mit L-DOPA) ein peripherer DOPA-Decarboxylase-Hemmer (DDCI) wie Carbidopa verabreicht (Arzneimittel, die Carbidopa enthalten, entweder allein oder in Kombination mit L-DOPA, (Arzneimittel, die Carbidopa allein oder in Kombination mit l-DOPA enthalten, sind unter den Markennamen Lodosyn (Aton Pharma), Sinemet (Merck Sharp & Dohme Limited), Pharmacopa (Jazz Pharmaceuticals), Atamet (UCB), Syndopa und Stalevo (Orion Corporation) oder mit einem Benserazid (Kombinationspräparate sind unter den Markennamen Madopar oder Prolopa bekannt), um die periphere Synthese von Dopamin aus l-DOPA zu verhindern). ⓘ

Inbrija (früher bekannt als CVT-301) ist eine inhalative Pulverformulierung von Levodopa, die für die intermittierende Behandlung von "Off-Episoden" bei Patienten mit Parkinson-Krankheit, die derzeit Carbidopa/Levodopa einnehmen, angezeigt ist. Es wurde am 21. Dezember 2018 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen und wird von Acorda Therapeutics vermarktet. ⓘ

Die gleichzeitige Verabreichung von Pyridoxin ohne ein DDCI beschleunigt die periphere Decarboxylierung von l-DOPA in einem solchen Ausmaß, dass sie die Wirkung der l-DOPA-Verabreichung aufhebt, ein Phänomen, das in der Vergangenheit für große Verwirrung gesorgt hat. ⓘ

Darüber hinaus ist l-DOPA bei gleichzeitiger Verabreichung mit einem peripheren DDCI für die kurzfristige Behandlung des Syndroms der unruhigen Beine wirksam. ⓘ

Bei der Verabreichung von l-DOPA werden zwei Arten von Reaktionen beobachtet:

Die kurzzeitige Reaktion hängt mit der Halbwertszeit des Medikaments zusammen.
Die länger anhaltende Reaktion hängt von der Akkumulation der Wirkungen über mindestens zwei Wochen ab, während derer sich ΔFosB in nigrostriatalen Neuronen anreichert. Bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit zeigt sich diese Reaktion nur in der Anfangsphase der Therapie, da die Unfähigkeit des Gehirns, Dopamin zu speichern, noch kein Problem darstellt. ⓘ

Biologische Rolle

Biosynthesewege für Katecholamine und Spurenamine im menschlichen Gehirn

L-Phenylalanin

L-Tyrosin

L-DOPA

Epinephrin

Phenethylamin

p-Tyramin

Dopamin

Norepinephrin

N-Methylphenethylamin

N-Methyltyramin

p-Octopamin

Synephrin

3-Methoxytyramin

AADC

primär
Signalweg

PNMT

AAAH

Gehirn
CYP2D6

kleiner
Signalweg

COMT

DBH

Beim Menschen werden Katecholamine und phenethylaminerge Spurenamine von der Aminosäure L-Phenylalanin abgeleitet. ⓘ

L-DOPA wird durch das Enzym Tyrosinhydroxylase aus der Aminosäure L-Tyrosin hergestellt. L-DOPA kann als L-Tyrosin-Mimetikum wirken und von Säugetierzellen anstelle von L-Tyrosin in Proteine eingebaut werden, wodurch in vitro proteaseresistente und aggregatanfällige Proteine entstehen, und kann bei chronischer L-DOPA-Verabreichung zur Neurotoxizität beitragen. Es ist auch die Vorstufe der Monoamin- oder Katecholamin-Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin. Dopamin wird durch die Decarboxylierung von l-DOPA durch die aromatische l-Aminosäure-Decarboxylase (AADC) gebildet. ⓘ

l-DOPA kann direkt durch die Catechol-O-Methyl-Transferase zu 3-O-Methyldopa und dann weiter zu Vanillinsäure metabolisiert werden. Dieser Stoffwechselweg ist im gesunden Körper nicht vorhanden, wird aber nach peripherer Verabreichung von l-DOPA bei Patienten mit Parkinson-Krankheit oder in den seltenen Fällen von Patienten mit AADC-Enzymmangel wichtig. ⓘ

l-Phenylalanin, l-Tyrosin und l-DOPA sind allesamt Vorstufen des biologischen Pigments Melanin. Das Enzym Tyrosinase katalysiert die Oxidation von l-DOPA zu dem reaktiven Zwischenprodukt Dopaquinon, das weiter reagiert und schließlich zu Melanin-Oligomeren führt. Darüber hinaus kann Tyrosinase in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Ascorbinsäure Tyrosin direkt in l-DOPA umwandeln. ⓘ

Nebenwirkungen und unerwünschte Wirkungen

Zu den Nebenwirkungen von l-DOPA können gehören:

Bluthochdruck, insbesondere bei zu hoher Dosierung
Herzrhythmusstörungen, die jedoch selten sind
Übelkeit, die häufig durch die Einnahme des Arzneimittels mit der Nahrung verringert wird, obwohl Eiweiß die Aufnahme des Arzneimittels verringert. l-DOPA ist eine Aminosäure, so dass Eiweiß die Aufnahme von l-DOPA konkurrierend hemmt.
Gastrointestinale Blutungen
Gestörte Atmung, die nicht immer schädlich ist und Patienten mit Obstruktion der oberen Atemwege sogar zugute kommen kann
Haarausfall
Desorientierung und Verwirrung
Extreme emotionale Zustände, insbesondere Angstzustände, aber auch übermäßige Libido
Lebhafte Träume oder Schlaflosigkeit
Auditive oder visuelle Halluzinationen
Auswirkungen auf das Lernen; einige Hinweise deuten darauf hin, dass es das Arbeitsgedächtnis verbessert, während andere komplexe Funktionen beeinträchtigt werden
Somnolenz und Narkolepsie
Ein Zustand, der der Psychose durch Stimulanzien ähnelt ⓘ

Obwohl viele unerwünschte Wirkungen mit l-DOPA in Verbindung gebracht werden, insbesondere psychiatrische Wirkungen, sind sie geringer als bei anderen Antiparkinsonmitteln wie Anticholinergika und Dopaminrezeptor-Agonisten. ⓘ

Schwerwiegender sind die Auswirkungen einer chronischen Verabreichung von L-DOPA bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit, zu denen gehören:

Verschlechterung der Funktion am Ende der Verabreichung
"Ein/Aus-Schwankungen
Einfrieren bei Bewegung
Dosisversagen (Arzneimittelresistenz)
Dyskinesie bei Höchstdosis (Levodopa-induzierte Dyskinesie)
Mögliche Dopamin-Dysregulation: Die langfristige Anwendung von l-DOPA bei der Parkinson-Krankheit wurde mit dem so genannten Dopamin-Dysregulationssyndrom in Verbindung gebracht. ⓘ

Kliniker versuchen, diese Nebenwirkungen und unerwünschten Wirkungen zu vermeiden, indem sie die L-DOPA-Dosen so weit wie möglich begrenzen, bis sie unbedingt erforderlich sind. ⓘ

Die langfristige Einnahme von L-Dopa erhöht den oxidativen Stress durch den von der Monoaminoxidase gesteuerten enzymatischen Abbau von synthetisiertem Dopamin, was zu neuronalen Schäden und Zytotoxizität führt. Der oxidative Stress wird durch die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (H₂O₂) während des von der Monoaminoxidase gesteuerten Metabolismus von Dopamin verursacht. Er wird durch den Reichtum an Fe²⁺-Ionen im Striatum über die Fenton-Reaktion und die intrazelluläre Autooxidation noch verstärkt. Die verstärkte Oxidation kann aufgrund der Bildung von 8-Oxoguanin, das sich während der Mitose mit Adenosin paaren kann, potenziell Mutationen in der DNA verursachen. ⓘ

Geschichte

Der schwedische Wissenschaftler Arvid Carlsson wies in den 1950er Jahren in einer Arbeit, die ihm im Jahr 2000 den Nobelpreis einbrachte, erstmals nach, dass die Verabreichung von l-DOPA an Tiere mit medikamentös induzierten (Reserpin) Parkinson-Symptomen eine Verringerung der Intensität der Symptome bei den Tieren bewirkt. Nachdem Oleh Hornykiewicz 1960/61 in autopsierten Gehirnen von Parkinson-Patienten stark verminderte Dopaminwerte festgestellt hatte, veröffentlichte er zusammen mit dem Neurologen Walther Birkmayer dramatische therapeutische Antiparkinson-Effekte von intravenös verabreichtem l-DOPA bei Patienten. Diese Behandlung wurde später von George Cotzias und seinen Mitarbeitern, für die sie 1969 den Lasker-Preis erhielten, auf Manganvergiftungen und später auf Parkinsonismus ausgedehnt, wobei sie stark erhöhte orale Dosen verwendeten. Der Neurologe Oliver Sacks beschreibt diese Behandlung bei menschlichen Patienten mit Enzephalitis lethargica in seinem 1973 erschienenen Buch Awakenings, auf dem der gleichnamige Film von 1990 basiert. Die erste Studie, die über Verbesserungen bei Parkinson-Patienten infolge einer Behandlung mit L-Dopa berichtete, wurde 1968 veröffentlicht. ⓘ

Auch der Chemie-Nobelpreis 2001 stand im Zusammenhang mit L-DOPA: Das Nobelkomitee verlieh ein Viertel des Preises an William S. Knowles für seine Arbeiten über chiral katalysierte Hydrierungsreaktionen, deren bekanntestes Beispiel für die Synthese von L-DOPA verwendet wurde. ⓘ

Synthese von l-DOPA durch Hydrierung mit C₂-symmetrischem Diphosphin. ⓘ

Nahrungsergänzungsmittel

Es gibt Pflanzenextrakte, die l-DOPA enthalten; zu den ergiebigen Quellen gehören Mucuna pruriens (Samtbohne) und Vicia faba (Saubohne), während andere Quellen die Gattungen Phanera, Piliostigma, Cassia, Canavalia und Dalbergia sind. ⓘ

Adhäsion im Meer

l-DOPA ist eine Schlüsselverbindung bei der Bildung von marinen Klebeproteinen, wie sie beispielsweise in Muscheln vorkommen. Es wird vermutet, dass es für die Wasserbeständigkeit und die schnelle Aushärtung dieser Proteine verantwortlich ist. l-DOPA kann auch verwendet werden, um Oberflächen vor Bewuchs zu schützen, indem Antifouling-Polymere an ein empfindliches Substrat gebunden werden. Die vielseitige Chemie von L-DOPA kann in der Nanotechnologie genutzt werden. So wurde beispielsweise festgestellt, dass DOPA-haltige selbstorganisierende Peptide funktionelle Nanostrukturen, Klebstoffe und Gele bilden können. ⓘ

L-DOPA ist eine Vorstufe in der Biosynthese der Botenstoffe (Neurotransmitter) Adrenalin, Noradrenalin, der Betalaine und Dopamin sowie der Melanine und der Isochinolinalkaloide. ⓘ

Bei Miesmuscheln bildet L-DOPA die Hauptkomponente des Klebstoffes, mit dem sich Miesmuscheln auf festen Oberflächen anheften. Die Funktion von L-DOPA ist hierbei, dass es, eingebaut in die Proteinkette des Klebstoffes, durch seine Hydroxygruppen die Hydrophilie steigert. Dies ist wichtig, damit der in das umgebende Meerwasser abgegebene Klebstoff eine bessere Adhäsionswirkung mit der Oberfläche des Untergrundes erzielt. ⓘ

Forschung

Altersbedingte Makuladegeneration

Im Jahr 2015 wurde in einer retrospektiven Analyse das Auftreten der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) zwischen Patienten, die l-DOPA einnahmen, und solchen, die es nicht einnahmen, verglichen und festgestellt, dass das Medikament das Auftreten der AMD um etwa 8 Jahre verzögerte. Die Autoren stellen fest, dass sowohl bei trockener als auch bei feuchter AMD signifikante Effekte erzielt wurden. ⓘ

Verwendung als Arzneistoff

Als Arzneistoff wird L-DOPA in der Regel mit seinem Freinamen Levodopa bezeichnet. In vielen europäischen Ländern, darunter in Deutschland, Österreich und der Schweiz ist Levodopa verschreibungspflichtig. ⓘ

Nebenwirkungen

Als Nebenwirkungen treten möglicherweise Übelkeit, Schwindel und Kreislaufprobleme auf. Bei hohen Dosen bis hin zur Überdosierung können Nebenwirkungen wie Dyskinesien oder psychische Symptome wie Schlaflosigkeit und Halluzinationen auftreten. Bei plötzlichem Absetzen kann es zu einem Levodopa-Entzugssyndrom kommen. ⓘ

Chemische Eigenschaften

L-DOPA ist gut löslich in Wasser (3,3 g/l bei 25 °C), schlecht löslich in Ethanol und unlöslich in Diethylether. ⓘ

Strukturabkömmlinge

Das am C-2 mit dem Fluorisotop ¹⁸F substituierte Derivat ¹⁸F-DOPA (Fluorodopa (¹⁸F)) wird in der Positronen-Emissions-Tomographie zur Diagnostik neuroendokriner Tumoren verwendet. ⓘ

Trivia

Der Film Awakenings (deutsch Zeit des Erwachens, mit Robert De Niro und Robin Williams, Regie: Penny Marshall, 1990) auf der Grundlage eines Buches von Oliver Sacks thematisiert die kurzzeitigen Therapieerfolge von Patienten der Europäischen Schlafkrankheit mit L-DOPA. ⓘ

Handelsnamen

Kombinationspräparate

mit Benserazid: Levobens (A), Levodopa comp (D), Levopar (D), Madopar (D, A, CH), PK-Levo (D), Restex (D, A) und weitere Generika
mit Carbidopa: Duodopa (D, A, CH), Isicom (D), Sinemet (A, CH), Stalevo (D, A, CH), Striaton (D) und weitere Generika
mit Carbidopa und Entacapon: Stalevo (D, A, CH) ⓘ