Aripiprazol

Aripiprazol

Klinische Daten
Aussprache	/ˌɛərɪˈpɪprəzoʊl/ AIR-ih-PIP-rə-zohl Abilify /əˈbɪlɪfaɪ/ ə-BIL-if-eye
Handelsnamen	Abilify, Aristada, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a603012
Lizenz-Daten	EU EMA: nach INN US DailyMed: Aripiprazol US FDA: Aripiprazol
Schwangerschaft Kategorie	AU: C
Wege der Verabreichung	Durch den Mund (Tabletten, Tabletten zum Auflösen, Lösung) IM (einschließlich eines Depots)
Wirkstoffklasse	Atypisches Antipsychotikum
ATC-Code	N05AX12 (WHO)
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig) CA: ℞ausschließlich UK: POM (Verschreibungspflichtig) US: ℞-only EU: Rx-only
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	87%
Proteinbindung	>99%
Verstoffwechselung	Leber (hauptsächlich über CYP3A4 und 2D6)
Eliminationshalbwertszeit	75 Stunden (aktiver Metabolit: 94 Stunden)
Ausscheidung	Niere (27%; <1% unverändert) Fäkalien (60%; 18% unverändert)
Bezeichnungen
IUPAC-Bezeichnung 7-{4-[4-(2,3-Dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy}-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one
CAS-Nummer	129722-12-9
PubChem CID	60795
IUPHAR/BPS	34
DrugBank	DB01238
ChemSpider	54790
UNII	82VFR53I78
KEGG	D01164
ChEBI	CHEBI:31236
ChEMBL	ChEMBL1112
Chemische und physikalische Daten
Formel	C23H27Cl2N3O2
Molare Masse	448,39 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild
SMILES Clc4cccc(N3CCN(CCCCOc2ccc1c(NC(=O)CC1)c2)CC3)c4Cl
InChI InChI=1S/C23H27Cl2N3O2/c24-19-4-3-5-21(23(19)25)28-13-11-27(12-14-28)10-1-2-15-30-18-8-6-17-7-9-22(29)26-20(17)16-18/h3-6,8,16H,1-2,7,9-15H2,(H,26,29)  Schlüssel:CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N
(Was ist das?) (Überprüfen)

Aripiprazol, das unter anderem unter den Markennamen Abilify und Aristada verkauft wird, ist ein atypisches Antipsychotikum. Es wird hauptsächlich zur Behandlung von Schizophrenie und bipolarer Störung eingesetzt. Außerdem wird es als Zusatztherapie bei schweren depressiven Störungen, Tic-Störungen und Reizbarkeit im Zusammenhang mit Autismus eingesetzt. Es wird über den Mund eingenommen oder in einen Muskel injiziert. Eine Cochrane-Überprüfung ergab, dass die Wirksamkeit bei der Behandlung von Schizophrenie von geringer Qualität ist. ⓘ

Zu den Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen in mehr als 10 % der Fälle auftreten, gehören Gewichtszunahme, Kopfschmerzen, Akathisie, Schlaflosigkeit und gastrointestinale Wirkungen wie Übelkeit und Verstopfung sowie Benommenheit. Die Nebenwirkungen bei Kindern sind ähnlich und umfassen Schläfrigkeit, gesteigerten Appetit und eine verstopfte Nase. Ein starkes Verlangen nach Glücksspiel, Saufgelagen, Shopping und sexuellen Aktivitäten kann ebenfalls auftreten. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen, Verstopfung, Schläfrigkeit, Schwindel, Gewichtszunahme und Bewegungsstörungen. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen können das neuroleptische maligne Syndrom, Spätdyskinesien und Anaphylaxie gehören. Für ältere Menschen mit demenzbedingter Psychose wird es wegen des erhöhten Sterberisikos nicht empfohlen. In der Schwangerschaft gibt es Hinweise auf mögliche Schäden für das Baby. Frauen, die stillen, wird die Einnahme nicht empfohlen. Es ist bei Personen unter 18 Jahren nicht sehr gut untersucht worden. Die genaue Wirkungsweise ist nicht vollständig geklärt, könnte aber Auswirkungen auf Dopamin und Serotonin haben. ⓘ

Aripiprazol wurde 2002 in den Vereinigten Staaten zur medizinischen Verwendung zugelassen. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 6 Millionen Verschreibungen das 101. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. Aripiprazol wurde 1988 von Wissenschaftlern des japanischen Unternehmens Otsuka Pharmaceutical entdeckt. ⓘ

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Aripiprazol
Andere Namen	7-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (IUPAC)
Summenformel	C23H27Cl2N3O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 129722-12-9 EG-Nummer 603-355-5 ECHA-InfoCard 100.112.532 PubChem 60795 ChemSpider 54790 DrugBank DB01238
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N05AX12
Wirkstoffklasse	Atypisches Neuroleptikum (3. Generation) Antipsychotikum
Wirkmechanismus	D2-Rezeptor-Partialagonist 5HT1A-Rezeptor-Partialagonist 5HT2A-Rezeptor-Antagonist
Eigenschaften
Molare Masse	448,39 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	139,0–139,5 °C
Löslichkeit	0,02 mg·l−1 in Wasser
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Gefahr H- und P-Sätze H: 301 P: 264​‐​270​‐​301+312+330​‐​501
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Medizinische Anwendungen

Aripiprazol wird hauptsächlich zur Behandlung von Schizophrenie und bipolaren Störungen eingesetzt. ⓘ

Schizophrenie

In der NICE-Leitlinie 2016 zur Behandlung von Psychosen und Schizophrenie bei Kindern und Jugendlichen wird Aripiprazol als Zweitlinientherapie nach Risperidon für Personen zwischen 15 und 17 Jahren empfohlen, die eine akute Verschlimmerung oder ein Wiederauftreten einer Psychose oder Schizophrenie haben. Eine NICE-Überprüfung der Depotformulierung des Arzneimittels aus dem Jahr 2014 ergab, dass es als Alternative zu anderen Depotformulierungen von Antipsychotika der zweiten Generation für Menschen, die Schwierigkeiten haben, die Medikamente wie vorgeschrieben einzunehmen, oder die dies bevorzugen, eine Rolle in der Behandlung spielen könnte. ⓘ

Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2014, in dem Aripiprazol mit anderen atypischen Antipsychotika verglichen wurde, ergab, dass es schwierig ist, Unterschiede festzustellen, da die Datenqualität schlecht ist. Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2011, in dem Aripiprazol mit Placebo verglichen wurde, kam zu dem Schluss, dass die hohen Abbrecherquoten in klinischen Studien und das Fehlen von Ergebnisdaten zur allgemeinen Funktionsfähigkeit, zum Verhalten, zur Sterblichkeit, zu wirtschaftlichen Ergebnissen oder zur kognitiven Leistungsfähigkeit es schwierig machen, endgültig zu dem Schluss zu kommen, dass Aripiprazol zur Rückfallprävention nützlich ist. Eine Cochrane-Überprüfung ergab nur qualitativ minderwertige Belege für die Wirksamkeit bei der Behandlung von Schizophrenie. Dementsprechend basiert ein Teil der Methodik zur Qualität der Belege auf der Quantität der qualifizierten Studien. ⓘ

Eine 2013 durchgeführte Überprüfung ergab, dass Aripiprazol hinsichtlich seiner Wirksamkeit im Mittelfeld der 15 Antipsychotika liegt, etwa so wirksam wie Haloperidol und Quetiapin und etwas wirksamer als Ziprasidon, Chlorpromazin und Asenapin, wobei es im Vergleich zu den anderen Antipsychotika besser verträglich ist (am viertbesten bei Gewichtszunahme, am fünftbesten bei extrapyramidalen Symptomen, am besten bei Prolaktin-Erhöhung, am zweitbesten bei QTc-Verlängerung und am fünftbesten bei Sedierung). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Aripiprazol bei akuten psychotischen Episoden in Bezug auf einige Aspekte der Erkrankung Vorteile bringt. ⓘ

Im Jahr 2013 empfahl die World Federation of Societies for Biological Psychiatry Aripiprazol für die Behandlung akuter Exazerbationen der Schizophrenie mit einer Empfehlung der Stufe 1 und dem Evidenzgrad A. ⓘ

Die British Association for Psychopharmacology empfiehlt ebenfalls, dass alle Personen, die sich mit einer Psychose vorstellen, mit einem Antipsychotikum behandelt werden, und dass diese Behandlung mindestens 1 bis 2 Jahre lang fortgesetzt werden sollte, da "es keinen Zweifel daran gibt, dass das Absetzen von Antipsychotika in diesem Zeitraum stark mit einem Rückfall verbunden ist". In der Leitlinie heißt es weiter: "Die etablierte Schizophrenie erfordert eine fortgesetzte Behandlung mit antipsychotischen Medikamenten in der empfohlenen Dosierung (Evidenzgrad A). ⓘ

Die British Association for Psychopharmacology und die World Federation of Societies for Biological Psychiatry weisen darauf hin, dass es kaum Unterschiede in der Wirksamkeit von Antipsychotika bei der Rückfallprävention gibt, und empfehlen, dass die Wahl des Antipsychotikums auf der Grundlage der Präferenzen und des Nebenwirkungsprofils der jeweiligen Person erfolgen sollte. Die letztgenannte Gruppe empfiehlt, auf Aripiprazol umzusteigen, wenn es während der Behandlung mit anderen Antipsychotika zu einer übermäßigen Gewichtszunahme kommt. ⓘ

Bipolare Störung

Aripiprazol ist wirksam bei der Behandlung akuter manischer Episoden einer bipolaren Störung bei Erwachsenen, Kindern und Heranwachsenden. Als Erhaltungstherapie eignet es sich zur Vorbeugung manischer Episoden, nicht aber zur Behandlung bipolarer Depressionen. Daher wird es häufig in Kombination mit einem zusätzlichen Stimmungsstabilisator eingesetzt; die gleichzeitige Verabreichung mit einem Stimmungsstabilisator erhöht jedoch das Risiko extrapyramidaler Nebenwirkungen. ⓘ

Schwere Depression

Aripiprazol ist eine wirksame Zusatzbehandlung für schwere depressive Störungen, allerdings treten häufiger Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme und Bewegungsstörungen auf. Der Gesamtnutzen ist gering bis mäßig, und seine Anwendung scheint weder die Lebensqualität noch die Funktionsfähigkeit zu verbessern. Aripiprazol kann mit einigen Antidepressiva, insbesondere mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), in Wechselwirkung treten. Es gibt Wechselwirkungen mit Fluoxetin und Paroxetin und geringere Wechselwirkungen mit Sertralin, Escitalopram, Citalopram und Fluvoxamin, die CYP2D6 hemmen, wofür Aripiprazol ein Substrat ist. CYP2D6-Hemmer erhöhen die Aripiprazol-Konzentrationen auf das 2-3fache des Normalwerts. ⓘ

Autismus

Kurzfristige Daten (8 Wochen) zeigen eine Verringerung von Reizbarkeit, Hyperaktivität, unangemessener Sprache und Stereotypie, aber keine Veränderung lethargischer Verhaltensweisen. Zu den unerwünschten Wirkungen gehören Gewichtszunahme, Schläfrigkeit, Sabbern und Zittern. Es wird empfohlen, Kinder und Jugendliche während der Einnahme dieses Medikaments regelmäßig zu überwachen, um festzustellen, ob diese Behandlungsoption auch nach langfristiger Einnahme noch wirksam ist und ob sich die Nebenwirkungen verschlimmern. Weitere Studien sind erforderlich, um herauszufinden, ob dieses Medikament bei Kindern auch nach langfristiger Einnahme hilfreich ist. ⓘ

Tic-Störungen

Aripiprazol ist für die Behandlung des Tourette-Syndroms zugelassen. Systematische Übersichten und Meta-Analysen zeigen, dass Aripiprazol für diese Anwendung wirksam, sicher und gut verträglich ist. ⓘ

Zwanghaftes Verhalten

Eine systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse aus dem Jahr 2014 kam zu dem Schluss, dass eine Zusatztherapie mit niedrig dosiertem Aripiprazol eine wirksame Behandlung von Zwangsstörungen ist, die sich durch selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) allein nicht bessern. Diese Schlussfolgerung stützt sich auf die Ergebnisse von zwei relativ kleinen Kurzzeitstudien, die jeweils eine Verbesserung der Symptome zeigten. Risperidon, ein weiteres Antipsychotikum der zweiten Generation, scheint Aripiprazol bei dieser Indikation überlegen zu sein und wird in den Leitlinien der American Psychiatric Association von 2007 empfohlen. Allerdings wird Aripiprazol in einem 2017 veröffentlichten Bericht über Antipsychotika bei Zwangsstörungen mit Vorsicht empfohlen. Aripiprazol ist derzeit nicht für die Behandlung von Zwangsstörungen zugelassen und wird stattdessen off-label für diese Indikation eingesetzt. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Zu den unerwünschten Wirkungen zählen extrapyramidal-motorische Störungen, die allerdings nur halb so häufig wie unter einer Haloperidol-Behandlung auftreten. Die Häufigkeit von Spätdyskinesien lässt sich noch nicht beurteilen. Es wird vermutet, dass bei Atypika im Vergleich zu älteren Präparaten ein geringeres Risiko besteht, was allerdings nicht belegt ist. ⓘ

In Einzelfällen wurde von einer Verschlimmerung psychotischer Symptome berichtet. Diese Störwirkung wird ebenfalls mit dem besonderen Wirkmechanismus von Aripiprazol in Verbindung gebracht. ⓘ

Weiterhin können folgende Nebenwirkungen auftreten:

• Hyperhidrose
• Blepharospasmus
• Kopfschmerzen
• Agitiertheit
• Angst
• Schlafstörungen
• Verdauungsstörungen, Obstipation, Übelkeit und Erbrechen
• Benommenheit, Schläfrigkeit, Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens
• Akathisie
• Hypersexualität → Einzelfallberichte
• Depression
• Hypomanie
• orthostatische Hypotonie (lagebedingter Blutdruckabfall) → sehr selten
• Malignes Neuroleptisches Syndrom
• Müdigkeit → häufige Nebenwirkung
• Schwäche → häufige Nebenwirkung
• Diabetes mellitus → häufige Nebenwirkung
• impulsives Verhalten (z. B. Glücksspiel, das zu Spielsucht führt)
• okulogyre Krise ⓘ

Bei älteren Patienten mit Demenz führt Aripiprazol zu erhöhter Sterblichkeit; deshalb soll es diesen Patienten nicht verschrieben werden. ⓘ

Unkontrollierte Bewegungen wie Unruhe, Zittern und Muskelsteifheit können auftreten. ⓘ

Absetzen von

Die British National Formulary empfiehlt beim Absetzen von Antipsychotika einen schrittweisen Entzug, um ein akutes Entzugssyndrom oder einen schnellen Rückfall zu vermeiden. Zu den Entzugssymptomen gehören in der Regel Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit. Weitere Symptome können Unruhe, vermehrtes Schwitzen und Schlafstörungen sein. Seltener kommt es zu einem Gefühl, dass sich die Welt dreht, Taubheit oder Muskelschmerzen. Die Symptome klingen im Allgemeinen nach kurzer Zeit wieder ab. ⓘ

Es gibt vorläufige Hinweise darauf, dass das Absetzen von Antipsychotika zu einer Psychose führen kann. Es kann auch zu einem erneuten Auftreten der behandelten Erkrankung führen. Selten kann eine Spätdyskinesie auftreten, wenn das Medikament abgesetzt wird. ⓘ

Überdosierung

Bei Kindern oder Erwachsenen, die eine akute Überdosis eingenommen haben, kam es in der Regel zu einer Depression des zentralen Nervensystems, die von leichter Sedierung bis hin zum Koma reichte; die Serumkonzentrationen von Aripiprazol und Dehydroaripiprazol waren bei diesen Personen um das bis zu 3- bis 4-fache der normalen therapeutischen Werte erhöht; bis 2008 wurden keine Todesfälle verzeichnet. ⓘ

Wechselwirkungen

Aripiprazol ist ein Substrat von CYP2D6 und CYP3A4. Es ist bekannt, dass die gleichzeitige Verabreichung mit Medikamenten, die diese Stoffwechselenzyme hemmen (z. B. Paroxetin, Fluoxetin) oder induzieren (z. B. Carbamazepin), die Plasmaspiegel von Aripiprazol erhöht bzw. verringert. ⓘ

Vorsichtsmaßnahmen sollten bei Personen mit einer etablierten Diagnose von Diabetes mellitus ergriffen werden, die mit atypischen Antipsychotika zusammen mit anderen Medikamenten, die den Blutzuckerspiegel beeinflussen, behandelt werden und regelmäßig auf eine Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle überwacht werden sollten. Die flüssige Form (orale Lösung) dieses Medikaments kann bis zu 15 Gramm Zucker pro Dosis enthalten. ⓘ

Man geht davon aus, dass Antipsychotika wie Aripiprazol und Stimulanzien wie Amphetamin entgegengesetzte Wirkungen auf die Dopaminrezeptoren haben: Stimulanzien erhöhen den Dopaminspiegel im synaptischen Spalt, während Antipsychotika den Dopaminspiegel senken. Es ist jedoch eine grobe Vereinfachung, die Wechselwirkung als solche zu bezeichnen, da Antipsychotika und Stimulanzien in verschiedenen Teilen des Gehirns unterschiedlich wirken und Antipsychotika auch auf nicht-dopaminerge Rezeptoren wirken. Diese Wechselwirkung tritt häufig im Zusammenhang mit einer komorbiden Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) (für die üblicherweise Stimulanzien verschrieben werden) und der Off-Label-Behandlung von Aggressionen mit Antipsychotika auf. Aripiprazol hat Berichten zufolge einen gewissen Nutzen bei der Verbesserung der kognitiven Funktionen bei Menschen mit ADHS ohne andere psychiatrische Komorbiditäten, obwohl die Ergebnisse umstritten sind. Die Kombination von Antipsychotika wie Aripiprazol mit Stimulanzien sollte nicht als absolute Kontraindikation angesehen werden. ⓘ

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Aripiprazol

Standort	Ki (nM)	Wirkung	Ref ⓘ
SERT	98–1,080	Blocker
NET	2,090	Blocker
DAT	3,220	Blocker
5-HT1A	1.7–5.6	Teilweiser Agonist
5-HT1B	830	ND
5-HT1D	68	ND
5-HT1E	8,000	ND
5-HT2A	3.4–35	Antagonist
5-HT2B	0.11-0.36	Inverser Agonist
5-HT2C	15–180	Teilweiser Agonist
5-HT3	628	ND
5-HT5A	1,240	ND
5-HT6	214–786	Antagonist
5-HT7	9.6–39	Antagonist
α1A	25.9	ND
α1B	34.4	ND
α2A	74.3	ND
α2B	102	ND
α2C	37.9	ND
β1	141	ND
β2	163	ND
D1	265–1,170	ND	<ref name="pmid12784105"
D2	3.3	Teilweiser Agonist
D2L	0.74-1.2	Teilweiser Agonist
D2S	1.2	Teilweiser Agonist
D3	0.8–9.7	Teilweiser Agonist
D4	44–514	Teilweiser Agonist
D5	95–2,590	ND
H1	27.9–61	ND
H2	>10,000	ND
H3	224	ND
H4	>10,000	ND
M1	6,780	ND
M2	3,510	ND
M3	4,680	ND
M4	1,520	ND
M5	2,330	ND
NMDA (PCP)	4,001	Antagonist
Die Werte sind Ki (nM). Je kleiner der Wert, desto stärker bindet die Droge an die Stelle. Alle Daten beziehen sich auf menschliche klonierte Proteine, außer 5-HT3 (Ratte), D4 (Mensch/Ratte), H3 (Meerschweinchen) und NMDA/PCP (Ratte).

Der Wirkmechanismus von Aripiprazol unterscheidet sich von dem der anderen von der FDA zugelassenen atypischen Antipsychotika (z. B. Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Ziprasidon und Risperidon). Es zeigt eine unterschiedliche Wirkung am Dopaminrezeptor (D₂). Es scheint vorwiegend eine antagonistische Aktivität an postsynaptischen D₂-Rezeptoren und eine partielle agonistische Aktivität an präsynaptischen D₂-Rezeptoren, D₃ und teilweise D₄ zu zeigen und ist ein partieller Aktivator von Serotonin (5-HT_1A, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT₆ und 5-HT₇). Es zeigt auch eine geringere und wahrscheinlich unbedeutende Wirkung auf Histamin (H₁), Epinephrin/Norepinephrin (α) und ansonsten Dopamin (D₄) sowie den Serotonintransporter. Aripiprazol wirkt durch Modulation der Neurotransmissionsüberaktivität von Dopamin, von der angenommen wird, dass sie die Symptome der Schizophrenie mildert. ⓘ

Da es sich um ein pharmakologisch einzigartiges Antipsychotikum mit ausgeprägter funktioneller Selektivität handelt, stellt die Charakterisierung dieses partiellen Dopamin-D₂-Agonisten (mit einer intrinsischen Aktivität von ~25%) als ähnlich wie ein vollständiger Agonist, jedoch mit einem reduzierten Aktivitätsniveau, eine irreführende Übervereinfachung seiner Wirkungen dar. So wurde beispielsweise gezeigt, dass Airpiprazol in vitro Rezeptorkonformationen bindet und/oder induziert (d. h. die Formgebung der Rezeptoren erleichtert), so dass nicht nur die Internalisierung der Rezeptoren verhindert wird (und damit die Rezeptordichte sinkt), sondern sogar die Internalisierungsrate der Rezeptoren unter diejenige von Neuronen sinkt, die sich nicht in Gegenwart von Agonisten (einschließlich Dopamin) oder Antagonisten befinden. Es liegt oft in der Natur von partiellen Agonisten, einschließlich Aripiprazol, eine stabilisierende Wirkung (wie in diesem Fall auf die Stimmung) mit agonistischer Aktivität zu zeigen, wenn niedrige Konzentrationen von endogenen Neurotransmittern (wie Dopamin) vorhanden sind, und antagonistische Aktivität in Gegenwart von hohen Konzentrationen von Agonisten, die mit Ereignissen wie Manie, Psychose und Drogenkonsum verbunden sind. Zusätzlich zu den Merkmalen des partiellen Agonismus und der funktionellen Selektivität von Aripiprazol ist seine Wirksamkeit möglicherweise auf die sehr hohe Dopamin-D₂-Rezeptor-Besetzung (etwa 32 %, 53 %, 72 %, 80 % und 97 % bei Tagesdosen von 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 10 mg bzw. 40 mg) sowie auf die ausgewogene Selektivität für prä- und postsynaptische Rezeptoren zurückzuführen (was durch die gleiche Affinität für D_2S- und D_2L-Rezeptorformen nahegelegt wird). Aripiprazol wird eine überwiegend antagonistische Wirkung auf postsynaptische D₂-Rezeptoren und eine teilweise agonistische Wirkung auf präsynaptische D₂-Rezeptoren zugeschrieben; Diese Erklärung erklärt zwar intuitiv die Wirksamkeit des Medikaments als Antipsychotikum, da der Grad des Agonismus jedoch nicht nur von den inhärenten Eigenschaften eines Medikaments abhängt, sondern auch vom In-vitro-Nachweis des partiellen Agonismus von Aripiprazol in Zellen, die postsynaptische (D_2L-)Rezeptoren exprimieren, Es wurde festgestellt, dass "es unwahrscheinlich ist, dass die unterschiedlichen Wirkungen von Aripiprazol als Agonist, Antagonist oder partieller Agonist ausschließlich auf Unterschiede in der relativen D₂-Rezeptorexpression zurückzuführen sind, da Aripiprazol in Zellen mit der höchsten Expression (4. 6 pmol/mg) und ein partieller Agonist in Zellen mit einer mittleren Expression (0,5-1 pmol/mg) war. Stattdessen lassen sich die aktuellen Daten am besten durch die Hypothese der 'funktionellen Selektivität' von Lawler et al. (1999) erklären". Aripiprazol ist auch ein partieller Agonist des D₃-Rezeptors. Bei gesunden menschlichen Probanden sind die D₂ und D₃-Rezeptoren stark besetzt, wobei die durchschnittlichen Werte zwischen etwa 71 % bei 2 mg/Tag und etwa 96 % bei 40 mg/Tag liegen. Die meisten atypischen Antipsychotika binden bevorzugt an extrastriatale Rezeptoren, aber Aripiprazol scheint in dieser Hinsicht weniger bevorzugt zu sein, da die Bindungsraten im gesamten Gehirn hoch sind. ⓘ

Aripiprazol ist auch ein partieller Agonist des Serotonin-5-HT_1A-Rezeptors (intrinsische Aktivität = 68%). Es ist ein sehr schwacher partieller Agonist des 5-HT_2A-Rezeptors (intrinsische Aktivität = 12,7%) und weist wie andere atypische Antipsychotika ein funktionelles Antagonistenprofil an diesem Rezeptor auf. Das Medikament unterscheidet sich von anderen atypischen Antipsychotika dadurch, dass es eine höhere Affinität für den D₂-Rezeptor als für den 5-HT_2A-Rezeptor aufweist. Am 5-HT_2B-Rezeptor hat Aripiprazol sowohl eine hohe Bindungsaffinität als auch die Wirkung eines potenten inversen Agonisten: "Aripiprazol verringerte die PI-Hydrolyse von einem Basalwert von 61 % auf einen niedrigen Wert von 30 % bei 1000 nM, mit einer EC50 von 11 nM". Im Gegensatz zu anderen Antipsychotika ist Aripiprazol ein hochwirksamer partieller Agonist des 5-HT_2C-Rezeptors (intrinsische Aktivität = 82 %) mit relativ schwacher Affinität; diese Eigenschaft könnte die minimale Gewichtszunahme im Verlauf der Therapie erklären. Am 5-HT₇-Rezeptor ist Aripiprazol ein sehr schwacher partieller Agonist mit kaum messbarer intrinsischer Aktivität und damit ein funktioneller Antagonist dieses Rezeptors. Aripiprazol zeigt auch eine geringere, aber wahrscheinlich klinisch unbedeutende Affinität für eine Reihe anderer Rezeptoren, wie den Histamin-H₁-, den α-adrenergen und den Dopamin-D₄-Rezeptor sowie den Serotonintransporter, während es eine vernachlässigbare Affinität für die muskarinischen Acetylcholinrezeptoren aufweist. ⓘ

Da sich die Wirkungen von Aripiprazol je nach Rezeptorsystem deutlich unterscheiden, war Aripiprazol manchmal ein Antagonist (z. B. an 5-HT6 und D2L), manchmal ein inverser Agonist (z. B. 5-HT2B), manchmal ein partieller Agonist (z. B. D2L) und manchmal ein vollständiger Agonist (D3, D4). Aripiprazol erwies sich häufig als partieller Agonist, mit einer intrinsischen Aktivität, die niedrig (D2L, 5-HT2A, 5-HT7), mittel (5-HT1A) oder hoch (D4, 5-HT2C) sein konnte. Diese Mischung von Agonistenwirkungen an D2-Dopaminrezeptoren steht im Einklang mit der Hypothese, dass Aripiprazol "funktionell selektive" Wirkungen hat. Die Hypothese der "funktionellen Selektivität" besagt, dass eine Mischung aus agonistischen/partiell agonistischen/antagonistischen Wirkungen wahrscheinlich ist. Nach dieser Hypothese können Agonisten strukturelle Veränderungen in der Rezeptorkonformation hervorrufen, die vom lokalen Komplement der G-Proteine unterschiedlich "wahrgenommen" werden, um je nach dem genauen zellulären Milieu eine Vielzahl von funktionellen Wirkungen hervorzurufen. Die verschiedenen Wirkungen von Aripiprazol an D2-Dopaminrezeptoren sind eindeutig zelltypspezifisch (z. B. Agonismus, Antagonismus, partieller Agonismus) und lassen sich am einfachsten durch die Hypothese der "funktionellen Selektivität" erklären. ⓘ

Da 5-HT2C-Rezeptoren an der Kontrolle von Depressionen, Zwangsstörungen und Appetit beteiligt sind, könnte ein Agonismus am 5-HT2C-Rezeptor mit einem therapeutischen Potenzial bei Zwangsstörungen, Fettleibigkeit und Depressionen verbunden sein. Es wurde nachgewiesen, dass 5-HT2C-Agonismus über die Verstärkung der serotonergen Neurotransmission durch Aktivierung von 5-HT2C-Rezeptoren Anorexie auslöst; es ist denkbar, dass die 5-HT2C-agonistischen Wirkungen von Aripiprazol daher teilweise für die minimale Gewichtszunahme verantwortlich sind, die mit diesem Wirkstoff in klinischen Studien verbunden ist. Im Hinblick auf die potenzielle Wirkung als Mittel gegen Besessenheit ist es erwähnenswert, dass sich eine Reihe von 5-HT2A/5-HT2C-Agonisten als vielversprechende Mittel gegen Besessenheit erwiesen haben, wobei viele dieser Verbindungen halluzinogen wirken, vermutlich aufgrund der 5-HT2A-Aktivierung. Aripiprazol hat ein günstiges pharmakologisches Profil, da es ein 5-HT2A-Antagonist und ein partieller 5-HT2C-Agonist ist. Auf der Grundlage dieses Profils kann man vorhersagen, dass Aripiprazol beim Menschen antiobsessive und anorektische Wirkungen haben könnte. ⓘ

Wood und Reavill (2007) schlugen in ihrer Übersicht über veröffentlichte und unveröffentlichte Daten vor, dass Aripiprazol bei therapeutisch relevanten Dosen im Wesentlichen als selektiver partieller Agonist des D₂-Rezeptors wirken könnte, ohne die Mehrheit der Serotoninrezeptoren signifikant zu beeinflussen. In einer Studie zur Positronen-Emissions-Tomographie wurde festgestellt, dass Aripiprazol in einer Dosierung von 10 bis 30 mg/Tag zu einer 85- bis 95-prozentigen Besetzung des D₂-Rezeptors in verschiedenen Hirnregionen (Putamen, Caudat, ventrales Striatum) führte, während der 5-HT_2A-Rezeptor nur zu 54 bis 60 % und der 5-HT_1A-Rezeptor nur zu 16 % besetzt war. Es wurde vermutet, dass es sich bei der geringen Besetzung des 5-HT_1A-Rezeptors durch Aripiprazol um eine fehlerhafte Messung handeln könnte. ⓘ

Aripiprazol wirkt, indem es die Überaktivität der Neurotransmission auf der dopaminergen mesolimbischen Bahn moduliert, die als Ursache der positiven Schizophreniesymptome gilt. Aufgrund seiner agonistischen Wirkung auf D₂-Rezeptoren kann Aripiprazol auch die dopaminerge Aktivität in den mesokortikalen Bahnen, wo sie reduziert ist, auf ein optimales Niveau anheben. ⓘ

Aripiprazol besitzt eine Halbwertszeit von 60–80 Stunden. Eine maximale Plasmakonzentration wird nach etwa drei bis fünf Stunden erreicht. ⓘ

Die agonistische Wirkung nützt bei relativem Dopaminmangel im ZNS: Der etwa 30%ige Agonismus soll beispielsweise im Frontalhirn zum Tragen kommen. ⓘ

Bei erhöhter Neurotransmission an D₂-Rezeptoren, wie sie für Schizophrenie angenommen wird (Hypothese: Überangebot von Dopamin im limbischen System, u. a. für das Entstehen von Emotionen zuständig), nutzt man den antagonistischen Effekt an diesem Rezeptor („Dopaminhypothese“). ⓘ

Aripiprazol wird auf Grund seines partiellen Agonismus auch als Vertreter der dritten Neuroleptika-Generation bezeichnet. ⓘ

Pharmakokinetik

Aripiprazol zeigt eine lineare Kinetik und hat eine Eliminationshalbwertszeit von etwa 75 Stunden. Steady-State-Plasmakonzentrationen werden nach etwa 14 Tagen erreicht. Die C_max (maximale Plasmakonzentration) wird 3-5 Stunden nach der oralen Einnahme erreicht. Die Bioverfügbarkeit der oral eingenommenen Tabletten liegt bei etwa 90 %, und das Medikament unterliegt einer umfangreichen hepatischen Metabolisierung (Dehydrierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung), hauptsächlich durch die Enzyme CYP2D6 und CYP3A4. Der einzige bekannte aktive Metabolit ist Dehydro-Aripiprazol, das sich typischerweise zu etwa 40 % der Aripiprazol-Konzentration anreichert. Das parenterale Medikament wird nur in Spuren ausgeschieden, und seine Metaboliten, ob aktiv oder nicht, werden über die Fäkalien und den Urin ausgeschieden. ⓘ

Pharmakokinetik von lang wirksamen injizierbaren Antipsychotika

Medikament	Markenname	Klasse	Vehikel	Dosierung	Tmax	t1/2 einfach	t1/2 mehrfach	logPc	Ref ⓘ
Aripiprazol Lauroxil	Aristada	Atypisch	Wassera	441-1064 mg/4-8 Wochen	24-35 Tage	?	54-57 Tage	7.9–10.0
Aripiprazol-Monohydrat	Abilify Maintena	Atypisch	Wassera	300-400 mg/4 Wochen	7 Tage	?	30-47 Tage	4.9–5.2
Bromperidol-Dekanoat	Impromen Decanoas	Typische	Sesamöl	40-300 mg/4 Wochen	3-9 Tage	?	21-25 Tage	7.9
Clopentixol-Dekanoat	Sordinol-Depot	Typische	Viscoleob	50-600 mg/1-4 Wochen	4-7 Tage	?	19 Tage	9.0
Flupentixol-Dekanoat	Depixol	Typische	Viscoleob	10-200 mg/2-4 Wochen	4-10 Tage	8 Tage	17 Tage	7.2–9.2
Fluphenazin-Dekanoat	Prolixin-Dekanoat	Typische	Sesamöl	12,5-100 mg/2-5 Wochen	1-2 Tage	1-10 Tage	14-100 Tage	7.2–9.0
Fluphenazin-Enanthat	Prolixin Enanthat	Typische	Sesamöl	12,5-100 mg/1-4 Wochen	2-3 Tage	4 Tage	?	6.4–7.4
Fluspirilene	Imap, Redeptin	Typische	Wassera	2-12 mg/1 Woche	1-8 Tage	7 Tage	?	5.2–5.8
Haloperidol-Decanoat	Haldol-Dekanoat	Typische	Sesamöl	20-400 mg/2-4 Wochen	3-9 Tage	18-21 Tage		7.2–7.9
Olanzapin-Pamoat	Zyprexa Relprevv	Atypisch	Wassera	150-405 mg/2-4 Wochen	7 Tage	?	30 Tage	–
Oxyprothepin-Dekanoat	Meclopin	Typische	?	?	?	?	?	8.5–8.7
Paliperidon-Palmitat	Invega Sustenna	Atypisch	Wassera	39-819 mg/4-12 Wochen	13-33 Tage	25-139 Tage	?	8.1–10.1
Perphenazin-Dekanoat	Trilafon Dekanoat	Typische	Sesamöl	50-200 mg/2-4 Wochen	?	?	27 Tage	8.9
Perphenazin-Enanthat	Trilafon Enanthat	Typische	Sesamöl	25-200 mg/2 Wochen	2-3 Tage	?	4-7 Tage	6.4–7.2
Pipotiazin-Palmitat	Piportil Longum	Typische	Viscoleob	25-400 mg/4 Wochen	9-10 Tage	?	14-21 Tage	8.5–11.6
Pipotiazin Undecylenat	Piportil Mittel	Typische	Sesamöl	100-200 mg/2 Wochen	?	?	?	8.4
Risperidon	Risperdal Consta	Atypisch	Mikrosphären	12,5-75 mg/2 Wochen	21 Tage	?	3-6 Tage	–
Zuclopentixol-Acetat	Clopixol-Akuphase	Typische	Viscoleob	50-200 mg/1-3 Tage	1-2 Tage	1-2 Tage		4.7–4.9
Zuclopentixol-Dekanoat	Clopixol Depot	Typische	Viscoleob	50-800 mg/2-4 Wochen	4-9 Tage	?	11-21 Tage	7.5–9.0
Anmerkung: Alle durch intramuskuläre Injektion. Fußnoten: a = Mikrokristalline oder nanokristalline wässrige Suspension. b = Niedrigviskoses Pflanzenöl (speziell fraktioniertes Kokosnussöl mit mittelkettigen Triglyceriden). c = Vorhersage, aus PubChem und DrugBank. Quellen: Haupt: Siehe Vorlage.

Chemie

Aripiprazol ist ein Phenylpiperazin und chemisch verwandt mit Nefazodon, Etoperidon und Trazodon. Es ist ungewöhnlich, da es zwölf bekannte kristalline Polymorphe hat. ⓘ

Geschichte

Abilify (Aripiprazol) 10 mg Tabletten (TR) ⓘ

Aripiprazol wurde von Wissenschaftlern bei Otsuka Pharmaceutical entdeckt und trug die Bezeichnung OPC-14597. Es wurde erstmals 1995 veröffentlicht. Otsuka entwickelte das Medikament zunächst und ging 1999 eine Partnerschaft mit Bristol-Myers Squibb (BMS) ein, um die Entwicklung abzuschließen, Zulassungen zu erhalten und Aripiprazol zu vermarkten. ⓘ

Es wurde im November 2002 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und im Juni 2004 von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) für die Behandlung von Schizophrenie, am 1. Oktober 2004 für akute manische und gemischte Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen, am 20. November 2007 als Zusatztherapie für schwere depressive Störungen und am 20. November 2009 zur Behandlung von Reizbarkeit bei Kindern mit Autismus zugelassen. Ebenso wurde es im Mai 2003 von der australischen Zulassungsbehörde TGA zur Behandlung von Schizophrenie zugelassen. ⓘ

Aripiprazol wurde von der FDA für die Behandlung von akuten manischen und gemischten Episoden bei Menschen über zehn Jahren zugelassen. ⓘ

Im Jahr 2006 verlangte die FDA von den Herstellern, einen Warnhinweis auf dem Etikett anzubringen, der darauf hinwies, dass für ältere Menschen, die das Medikament zur Behandlung demenzbedingter Psychosen erhielten, ein höheres Todesrisiko bestehe. ⓘ

Im Jahr 2007 wurde Aripiprazol von der FDA für die Behandlung von unipolaren Depressionen zugelassen, wenn es zusammen mit einem Antidepressivum verabreicht wird. Im selben Jahr einigte sich BMS mit der US-Regierung auf einen Vergleich und zahlte 515 Millionen US-Dollar. Der Fall betraf mehrere Medikamente, doch der Schwerpunkt lag auf der Off-Label-Vermarktung von Aripiprazol für Kinder und ältere Menschen mit Demenz durch BMS. ⓘ

Im Jahr 2011 unterzeichneten Otsuka und Lundbeck eine Zusammenarbeit zur Entwicklung einer Depotformulierung von Apripiprazol. ⓘ

Im Jahr 2013 hatte Abilify einen Jahresumsatz von 7 Milliarden US-Dollar. Im Jahr 2013 gab BMS die Vermarktungsrechte an Otsuka zurück, stellte das Medikament aber weiterhin her. Ebenfalls 2013 erhielten Otsuka und Lundbeck die US-amerikanische und europäische Marktzulassung für eine injizierbare Depotformulierung von Aripiprazol. ⓘ

Das US-Patent von Otsuka für Aripiprazol lief am 20. Oktober 2014 aus, aber aufgrund einer pädiatrischen Verlängerung war ein Generikum erst ab dem 20. April 2015 erhältlich. Barr Laboratories (jetzt Teva Pharmaceuticals) leitete im März 2007 eine Patentanfechtung gemäß dem Hatch-Waxman Act ein. Am 15. November 2010 wurde diese Anfechtung vom US-Bezirksgericht in New Jersey zurückgewiesen. ⓘ

Otsukas europäisches Patent EP0367141, das am 26. Oktober 2009 ausgelaufen wäre, wurde durch ein ergänzendes Schutzzertifikat (SPC) bis zum 26. Oktober 2014 verlängert. Das britische Amt für geistiges Eigentum entschied am 4. März 2015, dass das SPC gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 nicht um weitere sechs Monate verlängert werden kann. Selbst wenn gegen diese Entscheidung erfolgreich Berufung eingelegt wird, wird der Schutz in Europa nicht über den 26. April 2015 hinausgehen. ⓘ

Von April 2013 bis März 2014 belief sich der Umsatz von Abilify auf fast 6,9 Milliarden US-Dollar. ⓘ

Im April 2015 kündigte die FDA die ersten generischen Versionen an. Im Oktober 2015 wurde Aripiprazol Lauroxil, ein Prodrug von Aripiprazol, das alle vier bis sechs Wochen per intramuskulärer Injektion zur Behandlung von Schizophrenie verabreicht wird, von der FDA zugelassen. ⓘ

2016 einigte sich BMS mit 42 US-Bundesstaaten, die BMS wegen Off-Label-Marketing bei älteren Menschen mit Demenz angeklagt hatten, auf einen Vergleich; BMS erklärte sich zur Zahlung von 19,5 Millionen US-Dollar bereit. ⓘ

Im November 2017 erteilte die FDA die Zulassung für Abilify MyCite, eine digitale Pille mit einem Sensor, der aufzeichnen soll, wann der Verbraucher seine Medikamente einnimmt. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Regulatorischer Status

Regulatorische Verwaltung (Land)	Schizophrenie	Akute Manie	Bipolare Aufrechterhaltung	Major depressive Störung (als Ergänzung)	Reizbarkeit bei Autismus ⓘ
Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (US)	Ja	Ja	Ja (als Zusatztherapie zu Lithium/Valproat)	Ja	Ja (Kinder und Heranwachsende)
Verwaltung für therapeutische Güter (AU)	Ja	Ja (als Zusatztherapie zu Lithium/Valproat)	Ja	Nein	Nein
Aufsichtsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (UK)	Ja	Ja	Ja (zur Vorbeugung von Manie)	Nein	Nein

Einstufung

Aripiprazol wird als das prototypische Antipsychotikum der dritten Generation bezeichnet, im Gegensatz zu den (typischen) Antipsychotika der ersten Generation wie Haloperidol und den (atypischen) Antipsychotika der zweiten Generation wie Clozapin. Es erhielt diese Einstufung aufgrund seines partiellen Agonismus der Dopaminrezeptoren und ist in dieser Hinsicht das erste seiner Art unter den Antipsychotika, die vor Aripiprazol nur als Dopaminrezeptorantagonisten wirkten. Die Einführung von Aripiprazol hat bei der Entwicklung von Antipsychotika zu einem Paradigmenwechsel von einem auf Dopamin-Antagonisten basierenden Ansatz zu einem auf Dopamin-Agonisten basierenden Ansatz geführt. ⓘ

Forschung

Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung

Aripiprazol wurde für die Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) entwickelt, die Entwicklung für diese Indikation wurde jedoch eingestellt. Ein Meta-Review aus dem Jahr 2017 ergab nur vorläufige Belege (Studien mit kleinen Stichprobengrößen und methodischen Problemen) für Aripiprazol bei der Behandlung von ADHS. Eine systematische Überprüfung von Aripiprazol bei ADHS aus dem Jahr 2013 kam ebenfalls zu dem Ergebnis, dass es keine ausreichenden Belege für die Wirksamkeit von Aripiprazol zur Behandlung der Erkrankung gibt. Zwar berichteten alle 6 nicht kontrollierten offenen Studien in der Übersichtsarbeit über die Wirksamkeit, doch zwei kleine randomisierte kontrollierte Studien ergaben, dass Aripiprazol die ADHS-Symptome nicht signifikant verringert. Es wurde eine hohe Rate an unerwünschten Wirkungen von Aripiprazol wie Gewichtszunahme, Sedierung und Kopfschmerzen festgestellt. Die meisten Forschungsarbeiten zu Aripiprazol bei ADHS wurden bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Die Erkenntnisse über Aripiprazol speziell bei ADHS bei Erwachsenen scheinen sich auf einen einzigen Fallbericht zu beschränken. ⓘ

Substanzabhängigkeit

Aripiprazol wurde für die Behandlung von Amphetaminabhängigkeit und anderen Störungen des Substanzkonsums untersucht, aber es sind weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um Aripiprazol für diese potenziellen Anwendungen zu unterstützen. Die vorliegenden Erkenntnisse über Aripiprazol bei Amphetaminabhängigkeit sind uneinheitlich. In einigen Studien wurde über eine Abschwächung der Wirkung von Amphetaminen durch Aripiprazol berichtet, während in anderen Studien sowohl über eine Verstärkung der Wirkung von Amphetaminen als auch über einen erhöhten Amphetaminkonsum durch Aripiprazol berichtet wurde. Daher ist Aripiprazol für die Behandlung der Amphetaminabhängigkeit möglicherweise nicht nur unwirksam, sondern auch potenziell schädlich, und es ist Vorsicht bei seiner Anwendung für solche Zwecke geboten. ⓘ

Andere Verwendungen

Aripiprazol befindet sich in der Entwicklung zur Behandlung von Unruhezuständen und tiefgreifenden Entwicklungsstörungen bei Kindern. Seit Mai 2021 befindet es sich in klinischen Studien der Phase 3 für diese Indikationen. ⓘ

Klinische Wirkung

Trotz des neuartigen Wirkmechanismus wirkt Aripiprazol bei Schizophrenie nicht besser als bisherige Neuroleptika, und nur wenige Daten aus klinischen Studien sind der öffentlichen Beurteilung zugänglich. ⓘ