Endorphine

Endorphine (abgeleitet von endogenem Morphin) sind körpereigene opioide Neuropeptide und Peptidhormone bei Menschen und anderen Tieren. Sie werden in der Hirnanhangdrüse produziert und gespeichert. Die Klassifizierung der Moleküle als Endorphine basiert auf ihrer pharmakologischen Aktivität und nicht auf einer spezifischen chemischen Zusammensetzung. ⓘ

Die Endorphin-Klasse besteht aus α-Endorphin, β-Endorphin und γ-Endorphin. Alle drei binden bevorzugt an μ-Opioidrezeptoren. Die Hauptfunktion der Endorphine besteht darin, die Weiterleitung von Schmerzsignalen zu hemmen. Endorphine können auch ein Gefühl der Euphorie erzeugen, das dem von anderen Opioiden sehr ähnlich ist. ⓘ

Geschichte

Opioide Peptide im Gehirn wurden erstmals 1973 von John Hughes und Hans Kosterlitz von der University of Aberdeen entdeckt. Sie isolierten "Enkephaline" (vom griechischen εγκέφαλος, Großhirn) aus dem Schweinehirn, die als Met-Enkephalin und Leu-Enkephalin bezeichnet wurden. Dies geschah nach der Entdeckung eines Rezeptors, von dem man annahm, dass er die schmerzlindernde Wirkung von Morphin und anderen Opioiden hervorruft, was Kosterlitz und Hughes zu ihrer Entdeckung der endogenen Opioid-Liganden führte. Die Forschung in dieser Zeit konzentrierte sich auf die Suche nach einem Schmerzmittel, das nicht den Suchtcharakter und das Überdosierungsrisiko von Morphin aufweist. ⓘ

Rabi Simantov und Solomon H. Snyder isolierten morphinähnliche Peptide aus Kalbshirn. Eric J. Simon, der unabhängig davon Opioidrezeptoren entdeckte, bezeichnete diese Peptide später als Endorphine. Dieser Begriff wurde im Wesentlichen für alle Peptide verwendet, die eine morphinähnliche Aktivität aufwiesen. 1976 zeichneten Choh Hao Li und David Chung die Sequenzen von α-, β- und γ-Endorphin auf, die aus der Kamelhypophyse isoliert worden waren, um ihre opioide Aktivität zu bestimmen. Sie stellten fest, dass β-Endorphin eine starke analgetische Wirkung hat. Wilhelm Feldberg und Derek George Smyth bestätigten 1977 diese Behauptung und stellten fest, dass β-Endorphin viel stärker als Morphin wirkt. Darüber hinaus stellten sie fest, dass Naloxon, ein bekannter Morphin-Antagonist, das β-Endorphin vollständig von den Opiatrezeptoren entfernt. ⓘ

In der Folge wurde in Studien zwischen Enkephalinen, Endorphinen und körpereigenem Morphin, das kein Peptid ist, unterschieden. Opioidpeptide werden auf der Grundlage ihres Vorläuferpropeptids klassifiziert: Alle Endorphine werden aus dem Vorläufer Proopiomelanocortin (POMC) synthetisiert, das durch Proenkephalin A kodiert wird, und die Dynorphine durch Prä-Dynorphin kodiert. ⓘ

Etymologie

Das Wort Endorphin leitet sich von ἔνδον / griechisch: éndon ab, was "von innen" bedeutet (endogen, ἐνδογενής / griechisch: endogenes, "von innen kommend"), und Morphin von Morpheus (altgriechisch: Μορφεύς, romanisiert: Morpheús), dem Gott der Träume in der griechischen Mythologie. Endorphin ist also eine Kurzform von "endo(genous) (mo)rphin" (Morphin ist die alte Schreibweise von Morphin). ⓘ

Arten

Die Klasse der Endorphine besteht aus drei endogenen opioiden Peptiden: α-Endorphin, β-Endorphin und γ-Endorphin. Die Endorphine werden alle aus dem Vorläuferprotein Proopiomelanocortin synthetisiert und enthalten alle ein Met-Enkephalin-Motiv an ihrem N-Terminus: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met. α-Endorphin und γ-Endorphin entstehen durch proteolytische Spaltung von β-Endorphin zwischen den Resten Thr(16)-Leu(17) bzw. Leu(17)-Phe(18). α-Endorphin hat die kürzeste Sequenz und β-Endorphin die längste Sequenz. ⓘ

α-Endorphin und γ-Endorphin kommen hauptsächlich im Hypophysenvorderlappen und im Hypophysenintermediärlappen vor. Während β-Endorphin auf seine opioide Wirkung hin untersucht wird, haben sowohl α-Endorphin als auch γ-Endorphin keine Affinität zu Opiatrezeptoren und wirken daher nicht in der gleichen Weise auf den Körper wie β-Endorphin. In einigen Studien wurde die Aktivität von α-Endorphin als ähnlich wie die von Psychostimulanzien und die von γ-Endorphin als ähnlich wie die von Neuroleptika beschrieben. ⓘ

Bezeichnung	Sequenz	Referenz ⓘ
α-Endorphin	Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-OH
β-Endorphin	Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu
γ-Endorphin	Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH

Chemisch gesehen handelt es sich um kurze Neuropeptide, die sich an Opioidrezeptoren binden. Endorphine besitzen als gemeinsames Strukturmerkmal eine Peptidgruppe mit vier Aminosäuren (Tetrapeptid) der Sequenz Tyrosin-Glycin-Glycin-Phenylalanin (im Bsp. unten fett). Die ersten im Labor synthetisierten Opioidpeptide waren Methionin-Enkephalin und Leucin-Enkephalin. ⓘ

Synthese

Endorphinvorstufen werden hauptsächlich in der Hypophyse produziert. Alle drei Arten von Endorphinen sind Fragmente des Vorläuferproteins Proopiomelanocortin (POMC). Im trans-Golgi-Netzwerk bindet sich POMC an ein membrangebundenes Protein, die Carboxypeptidase E (CPE). CPE erleichtert den Transport von POMC in unreife Knospungsbläschen. Bei Säugetieren spaltet die Pro-Peptidkonvertase 1 (PC1) POMC in Adrenocorticotropin (ACTH) und Beta-Lipotropin (β-LPH). β-LPH, ein Hypophysenhormon mit geringer Opiataktivität, wird dann kontinuierlich in verschiedene Peptide aufgespalten, darunter α-Endorphin, β-Endorphin und γ-Endorphin. Peptidkonvertase 2 (PC2) ist für die Spaltung von β-LPH in β-Endorphin und γ-Lipotropin verantwortlich. Die Bildung von α-Endorphin und γ-Endorphin erfolgt durch proteolytische Spaltung von β-Endorphin. ⓘ

Mechanismus der Wirkung

Endorphine werden von der Hypophyse freigesetzt, in der Regel als Reaktion auf Schmerzen, und können sowohl im zentralen Nervensystem (ZNS) als auch im peripheren Nervensystem (PNS) wirken. Im PNS ist das β-Endorphin das primäre Endorphin, das von der Hypophyse freigesetzt wird. Endorphine hemmen die Übertragung von Schmerzsignalen, indem sie μ-Rezeptoren der peripheren Nerven binden, die deren Freisetzung des Neurotransmitters Substanz P blockieren. Der Mechanismus im ZNS ist ähnlich, funktioniert aber durch die Blockierung eines anderen Neurotransmitters: Gamma-Aminobuttersäure (GABA). Die Hemmung von GABA wiederum steigert die Produktion und Freisetzung von Dopamin, einem Neurotransmitter, der mit Belohnungslernen in Verbindung gebracht wird. ⓘ

Funktionen

Endorphine spielen eine wichtige Rolle bei der hemmenden Reaktion des Körpers auf Schmerzen. Die Forschung hat gezeigt, dass Meditation durch geschulte Personen die Freisetzung von Endorphinen auslösen kann. Auch Lachen kann die Endorphinproduktion anregen und die Schmerzgrenze erhöhen. ⓘ

Die Endorphinproduktion kann durch kräftiges aerobes Training ausgelöst werden. Es wird angenommen, dass die Freisetzung von β-Endorphin zu dem Phänomen beiträgt, das als "Runner's High" bekannt ist. Mehrere Studien haben jedoch die Hypothese unterstützt, dass das Hochgefühl des Läufers eher auf die Freisetzung von Endocannabinoiden als von Endorphinen zurückzuführen ist. Endorphine tragen möglicherweise zur positiven Wirkung von Sport auf Angst und Depression bei. Das gleiche Phänomen könnte auch bei der Sportsucht eine Rolle spielen. Regelmäßige intensive sportliche Betätigung kann dazu führen, dass das Gehirn die Produktion von Endorphinen in Ruhephasen herunterreguliert, um die Homöostase aufrechtzuerhalten, so dass eine Person sich noch intensiver bewegen muss, um das gleiche Gefühl zu erhalten. ⓘ

Entdeckungsgeschichte

Opiate und Opioide gehören zu einer definierten Substanzgruppe, die wegen ihrer schmerzstillenden Wirkung von großer Bedeutung ist, deren Missbrauch andererseits zur Abhängigkeit führt. Als ab Mitte der 1960er Jahre der Missbrauch in den USA und in den westlichen Ländern zunahm, wurden Anstrengungen unternommen, den Wirkungsmechanismus der Opioide aufzuklären. Damals suchten die Forscher nach den natürlichen Liganden, die alsdann 1973 von Solomon H. Snyder, Candace B. Pert, Lars Terenius und anderen unabhängig voneinander nachgewiesen wurden. An diese Opioidrezeptoren des Gehirns dockten auch die exogen verabreichten Opioide an. Nachgewiesen wurden die Endorphine schließlich im Jahr 1975 von den schottischen Forschern John Hughes und Hans Walter Kosterlitz im Zwischenhirn des Schweines. Der erste gebräuchliche Name war deswegen auch Enkephaline (vom griechischen Wort en-kephalos, „im Kopf“). ⓘ

Physiologie

Endorphine regeln Empfindungen wie Schmerz (Algesie) und Hunger. Sie stehen in Verbindung mit der Produktion von Sexualhormonen und werden mitverantwortlich gemacht für die Entstehung von Euphorie. Das Endorphinsystem wird unter anderem in Notfallsituationen aktiviert. Bisher wurde angenommen, dass die Endorphinausschüttung der Grund sei, warum manche schwer verletzte Menschen zunächst keine Schmerzen verspüren. Neuere Erkenntnisse weisen darauf hin, dass das aus der Hypophyse in die freie Blutbahn freigesetzte beta-Endorphin (1-31) zwar an Opioidrezeptoren bindet, aber keine Analgesie vermittelt. Dies schließt aber nicht aus, dass beta-Endorphin (1-31) in anderen Medien (Liquor, Geweben) eine analgetisch wirkende Komponente besitzen könnte (dies konnte jedoch bisher noch nicht explizit gezeigt werden). ⓘ

Bestimmte körperliche Anstrengungen (siehe Runner’s High) und Schmerzerfahrungen können möglicherweise durch die Ausschüttung von Endorphinen ein Glücksempfinden hervorrufen. Diese Wirkung wird inzwischen medizinisch anerkannt, wenn auch individuell höchst unterschiedlich erlebt. ⓘ

Wirkung, Rezeptoren

Opioidrezeptoren für Endorphine und andere Opioide finden sich beispielsweise in der grauen Substanz des Rückenmarks. Weiterhin sind sie auch an vegetativen Synapsen und anderen Gehirnbereichen zu finden. Selbst in peripheren Strukturen wie beispielsweise Gelenken gibt es wahrscheinlich Opioidrezeptoren. ⓘ

Im Rückenmark wird bei Erregung der Endorphinrezeptoren ein Schmerzreiz unterdrückt, wenn er über die zuführenden (afferenten) Nerven im Rückenmark ankommt und umgeschaltet und ins Gehirn weitergeleitet werden soll. ⓘ

Der genaue Wirkmechanismus der Endorphine ist noch nicht in allen Details geklärt. Man weiß aber, dass Endorphine die dopaminerge Erregungsleitung manipulieren können. Die Ausschüttung von Dopamin in den synaptischen Spalt wird verstärkt. ⓘ