Metoclopramid

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Metoclopramid
Andere Namen	4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid (IUPAC)
Summenformel	C14H22ClN3O2
Kurzbeschreibung	weißes bis fast weißes, feines polymorphes Pulver
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	206-662-9
ECHA-InfoCard	100.006.058
PubChem	4168
ChemSpider	4024
DrugBank	DB01233
Arzneistoffangaben
ATC-Code	A03FA01
Wirkstoffklasse	Antiemetika
Eigenschaften
Molare Masse	299,80 g·mol−1
Schmelzpunkt	146,5–148 °C; 148 °C (Zersetzung) (Dihydrochlorid·Monohydrat); 182,5–184 °C (Hydrochlorid·Monohydrat);
pKS-Wert	9,27 (25 °C)
Löslichkeit	Metoclopramid: praktisch unlöslich in Wasser (200 mg·l−1 bei 25 °C), wenig bis schwer löslich in Ethanol 96 %, schwer löslich in Dichlormethan; Dihydrochlorid·Monohydrat: löslich in Wasser (48 g·l−1 bei 25 °C), Ethanol (6 g·l−1 bei 25 °C), wenig bis schwer löslich in Benzol und Chloroform; Hydrochlorid·Monohydrat: löslich in Wasser;
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung
H- und P-Sätze	H: 302
	P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten	750 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Metoclopramid ⓘ
Klinische Daten
Aussprache	/ˌmɛtəˈklɒprəmaɪd/
Handelsnamen	Primperan, Reglan, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a684035
Lizenz-Daten	US DailyMed: Metoclopramid; US FDA: Metoclopramid;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: A; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund, intravenös, intramuskulär, Nasenspray
Wirkstoffklasse	D2-Rezeptor-Antagonist; 5-HT3-Rezeptor-Antagonist; 5-HT4-Rezeptor-Agonist; Prolaktin-Releaser
ATC-Code	A03FA01 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S3 (in Kombination mit Paracetamol), S4 (allein); CA: ℞-only; UK: POM (Verschreibungspflichtig); US: ℞-only ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	80 ± 15% (durch den Mund)
Stoffwechsel	Leber
Eliminationshalbwertszeit	5-6 Stunden
Ausscheidung	Urin: 70-85%; Fäkalien: 2%
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung 4-Amino-5-chlor-N-(2-(diethylamino)ethyl)-2-methoxybenzamid;
CAS-Nummer	364-62-5 ;
PubChem CID	4168;
IUPHAR/BPS	241;
DrugBank	DB01233 ;
ChemSpider	4024 ;
UNII	L4YEB44I46;
KEGG	D00726 ; als HCl: D05008 ;
ChEBI	CHEBI:107736 ;
ChEMBL	ChEMBL86 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C14H22ClN3O2
Molare Masse	299,80 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
Schmelzpunkt	147.3 °C (297.1 °F)
	SMILES Clc1cc(c(OC)cc1N)C(=O)NCCN(CC)CC;
	InChI InChI=1S/C14H22ClN3O2/c1-4-18(5-2)7-6-17-14(19)10-8-11(15)12(16)9-13(10)20-3/h8-9H,4-7,16H2,1-3H3,(H,17,19) ; Schlüssel:TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Metoclopramid ist ein Medikament, das bei Magen- und Speiseröhrenbeschwerden eingesetzt wird. Es wird häufig zur Behandlung und Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen, zur Unterstützung der Magenentleerung bei Menschen mit verzögerter Magenentleerung und zur Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit eingesetzt. Es wird auch zur Behandlung von Migränekopfschmerzen eingesetzt. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind: Müdigkeit, Durchfall und Unruhegefühl. Zu den schwerwiegenderen Nebenwirkungen gehören Bewegungsstörungen wie Spätdyskinesien, ein sogenanntes neuroleptisches malignes Syndrom und Depressionen. Es wird daher selten empfohlen, das Medikament länger als zwölf Wochen einzunehmen. Nach der Einnahme durch viele schwangere Frauen wurden keine Hinweise auf Schäden gefunden. Es gehört zur Gruppe der Dopamin-Rezeptor-Antagonisten und wirkt als Prokinetikum. ⓘ

Im Jahr 2012 gehörte Metoclopramid zu den 100 am häufigsten verschriebenen Medikamenten in den Vereinigten Staaten. Es ist als Generikum erhältlich. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Im Jahr 2017 war es das 253. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten, mit mehr als einer Million Verschreibungen. ⓘ

Metoclopramid (MCP) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antiemetika. Es regt die Peristaltik im oberen Magen-Darm-Trakt an und lindert damit Übelkeit und Erbrechen. Die Wirkung bei postoperativer Übelkeit ist nicht gesichert. Außerdem fördert es indirekt, durch Beschleunigung der Peristaltik des Magens und Erhöhung der Öffnungsfrequenz des Pylorus, die Aufnahme anderer Medikamente bzw. Wirkstoffe und wird aus diesem Grund vor allem in Migräne-Präparaten in Kombination mit einem Schmerzmittel (z. B. ASS, Paracetamol) eingesetzt. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Metoclopramid 5-mg-Tabletten ⓘ

Übelkeit

Metoclopramid wird häufig zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit Erkrankungen wie Urämie, Strahlenkrankheit, Krebs und den Auswirkungen von Chemotherapie, Wehen, Infektionen und emetogenen Medikamenten eingesetzt. Als perioperatives Antiemetikum beträgt die wirksame Dosis in der Regel 25 bis 50 mg (im Vergleich zur üblichen Dosis von 10 mg). ⓘ

Es wird auch in der Schwangerschaft als zweite Wahl zur Behandlung von Hyperemesis gravidarum (schwere Übelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft) eingesetzt. ⓘ

Außerdem wird es von einigen Rettungsdiensten präventiv eingesetzt, wenn sie Personen transportieren, die bei Bewusstsein sind und in der Wirbelsäule fixiert sind. ⓘ

Migräne

Bei Migränekopfschmerzen kann Metoclopramid in Kombination mit Paracetamol (Paracetamol) oder in Kombination mit Aspirin eingesetzt werden. ⓘ

Gastroparese

Metoclopramid wird nachweislich auch bei Gastroparese eingesetzt, einer Erkrankung, bei der sich der Magen schlecht entleert. 2010 war es das einzige Medikament, das von der FDA für diese Erkrankung zugelassen wurde. ⓘ

Es wird auch bei der gastroösophagealen Refluxkrankheit eingesetzt. ⓘ

Laktation

Metoclopramid wird eingesetzt, um die Milchproduktion zu steigern, doch sind die Beweise für seine Wirksamkeit in diesem Bereich dürftig. Auch die Sicherheit von Metoclopramid bei dieser Anwendung ist unklar. ⓘ

Verfahren

Intravenöses Metoclopramid wird bei Dünndarmuntersuchungen, Dünndarmeinläufen und Radionuklid-Magenentleerungsuntersuchungen eingesetzt, um die Zeit zu verkürzen, die das Barium benötigt, um durch den Darm zu wandern, wodurch sich die Gesamtzeit für die Verfahren verkürzt. Metoclopramid verhindert auch das Erbrechen nach oraler Einnahme von Barium. ⓘ

Kontraindikationen

Metoclopramid ist bei Phäochromozytomen kontraindiziert. Bei der Parkinson-Krankheit sollte es mit Vorsicht angewendet werden, da es als Dopamin-Antagonist die Symptome verschlimmern kann. Die langfristige Einnahme sollte bei Menschen mit klinischen Depressionen vermieden werden, da es den psychischen Zustand verschlechtern kann. Es ist kontraindiziert bei Verdacht auf Darmverschluss, bei Epilepsie, bei Magenoperationen in den letzten drei oder vier Tagen, bei Blutungen, Perforation oder Verstopfung des Magens und bei Neugeborenen. ⓘ

Die Sicherheit des Medikaments wurde 2011 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur überprüft, die zu dem Schluss kam, dass es nicht in hohen Dosen oder über einen Zeitraum von mehr als fünf Tagen verschrieben oder an Kinder unter einem Jahr verabreicht werden sollte. Sie schlug vor, die Anwendung bei älteren Kindern auf die Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach einer Chemotherapie oder einer Operation zu beschränken, und selbst dann nur bei Patienten, bei denen andere Behandlungen versagt haben. Für Erwachsene empfahlen sie, den Einsatz auf die Behandlung von Migräne und Patienten nach einer Chemotherapie oder Operation zu beschränken. ⓘ

Schwangerschaft

Metoclopramid wird seit langem in allen Phasen der Schwangerschaft eingesetzt, ohne dass es Hinweise auf eine Schädigung von Mutter oder Fötus gibt. Eine große Kohortenstudie an Babys israelischer Frauen, die während der Schwangerschaft Metoclopramid erhielten, ergab keine Hinweise darauf, dass das Medikament das Risiko für angeborene Fehlbildungen, niedriges Geburtsgewicht, Frühgeburtlichkeit oder perinatale Sterblichkeit erhöht. In einer großen Kohortenstudie in Dänemark wurde außerdem kein Zusammenhang zwischen Metoclopramidexposition und Fehlgeburten festgestellt. Metoclopramid wird in die Milch ausgeschieden. ⓘ

Säuglinge

Eine systematische Übersichtsarbeit fand ein breites Spektrum von Ergebnissen für die Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) bei Säuglingen und kam zu dem Schluss, dass die Beweise für die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung von GERD bei Säuglingen "schlecht" und "nicht schlüssig" sind. ⓘ

Nebenwirkungen

Sehr häufig tritt ein Gefühl von Schläfrigkeit ein. Häufige Nebenwirkungen sind Depression, unkontrollierbare Bewegungsstörungen (Dyskinesien) wie Muskelkrämpfe oder Zittern, Ruhelosigkeit, Schwindelgefühl, Durchfall und eine Abnahme des Blutdrucks. Gelegentlich können Halluzinationen, Allergien, Bewusstseinsstörungen, Störung der Regelblutung oder ein erhöhter Spiegel von Prolaktin, welcher bei Männern und bei nicht stillenden Frauen milchige Absonderungen aus der Brustdrüse hervorrufen kann. Zudem ist Mundtrockenheit eine potenzielle Nebenwirkung. Selten treten Krampfanfälle (besonders bei epileptischen Patienten) oder Zustände der Verwirrtheit auf. ⓘ

Möglicherweise ist MCP der häufigste Auslöser für medikamentöse Bewegungsstörungen. Ein erhöhtes Risiko besteht bei jungen Patienten, hoher Dosis und langer Anwendung. Aufgrund möglicher Spätdyskinesien verpflichtete die US-Arzneimittelzulassungsbehörde die Hersteller, eine Black-Box-Warnung anzubringen. Das Auftreten von unerwünschten schweren neurologischen und kardiovaskulären Wirkungen war Anlass für ein im Dezember 2011 durch die europäische Arzneimittelagentur eingeleitetes Risikobewertungsverfahren. In Deutschland ist MCP seit dem 9. April 2014 in Humanarzneimitteln (Monopräparaten) in flüssiger Form zur oralen Anwendung mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml, als Formulierung zur parenteralen Anwendung mit einer Konzentration von mehr als 5 mg/ml und bei rektaler Anwendung von mehr als 20 mg aufgrund eines Zulassungswiderrufs nicht mehr verkehrsfähig. Das BfArM setzt damit die Empfehlungen zur Risikominimierung MCP-haltiger Arzneimittel um, die die europäische Arzneimittelbehörde EMA anhand einer Neubewertung zum Nutzen-Risiko-Verhältnis aussprach. Das Risiko für schwere unerwünschte neurologische Ereignisse könne laut EMA durch die Anwendung von niedrigeren Dosen von Metoclopramid minimiert werden. ⓘ

Eine weitere relevante Nebenwirkung von Metoclopramid ist eine Erhöhung des Prolaktinspiegels, die zu nachlassender Libido, Menstruationsstörungen und Impotenz führen kann. ⓘ

Plastikampulle mit Metoclopramid ⓘ

Zu den häufigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) im Zusammenhang mit einer Metoclopramid-Therapie gehören Unruhe (Akathisie) und fokale Dystonie. Zu den seltenen unerwünschten Wirkungen gehören Bluthochdruck, Hypotonie, Hyperprolaktinämie, die zu Galaktorrhoe führt, Kopfschmerzen und extrapyramidale Wirkungen wie eine okulogyrische Krise. ⓘ

Metoclopramid kann die häufigste Ursache für arzneimittelinduzierte Bewegungsstörungen sein. Das Risiko für extrapyramidale Wirkungen ist bei Personen unter 20 Jahren und bei hochdosierter oder längerer Therapie erhöht. Tardive Dyskinesien können bei manchen Menschen anhaltend und irreversibel sein. Die Mehrzahl der Berichte über Spätdyskinesien tritt bei Personen auf, die Metoclopramid länger als drei Monate eingenommen haben. Daher empfiehlt die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA), Metoclopramid nur zur Kurzzeitbehandlung einzusetzen, vorzugsweise für weniger als 12 Wochen. Im Jahr 2009 forderte die FDA alle Hersteller von Metoclopramid auf, eine Blackbox-Warnung bezüglich des Risikos von Spätdyskinesien bei chronischer oder hochdosierter Einnahme des Medikaments herauszugeben. ⓘ

Dystonische Reaktionen können mit Benzatropin, Diphenhydramin, Trihexyphenidyl oder Procyclidin behandelt werden. Die Symptome klingen in der Regel mit intramuskulär injiziertem Diphenhydramin ab. Wirkstoffe aus der Gruppe der Benzodiazepine können hilfreich sein, aber der Nutzen ist in der Regel gering und die Nebenwirkungen wie Sedierung und Schwäche können problematisch sein. ⓘ

In einigen Fällen stehen die akathisierenden Wirkungen von Metoclopramid in direktem Zusammenhang mit der Infusionsgeschwindigkeit, wenn das Medikament intravenös verabreicht wird. Die Nebenwirkungen traten in der Regel in den ersten 15 Minuten nach der Verabreichung von Metoclopramid auf. ⓘ

Seltene Nebenwirkungen

Diabetes, Alter und weibliches Geschlecht sind Risikofaktoren, die die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer neuropsychiatrischen Nebenwirkung von Metoclopramid erhöhen.

Panikstörung
Major depressive Störung
Agoraphobie
Agranulozytose, supraventrikuläre Tachykardie, Hyperaldosteronismus, neuroleptisches malignes Syndrom, Akathisie und tardive Dyskinesie.
Methämoglobinämie* ⓘ

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Metoclopramid scheint mit nanomolarer Affinität (Ki = ₂8,8 nM) an Dopamin-D2-Rezeptoren zu binden, wo es ein Rezeptorantagonist ist, und ist auch ein gemischter 5-HT₃-Rezeptorantagonist/5-HT₄-Rezeptoragonist. ⓘ

Mechanismus der Wirkung

Die antiemetische Wirkung von Metoclopramid ist auf seine antagonistische Wirkung an D₂-Rezeptoren in der chemorezeptorischen Triggerzone im Zentralnervensystem zurückzuführen - diese Wirkung verhindert Übelkeit und Erbrechen, die durch die meisten Reize ausgelöst werden. In höheren Dosen kann auch die Wirkung eines 5-HT₃-Antagonisten zur antiemetischen Wirkung beitragen. ⓘ

Die gastroprokinetische Wirkung von Metoclopramid wird durch eine muskarinische Aktivität, eine Aktivität als D₂-Rezeptor-Antagonist und eine Aktivität als 5-HT₄-Rezeptor-Agonist vermittelt. Die gastroprokinetische Wirkung selbst kann ebenfalls zur antiemetischen Wirkung beitragen. Metoclopramid erhöht auch den Tonus des unteren Ösophagussphinkters. ⓘ

Metoclopramid könnte aufgrund seiner blockierenden Wirkung auf 5-HT₄ und 5-HT₃ einen Einfluss auf die Stimmung haben. ⓘ

Chemie

Chemisch gesehen handelt es sich bei MCP um 4-Amino-5-chlor-N-(2-diethylaminoethyl)-2-methoxybenzamid (auch Methoxychloroprocainamid). Es ist ein Procainamid-Derivat, gehört also zu den Benzamiden, besitzt jedoch keine lokalanästhetische, sondern eine dopaminantagonistische Wirkung. ⓘ

Metoclopramid ist ein substituiertes Benzamid; Cisaprid und Mosaprid sind strukturell verwandt. ⓘ

Synthese

Als Substanzklasse kann Metoclopramid den aromatischen Aminosäureamiden zugeordnet werden. Somit steht die ganze Palette der Peptid-Synthesen zur Verfügung. Zur Knüpfung der Amid-Bindung kann entweder die Carbonsäure aktiviert werden, wobei Schutzgruppen der Aminogruppe eingesetzt werden, oder das aliphatische Amin wird aktiviert. ⓘ

Synthesewege von Metoclopramid ⓘ

Aktivierung der Aminobenzoesäure: MCP wurde 1964 neben mehreren Benzamiden bei der Firma Delagrange, heute Sanofi-Gruppe, entwickelt und als Ausscheidung daraus als Patent angemeldet. Ausgehend von 4-Aminosalicylsäure wird diese verestert, die Aminogruppe acetyliert, mit Dimethylsulfat alkyliert, der Aromat chloriert und der Ester einer Aminolyse mit Diethylaminoethylamin unterworfen. Die Umsetzung des relativ trägen Esters wird durch Aluminiumtriisopropylat katalysiert. Die Schutzgruppe wird schließlich mit Salzsäure abgespalten (siehe Reaktionsschema). Relativ spät wird die Methode der gemischten Anhydride für MCP geschützt.
Aktivierung von Diethylaminoethylamin: Schon lange ist bekannt, dass durch Acidolyse von Phosphorigsäureamiden Amide dargestellt werden können. Dieses Verfahren wird auch zur Synthese von MCP herangezogen, wobei man auch ohne Schutzgruppentechnik direkt 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure einsetzen kann. Allerdings ist das Produkt gelb verfärbt. Phosphazene werden mit Phosphoroxychlorid erhalten, die als Base ebenfalls zu MCP umgesetzt werden können. Ebenfalls ohne Schutzgruppe gelingt die Synthese von MCP durch direkte Acylierung von Silazanen. Besonders gute Umsätze liefert diese Methode, wenn ein Molverhältnis Amin zu Siliciumtetrachlorid von 2 zu 1 gewählt wird. Die vorangehende Anmeldung zeigt auch einen Weg auf, wie der Einsatz von toxischem Dimethylsulfat zur Bildung des Ethers umgangen werden kann. Die in Gegenwart eines Liganden durch Kupfer(I)-katalysierte Solvolyse von 2-Chlorbenzoesäurederivaten in Methanol führt zu entsprechenden 2-Methoxybenzoesäuren (siehe Reaktionsschema). ⓘ

Polymorphie

Metoclopramid kann als freie Base, wasserfreies Monohydrochlorid, Dihydrochlorid, Dihydrochlorid-Hydrat und Hydrochlorid-Hydrat isoliert werden. Für feste galenische Zubereitungen ist die polymorphe Form des Wirkstoffes von entscheidender Bedeutung für die Freisetzungsrate. Die Form I des wasserfreien Metoclopramidhydrochlorids zeigt einen Schmelzpunkt von 187 °C, während die metastabile Form II bereits bei 155 °C schmilzt. Im Diagramm der Differenzial-Thermoanalyse (DSC) der Form I sind bei einer Heizrate von 2 °C pro Minute zwei Maxima bei 97 °C und 190 °C erkennbar, resultierend aus Wasserverlust und Schmelzvorgang. Auch MCP-Base zeigt das Phänomen der Polymorphie. ⓘ

Geschichte

Metoclopramid wurde erstmals 1964 von Louis Justin-Besançon und Charles Laville beschrieben, die an der Verbesserung der Anti-Rhythmus-Störungen von Procainamid arbeiteten. Aus diesem Forschungsprojekt ging auch das Produkt Sulpirid hervor. Die ersten klinischen Studien wurden 1964 von Tourneu et al. und 1966 von Boisson und Albot veröffentlicht. Justin-Besançon und Laville arbeiteten für Laboratoires Delagrange, und dieses Unternehmen brachte das Medikament 1964 als Primperan auf den Markt. Laboratoires Delagrange wurde 1991 von Synthelabo übernommen, das später zu Sanofi gehörte. ⓘ

A.H. Robins führte das Medikament 1979 in den USA unter dem Markennamen Reglan als Injektionspräparat ein, und 1980 wurde eine orale Form zugelassen. 1989 wurde A.H. Robins von American Home Products übernommen, das 2002 seinen Namen in Wyeth änderte. ⓘ

Die Medikamente wurden zunächst zur Bekämpfung von Übelkeit bei Menschen mit starken Kopfschmerzen oder Migräne eingesetzt, später auch zur Behandlung von Übelkeit, die durch Strahlen- und Chemotherapie hervorgerufen wird, und später auch zur Behandlung von Übelkeit, die durch Narkose hervorgerufen wird. In den USA wurde die injizierbare Form zur Behandlung der durch Chemotherapie verursachten Übelkeit und die orale Form schließlich zur Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit zugelassen. ⓘ

In den 1980er Jahren fand es weite Verbreitung und wurde zum am häufigsten verwendeten Medikament zur Behandlung von Übelkeit bei Narkosen und zur Behandlung von Gastritis in Notaufnahmen. ⓘ

Die ersten Generika wurden 1985 eingeführt. ⓘ

In den frühen 1980er Jahren wurden in Pharmakovigilanzstudien aus Schweden Anzeichen dafür gefunden, dass das Medikament bei einigen Patienten Spätdyskinesien verursachte. Die FDA verlangte 1985 die Aufnahme eines Warnhinweises über Spätdyskinesien in die Arzneimittelbeschreibung, in dem es hieß, dass: "Bei Patienten, die mit Metoclopramid behandelt werden, kann es zu Spätdyskinesien kommen", und es wurde davor gewarnt, das Medikament länger als 12 Wochen einzunehmen, da es so lange getestet worden war. Im Jahr 2009 verlangte die FDA die Aufnahme eines Warnhinweises in die Packungsbeilage. ⓘ

Das Auftreten dieser schweren Nebenwirkung führte zu einer Welle von Produkthaftungsklagen gegen Generikahersteller und Wyeth. Die Rechtsstreitigkeiten waren kompliziert, da die Rechtsprechung zwischen den einzelstaatlichen Gesetzen, die die Produkthaftung regeln, und dem Bundesrecht, das die Kennzeichnung von Arzneimitteln festlegt, unklar war. Außerdem gab es Unstimmigkeiten zwischen den Generikaherstellern, die keine Kontrolle über die Kennzeichnung hatten, und den Originalherstellern, die diese hatten. Der Rechtsstreit führte zu mindestens zwei wichtigen Fällen. In der Rechtssache Conte gegen Wyeth vor einem kalifornischen Gericht wurden die Klagen des Klägers gegen die Generikahersteller Pliva, Teva und Purepac, die die Medikamente verkauft hatten, die der Kläger tatsächlich eingenommen hatte, und die Klagen gegen Wyeth, dessen Produkt der Kläger nie eingenommen hatte, vom Gericht abgewiesen, aber es wurde Berufung eingelegt, und 2008 bestätigte das Berufungsgericht die Abweisung der Klagen gegen die Generikahersteller, hob aber die Entscheidung gegen Wyeth auf und ließ die Klage gegen Wyeth zu. Damit wurde eine "Innovatorenhaftung" oder "Pionierhaftung" für Pharmaunternehmen eingeführt. Diesem Präzedenzfall wurde weder in Kalifornien noch in anderen Bundesstaaten weitgehend gefolgt. Ein Rechtsstreit über dieselbe Problematik im Zusammenhang mit Metoclopramid erreichte auch den Obersten Gerichtshof der USA in der Rechtssache PLIVA, Inc. gegen Mensing, in der das Gericht 2011 entschied, dass Generikahersteller nicht für Informationen oder das Fehlen von Informationen auf dem Etikett des Originalpräparats haftbar gemacht werden können. Im August 2015 waren in den USA etwa 5000 Klagen anhängig, und die Bemühungen, sie in einer Sammelklage zusammenzufassen, waren gescheitert. ⓘ

Kurz nach der Pliva-Entscheidung schlug die FDA eine Regeländerung vor, die es Generikaherstellern erlauben würde, die Kennzeichnung zu aktualisieren, wenn das Originalpräparat aus anderen Gründen als der Sicherheit vom Markt genommen wurde. Im Mai 2016 war die Regelung, die sich als umstritten erwies, da sie Generikahersteller für Produkthaftungsklagen öffnen würde, immer noch nicht abgeschlossen, und die FDA hatte erklärt, die endgültige Regelung werde im April 2017 veröffentlicht. Im Juli 2016 veröffentlichte die FDA den Entwurf eines Leitfadens für Generikahersteller zur Aktualisierung der Etiketten. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Markennamen

Liste der Markennamen für Metoclopramid ⓘ
A	Adco-Contromet, Aeroflat (Metoclopramid und Dimeticon), Afipran, Anaflat Compuesto (Metoclopramid und Simeticon; Pankreatin), Anagraine (Metoclopramid und Paracetamol), Anausin Métoclopramide, Anolexinon, Antiementin, Antigram (Metoclopramid und Acetylsalicylsäure), Aswell
B	Balon, Betaclopramid, Bio-Metaclopramid, Bitecain AA
C	Carnotprim, Carnotprim, Cephalgan (Metoclopramid und Calciumcarbasalat), Cerucal, Chiaowelgen, Chitou, Clifar (Metoclopramid und Simeticon), Clodaset (Metoclopramid und Ondansetron), Clodoxin (Metoclopramid und Pyridoxin), Clomitene, Clopamon, Clopan, Cloperan, Cloprame, Clopramel, Clozil
D	Damaben, Degan, Delipramil, Di-Aero OM (Metoclopramid und Simeticon), Dibertil, Digenor (Metoclopramid und Dimeticon), Digespar (Metoclopramid und Simeticon), Digestivo S. Pellegrino, Dikinex Repe (Metoclopramid und Pankreatin), Dirpasid, Doperan, Dringen
E	Egityl (Metoclopramid und Acetylsalicylsäure), Elieten, Eline, Elitan, Emenil, Emeprid (Veterinärmedizin), Emeran, Emetal, Emoject, Emperal, Enakur, Enteran, Enzimar, Espaven M.D. (Metoclopramid und Dimethicon), Ethiferan, Eucil
F	Factorine (Metoclopramid und Simeticon)
G	Gastro-Timelets, Gastrocalm, Gastronerton, Gastrosil, Geneprami
H	H-Peran, Hawkperan, Hemibe, Horompelin
I	Imperan, Isaprandil, Itan
J
K	K.B. Meta, Klometol, Klopra
L	Lexapram, Linperan, Linwels
M	Malon, Manosil, Maril, Matolon, Maxeran, Maxolon, Maxolone, Meclam, Meclid, Meclomid, Meclopstad, Meniperan, Mepram, Met-Sil, Metajex, Metalon, Metamide, Metilprednisolona Richet, Metoceolat, Metoclor, Metoco, Metocol, Metocontin, Metomid (tierärztliche Anwendung), Metonia, Metopar (Metoclopramid und Paracetamol), Metopelan, Metoperan, Metoperon, Metopran, Metotag, Metozolv, Metpamid, Metsil, Mevaperan, Midatenk, Migaura (Metoclopramid und Paracetamol), Migpriv (Metoclopramid und Acetylsalicylsäure), Migracid (Metoclopramid und Paracetamol), Migraeflux MCP (Metoclopramid und Paracetamol), Migrafin (Metoclopramid und Aspirin), Migralave + MCP (Metoclopramid und Paracetamol), MigraMax (Metoclopramid und Acetylsalicylsäure), Migräne-Neuridal (Metoclopramid und Paracetamol), Migränerton (Metoclopramid und Paracetamol), Motilon
N	N-Metoclopramid, Nastifran, Nausil, Nevomitan, Nilatika, Novomit
O	Opram
P	Pacimol-M (Metoclopramid und Paracetamol), Pangastren (Metoclopramid und Simeticon), Paramax (Metoclopramid und Paracetamol), Paspertin, Peraprin, Perinorm, Perinorm-MPS (Metoclopramid und Dimeticon), Perone, Piralen, Plamide, Plamine, Plasil, PMS-Metoclopramid, Podokedon, Polun, Poriran, Pradis, Pramidin, Pramidyl, Pramin, Praux, Premig (Metoclopramid und Acetylsalicylsäure), Premosan, Prenderon, Prevomic, Primadol (Metoclopramid und Paracetamol), Primavera-N, Premier, Primlan, Primperan, Primperil, Primperoxan (Metoclopramid und Dimeticon), Primram, Primran, Primsel, Pripram, Prokinyl, Promeran, Prometin, Prowel, Pulin, Pulinpelin, Pulperan, Pusuan, Putelome, Pylomid
Q
R	R-J, Raclonid, Randum, Reglan, Reglomar, Reliveran, Remetin, Riamide, Rilaquin, Rowelcon
S	Sabax Metoclopramid, Sinprim, Sinthato, Soho, Indonesia, Sotatic, Stomallin, Suweilan
T	Talex (Metoclopramid und Pankreatin), Tivomit, Tomit, Torowilon
U
V	Vertivom, Vilapon, Vitamet, Vomend (tierärztliche Anwendung), Vomesea, Vomiles, Vomipram, Vomitrol, Vosea
W	Wei Lian, Winperan
X
Y
Z	Zudaw

Tiermedizin

In der Tiermedizin ist Metoclopramid zugelassen zur symptomatischen Behandlung von Erbrechen, reduzierter Magen-Darm-Motilität bei Magenschleimhautentzündung (Gastritis), Magenpförtnerkrampf (Pylorusspasmus), chronischer Nierenentzündung (Nephritis) und Verdauungsintoleranz gegenüber manchen Tierarzneimitteln bei Hunden und Katzen. ⓘ

Metoclopramid wird häufig zur Verhinderung von Erbrechen bei Katzen und Hunden eingesetzt. Es wird auch als Darmstimulans bei Kaninchen eingesetzt. ⓘ

Therapeutische Verwendung

Aufgrund möglicher zentraler Nebenwirkungen ist MCP in Deutschland verschreibungspflichtig. ⓘ

Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen

Metoclopramid ist bei Malariapatienten unter Malaronetherapie oder Patienten, die eine Malarone-Prophylaxe einnehmen, kontraindiziert. Morbus Parkinson ist eine neurodegenerative Erkrankung. Im Laufe der Zeit sterben in der Substantia nigra die dopaminergen Neuronen ab. Der Mangel an Dopamin führt dann schließlich zu den Symptomen dieser Krankheit, welche auch unter dem Namen „Schüttellähmung“ bekannt ist. Metoclopramid ist ein Dopamin-Antagonist mit der Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, und darf deshalb nicht bei Morbus Parkinson eingesetzt werden. Bei Übelkeit kann man alternativ Domperidon einsetzen. Domperidon überwindet im Gegensatz zu Metoclopramid die Blut-Hirn-Schranke kaum. ⓘ

Stillzeit

Die pharmazeutischen Unternehmen raten von der Verwendung von Metoclopramid und gleichzeitigem Stillen ab, da Metoclopramid in die Muttermilch übertritt und die Wirkung von Dopamin-Antagonisten auf das kindliche Nervensystem nicht ausreichend erforscht sei. Studien des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie der Charité zeigten, dass MCP nur in geringen Mengen über die Muttermilch abgegeben wird und lediglich in Einzelfällen Blähungen und andere Nebenwirkungen beim Kind hervorrufen kann. Das Zentrum empfiehlt, MCP gegebenenfalls indikationsgerecht über kurze Zeit einzusetzen. Teilweise wird MCP als Dopaminantagonist auch dazu eingesetzt, die Bildung der Muttermilch anzuregen. ⓘ

Handelsformen und -namen

Metoclopramid kann oral, intravenös oder rektal verabreicht werden. In Zäpfchen wird vor allem die freie Base, in Tabletten, Tropfen und Injektionslösung das Hydrochlorid-Monohydrat („Metoclopramidhydrochlorid (Ph. Eur.)“) eingesetzt. Lösungen zum Einnehmen waren in Deutschland als Fertigarzneimittel lediglich in Konzentrationen mit 4 bis 5 mg/ml im Handel. Nachdem diese mit Wirkung ab 9. April 2014 nicht mehr verkehrsfähig waren, haben pharmazeutische Unternehmen neue Zulassungen für entsprechend niedrig dosierte Präparate beantragt. Diese sind seit August 2015 in einer Dosierung von 1 mg/ml erhältlich. ⓘ

Monopräparate

Ceolat (A), Cerucal (D), Gastronerton (D), Gastrosil (A), Metogastron (A), Paspertin (D, A, CH), Primperan (CH), Geffer (ITA), zahlreiche Generika (D)

Kombinationspräparate

Migpriv (CH), Migraeflux (D), Migräne-Neuridal (D), Migraenerton (D), Migralave (D) ⓘ

Tiermedizin ⓘ

Emeprid, Vomend ⓘ